مكافأة شبكة التعبير الجيني المبكر المبكر في اضطرابات المزاج (2017)

الجبهة Behav Neurosci. 2017. 11: 77.

نشرت على الانترنت 2017 أبريل 28. دوى: 10.3389 / fnbeh.2017.00077

PMCID: PMC5408019

كلير مانينغ, إليزابيث إس وليامزو ألفريد جي روبسون^*

ملخص

على مدى العقود الثلاثة الماضية ، أصبح من الواضح أن الوظيفة الشاذة لشبكة مناطق الدماغ المترابطة المسؤولة عن معالجة المكافآت والسلوك المحفّز تكمن وراء مجموعة متنوعة من اضطرابات المزاج ، بما في ذلك الاكتئاب والقلق. من الواضح أيضًا أن التغييرات الناتجة عن الإجهاد في نشاط شبكة المكافآت التي تقوم عليها كل من السلوك الطبيعي والمرضي تسبب أيضًا تغييرات في التعبير الجيني. هنا ، نحاول تحديد دوائر المكافآت واستكشاف الإسهامات المعروفة والمحتملة للتغيرات المعتمدة على النشاط في التعبير الجيني داخل هذه الدائرة للتغيرات الناجمة عن الإجهاد في السلوك المتعلقة باضطرابات المزاج ، وعلى النقيض من بعض هذه الآثار مع تلك الناجمة عن التعرض إلى المخدرات من سوء المعاملة. نحن نركز على سلسلة من الجينات المبكرة الفورية التي ينظمها الإجهاد داخل هذه الدائرة ووصلاتها ، سواء المكتشفة جيدًا أو الجديدة نسبيًا ، لوظيفة الدارة والسلوكيات المرتبطة بالمكافأة اللاحقة. نخلص إلى أن IEGs تلعب دورًا مهمًا في إعادة تصميم دوائر المكافآت التي تعتمد على الإجهاد ، وأنها قد تكون بمثابة غزوات للآليات الجزيئية والخلوية ومستوى دارة اضطرابات وعلاج اضطرابات المزاج.

: الكلمات المفتاحية الاكتئاب ، نظام المكافآت ، الجينات المبكرة الفورية (IEG) ، FosB / ΔFosB ، CREB ، يتكبل ، الحصين ، اضطرابات المزاج

المُقدّمة

تطورت الدائرة العصبية لمكافأة السلوكيات التي تساهم في اللياقة التطورية بمشاعر السرور ، وتحفيز الكائنات الحية على تقدير وتكرار الإجراءات التي تزيد من احتمال نشر المواد الوراثية. قد يشمل ذلك ممارسة الجنس أو تناول بعض الأطعمة أو رعاية النسل أو ممارسة نشاط اجتماعي. ومع ذلك ، فإن البيئة البشرية الحديثة ، المليئة بالموارد الوفيرة والوصول إلى المنبهات الممتعة ، قد تسمح بمعالجة المكافآت المتزايدة للحث على الملاحقات غير القادرة على التكيف ، مثل الإفراط في تناول الطعام أو الإدمان على المخدرات أو الجنس (Berridge و Kringelbach ، 2015). على العكس من ذلك ، يسهم نقص معالجة المكافآت في الأعراض المزمنة لاضطرابات المزاج مثل الاكتئاب (Nestler، 2015a. لوكينج وآخرون ، 2016) ، والعلاج والبحث الحالي في اضطرابات المزاج يركز على مكافأة الدوائر الأساسية والآليات التي قد تسهم في معالجة المكافأة المعيبة.

تصبح السلوكيات المكافئة مفضلة لأنها معززة. تتطلب هذه العملية أن: (1) تؤدي إلى انفعالات إيجابية (متعة) ، (2) تحفز على التعلم ، و (3) تنتج سلوكًا إضافيًا (مثل الأكل ، التجميع ، التفاعل ، إلخ). وبالتالي ، يجب على دائرة المكافآت دمج المعلومات من هياكل الدماغ التي تحرك مشاعر السرور وتشكيل وتخزين الذكريات ، واتخاذ القرارات والإخراج السلوكي. أصبح من الواضح بشكل متزايد خلال العقدين الأخيرين أن التغييرات في نسخ الجينات داخل دائرة المكافآت هذه تساهم في تطور اضطرابات المزاج (Nestler، 2015a). يمكن أن تتضمن هذه التغييرات المرتبطة بالمرض آليات متنوعة مثل تعديل هيستون والحمض النووي ، والتعبير عن الحمض النووي الريبي غير المشفر ، واستحثاث نشاط النسخ (Dalton et al. ، 2014. جيغان وكيرنز ، 2015. NESTLER، 2015a). يتم تنظيم التعبير عن العديد من عوامل النسخ المتورطة في هذه العمليات بإحكام من خلال نشاط الخلايا العصبية ، وتنتمي عوامل النسخ هذه إلى فئة من الجزيئات تسمى الجينات المبكرة المباشرة (IEGs). تمثل هذه IEGs آلية جذابة بشكل خاص للأمراض التي تشمل anhedonia ، حيث يتم تغيير نشاط الخلايا العصبية بدائرة المكافأة في العديد من نماذج الاكتئاب (Russo و Nestler ، 2013. لاميل وآخرون ، 2014) ، وبالتالي يتم إلغاء التعبير عن العديد من IEGs في نفس النماذج (Reul ، 2014. NESTLER، 2015a). لذلك ، لكشف مسببات اضطرابات المزاج البشري بشكل كامل ، من الأهمية بمكان أن نكتشف تنظيم IEGs في دوائر المكافآت في ظل ظروف القاعدية والأمراض. ستغطي هذه المراجعة التقدم المحرز في تحديد اللوائح التنظيمية وأهداف المصب في IEGs داخل مناطق المخ التي تضم دوائر المكافأة ، والأدلة الحالية التي تربط IEGs بدائرة المكافأة بالاستجابات للإجهاد واضطرابات المزاج.

شبكة مكافأة العقد القشرية - القاعدية

السمة المركزية لدائرة المكافآت هي إطلاق الدوبامين (DA) من الخلايا العصبية لمنطقة الظهارة البطنية (VTA) إلى مناطق الدماغ الحوفي التي تتحكم في التنبؤ بالمنبهات المكافئة وتصورها ومعالجتها. لدى الخلايا العصبية VTA DA توقعات كبيرة للقشرة الأمامية (PFC ؛ المسار mesocortical) وإلى النواة المتكئة (NAc ؛ المسار mesolimbic) ، ولكن أيضًا مشروع للحصين ، اللوزة المخية ، والعديد من مناطق الدماغ الأمامي الأخرى. ويعتقد Mesocortical DA أن تشارك في الاستجابات العاطفية والسيطرة على الإدراك (نستله وآخرون ، 2015) ، في حين يرتبط mesolimbic DA تقليديا لمكافأة والسلوكيات المحفزة. يقوم إصدار Mesolimbic DA بتنشيط مستقبلات الدوبامين على الخلايا العصبية الشوكية متوسطة الحجم (MSNs) ، وخلايا GABAergic المكونة من مجموعتين منفصلتين إلى حد كبير يعبران بشكل رئيسي إما عن D1 أو D2 DRs (Surmeier et al. ، 2007. لوبو، 2009). تشتمل D1 MSNs على المسار "المباشر" ، مما يؤدي في النهاية إلى زيادة محرك المهاد القشري ، بينما تشكل D2 MSNs المسار "غير المباشر" ، مما يؤدي إلى انخفاض محرك المهاد القشري. نظرًا لأن D1 DRs تزيد من الاستجابة للإثارة الغلوتاماتية بينما تقلل D2 DRs من استثارة الغلوتامات هذا ، فإن إصدار VTA DA يسهل المسار المباشر مع وضع الفرامل على المسار غير المباشر ، مع التأثير المشترك لمحرك قشري متزايد.

يتلقى NAc MSNs مدخلات glutamatergic من العديد من الهياكل القشرية والأطراف ، بما في ذلك التقسيمات الإنسي والجانبية لـ PFC ، الحصين البطني (vHPC) ، اللوزة القاعدي الوحشية (BLA) ، المهاد الإنسي (Sesack and Grace ، 2010. Floresco، 2015). تنظم مدخلات PFC على NAc السلوكيات الموجهة للأهداف ، مثل البحث عن المواد / الأنشطة المرتبطة بالمكافأة واستهلاكها ، بما في ذلك الغذاء والجنس والمخدرات والتفاعلات الاجتماعية (Kalivas et al. ، 2005. غروبر وآخرون ، 2009) توفير "الرقابة التنفيذية" اللازمة للتخطيط وتنفيذ الإجراءات للحصول على مكافآت. من المفترض أن توفر مدخلات vHPC على NAc معلومات حول التكافؤ العاطفي للمواقع في الفضاء والخبرة السابقة الناتجة عن التعلم العاطفي. وهذا ينطبق على كل من الحالات العاطفية الإيجابية والسلبية ، أي التعلم القائم على المكافأة والنفور ، بما في ذلك تكييف الخوف الذي يعتمد على السياق ، وسلوك التغذية ، والاستجابات لعقاقير سوء المعاملة (Vezina et al. ، 1989. Fanselow، 2000. كانوسكي وشواية ، 2017). في حين أن نشاط BLA العام وتوقعات BLA للعديد من مناطق الدماغ الأخرى تنظم التعلم والسلوك المرتبط بالخوف ، فإن مدخلات glutamatergic من BLA إلى NAc MSNs تزيد من السعي للحصول على المكافآت وتدعم التعزيز الإيجابي (Ambroggi et al. ، 2008. ستوبير وآخرون ، 2011. جاناك وتاي ، 2015).

تقوم العديد من مناطق إدخال الجلوتاماترج NAc هذه أيضًا بعرض بعضها البعض ، وتقوم NAc MSNs بإرسال واستقبال إسقاطات GABAergic من وإلى VTA أيضًا. هذه النتائج في شبكة مكافأة العقد القشرية القشرية المعقدة (سيساك وغريس ، 2010. Floresco، 2015) ، يتم تقديم نسخة مبسطة منها (الشكل (Figure1A) .1A). تتمثل الوظيفة الأساسية لهذه الشبكة في تنظيم ودمج إشارات الجلوتامات القشرية / الحافة التي تمثل التحكم التنفيذي والذاكرة والعاطفة مع معالجة المكافآت الدوبامينية للتحكم في مخرجات المهاد القشري التي تحرك السلوك. من الأهمية بمكان ، أن العديد من المناطق المشاركة في هذه الدائرة تخضع لتغيرات طويلة الأجل في التعبير الجيني ، ووظيفة الخلية ، غالبًا نتيجة للتعرض للتوتر ، والتي قد تؤدي إلى اضطرابات مرتبطة بالمزاج ، وتنتج هذه التغييرات ، جزئيًا ، عن تعبير شاذ وظيفة IEGs. وهذا واضح بشكل خاص في التغييرات التي يسببها الإجهاد في بنية الخلايا العصبية لشبكة المكافآت.

الشكل 1

شبكة المكافآت القشرية القاعدية. (ا) تدمج النواة المتكئة (NAc) المدخلات الجلوتامينية (الحمراء) التي تنظم المكانية (الحصين البطني ، vHPC) ، والعاطفية (اللوزة القاعدي الوحشية ، BLA) ، والسلوكيات التنفيذية (قشرة الفص الجبهي ، PFC) ...

