التثبيط الحركي بالتحفيز الناتج عن الإجهاد للأمفيتامين في البالغين ، ولكن ليس في الجرذان المراهقين ، المرتبط بزيادة التعبير عن دلتا فوسب في النواة المتكئة (2016)

ملخص

في حين أن الأدلة السريرية وما قبل السريرية تشير إلى أن فترة المراهقة هي فترة خطر لتطوير الإدمان ، والآليات العصبية الكامنة غير معروفة إلى حد كبير. الإجهاد خلال فترة المراهقة له تأثير كبير على إدمان المخدرات. ومع ذلك ، لا يعرف إلا القليل عن الآليات المتعلقة بالتفاعل بين الإجهاد والمراهقة والإدمان. تشير الدراسات إلى ΔFosB كهدف محتمل لهذه الظاهرة. في هذه الدراسة ، تم تقييد الفئران المراهقين والراشدين (يوم ما بعد الولادة 28 و 60 ، على التوالي) لـ 2 h مرة واحدة في اليوم للأيام 7. بعد ثلاثة أيام من التعرض الأخير للإجهاد ، تم تحدي الحيوانات بالمحلول الملحي أو الأمفيتامين (1.0 mg / kg ip) وتم تسجيل الحركة المستحثة بالأمفيتامين. مباشرة بعد الاختبارات السلوكية ، تم قطع رأس الفئران وتم تشريح النواة المتكئة لقياس مستويات البروتين ΔFosB. ووجدنا أن الإجهاد المتكرر للكبح يزيد من حركة الأمفيتامين المستحثة في كل من الفئران البالغة والمراهقة. علاوة على ذلك ، في الجرذان البالغة ، ارتبط التحسس الحركي الناتج عن الإجهاد بزيادة التعبير عن ΔFosB في النواة المتكئة. تشير بياناتنا إلى أن ΔFosB قد تشارك في بعض تغيرات اللدونة العصبية المرتبطة بالتحسس الناتج عن الإجهاد مع الأمفيتامين في الجرذان البالغة.

: الكلمات المفتاحية الأمفيتامين ، والتوعية السلوكية ، والإجهاد ، ΔFosB ، المراهقة

المُقدّمة

غالبًا ما يبدأ تعاطي المخدرات خلال فترة المراهقة ، وهي فترة من الجنين حيث يظهر الأفراد بعض السلوكيات الخطرة التي قد تؤدي إلى اتخاذ قرار غير آمن يرتبط بالنتائج السلبية ، مثل تعاطي المخدرات (Cavazos-Rehg et al.، ). في الفئران ، تم تعريف المراهقة بأنها الفترة من يوم ما بعد الولادة (P) 28 إلى P42 (الرمح والفرامل ، ). في هذه الفترة تعرض الفئران الخصائص السلوكية السلوكية للمراهقين النموذجية (Teicher et al.، . Laviola وآخرون ، . رمح، ).

تشير العديد من الدراسات السريرية إلى أن فترة المراهقة هي فترة أكثر عرضة للتطور من إدمان المخدرات (الرمح ، ,. ايزينواسر والفرنسية ، ). يمكن تفسير هذا الضعف الأكبر للإدمان من خلال النتائج المختلفة لإدارة الدواء بين المراهقين والبالغين (كولينز وإيزينفاسر ، ). على سبيل المثال ، تكون الخصائص المحرضة للحافز الأمفيتامين والكوكايين أقل لدى المراهقين مقارنة بالبالغين (Laviola et al.، . Tirelli وآخرون ، ). علاوة على ذلك ، أظهر المراهقون نسبةً إلى البالغين قدراً أكبر من تناول الكوكايين ، واكتسبوا تعاطي الكوكائين ذاتياً بشكل أسرع وأعطوا جرعة أعلى من الأمفيتامين (شاهبازي وآخرون ، . وونغ وآخرون ، ). على الرغم من أن الأدلة تشير إلى أن المراهقة هي فترة خطر لتطوير الإدمان ، فإن الآليات العصبية غير معروفة جيداً.