يتسبب الإجهاد الاجتماعي المزمن ، وهو نموذج من القوارض من الاكتئاب ، في زيادة كثافة العمود الفقري الشجيري في NAc MSNs (الشكل (Figure1B) .1B). تُعد العمود الفقري الشجيري في MSN الارتباط البنيوي لمدخلات الجلوتاماتريك ، ويمثل عدد وشكل العمود الفقري عدد وقوة تلك المدخلات الفردية. زيادة كثافة العمود الفقري لوحظ في NAc بعد الإجهاد المزمن الهزيمة الاجتماعية (CSDS) يرجع في المقام الأول إلى زيادة في عدد من العمود الفقري قصير ، وهي غير ناضجة ، وليس هناك تغيير في العمود الفقري ناضجة على شكل فطر (Christoffel وآخرون ، 2011). ترتبط العمود الفقري العنيد بكثافة ما بعد المشبكية الأصغر (PSDs) واستجابات أضعف للجلوتامات ، لكن الزيادة في كثافتها بعد الإجهاد قد تمثل زيادة في الإشارة الغلوتاماتيرية إلى NAc ، وهي مصحوبة بالفعل بزيادة في العدد (لكن ليس السعة) من إمكانات ما بعد المشبك مصغرة مثير (mEPSPs ؛ كريستوفيل وآخرون ، 2011). بالإضافة إلى نماذج الإجهاد مثل CSDS ، فإن تناول المنشطات النفسية مثل الكوكايين يزيد أيضًا من كثافة العمود الفقري الشجيري ، ويرجع ذلك أساسًا إلى زيادة عدد العمود الفقري الرقيق (Robinson and Kolb ، 1999. روسو وآخرون ، 2010) ، شكل يعتبر أيضا غير ناضج. ومع ذلك ، على عكس الإجهاد ، تزيد إدارة العقاقير المنشطة من تعقيد العمود الفقري التغصني في NAc MSNs ، مع ظهور العديد من العمود الفقري المتفرعة برؤوس متعددة (Robinson and Kolb 1999. الشكل Figure1B) .1B). قد تمثل هذه الزيادة في التعقيد إعادة تنظيم وزيادة في الإشارة التشابكية ، مما يشير إلى حدوث تغيير في وظيفة الدائرة بعد تجربة الدواء. قد تشارك العديد من منتجات الجينات في تنظيم العمود الفقري شجيري في الدول المجهدة والمعرضة للمخدرات ، بما في ذلك العديد من IEGs التي نوقشت أدناه (على سبيل المثال ، ΔFosB ، CREB ؛ Maze et al. ، 2010. روسو وآخرون ، 2010). إن الفهم الأفضل للروابط بين تعبير IEG واللدونة الهيكلية والوظيفية لشبكة المكافآت أمر بالغ الأهمية لتطوير فهمنا للأمراض المزاجية والإدمان.

بروتين ربط عنصر استجابة cAMP (CREB)

CREB هو عامل النسخ الذي يرتبط بعنصر الاستجابة cAMP الكنسي (CRE) في الحمض النووي استجابة لتفعيل مسارات الإشارة التي تنطوي على cAMP ، كاليفورنيا²⁺/ الهستودولين ، أو عوامل النمو المختلفة و / أو السيتوكينات. تفعيل CREB من النسخ الجيني الهدف (الشكل (Figure2) 2) يتم التحكم بواسطة الفسفرة في سيرين 133 بواسطة البروتين كيناز A (PKA ، المصب من المخيم) ، كاليفورنيا²⁺/ البروتين المعتمد على الهيموديولين كيناز الرابع (CaMKIV ، المصب من كاليفورنيا²⁺) و / أو إشارة كيناز MAP (المصب لعوامل النمو والسيتوكينات ؛ كيدا وسيريتا ، 2014). يعزز فسفرة Ser133 التفاعل مع بروتين رابط CREB (CBP) ، وهي خطوة مهمة لتنشيط النسخ (Chrivia et al. ، 1993). ركزت الدراسات الأولى والأكثر شمولاً لدور CREB في الوظيفة العصبية على التحكم في النسخ الجيني الكامن وراء التقوية طويلة المدى للمشابك وتكوين الذاكرة. يعتبر المركب CREB ضروريًا للذاكرة واللدونة المشبكية في سبيكة البحر اللافقارية Aplysia (داش وآخرون ، 1990. كاندل 2012ذبابة الفاكهة (يين وآخرون ، 1994) ، والذاكرة طويلة الأجل ضعيفة في الفئران فقدان الوظيفة CREB ، ولكن معززة في الفئران كسب وظيفة CREB ، ويرجع ذلك أساسا إلى دورها في الحصين (تلخيصها في كيدا وسيريتا ، 2014).

الشكل 2

مسارات الإشارة المؤدية إلى تنشيط CREB. الإشارات خارج الخلية والتغيرات في غشاء محتمل تنشيط المستقبلات والقنوات بما في ذلك: مستقبلات G- البروتين مقرن (GPCR) ، مستقبلات الغلوتامات من نوع NMDA (NMDAR) ، الجهد بوابات كاليفورنيا²⁺ قنوات (VGCC) ، ...

يتم تحفيز CREB في NAc من خلال التعرض لمختلف الضغوطات ، وقد تم ربط تنشيطه في NAc بمجموعة متنوعة من الاستجابات العاطفية ، مع الإجماع العام على أن التنشيط المزمن لـ CREB في NAc يؤدي إلى anhedonia بينما تثبيط وظيفة CREB في NAc يعزز المكافأة (باروت وآخرون ، 2002. كارليزون وآخرون ، 2005). علاوة على ذلك ، يبدو أن نشاط CREB المنخفض في NAc له تأثيرات تشبه مضادات الاكتئاب في نماذج الإجهاد المتعددة (Pliakas et al. ، 2001. كونتي وآخرون ، 2002. نيوتن وآخرون ، 2002. كوفينجتون وآخرون ، 2011) ، مما يشير إلى أن تفعيل CREB الناجم عن الإجهاد في NAc قد يسهم في مسببات الاكتئاب. ومع ذلك ، فإن العكس يبدو صحيحًا فيما يتعلق بالسلوكيات الشبيهة بالقلق ، حيث أن نشاط NAc CREB المتزايد يظهر مزيل القلق بينما تثبيط NAc CREB يعزز القلق (Barrot et al. ، 2002, 2005. والاس وآخرون ، 2009) ، مما يشير إلى أن التلاعب بنشاط NAc CREB قد لا يكون طريقًا علاجيًا بسيطًا لعلاج اضطرابات المزاج.

على عكس وظيفته في NAc ، فإن تنشيط CREB في الحصين ينتج عنه تأثير مضاد للاكتئاب (Chen et al. ، 2001) ، ويحدث بالفعل في الحصين من قبل مجموعة متنوعة من العلاجات المضادة للاكتئاب (Nibuya وآخرون ، 1996. ثوم وآخرون ، 2000). واحدة من العديد من الجينات المستهدفة التي تم تحديدها في CREB هي عامل التغذية العصبية المستمد من الدماغ (BDNF) ، ويتم حث BDNF أيضًا في الحصين بواسطة مضادات الاكتئاب (Nibuya et al. ، 1995) وهو محول رئيسي للآثار المضادة للاكتئاب (Björkholm و Monteggia ، 2016). تم افتراض مسار CREB-BDNF للحث على تكوين الخلايا العصبية الحصين كخطوة حاسمة في العمل المضاد للاكتئاب (دومان ، 2004. كارليزون وآخرون ، 2005). ويترتب على ذلك أن الخلل الوظيفي للـ CREB في قرن آمون قد يكمن وراء كل من الاكتئاب وبعض الخلل الوظيفي المعرفي المرتبط بالإجهاد المزمن الذي عادة ما يكون مصاحبًا لاضطرابات المزاج (Bortolato et al. ، 2014). من المهم أيضًا ملاحظة أن CREB ينظم التعبير عن العديد من IEG الأخرى المرتبطة باستجابات الإجهاد والاكتئاب ، بما في ذلك FosB و c-fos و Arc (انظر أدناه) ، وبالتالي قد يكون بمثابة منظم رئيسي للنص المعتمد على النشاط استجابة للتوتر في جميع أنحاء الدوائر المكافأة.

بروتينات AP-1 — c-fos ، FosB / ΔFosB ، يونيو

بروتين المنشط 1 (AP1) عبارة عن مركب يتكون من مغاير غير متجانسة بين بروتينات عائلة Fos ، وبروتينات عائلة Jun ، وبروتينات dimerization Jun ، و / أو بروتينات عامل النسخ (ATF) التي تعمل ، عند تجميعها ، كمنظمين فعالين وناسخين لنسخ الجينات. يتكون مركب AP1 النموذجي من مغايرات غير متجانسة من Fos-Jun تستخدم سحابات اللوسين الموجودة في كل من البروتينات لتخفيف التجاعيد والمنطقة الأساسية التي تتفاعل مع الحمض النووي. تتألف عائلة Fos من عوامل النسخ من c-fos و FosB (ومتغيرات لصقها ، ΔFosB و N2ΔFosB) ، Fra1 ، و Fra2 ، وكل ذلك ناتج عن نشاط عصبي. يتم إحداث c-fos بشكل عابر وقوي ، مع فترة نصف عمر تتراوح من دقائق إلى عدة ساعات (Sheng و Greenberg ، 1990. كوفاتش، 1998. فيرارا وآخرون ، 2003) ، ويفترض أن يستهدف مجموعة واسعة من الجينات المرتبطة بتمايز الخلايا وتطور الخلايا والمشابك والليونة التشابكية والتعلم (البيرني ، 2009. الغرب وغرينبرغ ، 2011). وقد أدى ارتباطه الواضح بالنشاط الخلوي إلى استخدامه كعلامة لتنشيط منطقة المخ في مجموعة من الحالات السلوكية والفسيولوجية ، ولكن لم يتم تقديم أدلة قاطعة على أهداف الجينات الخاصة بـ c-fos ، ولم يتم تقديم دورها المباشر في الخلايا العصبية وظيفة لا تزال غامضة. يتم تحفيزها في جميع أنحاء دائرة المكافآت من قبل جميع المحفزات البارزة عاطفيا (Kovács ، 1998. كروز وآخرون ، 2015. NESTLER، 2015b) ، ولكن دورها الوظيفي في اضطرابات المزاج والاستجابات المضادة للاكتئاب ليست مفهومة جيدا.

يتم تشفير FosB بواسطة FosB الجين ويشارك العديد من الخصائص مع c-fos: يحتوي FosB على تعبير قاعدي منخفض ويتسبب فيه نشاط الخلايا العصبية بشكل عابر وقوي (Nestler et al. ، 1999) ، مع وجود نصف عمر قصير مماثل في الخلايا مثل عمر c-fos (Dobrazanski et al. ، 1991. فيرارا وآخرون ، 2003. أولري وآخرون ، 2006). لصق الاختلاف من FosB تُنتج نسخ الجينات كودون إيقاف سابق لأوانه ، مما ينتج عنه بروتين osFosB مبتوراً ، والذي يفتقر إلى مجالَيْن ديغونيين دائريْن ، مما يضفي عليه مزيدًا من الاستقرار (Carle et al. ، 2007). معظم عمر IEG الأخرى لديه نصف عمر لبضع ساعات ، في حين أن ΔFosB لديه عمر طويل غير معتاد ، حتى 7 يوم في الجسم الحي (الأمل وآخرون ، 1994. أندرسون وآخرون ، 2003. أولري-رينولدز وآخرون ، 2009) ، مما يجعلها علامة مزمن نشاط عصبي. يتم إحداث ΔFosB في جميع أنحاء دائرة المكافأة بسبب الإجهاد المزمن (Perrotti et al. ، 2004) والتعرض المزمن المضادة للاكتئاب (فيالو وآخرون ، 2015) ، ومثل CREB (وهو أمر ضروري لتحريض ΔFosB ، Vialou et al. ، 2012) ، تختلف الآثار السلوكية للتعبير عن منطقة الدماغ. في NAc ، يتم تحفيز ΔFosB بواسطة إجهاد هزيمة اجتماعي مزمن ، ويكون تحريضه أكبر في الحيوانات المقاومة للآثار السلوكية للإجهاد أكثر من تلك التي تكون عرضة للنمط الظاهري الشبيه بالاكتئاب (Vialou et al. ، 2010a). علاوة على ذلك ، فإن تحفيز ΔFosB في NAc يعزز القدرة على التكيف مع الإجهاد المزمن وهو ضروري للتأثيرات المضادة للاكتئاب لمثبطات SSRI مثل فلوكستين (Vialou et al. ، 2010a) ، على ما يبدو من خلال تعديل تعبير وحدة مستقبلات AMPA والتنظيم اللاجيني للتعبير CaMKIIα (Vialou et al. ، 2010a. روبنسون وآخرون ، 2014). يظهر تحريضه الناتج عن الإجهاد لدى الفئران المرنة على MSNs من نوع D1 في NAc ، بينما يظهر مستوى أقل من التعريفي في MSNs من D2 من الفئران الحساسة (Lobo et al. ، 2013). في الواقع ، يبدو أن التعبير الزائد المحدد لـ ΔFosB في D1 MSNs له تأثيرات مضادة للاكتئاب (Vialou et al. ، 2010a. Muschamp وآخرون ، 2012. دوناهو وآخرون ، 2014) ، ويغير هيكل المشابك glutamatergic على هذه الخلايا العصبية المحددة. ΔFosB يعزز التعبير عن العمود الفقري شجيري رقيق وغير ناضج ، وزيادة مصاحبة في المشابك الصامتة ، في D1 ولكن ليس D2 MSNs (Grueter et al. ، 2013) ، مما يشير إلى أنه يغير بشكل انتقائي المدخلات glutamatergic على الخلايا العصبية إخراج المسار المباشر NAc ، تحوير مباشرة معالجة المكافأة.

في PFC الإنسي ، يتم إحداث ΔFosB بشكل انتقائي في الفئران المعرضة للإجهاد الاجتماعي المزمن (Vialou et al. ، 2014). علاوة على ذلك ، في معارضة مباشرة لتأثيراته في NAc D1 MSNs ، يعزز تثبيط ΔFosB في الخلايا العصبية mPFC القدرة على التكيف مع الإجهاد المزمن ، في حين أن الإفراط في التعبير عن ΔFosB يدفع الحساسية ، على الأقل جزئيًا من خلال تحريض مستقبلات cholecystokinin-B (Vialou et al. ، 2014). يبدو أن التأثير يتم بوساطة تعبير osFosB في الخلايا العصبية mPFC التي تظهر على NAc ، مع التركيز على الطبيعة الحرجة للتعبير الجيني المعتمد على النشاط داخل دائرة المكافأة. لقد أبلغنا مؤخرًا أن تعبير osFosB في قرن آمون أمر بالغ الأهمية لأشكال متعددة من التعلم (Eagle et al. ، 2015) ، ولكن دور ippFosB الحصين في استجابات الإجهاد واضطرابات المزاج ، محليا وفي التوقعات إلى NAc أو PFC ، لا يزال مجهولا.

عامل استجابة المصل (SRF)

SRF هو عامل النسخ الذي يرتبط على وجه التحديد بعنصر الاستجابة المصل الموجودة في المروجين من العديد من IEGs الأخرى وعدد من الجينات القلبية المحددة (Knöll و Nordheim ، 2009). في الدماغ البالغ ، يكون SRF مطلوبًا للتعبير الجيني الناشئ عن النشاط والليونة التشابكية ولكن ليس للبقاء على الخلايا العصبية (Ramanan et al. ، 2005). من خلال وساطتها في التعبير عن وظيفة البروتينات المرتبطة بالهيكل الخلوي ووظيفتها ، يبدو أن SRF فعال في تحويل النشاط التشابكي إلى تغييرات هيكلية مرتبطة باللدونة في الدوائر العصبية (Knöll و Nordheim ، 2009) ، مما يجعله لاعباً محتملاً في التعبير الجيني المعتمد على النشاط الذي يقوم عليه التغييرات التي يسببها الإجهاد في دوائر المكافآت. في الواقع ، يتسبب SRF في NAc من الفئران مرونة بعد الإجهاد المزمن الهزيمة الاجتماعية ، ويرتبط FosB المروج ويزيد نسخ الجينات (Vialou et al. ، 2010b). يعد تحفيز الإجهاد اللاحق المعتمد على SRF لـ ΔFosB أمرًا حاسمًا بالنسبة للنمط الظاهري المرن ، وعلى عكس الحث المعتمد على الكوكايين لـ ΔFosB ، يبدو مستقلاً عن إجراءات CREB في FosB المروج (فيالو وآخرون ، 2010b, 2012).

بروتين الاستجابة المبكرة للنمو- 1 (Egr-1)

Egr-1 ، المعروف أيضًا باسم بروتين إصبع الزنك 268 ، هو عامل نسخ عصبي يعتمد على النشاط ويربط الحمض النووي عبر ثلاثة مجالات مميزة لأصابع الزنك. يبدو أنه يلعب دوراً في اللدونة العصبية (Knapska و Kaczmarek ، 2004) ، ربما من خلال تنظيمها للتعبير عن synaptobrevin II (Petersohn and Thiel ، 1996). يتسبب Egr-1 في قرن آمون بسبب الإجهاد الحاد ، مثل السباحة القسرية في الفئران ، من خلال تفعيل آلية جينية معقدة ناشئة عن تنشيط مستقبلات جلايكورتيكود الحصين (GR) (ملخص في Reul ، 2014). تقوم إشارات MAPK في اتجاه المصب الخاص بالموارد الوراثية بدفع نشاط MSK1 و Elk-1 ، وهو مسار أيضًا منبع CREB و c-fos. هذا يفضل فسفرة Ser10 و Lys14 أستيل من هيستون 3 في مروج الجينات Erg-1 ، مما يؤدي إلى ضغط كروماتين مريح وتغييرات في مثيلة الحمض النووي وتعبير Erg-1 (Gutièrrez-Mecinas et al. ، 2011. سوندرسون وآخرون ، 2016). يستمر هذا التأثير على الأقل أيامًا في المخ ، وقد يكون مسؤولًا عن الاستجابات المتغيرة اللاحقة للسباحة القسرية ، وربما يأسها الذي يسبب اليأس على المدى الطويل الناجم عن الإجهاد ، وهو سمة مميزة لاضطرابات المزاج. في الواقع ، يتم تقليل التعبير Egr-1 في كلا الحصين و PFC عن طريق العزلة الاجتماعية (Ieraci et al. ، 2016) ، مما يشير إلى أنه قد يسهم في حدوث تغييرات طويلة الأجل في الحالة المزاجية بسبب الضغط المطول. في المستقبل ، سيكون من الأهمية بمكان تحديد ما إذا كانت تأثيرات تعبير Egr-1 في الحصين تحدث بسبب تغيير إسقاط الحصين من أو إلى مكونات دوائر المكافآت الأخرى ، مثل NAc.

Egr-3 ، الذي يتحد مع Egr-1 ويحدث أيضًا بطريقة تعتمد على النشاط ، قد تورط مؤخرًا في اضطرابات مزاجية متعددة. تتضمن أهداف Egr-3 العديدة Arc (Li et al.، 2005) ، تمت مناقشته أدناه ، وكذلك الوحدات الفرعية لمستقبلات NMDA و GABA (Roberts et al. ، 2005. كيم وآخرون ، 2012) ، مما يشير إلى أنه قد يسهم في التوازن المثير / المثبط في دوائر المكافآت. وجدت الدراسات الأولية التي تستخدم تعدد الأشكال (SNP) في جين Egr-3 وجود ارتباط محتمل باضطراب ثنائي القطب للأطفال (Gallitano et al. ، 2012). استخدمت دراسة أكثر حداثة بيانات ميكروأري كبيرة الحجم ووجدت أن Erg-3 قد يلعب دورًا مهمًا في إلغاء تنظيم شبكات النسخ PFC في المرضى الذين يعانون من الاكتئاب الثنائي القطب (Pfaffenseller et al. ، 2016). علاوة على ذلك ، تشير دراسات القوارض إلى أن Egr-3 قد يكمن وراء بعض آثار كلوزابين في علاج كل من الذهان وأعراض القطبين (Gallitano-Mendel et al. ، 2008. وليامز وآخرون ، 2012) ، مما يشير إلى أن إجراء مزيد من الدراسة Egr-3 قد تسفر عن رؤى نقدية في مسببات اضطرابات المزاج.

NPAS4

بروتين مجال PAS العصبي 4 ، أو NPAS4 ، هو عامل نسخ يعتمد على النشاط ويتم التعبير عنه حصريًا في الخلايا العصبية. من الضروري للتطور الطبيعي للألمنيوم المثبطة وكذلك اللدونة العصبية استجابة للتجربة (لين وآخرون ، 2008. بلوسكي وآخرون ، 2011. راموورثي وآخرون ، 2011. سيم وآخرون ، 2013). منذ يتسبب NPAS4 في كل من الخلايا العصبية الإثارة والمثبطة ويطلق شلالات مميزة في كل نوع من الخلايا (شبيغل وآخرون ، 2014) ، يُعتقد أنه ينظم التوازن المثير والمثبط داخل الدوائر (Bloodgood et al. ، 2013). تتضمن الأهداف التي تم تحديدها من NPAS4 المصابة عاملًا عصبيًا مشتقًا من الدماغ (BDNF) في الخلايا العصبية المثير ، و 3 (Frmpd3) البروتين المحتوي على المجال و (PDM) في الخلايا العصبية المثبطة (Spiegel et al. ، 2014).