أثبتت الدراسات أن فترة المراهقة هي فترة حساسة قد تؤدي إلى تفاقم الاستعداد لتطور الاضطرابات البدنية والسلوكية الناجمة عن الإجهاد (Bremne و Vermetten ، . هيم ونيميروف ، . Cymerblit-Sabba et al.، ). أثبتت الدراسات في النماذج الحيوانية أن المراهقين معرضون بشكل خاص للعواقب السلبية للإجهاد. على سبيل المثال ، تعتبر القوارض المراهقين أكثر حساسية لفقدان الوزن الناجم عن الإجهاد ، وتخفيض كمية الطعام والسلوكيات التي تشبه القلق من نظرائهم الكبار (Stone and Quartermain ، . Doremus-Fitzwater et al.، . كروز وآخرون ، ). Cymerblit-Sabba et al. (أظهرت أن الفئران المراهقين في P28 – 54 ، أظهرت قابلية أكبر للتعرض للضغط من الجرذان التي تعرضت للإجهاد في فترات أخرى من الحياة.

من الثابت أن أحداث الحياة المجهدة خلال فترة المراهقة تعد عاملاً مهماً لتطوير الإدمان على المخدرات (Laviola et al.، . Tirelli وآخرون ، . كروز وآخرون ، ). في الفئران ، يمكن للنوبات المتكررة من التوتر زيادة النشاط الحركي استجابة لدواء حاد (Covington و Miczek ، . مارين وبلينتا ، . كروز وآخرون ، )؛ تسمى هذه الظاهرة التوعية عبر السلوكية (Covington و Miczek ، . ميكسيك وآخرون ، . ياب ومايسيك ، ويعتقد أنه يعكس التكيف العصبي في نظام الميزوكورتيكولمبيك المتعلق بتطوير إدمان المخدرات (Robinson et al.، . روبنسون وبيريدج ، . فاندرشورين و بيرس ، ). في الجرذان البالغة ، من الثابت أن التجارب المجهدة في مرحلة البلوغ تسبب حساسية سلوكية لدواء الإساءة (ميزيك وآخرون ، . ياب وآخرين ، ) وبأن التأثير المحفز الحركي للكوكايين يمكن أن يستمر لعدة أسابيع نتيجة للتكيف العصبي في مسار الدوبامين ميزوكورتيكولمبيك (Vanderschuren و Kalivas ، . الأمل وآخرون ، ).

ارتبط التحسس المتصالب الحاد أو المتكرر الناتج عن الإجهاد باللدونة في نظام الميزوكورتيكولمبيك (Miczek et al.، . ياب ومايسيك ، . ياب وآخرين ، ). تتطلب اللدونة الجزيئية والخلوية في الدماغ تغيرات في التعبير الجيني (Nestler et al.، ). يتم التحكم في التعبير الجيني من خلال سلسلة من بروتينات ربط الحمض النووي المعروف باسم عوامل النسخ (Chen et al.، , , ). وقد تورط العديد من عوامل النسخ في هذه اللائحة ، مثل ΔFosB ، متغير لصق لل fosb الجين ، وهو عادة بروتين ثابت يتراكم مع التعرض المزمن للدواء والإجهاد (McClung et al.، ). يبدو أن ΔFosB عامل مهم بشكل خاص للتعديلات طويلة الأجل في الجهاز العصبي المتورط في السلوك الإدماني (Damez-Werno et al.، . أباريق وآخرون ، ). وبالفعل ، فقد ثبت أن Δ-FosB تتوسط تكيفات طويلة الأمد للدماغ الكامنة وراء سلوكيات الإدمان (McClung et al.، ). وقد وجد أن Δ-FosB قد تكون مسؤولة عن الزيادات في كثافة العمود الفقري والتشجير المتشابه بعد تعاطي الكوكايين المزمن (Kolb et al.، . لي وآخرون ، ) ، وعلاوة على ذلك ، يبدو Δ-FosB واحدة من الآليات المسؤولة عن ردود فعل حساسة لمثير psychostimulant (McClung و Nestler ، ).