في HPC ، يتطلب تحريض NPAS4 بواسطة كل من بروتوكولات التقوية والاكتئاب ، مسارات MAPK و PI3K (Coba et al. ، 2008) ، مما يشير إلى ارتباط لتفعيل IEGs الأخرى ، مثل CREB. يتوسط الإجهاد مباشرة تنشيط NPAS4 ، حيث ترتبط مستقبلات الجلوكورتيكويد المنضمة بمُشجِّع NPAS4 من أجل تنظيم تعبيره أثناء الإجهاد الحاد (Furukawa-Hibi et al. ، 2012). بعد الإجهاد المزمن ، انخفض بشكل ملحوظ NPAS4 مرنا في الحصين من الفئران الأحداث ، وهؤلاء الأحداث الذين يعانون من NPAS4 وضعت العجز المعرفي في مرحلة البلوغ (Ibi وآخرون ، 2008. Yun et al.، 2010. Coutellier وآخرون ، 2015). قد تنشأ هذه التغييرات طويلة الأجل من خلال التنظيم اللاجيني ، حيث يشتمل مروج NPAS4 على العديد من جزر CpG ، ويزيد الإجهاد من مثيلة في هذه المواقع (Furukawa-Hibi et al. ، 2015). أظهرت العديد من سلالات الحيوانات ، بما في ذلك الفئران بالضربة القاضية من نوع SERT وخط Flinders Sensitive ، وجود ارتباطات بين تعبير NPAS4 المنخفض والسلوكيات الشبيهة بالاكتئاب ومقاومة مضادات الاكتئاب (Guidotti et al. ، 2012. بيجيو وآخرون ، 2016). تم إنجاز الكثير من هذا العمل في HPC ، وهناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لوصف دور NPAS4 في NAc وغيرها من مجالات دوائر المكافآت في سياق نماذج الاكتئاب نفسها. علاوة على ذلك ، يتم ضبط NPAS4 في NAc بعد التعرض لعقاقير سوء المعاملة (Guo et al. ، 2012) ، ولكن الدور في استجابات المخدرات أو السلوكيات الكامنة وراء الإدمان لا يزال مجهولا.

النشاط المرتبط بالبروتين المرتبط بالهيكل الخلوي (Arc)

Arc عبارة عن بروتين مرن متعدد الوحدات يتفاعل مع العديد من الشركاء (Myrum et al. ، 2015. زانج وآخرون ، 2015). من خلال هذه التفاعلات ، يعمل Arc على الحفاظ على الفسفرة لعامل إزالة بلمرة الأكتين cofilin ، مع الحفاظ على شكله غير النشط ، وبالتالي يفضل بلمرة الأكتين (Messaoudi et al. ، 2007). بهذه الطريقة ، يشجع Arc تحريض العمود الفقري شجيري غير ناضج ، وهي وظيفة مشتركة مع ΔFosB (انظر أعلاه). الأهم من ذلك ، أن Arc يتم ترجمته أيضًا إلى كثافة ما بعد المشبكي حيث يلعب دورًا مهمًا في استيعاب مستقبلات AMPA (Chowdhury et al. ، 2006) ويعزز تشكيل العمود الفقري شجيري غير ناضجة (بيبل وآخرون ، 2010) والاكتئاب على المدى الطويل (LTD ؛ Bramham et al. ، 2010).

تشير الدلائل الحديثة إلى أن تعبير القوس ووظائفه قد يرتبطان بجوانب متعددة من الاكتئاب. في مجموعة متنوعة من نماذج الفئران والماوس ، يتم تحريض Arc باستمرار في جميع أنحاء القشرة والحصين بواسطة الإجهاد الحاد ، ولكن قد يتم تنظيمه لأعلى أو لأسفل بواسطة الضغوطات المزمنة اعتمادًا على النموذج (Elizalde et al. ، 2010. مولتيني وآخرون ، 2010. بول وآخرون ، 2014). بالإضافة إلى ذلك ، تشير الغالبية العظمى من الدراسات إلى أن العلاج المضاد للاكتئاب المزمن يستحث تعبير القوس في جميع أنحاء القشرة القشرية وحصن الحصين ، ويبدو أن تعبير القوس الناجم عن الإجهاد في مناطق معينة من الدماغ يتنبأ بتأثيرات الإجهاد اللاحقة على الوظيفة الإدراكية (تم تلخيصها في Li et al. ، 2015). وبالتالي ، يبدو من المحتمل أن القوس الناجم عن الإجهاد أو المضاد للاكتئاب قد يكون مهمًا لإعادة تشكيل نقاط ربط نقاط الدارات المتشابكة ، ربما في مدخلات glutamatergic إلى NAc أو الاتصالات بين المناطق القشرية والعقدية القاعدية الأخرى ، ولكن ستكون هناك حاجة إلى مزيد من الدراسة لتحديد الدقة مساهمة التعبير القوسي في استجابات الإجهاد واضطرابات المزاج.

Homer1a

تعمل بروتينات Homer1 في المقام الأول كسقالات تتوسط في تفاعلات ومواقع البروتينات العصبية الأخرى ، بما في ذلك مستقبلات الجلوتامات الأيضية (مثل mGluR1 و mGluR5) ، IP₃ مستقبلات ، عرقوب ، وغيرها. يتم إحداث متغير لصق قصير من Homer1 ، Homer1a ، من خلال نشاط الخلايا العصبية ويعمل كسلبي مهيمن لمنع تفاعلات المتغيرات لصق طويلة نشطة بشكل أساسي (Homer1b و Homer1c) مع ligands العادي عبر التنافس على مواقع الربط EVH1. على سبيل المثال ، تم إظهار Homer1a لإلغاء تحديد مستقبلات mGluR من الإشارات في اتجاه المصب (Tu et al. ، 1998وكذلك تسبب انخفاضًا في حجم وكثافة العمود الفقري الشجيري (Sala et al. ، 2003) عن طريق تثبيط استهداف عرقوب إلى نقاط الاشتباك العصبي. ال Homer1 تورط الجين في التسبب في الاكتئاب الشديد من خلال الارتباط على نطاق الجينوم وكذلك دراسات التصوير العصبي (ريتشل وآخرون ، 2010). في نموذج ماوس السباحة القسري المتكرر للاكتئاب ، يتم تقليل Homer1a في القشرة ، ويتم عكس ذلك عن طريق التعرض لمضادات الاكتئاب (Sun et al. ، 2011). ومن المثير للاهتمام ، يتم إحداث Homer1b و 1c في HPC بسبب إجهاد الهزيمة الاجتماعية (فاغنر وآخرون ، 2015) ، وزيادة مستوياتها بما يتناسب مع Homer1a قد تعمل كآلية مرونة. وذلك لأن الإفراط في التعبير عن Homer1a في الماوس HPC يعزز القابلية للتوتر الاجتماعي ، مع إظهار الحيوانات المفرطة التعبير عن اليأس السلوكي المتزايد وسلوك المواجهة الأقل نشاطًا (فاغنر وآخرون ، 2015). في accumbens ، هو سبب Homer1a من مضادات الذهان التي تعمل في مستقبلات الدوبامين (استعرض في Iasevoli et al. ، 2009) ، لكن أي دور لـ Homer1a في الاستجابات السلوكية المتكافلة مع الإجهاد ومخدرات الإساءة لا يزال يتعين اكتشافه.

أسئلة معلقة والاتجاهات المستقبلية

على الرغم من تراكم الأدلة على تحريض IEG داخل دائرة المكافأة في نماذج القوارض والمرضى الذين يعانون من اضطرابات المزاج ، ما زلنا لا نفهم تمامًا مساهمة IEGs في مكافأة وظيفة الدوائر والسلوك المرضي. تتمثل الخطوة التالية الحاسمة في استهداف IEGs في دوائر عصبية معينة. كان مثل هذا النهج صعبًا باستخدام التقنيات الكلاسيكية ، لكن التطورات الحديثة في وسم الخلايا والتلاعب الخاص بالخلية والدوائر توفر طرقًا مثيرة لمعالجة بعض الأسئلة المهمة والمعلقة.

هل هناك أدوار مميزة لـ IEG في أنواع فرعية معينة من الخلايا العصبية؟

هل تؤدي IEG نفس الوظائف في جميع أنواع الخلايا العصبية؟ نظرًا لأن بعض IEGs يتم تحفيزها بشكل أقل مقارنةً بالآخرين (على سبيل المثال ، NPAS4) ، فإن صلة تعبير IEG باضطرابات المزاج قد تكون مرتبطة بتحريضها في مجموعات معينة من الخلايا. ستكون خطوط الماوس المعدلة وراثيا التي تسمح بالإفراط في التعبير أو خروج المغلوب من IEGs في الخلايا العصبية التي تنتج ناقلات عصبية معينة (أي DAT-Cre أو GAD-Cre) أو مستقبلات محددة صريحة (أي D1-Cre أو D2-Cre) أداة مهمة في الدراسات المستقبلية . علاوة على ذلك ، فإن اقتران هذه الخطوط بالنواقل الفيروسية المعتمدة على Cre سوف يعالج دور IEGs في الأنواع الفرعية العصبية الفردية بكل من الخصوصية المكانية والزمانية.

ما هو دور IEGs في دوائر الدماغ المحددة؟

على الرغم من أنه قد يتم تنشيط IEG في العديد من مناطق المخ استجابةً للإجهاد أو المخدرات ، إلا أن أهميتها في الدوائر الكامنة وراء سلوكيات الإدمان والاكتئاب غير مفهومة تمامًا. لتقييم مساهمة مجموعات IEG المنشّطة داخل الدوائر mesolimbic والقشرية في وظائف الخلية والسلوكيات الحيوانية ، ستكون مقاربات المتجهات الفيروسية الجديدة ذات الأهمية الحاسمة. على سبيل المثال ، من خلال الجمع بين فيروس رجعي يعرب عن حقنه في منطقة مستهدفة مثل NAc مع فيروس معبر محلياً يعبّر عن IEG من الاهتمام بطريقة تعتمد على Cre يتم حقنه في HPC البطني ، يمكن للمرء قياس تأثيرات IEG على الوظيفة من الخلايا العصبية HPC على وجه التحديد إسقاط NAc ، وكذلك السلوك اللاحق للحيوان (الشكل (Figure3A) .3A). بدلاً من ذلك ، من خلال الجمع بين التعبير الرجعي لإنزيم Cas9 مع تعبير محلي للدليل RNA ، يمكن استخدام التحرير المتوسط بوساطة CRISPR لـ IEG لتحديد دوره في الدائرة المحددة (الشكل (Figure3B)، 3B) ، وهو نهج يجري حاليا تجريبها من قبل مجموعتنا وغيرها. بالطبع ، يمكن الجمع بين هذه التقنيات مع خطوط تشغيل Cre المعدلة وراثيا الموصوفة أعلاه للسماح بنوع الخلية و التلاعب بدائرة محددة من IEGs ، خطوات حاسمة لفهم دورنا في الفيزيولوجيا المرضية للأمراض النفسية.

الشكل 3

الطرق المحتملة لاستجواب دائرة محددة من وظيفة IEG. (ا) رسم تخطيطي يصور توليفة من فيروس Cre الوراثي (الأخضر) يتم حقنه في منطقة مستهدفة مثل NAc مع فيروس محلي يعبر عن IEG بطريقة تعتمد على Cre ...

ما هي أهداف الجينات من IEGs في أنواع خلايا محددة والدوائر؟

على الرغم من أنه من الأهمية بمكان فهم دور IEGs في أنواع معينة من الخلايا والمجموعات العصبية والدوائر المحددة ، فإن العديد من IEGs يصنعون أهدافًا صيدلانية غير محتملة لعلاج الأمراض النفسية ، لأنها تلعب غالبًا أدوارًا حاسمة في مناطق الدماغ غير المرتبطة بالأمراض وغيرها مناديل. ومع ذلك ، فإن الكشف عن الأهداف الجينية لعوامل النسخ IEG ، مثل بروتينات عائلة Fos أو NPAS4 ، قد يكشف عن وسطاء حرجيين في الفيزيولوجيا المرضية التي تكون أكثر قابلية للتلاعب الدوائي. تطورات جديدة في تحديد ملامح التعبير الجيني ، مثل ترجمة تقارب الريبوسوم (TRAP ؛ Heiman et al.، 2014) ، تتسم بالمرونة والقوة الكافية ليتم تطبيقها على النهج المعتمدة على الخلايا والدوائر المحددة حسب Cre الموصوفة أعلاه (Lobo ، 2009. مكولو وآخرون ، 2016) ، ومجهز للاستخدام في النهج الخاصة بالفرقة المعتمدة على لجنة المساواة العرقية (ساكوراي وآخرون ، 2016). باستخدام خطوط الماوس مراسل لجنة مناهضة التعذيب التي تعبر عن الريبوسومات GFP الموسومة في تركيبة مع فيروسات CR الوراء سوف تسمح التنميط TRAP محددة الدائرة من التعبير الجيني (الشكل (Figure3C) .3C). إن الجمع بين مثل هذا النهج مع الفئران التي يتم طرحها من أجل IEG معين ، سوف يسمح بعد ذلك بتقييم مساهمة IEG في التعبير الجيني الخاص بالدائرة في سياق الإجهاد أو المخدرات. نتوقع أن تكشف هذه التقنيات عن منتجات الجينات الجديدة التي تكمن وراء اضطرابات مزاجية أو تعاطي مواد قد تكون أهدافًا يمكن الوصول إليها صيدلانيًا لعلاجات جديدة.

استنتاجات

من الواضح أن التعرض للأحداث المجهدة في الحياة يزيد من خطر حدوث اضطرابات المزاج ، وتشير العديد من دراسات ما بعد الوفاة قبل الوفاة وأقل تلخيصها هنا إلى أن هذا قد ينشأ جزئيًا من إعادة تشكيل دوائر المكافآت الناتجة عن الإجهاد بدافع تعبير IEG. بالنسبة لبعض هذه IEGs ، مثل CREB و Homer1a و ΔFosB ، هناك أدلة كثيرة على أدوارهم في استجابات الإجهاد والجوانب المتعددة لاضطرابات المزاج وإدمان المخدرات وحتى العلاج المضاد للاكتئاب ، والتحدي يكمن الآن في دمج وظائفهم عبر مناطق الدماغ. وأنواع الخلايا المعنية وتحديد أهداف المصب من أجل الكشف عن أهداف المخدرات الجديدة المحتملة. بالنسبة إلى IEGs الأخرى ، مثل Egr-1 و NPAS4 و Arc ، فإن تحريضهم عن طريق الإجهاد يجعلهم جزيئات ذات أهمية في أبحاث اضطرابات المزاج ، ولكن لم يتم بعد اكتشاف الصلات السببية المرتبطة بالسلوكيات المرتبطة بالاكتئاب ، واستمرار دراسة دورهم في هناك حاجة إلى وظيفة الدوائر مكافأة. في جميع الحالات ، أصبح من الواضح أن إعادة تصميم دوائر المكافآت التي تعتمد على الإجهاد ، وخاصة مدخلات الجلوتاماتيك في NAc ، هي عنصر حاسم في تطوير الأنماط الظاهرية المرتبطة بالاكتئاب والإدمان ، وأن IEGs تلعب دوراً حاسماً في هذه العملية وقد توفر طريقًا للآليات الجزيئية والخلوية ومستوى الدارة المسببة لاضطرابات المزاج والعلاج.

الكاتب الاشتراكات

قام CM و EW و AR بالبحث وكتابة وتحرير المخطوطة.

التمويل:

تم تمويل هذا العمل من خلال جوائز مقدمة من المعهد الوطني للصحة العقلية (1R01MH111604-01) ومؤسسة Whitehall (2013-08-43).

بيان تضارب المصالح

يعلن المؤلفون أن البحث أجري في غياب أي علاقات تجارية أو مالية يمكن تفسيرها على أنها تضارب مصالح محتمل.

ملاحظة

تم دعم هذه الورقة من خلال المنحة (الهبات) التالية:

المعهد الوطني للصحة العقلية10.13039/100000025 1R01MH111604-01.

مؤسسة وايتهول10.13039/100001391 2013-08-43.