تظهر قوارض المراهقين خصوصيات في وظيفة mesolimbic وفي ملفاتهم الشخصية من التوعية للأدوية psychostimulant (Laviola وآخرون ، . Tirelli وآخرون ، ). على سبيل المثال ، يتم الإبلاغ عن الإفراط في إفراز مستقبلات الدوبامين وزيادة تخزين الدوبامين في نقاط الاشتباك العصبي في النظام المتوسط ​​للجرذان في مرحلة المراهقة (Tirelli et al.، ). قد تؤدي التغيرات الوراثية في النظام الميسولمبائي الكامن وراء التوعية إلى مستويات مختلفة من التعرض للإدمان على المخدرات. على الرغم من أن الآليات الجزيئية المرتبطة بالتحسس المتصالب بين الإجهاد والدواء قد تم توصيفها في الحيوانات البالغة ، إلا أن عواقب التعرض للإجهاد خلال فترة المراهقة على الآثار الصعبة للدواء غير معروفة.

لهذا الاقتراح ، قمنا بتقييم مستوى ΔFosB ، على المتكئين من الفئران الكبار والمراهقين بعد الحركية المتقاطعة الحركية بين الإجهاد المتكرر والامفيتامين.

مواد وطرق

المواد

ذكور الفئران Wistar التي تم الحصول عليها من منشأة تربية الحيوان من جامعة ولاية ساو باولو - UNESP في يوم ما بعد الولادة (P) 21. تم إيواء مجموعات من الحيوانات 3-4 في أقفاص بلاستيكية 32 (العرض) × 40 (طول) × 16 (ارتفاع) سم في غرفة الحفاظ على 23 ± 2 ° C. تم الاحتفاظ بالفئران في 12: 12 h ضوء / دورة داكنة (أضواء على 07: 00 am) وتم السماح لهم بحرية الوصول إلى الطعام والماء. تم استخدام كل حيوان فقط في إجراء تجريبي واحد. أجريت جميع التجارب خلال مرحلة الضوء بين 8: 00 am و 5: 00 pm كل مجموعة تجريبية تتكون من فئران 9 – 10.

تمت الموافقة على البروتوكول التجريبي من قبل اللجنة الأخلاقية لاستخدام المواد البشرية أو الحيوانية لمدرسة العلوم الصيدلانية - UNESP (CEP-12 / 2008) وأجريت التجارب وفقا لمبادئ الأخلاق في التجربة البرازيلية لتجربة الحيوانات - ( COBEA) ، على أساس المبادئ التوجيهية المعاهد الوطنية للصحة لرعاية واستخدام الحيوانات المختبرية.

دواء

د، ل- مذيب (Sigma ، سانت لويس ، MO ، الولايات المتحدة الأمريكية) المذاب في المياه المالحة (0.9 ٪ كلوريد الصوديوم).

تكرار الإجهاد الداخلي

تم تخصيص الحيوانات إلى مجموعتين: (1) عدم الإجهاد ؛ أو (2) تكرار ضبط النفس. تم تقييد الحيوانات في مجموعة الإجهاد المتكرر في أسطوانات بلاستيكية [20.0 سم (طول) × 5.5 سم (القطر الداخلي) لجرذان البالغين ؛ 17.0 سم (طول) × 4.5 سم (القطر الداخلي) لفئران المراهقين] 2 h يوميًا أيام 7 بدءًا من 10: 00 am

بدأ التعرض للضغط على P28 للمراهقين أو الفئران P60 الكبار. مجموعة السيطرة (غير الإجهاد) تتكون من الحيوانات من نفس العمر دون عائق باستثناء تنظيف الأقفاص.

التحريض عبر التحريض الناجم عن الإجهاد للأمفيتامين

أجريت الاختبارات السلوكية في غرف مراقبة النشاط التجاري (كولمبوس إنسترومنتس ، كولومبوس ، أوهايو ، الولايات المتحدة الأمريكية) ، وتتكون من أقفاص زجاجية 44 (عرض) × 44 (طول) × 16 (الارتفاع). شملت الغرف أزواج 10 من عوارض الخلايا الضوئية ، والتي تم استخدامها لقياس النشاط الحركي الأفقي. تم تسجيل الانقطاع المتتالي لحزمين كوحدة واحدة للتنقل.

بعد ثلاثة أيام من آخر تعرض للإجهاد، تم نقل الفئران المراهقين أو البالغين من منشأة الحيوان إلى غرفة التجريبية حيث وضعوا بشكل فردي في غرفة مراقبة النشاط وترك لل20 دقيقة عن التعود. وبعد هذه الفترة، تلقت الفئران من السيطرة أو الإجهاد المجموعات الحقن التحدي الملكية الفكرية للمنشطات (1.0 ملغ / كلغ) أو المالحة (كلوريد الصوديوم 0.9٪) وأعيدت إلى النشاط رصد الغرفة لدقائق 40 آخر (N = حيوانات 9 – 10 لكل مجموعة). تم تسجيل نشاط حركي خلال هذه 40 دقيقة بعد الحقن.