مراجع حسابات

Alberini CM (2009). عوامل النسخ في الذاكرة طويلة المدى والليونة التشابكية. الفيزيولوجيا. القس 89 ، 121 - 145. 10.1152 / physrev.00017.2008 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Ambroggi F.، Ishikawa A.، Fields HL، Nicola SM (2008). الخلايا العصبية الباسوردية اللوزة تيسر سلوك البحث عن المكافأة من خلال الخلايا العصبية المتكئة النواة المتكئة. Neuron 59، 648 – 661. 10.1016 / j.neuron.2008.07.004 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Andersson M.، Westin JE، Cenci MA (2003). مسار وقت من المناعية مثل osFosB مهاجمة ومستويات الحمض النووي الريبي prodynorphin بعد التوقف عن العلاج الدوبامين المقلد المزمن. يورو. ج. نيوروسي 17 ، 661 – 666. 10.1046 / j.1460-9568.2003.02469.x [مجلات] [الصليب المرجع]
Barrot M.، Olivier JD، Perrotti LI، DiLeone RJ، Berton O.، Eisch AJ، et al. . (2002). يتحكم نشاط CREB في النواة المتكاثفة في تحرّك الاستجابات السلوكية للمنبهات العاطفية. بروك. NATL. أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية 99 ، 11435 - 11440. 10.1073 / pnas.172091899 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Barrot M.، Wallace DL، Bolanos CA، Graham DL، Perrotti LI، Neve RL، et al. . (2005). تنظيم القلق والبدء في السلوك الجنسي من قبل CREB في النواة يتكبر. بروك. NATL. أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية 102 ، 8357 - 8362. 10.1073 / pnas.0500587102 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Berridge KC، Kringelbach ML (2015). نظم المتعة في الدماغ. Neuron 86، 646 – 664. 10.1016 / j.neuron.2015.02.018 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Bigio B.، Mathe AA، Sousa VC، Zelli D.، Svenningsson P.، McEwen BS، et al. . (2016). تخلخل وعلم الطاقة في الحصين البطني توسط العمل المضاد للاكتئاب السريع: الآثار المترتبة على مقاومة العلاج. بروك. NATL. أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية 113 ، 7906 - 7911. 10.1073 / pnas.1603111113 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Björkholm C.، Monteggia LM (2016). BDNF - محول رئيسي لتأثيرات مضادات الاكتئاب. علم الأدوية العصبية 102 ، 72-79. 10.1016 / j.neuropharm.2015.10.034 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Bloodgood BL، Sharma N.، Browne HA، Trepman AZ، Greenberg ME (2013). ينظم عامل النسخ المعتمد على النشاط NPAS4 تثبيط المجال المحدد. Nature 503، 121 – 125. 10.1038 / nature12743 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Bortolato B.، Carvalho AF، McIntyre RS (2014). الخلل المعرفي في اضطراب الاكتئاب الشديد: مراجعة سريرية حديثة. CNS نيورول. Disord. أهداف المخدرات 13 ، 1804 - 1818. 10.2174 / 1871527313666141130203823 [مجلات] [الصليب المرجع]
Boulle F.، Massart R.، Stragier E.، Paizanis E.، Zaidan L.، Marday S.، et al. . (2014). اختلال وظائف الحصين والسلوك في نموذج فأر من الإجهاد البيئي: التطبيع بواسطة أغوميلاتين. ترجمة. الطب النفسي 4 ، e485. 10.1038 / tp.2014.125 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Bramham CR، Alme MN، Bittins M.، Kuipers SD، Nair RR، Pai B.، et al. . (2010). قوس الذاكرة متشابك. إكسب. الدماغ الدقة. 200 ، 125 – 140. 10.1007 / s00221-009-1959-2 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Carle TL، Ohnishi YN، Ohnishi YH، Alibhai IN، Wilkinson MB، Kumar A.، et al. . (2007). الآليات المعتمدة على البروتينات والتي تعتمد على زعزعة استقرار FosB: تحديد نطاقات ديجون FosB والآثار المترتبة على استقرار ΔFosB. يورو. ج. نيوروسي 25 ، 3009 – 3019. 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x [مجلات] [الصليب المرجع]
Carlezon WA، Jr.، Duman RS، Nestler EJ (2005). وجوه كثيرة من كريب. الاتجاهات Neurosci. 28 ، 436 – 445. 10.1016 / j.tins.2005.06.005 [مجلات] [الصليب المرجع]
Chen AC، Shirayama Y.، Shin KH، Neve RL، Duman RS (2001). التعبير عن بروتين ربط عنصر استجابة cAMP (CREB) في الحصين ينتج عنه تأثير مضاد للاكتئاب. بيول. الطب النفسي 49 ، 753 - 762. 10.1016 / S0006-3223 (00) 01114-8 [مجلات] [الصليب المرجع]
شودري س. ، شيبارد ج.د ، أوكونو هـ. ، ليفورد ج. ، بتراليا آر إس ، بلاث ن. وآخرون. . (2006). يتفاعل Arc / Arg3.1 مع الآلية الداخلية في تنظيم الاتجار بمستقبلات AMPA. الخلايا العصبية 52 ، 445 - 459. 10.1016 / j.neuron.2006.08.033 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Christoffel DJ، Golden SA، Dumitriu D.، Robison AJ، Janssen WG، Ahn HF، et al. . (2011). ينظم IkappaB kinase اللدونة المتشابكة والسلوكية الناجمة عن الهزيمة الاجتماعية. ج. نيوروسي 31 ، 314 – 321. 10.1523 / JNEUROSCI.4763-10.2011 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Chrivia JC، Kwok RP، Lamb N.، Hagiwara M.، Montminy MR، Goodman RH (1993). يرتبط CREB المفسفرة على وجه التحديد بالبروتين النووي CBP. Nature 365، 855 – 859. 10.1038 / 365855a0 [مجلات] [الصليب المرجع]
Coba MP، Valor LM، Kopanitsa MV، Afinowi NO، Grant SG (2008). تدمج شبكات Kinase ملفات تعريف التعبير الجيني N-methyl-D-aspartate المستقبِل في الحصين. جيه بيول علم. 283 ، 34101 – 34107. 10.1074 / jbc.M804951200 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Conti AC، Cryan JF، Dalvi A.، Lucki I.، Blendy JA (2002). يعد البروتين المرتبط بعنصر استجابة استجابة cAMP أمرًا ضروريًا لعملية نسخ عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ ، ولكن ليس الاستجابات السلوكية أو الغدد الصماء للعقاقير المضادة للاكتئاب. ج. نيوروسي 22 ، 3262 – 3268. [مجلات]
Coutellier L.، Gilbert V.، Shepard R. (2015). يؤدي نقص Npas4 إلى زيادة التعرض للإجهاد عند الفئران. Behav. الدماغ الدقة. 295 ، 17 – 25. 10.1016 / j.bbr.2015.04.027 [مجلات] [الصليب المرجع]
Covington HE، III.، Maze I.، Sun H.، Bomze HM، DeMaio KD، Wu EY، et al. . (2011). دور مثيلة هيستون المثبطة في التعرض الناجم عن الكوكايين للإجهاد. الخلايا العصبية 71 ، 656 - 670. 10.1016 / j.neuron.2011.06.007 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Cruz، Javier Rubio F.، Hope BT (2015). استخدام c-fos لدراسة المجموعات العصبية في دوائر الإدمان القشرية. الدماغ الدقة. 1628 ، 157 – 173. 10.1016 / j.brainres.2014.11.005 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Dalton VS، Kolshus E.، McLoughlin DM (2014). علم التخلق والاكتئاب: عودة المكبوت. J. تؤثر. Disord. 155 ، 1 – 12. 10.1016 / j.jad.2013.10.028 [مجلات] [الصليب المرجع]
Dash PK، Hochner B.، Kandel ER (1990). حقن العنصر المستجيب للكامب في نواة الخلايا العصبية الحسية Aplysia كتل تيسير على المدى الطويل. Nature 345، 718 – 721. 10.1038 / 345718a0 [مجلات] [الصليب المرجع]
Dobrazanski P.، Noguchi T.، Kovary K.، Rizzo CA، Lazo PS، Bravo R. (1991). كلا المنتجين من fosB الجيني ، FosB وشكله القصير ، FosB / SF ، هي المنشطات transcriptional في الخلايا الليفية. مول. زنزانة. بيول. 11 ، 5470 – 5478. 10.1128 / MCB.11.11.5470 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Donahue RJ، Muschamp JW، Russo SJ، Nestler EJ، Carlezon WA، Jr. (2014). آثار الإفراط في التعبير BFosB الهائل والكيتامين على هيدونيا الاجتماعية التي يسببها الإجهاد في الفئران. بيول. الطب النفسي 76 ، 550 - 558. 10.1016 / j.biopsych.2013.12.014 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
دومان RS (2004). الاكتئاب: حالة من الحياة العصبية والموت؟ بيول. الطب النفسي 56 ، 140 - 145. 10.1016 / j.biopsych.2004.02.033 [مجلات] [الصليب المرجع]
Eagle AL، Gajewski PA، Yang M.، Kechner ME، Al Musraf BS، Kennedy PJ، et al. . (2015). تحريض يعتمد على تجربة الحصين ΔFosB يتحكم في التعلم. ج. نيوروسي 35 ، 13773 – 13783. 10.1523 / JNEUROSCI.2083-15.2015 [مجلات] [الصليب المرجع]
Elizalde N.، Pastor PM، Garcia-Garcia AL، Serres F.، Venzala E.، Huarte J.، et al. . (2010). تنظيم علامات وظيفة متشابك في نماذج الماوس من الاكتئاب: الإجهاد الخفيف المزمن وانخفاض التعبير عن VGLUT1. J. Neurochem. 114 ، 1302 – 1314. 10.1111 / j.1471-4159.2010.06854.x [مجلات] [الصليب المرجع]
Fanselow MS (2000). الخوف السياقي ، ذكريات الجشطالت ، الحصين. Behav. الدماغ الدقة. 110 ، 73 – 81. 10.1016 / S0166-4328 (99) 00186-2 [مجلات] [الصليب المرجع]
Ferrara P.، Andermarcher E.، Bossis G.، Acquaviva C.، Brockly F.، Jariel-Encontre I.، et al. . (2003). تختلف المحددات الهيكلية المسؤولة عن تدهور البروتين c-Fos حسب ظروف التعبير. Oncogene 22 ، 1461-1474. 10.1038 / sj.onc.1206266 [مجلات] [الصليب المرجع]
Floresco SB (2015). تتراكم النواة: واجهة بين الإدراك والعاطفة والحركة. أنو. القس Psychol. 66 ، 25 – 52. 10.1146 / annurev-psych-010213-115159 [مجلات] [الصليب المرجع]
Furukawa-Hibi Y.، Nagai T.، Yun J.، Yamada K. (2015). يزيد الإجهاد من مثيلة الحمض النووي لجين مجال PAS العصبي 4 (Npas4). Neuroreport 26، 827-832. 10.1097 / WNR.0000000000000430 [مجلات] [الصليب المرجع]
Furukawa-Hibi Y.، Yun J.، Nagai T.، Yamada K. (2012). قمع النسق لجين مجال PAS العصبي 4 (Npas4) عن طريق الإجهاد عن طريق ربط مستقبلات الجلوكورتيكويد المرتبط بالنبات لمروجها. J. Neurochem. 123 ، 866 – 875. 10.1111 / jnc.12034 [مجلات] [الصليب المرجع]
Gallitano AL، Tillman R.، Dinu V.، Geller B. (2012). دراسة على أساس الأسرة من الجين 3 استجابة النمو المبكر مع اضطراب ثنائي القطب الطفل الأول. J. تؤثر. Disord. 138 ، 387 – 396. 10.1016 / j.jad.2012.01.011 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Gallitano-Mendel A.، Wozniak DF، Pehek EA، Milbrandt J. (2008). الفئران التي تفتقر إلى الجين المبكر الفوري تستجيب Egr3 للآثار المضادة للعدوانية للكلوزابين ومع ذلك فهي مقاومة نسبيًا لتأثيراتها المهدئة. علم الأدوية العصبية والنفسية 33 ، 1266-1275. 10.1038 / sj.npp.1301505 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Geaghan M.، Cairns MJ (2015). MicroRNA و dysregulation posttranscriptional في الطب النفسي. بيول. الطب النفسي 78 ، 231 - 239. 10.1016 / j.biopsych.2014.12.009 [مجلات] [الصليب المرجع]