تم اختبار الفئران المراهقين والراشدين ، على التوالي ، على P37 و P69.

مجموعة من العقول

مباشرة بعد التحليل السلوكي، تم نقل الحيوانات إلى غرفة مجاورة، مقطوعة الرأس وأزيلت أدمغتهم بسرعة (حوالي 60-90 ق) وجمدت في نظير البنتان على الثلج الجاف. بعد هذا الإجراء ، تم تخزين العقول في −80 ° C حتى تشريح المتكئين.

تحليل التبييض الغربي لـ ΔFosB Expression

وشرائح العقول المجمدة بشكل متسلسل في 50 ميكرومتر في الطائرة الاكليلية حتى مناطق الدماغ مهتمة ناظم البرد (لايكا CM 1850، Nussloch، ألمانيا) تبقى في -20 ° C. تم الحصول على اللكمات الأنسجة (إبرة حادة 14-gauge إبرة للبالغين ومقياس 16 للمراهقين) من النواة المتكئة (الشكل (الشكل2A) 2A) باستخدام الإحداثيات: تقريبًا من + 2 و 1 mm to + 1 و 1 mm for accumbens relative to Bregma (Paxinos and Watson، ). وكانت sysated الأنسجة في 1 ٪ sodium dodecyl sulfate (SDS). تم تحديد تركيزات البروتين من العينات باستخدام طريقة Lowry (Bio-Rad Laboratories، Hercules، CA، USA). تم قياس تراكيز عينة البروتين عن طريق التخفيف مع 1٪ SDS. بعد ذلك تم إخضاع عينات من 30 μg من البروتين للهلام الكهربائي SDS-polyacrylamide لـ 3 h في 200 V. تم نقل البروتينات الكهربائية إلى غشاء فلوريد البوليفينيل (PVDF) من أجل غشاء نقل Hypond LFP (GE Healthcare، Little Chanford، BU، UK) في 0.3 A for 3.5 h. بعد ذلك تم حجب أغشية PVDF باستخدام 5٪ من اللبن الجاف غير المصقول و 0.1٪ Tween 20 في جهاز التخزين المؤقت Tris (T-TBS، pH 7.5) لـ 1 h عند درجة حرارة الغرفة ثم تم تحضينها خلال الليل عند 4 ° C في مخزن عازلة جديد (2٪ nonfat dry الحليب و 0.1٪ توين 20 في المخزن المؤقت Tris [T-TBS، pH 7.5]) يحتوي على الأجسام المضادة الأولية. تم تقييم مستويات ΔFosB باستخدام الأجسام المضادة ضد FosB (1: 1000 ؛ Cat # sc-48 Santa Cruz Biotechnology، Santa Cruz، CA، USA). بعد الحضانة مع الأجسام المضادة الأولية ، تم غسل البقع وحضنتها من أجل 1 h مع الأجسام المضادة الثانوية المضادة للأرنب المسمى بـ Cy5 fluorophore (anti-rabbit / 1: 3000؛ GE Healthcare، Little Chanford، BU، UK). تم تقييم الإسفار باستخدام ماسح ضوئي مضان TyphoonTrio® (GE Healthcare، Little Chanford، BU، UK) ، وتم تحديد النطاقات باستخدام برامج مناسبة (Image QuantTM TL). تم اعتبار متوسط ​​المجموعة المالحة غير المضغوطة بنسبة 100٪ وتم التعبير عن بيانات المجموعات الأخرى كنسبة مئوية من مجموعة التحكم هذه.

الشكل 1  

التحسس المتبادل بين الإجهاد والأمفيتامين في الجرذان الكبار والمراهقين. *p <0.05 مقارنة بـ CONTROL-SALINE و STRESS-SALINE ؛ #p <0.05 مقارنة بـ CONTROL-AMPHETAMINE.
الشكل 2  

(A) قسم تخطيطي من الدماغ الفئران ، مقتبسة من الأطلس التجسيمي من Paxinos وواتسون () ، مما يدل على موقع اللكمات في النواة المتكئة (NAC). (B) ممثل عصابات النشاف الغربية من السيطرة على المياه المالحة (CONT-SAL) ، والإجهاد المالحة ...

إن الجسم المضاد المستخدم للكشف عن FosB يرتبط أيضًا بـ ΔFosB. ومع ذلك ، جمعنا أدمغة 40 دقيقة بعد تحدي الأمفيتامين. هذه الفترة ليست كافية للحصول على ترجمة كبيرة للبروتين FosB. مع الأخذ في الاعتبار حقيقة أن FosB (42 kDa) أثقل من نظيره isoform ΔFosB (35 ~ 37 kDa) (Kovács ، . Nestler et al. ، ). قمنا بقياس البروتينات فقط مع 37 كيلو دالتون من الوزن الجزيئي.

تم تأكيد التحميل المتساوي للبروتين عن طريق تجريد البقع وإعادة تحليلها بأضداد بيتا الأكتين أحادية النسيلة (التحكم في التحميل) (1: 500 ؛ Sigma-Aldrich) ، متبوعًا بالتحضين مع الجسم المضاد الثانوي (Cy5 - anti-rabbit / 1) : 3000) والتصور كما هو موضح أعلاه. تم تقسيم كثافة بروتين ΔFosB من شدة التحكم في التحميل الداخلي (بيتا-أكتين) لتلك العينة. ثم استخدمت نسبة ΔFosB للتحكم في التحميل لمقارنة وفرة ΔFOSB في عينات مختلفة (الشكل (Figure2B2B).

التحليل الإحصائي

يتم التعبير عن جميع البيانات على أنها تعني ± SEM. أجريت اختبارات Levene لتجانس التباين في البيانات السلوكية والجزيئية. لم يظهر ليفين فروق ذات دلالة إحصائية للبيانات السلوكية أو الجزيئية ، مما يدل على تجانس التباين. وهكذا تم تحليل النشاط الحركي، ومستويات ΔFosB المالحة أو المنشطات بعد الحقن باستخدام 2 × 2 ANOVA [الإجهاد (ضبط النفس المتكرر أو عدم الإجهاد) × العلاج من تعاطي المخدرات (AMPH أو SAL)]. عندما تكون مهمة (p <0.05) تأثير رئيسي ، تم استخدام اختبار نيومان-كيلس اللاحق المقارنات.

النتائج

التحريض عبر التحريض الناجم عن الإجهاد للأمفيتامين

في هذه التجربة ، قمنا بتقييم ما إذا كان التعرض للإجهاد المتكرر قد يزيد من الاستجابة الحركية لحقن تحدي الأمفيتامين.

وجدنا أنه في الجرذان البالغة ، تعتبر الاختلافات في الحركة التي يسببها الأمفيتامين كلاً من الإجهاد (F(1,29) = 7.77؛ p <0.01) والعلاج (F(1,29) = 57.28؛ p <0.001) العوامل. تم اكتشاف التفاعل بين العوامل أيضًا (F(1,29) = 4.08؛ p <0.05 ؛ الشكل Figure1) .1). وكشف التحليل الإضافي (اختبار نيومان-كيولس) أن إدارة الأمفيتامين زادت من النشاط الحركي في كل من السيطرة والحيوانات المضغوطة عند مقارنتها بالسيطرة والسيطرة على الحيوانات المحقونة بالملوحة. وعلاوة على ذلك ، أظهرت الفئران التي تعرضت مرارا وتكرارا لضغط ضبط النفس أعلى بكثير النشاط الحركي الأمفيتامين التي يسببها بالمقارنة مع مجموعة السيطرة الأمفيتامين (p <0.05، الشكل Figure11).