جروبر آج ، حسين آر جيه ، أودونيل ب. (2009). النواة المتكئة: لوحة مفاتيح للسلوكيات الموجهة نحو الهدف. بلوس واحد 4: e5062. 10.1371 / journal.pone.0005062 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Grueter BA، Robison AJ، Neve RL، Nestler EJ، Malenka RC (2013). FosB ينظم بشكل تفاضلي النواة تتجمع وظيفة المسار المباشر وغير المباشر. بروك. NATL. أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية 110 ، 1923 - 1928. 10.1073 / pnas.1221742110 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Guidotti G.، Calabrese F.، Auletta F.، Olivier J.، Racagni G.، Homberg J.، et al. . (2012). التأثير التنموي للناقل السيروتونين على التعبير عن علامات npas4 و GABAergic: تعديل بواسطة العلاج المضاد للاكتئاب. علم الأدوية العصبية والنفسية 37 ، 746-758. 10.1038 / npp.2011.252 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Guo ML، Xue B.، Jin DZ، Liu ZG، Fibuch EE، Mao LM، et al. . (2012). انتفاخ تعبير بروتين Npas4 عن طريق إعطاء الأمفيتامين المزمن في نواة الفئران المتكئة في الجسم الحي. Neurosci. بادئة رسالة. 528 ، 210 – 214. 10.1016 / j.neulet.2012.07.048 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Gutièrrez-Mecinas M.، Trollope AF، Collins A.، Morfett H.، Hesketh SA، Kersante F.، et al. . (2011). تتضمن الاستجابات السلوكية طويلة الأمد للتوتر تفاعلًا مباشرًا لمستقبلات الجلوكوكورتيكويد مع إشارات ERK1 / 2-MSK1-Elk-1. بروك. NATL. أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية 108 ، 13806 - 13811. 10.1073 / pnas.1104383108 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Heiman M.، Kulicke R.، Fenster RJ، Greengard P.، Heintz N. (2014). تنقية الخلايا مرنا نوع الخلية من خلال ترجمة تنقية تقارب الريبوسوم (TRAP). نات. Protoc. 9 ، 1282 – 1291. 10.1038 / nprot.2014.085 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Hope BT، Nye HE، Kelz MB، Self DW، Iadarola MJ، Nakabeppu Y.، et al. . (1994). تحريض مركب AP-1 طويل الأمد يتألف من بروتينات شبيهة بفيروس Fos في الدماغ عن طريق الكوكايين المزمن وغيرها من العلاجات المزمنة. Neuron 13، 1235 – 1244. 10.1016 / 0896-6273 (94) 90061-2 [مجلات] [الصليب المرجع]
Iasevoli F.، Tomasetti C.، Ambesi-Impiombato A.، Muscettola G.، de Bartolomeis A. (2009). مساهمة الأنواع الفرعية لمستقبل الدوبامين في تحريض Homer1a: نظرة ثاقبة للعمل الجزيئي المضاد للذهان. بروغ. Neuropsychopharmacol. بيول. الطب النفسي 33 ، 813 - 821. 10.1016 / j.pnpbp.2009.02.009 [مجلات] [الصليب المرجع]
Ibi D.، Takuma K.، Koike H.، Mizoguchi H.، Tsuritani K.، Kuwahara Y.، et al. . (2008). يرتبط الضعف الاجتماعي الناجم عن ضعف التكوين العصبي للحصن العصبي مع العجز في الذاكرة المكانية والسلوكيات المرتبطة بالمشاعر لدى الفئران الأحداث. J. Neurochem. 105 ، 921 – 932. 10.1111 / j.1471-4159.2007.05207.x [مجلات] [الصليب المرجع]
Ieraci A.، Mallei A.، Popoli M. (2016). يحث إجهاد العزلة الاجتماعية على سلوك يشبه القلق والاكتئاب وتغييرات في الجينات المرتبطة بالمرونة العصبية لدى الفئران من الذكور البالغين. العصبية بلاست. 2016: 6212983. 10.1155 / 2016 / 6212983 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
جاناك PH ، تاي KM (2015). من الدوائر إلى السلوك في اللوزة. Nature 517، 284 – 292. 10.1038 / nature14188 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Kalivas PW، Volkow N.، Seamans J. (2005). الحافز الذي لا يمكن السيطرة عليه في الإدمان: علم الأمراض في الفص الجبهي المتكثف. Neuron 45، 647 – 650. 10.1016 / j.neuron.2005.02.005 [مجلات] [الصليب المرجع]
Kandel ER (2012). البيولوجيا الجزيئية للذاكرة: cAMP ، PKA ، CRE ، CREB-1 ، CREB-2 ، و CPEB. مول. المخ 5: 14. 10.1186 / 1756-6606-5-14 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Kanoski SE، Grill HJ (2017). مساهمات الحصين في السيطرة على تناول الطعام: آليات ذاكري ، التشريحية العصبية ، والغدد الصماء. بيول. الطب النفسي 81 ، 748 - 756. 10.1016 / j.biopsych.2015.09.011 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Kida S.، Serita T. (2014). الأدوار الوظيفية لـ CREB كمنظم إيجابي في تكوين الذاكرة وتحسينها. الدماغ الدقة. بول 105 ، 17 - 24. 10.1016 / j.brainresbull.2014.04.011 [مجلات] [الصليب المرجع]
Kim JH، Roberts DS، Hu Y.، Lau GC، Brooks-Kayal AR، Farb DH، et al. . (2012). يستخدم عامل التغذية العصبية المشتق في الدماغ CREB و Egr3 لتنظيم مستويات مستقبلات NMDA في الخلايا العصبية القشرية. J. Neurochem. 120 ، 210 – 219. 10.1111 / j.1471-4159.2011.07555.x [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Knapska E.، Kaczmarek L. (2004). جين لمرونة الخلايا العصبية في دماغ الثدييات: Zif268 / Egr-1 / NGFI-A / Krox-24 / TIS8 / ZENK؟ بروغ. Neurobiol. 74 ، 183 – 211. 10.1016 / j.pneurobio.2004.05.007 [مجلات] [الصليب المرجع]
Knöll B.، Nordheim A. (2009). براعة وظيفية لعوامل النسخ في الجهاز العصبي: نموذج SRF. الاتجاهات Neurosci. 32 ، 432 – 442. 10.1016 / j.tins.2009.05.004 [مجلات] [الصليب المرجع]
Kovács KJ (1998). c-Fos كعامل النسخ: وجهة نظر (إعادة) مرهقة من خريطة وظيفية. نوروتشيم. كثافة العمليات. 33 ، 287 – 297. 10.1016 / S0197-0186 (98) 00023-0 [مجلات] [الصليب المرجع]
Kovács KJ (1998). تمت المراجعة باستخدام c-Fos كعامل نسخ: طريقة عرض (إعادة) مرهقة من خريطة وظيفية. نوروتشيم. كثافة العمليات. 33 ، 287 – 297. 10.1016 / S0197-0186 (98) 00023-0 [مجلات] [الصليب المرجع]
Lammel S.، Tye KM، Warden MR (2014). التقدم في فهم اضطرابات المزاج: تشريح optogenetic من الدوائر العصبية. الجينات الدماغ Behav. 13 و 38 – 51. 10.1111 / gbb.12049 [مجلات] [الصليب المرجع]
Li L.، Carter J.، Gao X.، Whitehead J.، Tourtellotte WG (2005). يعد جين القوس المرتبط بالليونة العصبية هدفًا نسبيًا مباشرًا لعوامل النسخ للاستجابة للنمو المبكر (Egr). مول. خلية بيول. 25 ، 10286 – 10300. 10.1128 / MCB.25.23.10286-10300.2005 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
لي Y. ، بيرسون آل ، والر جا ، ديل إي ، سانشيز سي ، جولييلو إم (2015). تقييم نقدي للدور المفترض للبروتين المرتبط بالهيكل الخلوي المنظم بالنشاط (Arc / Arg3.1) في تنظيم اللدونة التغصنية ، والعمليات الإدراكية ، والمزاج في النماذج الحيوانية للاكتئاب. أمامي. نيوروسسي. 9: 279 10.3389 / fnins.2015.00279 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Lin Y.، Bloodgood BL، Hauser JL، Lapan AD، Koon AC، Kim TK، et al. . (2008). تنظيم يعتمد على النشاط لتطوير المشبك المثبط بواسطة Npas4. Nature 455، 1198 – 1204. 10.1038 / nature07319 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Lobo MK (2009). التنميط الجزيئي للخلايا العصبية الشوكية المتوسطة المهاجمة والمضادة للماضي في الماضي والحاضر والمستقبل. كثافة العمليات. القس نيوروبول. 89 ، 1 – 35. 10.1016 / S0074-7742 (09) 89001-6 [مجلات] [الصليب المرجع]
Lobo MK، Zaman S.، Damez-Werno DM، Koo JW، Bagot RC، DiNieri JA، et al. . (2013). تحريض osFosB في أنواع الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة الفتاكة استجابةً للمنبهات الدوائية والعاطفية المزمنة. ج. نيوروسي 33 ، 18381 – 18395. 10.1523 / JNEUROSCI.1875-13.2013 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Luking KR، Pagliaccio D.، Luby JL، Barch DM (2016). معالجة المكافآت وخطر الاكتئاب في جميع أنحاء التنمية. الاتجاهات Cogn. الخيال العلمي. 20 ، 456 – 468. 10.1016 / j.tics.2016.04.002 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Maze I.، Covington HE، III.، Dietz DM، LaPlant Q.، Renthal W.، Russo SJ، et al. . (2010). الدور الأساسي للهيستون ميثيل ترانسفيراز G9a في اللدونة التي يسببها الكوكايين. علوم 327 ، 213 – 216. 10.1126 / science.1179438 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
McCullough KM، Morrison FG، Ressler KJ (2016). سد الفجوة: نحو فهم نوع معين من الدوائر العصبية الكامنة وراء سلوكيات الخوف. Neurobiol. تعلم. م. 135 ، 27 – 39. 10.1016 / j.nlm.2016.07.025 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Messaoudi E.، Kanhema T.، Soulé J.، Tiron A.، Dagyte G.، da Silva B.، et al. . (2007). يتحكم تخليق Arc / Arg3.1 الثابت في توحيد الجهد طويل الأمد من خلال تنظيم بلمرة الأكتين المحلية في التلفيف المسنن في الجسم الحي. ج. نيوروسي 27 ، 10445 – 10455. 10.1523 / JNEUROSCI.2883-07.2007 [مجلات] [الصليب المرجع]
Molteni R.، Calabrese F.، Chourbaji S.، Brandwein C.، Racagni G.، Gass P.، et al. . (2010). الفئران المعرضة للاكتئاب مع انخفاض التعبير عن مستقبلات جلايكورتيكود عرض تنظيم متغير تعتمد على الإجهاد من عامل التغذية العصبية المستمدة من الدماغ والبروتين المرتبط بتنظيم نشاط الخلية. J. Psychopharmacol. 24 ، 595 – 603. 10.1177 / 0269881108099815 [مجلات] [الصليب المرجع]
Muschamp JW، Nemeth CL، Robison AJ، Nestler EJ، Carlezon WA، Jr. (2012). ΔFosB يعزز الآثار المجزية للكوكايين مع تقليل الآثار المؤيدة للاكتئاب من ناهض مستقبلات كابا الأفيونية U50488. بيول. الطب النفسي 71 ، 44 - 50. 10.1016 / j.biopsych.2011.08.011 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Myrum C.، Baumann A.، Bustad HJ، Flydal MI، Mariaule V.، Alvira S.، et al. . (2015). القوس هو بروتين وحدات مرنة قادرة على oligomerization الذاتي عكسها. الكيميائية الحيوية. J. 468 ، 145 – 158. 10.1042 / BJ20141446 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
نستلر إي جيه (2015 أ). دور دارة المكافأة في الدماغ في الاكتئاب: آليات النسخ. كثافة العمليات القس نيوروبيول. 124 ، 151-170. 10.1016 / bs.irn.2015.07.003 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Nestler EJ (2015b). FosB: منظم النسخ من الإجهاد والاستجابات المضادة للاكتئاب. يورو. J. Pharmacol. 753 ، 66 – 72. 10.1016 / j.ejphar.2014.10.034 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Nestler EJ، Hyman SE، Holtzman DM، Malenka RC (2015). علم الأدوية العصبي الجزيئي: مؤسسة لعلم الأعصاب السريري ، 3rd Edn. كولومبوس ، أوهايو: مكجرو هيل للتعليم ، 528.
Nestler EJ، Kelz MB، Chen J. (1999). osFosB: وسيط جزيئي لللدونة العصبية والسلوكية طويلة الأجل. الدماغ الدقة. 835 ، 10 – 17. 10.1016 / S0006-8993 (98) 01191-3 [مجلات] [الصليب المرجع]
Newton SS، Thome J.، Wallace TL، Shirayama Y.، Schlesinger L.، Sakai N.، et al. . (2002). تثبيط البروتين أو عنصر الدينورفين المرتبط بالاستجابة لـ cAMP في النواة المتكئة ينتج تأثيرًا يشبه مضادات الاكتئاب. ج. نيوروسي 22 ، 10883 – 10890. [مجلات]
Nibuya M.، Morinobu S.، Duman RS (1995). تنظيم BDNF و trkB mRNA في دماغ الفئران عن طريق نوبة الصرع الكهربائي المزمن والعلاجات المضادة للاكتئاب. ج. نيوروسي 15 ، 7539 – 7547. [مجلات]
Nibuya M.، Nestler EJ، Duman RS (1996). الإدارة المزمنة المضادة للاكتئاب يزيد من التعبير عن البروتين ربط عنصر استجابة المخيم (CREB) في الحصين الفئران. ج. نيوروسي 16 ، 2365 – 2372. [مجلات]
Peebles CL، Yoo J.، Thwin MT، Palop JJ، Noebels JL، Finkbeiner S. (2010). ينظم قوس التشكل العمود الفقري ويحافظ على استقرار الشبكة في الجسم الحي. بروك. NATL. أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية 107 ، 18173 - 18178. 10.1073 / pnas.1006546107 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Perrotti LI، Hadeishi Y.، Ulery PG، Barrot M.، Monteggia L.، Duman RS، et al. . (2004). تحريض ΔFosB في هياكل الدماغ ذات الصلة مكافأة بعد الإجهاد المزمن. J. نيوروسكي. 24 و 10594 – 10602. 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004 [مجلات] [الصليب المرجع]
Petersohn D.، Thiel G. (1996). دور بروتينات الزنك في الإصبع Sp1 و zif268 / egr-1 في التنظيم النسخي للجين synaptobrevin II البشري. يورو. J. Biochem. 239 ، 827 – 834. 10.1111 / j.1432-1033.1996.0827u.x [مجلات] [الصليب المرجع]