في الفئران المراهقين ، وجدنا اختلافات في كل من الإجهاد (F(1,25) = 11.58؛ p <0.01) والعلاج (F(1,25) = 16.34؛ p <0.001) العوامل. ومع ذلك ، لم يتم الكشف عن أي تفاعل بين العوامل (F(1,25) = 3.67؛ p = 0.067 الشكل Figure1) .1). وكشف تحليل إضافي (اختبار نيومان-كيولز) على عامل المعالجة أن الأمفيتامين يزيد النشاط الحركي في الحيوانات المجهدة ، ولكن ليس السيطرة ، عند مقارنتها بالحيوانات المحقونة بالملح. بالإضافة إلى ذلك ، أظهرت الفئران التي تعرضت مرارا وتكرارا لإجهاد ضبط النفس زيادة كبيرة في النشاط الحركي الذي يحدثه الأمفيتامين بالمقارنة مع مجموعة السيطرة على الأمفيتامين. (p <0.01، الشكل Figure11).

تحليل النشاف الغربي ΔFosB Expression

لقد أجرينا هذه التجربة لتقييم ما إذا كان التحسس المتصالب السلوكي الناجم عن الإجهاد المتكرر والتحدي الأمفيتامين قد يكون مرتبطا بالتعديلات في تعبير ΔFosB على النواة المتكئة للفئران في فترات التطوير المختلفة.

في الفئران البالغة ، لاحظنا اختلافات كبيرة في عامل الضغط (F(1,18) = 6.46؛ p <0.05) والتفاعل بين الإجهاد وعوامل العلاج (F(1,18) = 5.26؛ p <0.05). كشف تحليل إضافي (اختبار نيومان-كيلز) أن الأمفيتامين زاد من مستويات ΔFosB في الحيوانات المجهدة مقارنة بجميع المجموعات الأخرى (p <0.05، الشكل Figure2C2C).

بالنسبة للفئران المراهقين ، لم تظهر نتائجنا أي اختلافات بين المجموعات (الشكل (Figure2C2C).

مناقشة

قمنا بتقييم مستوى ΔFosB ، على المتكئين من الفئران الكبار والمراهقين بعد الإجهاد المزمن الناجم عن تحفيز الحركية مع الأمفيتامين. أبرز التجارب كانت: (أ) زيادة فئران البالغين والمراهقين في النشاط الحركي بعد تحدي الأمفيتامين ، بسبب التعرض للإجهاد المتكرر ؛ (ب) شجع الإجهاد المتكرر زيادة مستويات ΔFOSB فقط على النواة المتكئة من الجرذان البالغة.

وأظهرت بياناتنا أن التحسس المتصالب الناجم عن الإجهاد للأمفيتامين في كل من الفئران البالغة والمراهقة. تتفق هذه النتائج مع دراسات أخرى ، والتي تظهر أن تجارب الإجهاد المتكررة تؤدي إلى التحسس المتصالب إلى المنشطات النفسية لدى البالغين (Díaz-Otañez et al.، . كيلز وآخرون ، . كولبي وآخرون ، . ميكسيك وآخرون ، . ياب ومايسيك ، ) والقوارض المراهقين (Laviola et al. ، ). في الواقع ، لقد أثبتنا بالفعل أن فئران المراهقين والراشدين الذين تعرضوا مرارًا وتكرارًا لضبط النفس المزمن أظهر زيادة كبيرة في النشاط الحركي بعد جرعة تحد من الأمفيتامين 3 بعد أيام من آخر جلسة ضغط مقارنة بالضوابط الملحية الخاصة بهم (Cruz et al.، ). على الرغم من أن العديد من الدراسات أظهرت تحسسًا متصالبًا في الفئران المضطهدتين للبالغين والمراهقين والتي تم تحديها مع المثيرات النفسية ، إلا أن الآليات الأساسية غير معروفة جيدًا حتى الآن.

لاحظنا أن التحسس الناجم عن الإجهاد للأمفيتامين ارتبط بزيادة التعبير عن مستويات ΔFOSB في النواة المتكئة عند البالغين ، ولكن ليس في الجرذان المراهقين. توسع النتائج التي توصلنا إليها البيانات السابقة من المؤلفات التي تظهر تعزيز في التعبير عن ΔFosB استجابة لمخدمات نفسية بعد التعرض للضغط المتكرر في الجرذان البالغة (Perrotti et al.، ). قد تشير نتائجنا إلى أن زيادة مستويات Δ FosB يمكن أن تعزز الحساسية للأمفيتامين في الجرذان البالغة. وبالفعل ، فقد ثبت أن الإفراط في التعبير عن ΔFOSB داخل النواة المتكئة يزيد من الحساسية تجاه التأثيرات المكافئة للكوكايين (Perrotti et al.، . فيالو وآخرون ، ). ومع ذلك ، فإن اكتشافنا ينطوي على الارتباط فقط. يجب إجراء دراسات وظيفية لتقييم سببية ΔFosB في التحريض المتصالب الحاد الناتج عن الإجهاد تجاه الأمفيتامين.