Pfaffenseller B.، da Silva Magalhaes PV، De Bastiani MA، Castro MA، Gallitano AL، Kapczinski F.، et al. . (2016). تعبير تفاضلي للوحدات التنظيمية النسقية في قشرة الفص الجبهي للمرضى الذين يعانون من الاضطراب الثنائي القطب: الدور المحتمل لجين الاستجابة المبكرة للنمو 3. ترجمة. الطب النفسي 6 ، e805. 10.1038 / tp.2016.78 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Pliakas AM، Carlson RR، Neve RL، Konradi C.، Nestler EJ، Carlezon WA، Jr. (2001). الاستجابة المتغيرة للكوكايين وزيادة الحركة في اختبار السباحة القسري المرتبط بتعبير البروتين المرتبط بعنصر استجابة استجابة cAMP المرتفع في النواة المتكئة. ج. نيوروسي 21 ، 7397 – 7403. [بك المادة الحرة] [مجلات]
Ploski JE، Monsey MS، Nguyen T.، DiLeone RJ، Schafe GE (2011). مطلوب بروتين مجال pas العصبي 4 (Npas4) لذكريات الخوف الجديدة وإعادة تنشيطها. PLoS ONE 6: e23760. 10.1371 / journal.pone.0023760 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Ramamoorthi K.، Fropf R.، Belfort GM، Fitzmaurice HL، McKinney RM، Neve RL، et al. . (2011). Npas4 ينظم برنامج النسخ في CA3 اللازمة لتشكيل الذاكرة السياقية. علوم 334 ، 1669 – 1675. 10.1126 / science.1208049 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Ramanan N.، Shen Y.، Sarsfield S.، Lemberger T.، Schutz G.، Linden DJ، et al. (2005). SRF يتوسط التعبير الجيني الناجم عن النشاط والليونة متشابك ولكن ليس الجدوى العصبية. نات. Neurosci. 8 ، 759 – 767. 10.1038 / nn1462 [مجلات] [الصليب المرجع]
Reul JM (2014). جعل ذكريات الأحداث المجهدة: رحلة على طول الجينات ، النسخ الجيني ، ومسارات الإشارة. أمامي. الطب النفسي 5: 5. 10.3389 / fpsyt.2014.00005 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Rietschel M.، Mattheisen M.، Frank J.، Treutlein J.، Degenhardt F.، Breuer R.، et al. . (2010). دراسة الجينوم على نطاق واسع ، والتكرار ، والتصوير العصبي تورط HOMER1 في مسببات الاكتئاب الشديد. بيول. الطب النفسي 68 ، 578 - 585. 10.1016 / j.biopsych.2010.05.038 [مجلات] [الصليب المرجع]
Roberts DS، Raol YH، Bandyopadhyay S.، Lund IV، Budreck EC، Passini MA، et al. . (2005). تحفيز Egr3 لنشاط مروج GABRA4 كآلية للضبط الناجم عن الاستيلاء على تعبير alpha4 لمستقبلات ألفا GABA (A). بروك. NATL. أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية 102 ، 11894 - 11899. 10.1073 / pnas.0501434102 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Robinson TE، Kolb B. (1999). التعديلات في مورفولوجيا التشعبات والعمود الفقري شجيري في النواة تتكوم والقشرة قبل الجبهية بعد العلاج المتكرر مع الأمفيتامين أو الكوكايين. يورو. ج. نيوروسي 11 ، 1598 – 1604. 10.1046 / j.1460-9568.1999.00576.x [مجلات] [الصليب المرجع]
Robison AJ، Vialou V.، Sun H.-S.، Labonte B.، Golden SA، Dias C.، et al. . (2014). يغير فلوكستين جينيًا المروج CaMKIIα في النواة المتآكلة لتنظيم رابط ΔFosB و المضادة للاكتئاب تأثيرات. علم الأدوية العصبية والنفسية 39 ، 1178-1186. 10.1038 / npp.2013.319 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Russo SJ ، Nestler EJ (2013). دوائر مكافأة الدماغ في اضطرابات المزاج. نات. القس نيوروسي. 14 ، 609 – 625. 10.1038 / nrn3381 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Russo SJ، Dietz DM، Dumitriu D.، Morrison JH، Malenka RC، Nestler EJ (2010). المشابك المدمن: آليات اللدونة المتشابكة والهيكلية في النواة المتكئة. الاتجاهات Neurosci. 33 ، 267 – 276. 10.1016 / j.tins.2010.02.002 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Sakurai K.، Zhao S.، Takatoh J.، Rodriguez E.، Lu J.، Leavitt AD، et al. . (2016). التقاط ومعالجة الفرق العصبية المنشطة باستخدام قصب السكر يحدد دائرة الخوف الاجتماعي السفلية. الخلايا العصبية 92 ، 739 - 753. 10.1016 / j.neuron.2016.10.015 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Sala C.، Futai K.، Yamamoto K.، Worley PF، Hayashi Y.، Sheng M. (2003). تثبيط التشكل العمود الفقري شجيري وانتقال متشابك بواسطة بروتين يحفز النشاط Homer1a. ج. نيوروسي 23 ، 6327 – 6337. [مجلات]
Saunderson EA، Spiers H.، Mifsud KR، Gutierrez-Mecinas M.، Trollope AF، Shaikh A.، et al. . (2016). يتم التحكم في التعبير الجيني الناجم عن الإجهاد والسلوك عن طريق مثيلة الحمض النووي وتوافر متبرع الميثيل في التلفيف المسنن. بروك. NATL. أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية 113 ، 4830 - 4835. 10.1073 / pnas.1524857113 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Sesack SR، Grace AA (2010). شبكة المكافآت القشرية القاعدية: دوائر دقيقة. علم الأدوية العصبية والنفسية 35 ، 27-47. 10.1038 / npp.2009.93 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Sheng M.، Greenberg ME (1990). تنظيم ووظيفة c-fos وغيرها من الجينات المبكرة المباشرة في الجهاز العصبي. الخلايا العصبية 4 ، 477 - 485. 10.1016 / 0896-6273 (90) 90106-P [مجلات] [الصليب المرجع]
Sim SY، Antolin S.، Lin CW، Lin YX، Lois C. (2013). تؤدي زيادة استثارة الخلايا الذاتية إلى إحداث تغييرات متشابكة في الخلايا العصبية الجديدة في التلفيف المسنن البالغ الذي يتطلب Npas4. ج. نيوروسي 33 ، 7928 – 7940. 10.1523 / JNEUROSCI.1571-12.2013 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Spiegel I.، Mardinly AR، Gabel HW، Bazinet JE، Couch CH، Tzeng CP، et al. . (2014). ينظم Npas4 التوازن المثير للإثارة داخل الدوائر العصبية من خلال برامج الجينات الخاصة بنوع الخلية. خلية 157 ، 1216 – 1229. 10.1016 / j.cell.2014.03.058 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Stuber GD، Sparta DR، Stamatakis AM، van Leeuwen WA، Hardjoprajitno JE، Cho S.، et al. . (2011). انتقال مثير من اللوزة إلى النواة المتكئة يسهل البحث عن المكافآت. Nature 475، 377 – 380. 10.1038 / nature10194 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Sun P.، Wang F.، Wang L.، Zhang Y.، Yamamoto R.، Sugai T.، et al. . (2011). زيادة في استثارة الخلايا الهرمية القشرية يرافق السلوك الشبيه بالاكتئاب في الفئران: دراسة التحفيز المغناطيسي عبر الجمجمة. ج. نيوروسي 31 ، 16464 – 16472. 10.1523 / JNEUROSCI.1542-11.2011 [مجلات] [الصليب المرجع]
Surmeier DJ، Ding J.، Day M.، Wang Z.، Shen W. (2007). D1 و D2 تعديل مستقبلات الدوبامين للإشارات الجلوتاماتية القاتلة في الخلايا العصبية الشوكيية المتوسطة القاتلة. الاتجاهات Neurosci. 30 ، 228 – 235. 10.1016 / j.tins.2007.03.008 [مجلات] [الصليب المرجع]
Thome J.، Sakai N.، Shin K.، Steffen C.، Zhang YJ، Impey S.، et al. . (2000). cAMP استجابة الجينات عن طريق نسخ النسخ يتم تنظيمه عن طريق العلاج المضاد للاكتئاب المزمن. ج. نيوروسي 20 ، 4030 – 4036. [مجلات]
Tu JC، Xiao B.، Yuan JP، Lanahan AA، Leoffert K.، Li M.، et al. . (1998). يقوم Homer بربط نموذج جديد وروابط غنية بالبرولين ومستقبلات 1 metutotropic glutamate لمستقبلات IP3. الخلايا العصبية 21 ، 717 - 726. 10.1016 / S0896-6273 (00) 80589-9 [مجلات] [الصليب المرجع]
Ulery PG، Rudenko G.، Nestler EJ (2006). تنظيم استقرار ΔFosB بواسطة الفسفرة. ج. نيوروسي 26 ، 5131 – 5142. 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006 [مجلات] [الصليب المرجع]
Ulery-Reynolds PG، Castillo MA، Vialou V.، Russo SJ، Nestler EJ (2009). فسفرة ΔFosB يتوسط استقراره في الجسم الحي. علم الأعصاب 158 ، 369 - 372. 10.1016 / j.neuroscience.2008.10.059 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Vezina P.، Giovino AA، Wise RA، Stewart J. (1989). التوعية المتبادلة الخاصة بالبيئة بين تأثيرات تنشيط المورفين والأمفيتامين. Pharmacol. الكيميائية الحيوية. Behav. 32 ، 581 – 584. 10.1016 / 0091-3057 (89) 90201-3 [مجلات] [الصليب المرجع]
Vialou V.، Bagot RC، Cahill ME، Ferguson D.، Robison AJ، Dietz DM، et al. . (2014). دارة قشرة الفص الجبهي للسلوكيات المرتبطة بالاكتئاب والقلق بوساطة كوليسستوكينين: دور ΔFosB. ج. نيوروسي 34 ، 3878 – 3887. 10.1523 / JNEUROSCI.1787-13.2014 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Vialou V.، Feng J.، Robison AJ، Ku SM، Ferguson D.، Scobie KN، et al. . (2012). كل من عامل استجابة المصل وبروتين ربط عنصر استجابة cAMP كلاهما ضروري لتحريض الكوكايين لـ ΔFosB. ج. نيوروسي 32 ، 7577 – 7584. 10.1523 / JNEUROSCI.1381-12.2012 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Vialou V.، Maze I.، Renthal W.، LaPlant QC، Watts EL، Mouzon E.، et al. . (2010b). عامل استجابة المصل يعزز القدرة على تحمل الضغوط الاجتماعية المزمنة من خلال تحفيز ΔFosB. ج. نيوروسي 30 ، 14585 – 14592. 10.1523 / JNEUROSCI.2496-10.2010 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Vialou V.، Robison AJ، Laplant QC، Covington HE، III.، Dietz DM، Ohnishi YN، et al. . (2010a). osFosB في دوائر المكافأة الدماغية يتوسط المرونة في مواجهة الإجهاد والاستجابات المضادة للاكتئاب. نات. Neurosci. 13 ، 745 – 752. 10.1038 / nn.2551 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Vialou V.، Thibault M.، Kaska S.، Cooper S.، Gajewski P.، Eagle A.، et al. . (2015). الحث التفاضلي لأسطح الإسفين FosB في جميع أنحاء الدماغ عن طريق فلوكستين والإجهاد المزمن. علم الأدوية العصبي 99 ، 28-37. 10.1016 / j.neuropharm.2015.07.005 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Wagner KV، Hartmann J.، Labermaier C.، Hausl AS، Zhao G.، Harbich D.، et al. . (2015). النشاط Homer1 / mGluR5 يخفف من التعرض للإجهاد الاجتماعي المزمن. علم الأدوية العصبية والنفسية 40 ، 1222-1233. 10.1038 / npp.2014.308 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Wallace DL، Han MH، Graham DL، Green TA، Vialou V.، Iniguez SD، et al. . (2009). تنظيم CREB من النواة يتكاتف استثارة يتوسط العجز السلوكي الناجم عن العزلة الاجتماعية. نات. Neurosci. 12 ، 200 – 209. 10.1038 / nn.2257 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
West AE، Greenberg ME (2011). نشاط الجينات الذي ينظم نشاط الخلايا العصبية في تطور المشبك والوظيفة المعرفية. ربيع بارد حرب. Perspect. بيول. 3: a005744. 10.1101 / cshperspect.a005744 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Williams AA، Ingram WM، Levine S.، Resnik J.، Kamel CM، Lish JR، et al. . (2012). مستويات منخفضة من مستقبلات السيروتونين 2A تكمن وراء مقاومة الفئران التي تعاني من نقص Egr3 لقمع الحركية بواسطة كلوزابين. علم الأدوية العصبية والنفسية 37 ، 2285-2298. 10.1038 / npp.2012.81 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
Yin JC و Wallach JS و Del Vecchio M. و Wilder EL و Zhou H. و Quinn WG et al. . (1994). تحريض جينات CREB السلبية المهيمنة على وجه التحديد يمنع الذاكرة طويلة المدى في ذبابة الفاكهة. خلية 79 ، 49 – 58. 10.1016 / 0092-8674 (94) 90399-9 [مجلات] [الصليب المرجع]
Yun J.، Koike H.، Ibi D.، Toth E.، Mizoguchi H.، Nitta A.، et al. . (2010). الإجهاد المزمن ضبط النفس يضعف توليد الخلايا العصبية وذاكرة الخوف التي تعتمد على الحصين في الفئران: تورط محتمل لعامل النسخ الخاصة بالدماغ Npas4. J. Neurochem. 114 ، 1840 – 1851. 10.1111 / j.1471-4159.2010.06893.x [مجلات] [الصليب المرجع]
Zhang W.، Wu J.، Ward MD، Yang S.، Chuang YA، Xiao M.، et al. . (2015). الأساس الهيكلي للقوس ملزمة للبروتينات متشابك: الآثار المترتبة على المرض المعرفي. الخلايا العصبية 86 ، 490 - 500. 10.1016 / j.neuron.2015.03.030 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]

مكافأة شبكة التعبير المبكر الجين في اضطرابات المزاج (2017)