تشير الأدلة إلى أن ΔFosB عامل نسخ مهم يمكن أن يؤثر على عملية الإدمان ويمكن أن يتوسط استجابات حساسة للتعرض للعقاقير أو الإجهاد. (نيسلير، ). وقد أظهرت الدراسات تحريض لفترات طويلة من ΔFosB داخل النواة المتكئة ردا على الإدارة المزمنة من psychostimulant أو أشكال مختلفة من الإجهاد (الأمل وآخرون ، . Nestler et al. ، . بيروتي وآخرون ، . NESTLER، ). قد تكون أهمية ΔFosB في تطوير الاستخدام القهري للأدوية بسبب قدرته على زيادة تعبير البروتينات التي تشارك في تفعيل نظام المكافأة والتحفيز (للمراجعة ، انظر McClung et al. ، ). على سبيل المثال ، يبدو أن ΔFosB تزيد من التعبير عن مستقبلات glutamatergic في المتكثفات ، والتي ارتبطت بزيادة التأثيرات المجزية للمثيرات النفسية (Vialou et al.، . Ohnishi وآخرون ، ).

تثبت بيانات المراهقين لدينا بعض الدراسات التي تثبت أن الإجهاد التقييدي أو إعطاء الأمفيتامين يسبب تحسس سلوكي للأمفيتامين دون التأثير على تعبير ΔFosB في النواة المتكئة (Conversi et al.، ). بنفس الطريقة ، Conversi et al. () لاحظ أنه على الرغم من أن الأمفيتامين قد تسبب في تحسس الحركي في C57BL / 6J و DBA / 2J ، فقد تم زيادة ΔFosB في النواة المتكئة من C57BL / 6J ، ولكن ليس من الفئران الحساسة DBA / 2J. مجتمعة ، تشير هذه الدراسات إلى أن تراكم ΔFOSB في النواة المتكئة ليس ضروريًا للتعبير عن التحسس الحركي. وبالتالي ، قد تكون الزيادة في التعبير عن هذا البروتين ، كما وجدت في بعض الدراسات ، مجرد ملاحظة ارتباطية.

انخفاض مستويات الدوبامين في اللحن المتشابك وانخفاض الدوبامين ، والذي يلاحظ في قوارض المراهقين قد يبرر التبدلات في ΔFosB في النواة المتكئة بعد التعرض للإجهاد لفترات طويلة في الجرذان المراهقين ، حيث ثبت أن تنشيط مستقبلات الدوبامين ضروري في زيادة في تراكم ΔFosB في النواة المتكئة بعد إدارة المداواة النفسية المتكررة (Laviola et al.، . Tirelli وآخرون ، ).

وفي الختام ، زاد الإجهاد المتكرر لضبط النفس من حركة الأمفيتامين المستحثة في كل من الفئران البالغة والمراهقة. بالإضافة إلى ذلك ، يبدو أن الإجهاد والأمفيتامين يغيران نسخ ΔFosB بطريقة تعتمد على العمر.

الكاتب الاشتراكات

تم التخطيط للتجارب من قبل PECO و PCB و RML و FCC و CSP ، التي نفذتها PECO و PCB و RML و FCC و MTM وكتبت المخطوطة من قبل FCC و PECO و PCB و RML و CSP.

بيان تضارب المصالح

يعلن المؤلفون أن البحث أجري في غياب أي علاقات تجارية أو مالية يمكن تفسيرها على أنها تضارب مصالح محتمل.

شكر وتقدير

ويقدر المؤلفون المساعدة التقنية الممتازة التي تقدمها إليزابيت زيب ليبيرا ، وفرانسيسكو روكاتيلي ، وروزانا إف بي سيلفا. تم دعم هذا العمل من قبل Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP-2007 / 08087-7).

مراجع حسابات

  • Bremen JD، Vermetten E. (2001). الإجهاد والتنمية: العواقب السلوكية والبيولوجية. ديف. Psychopathol. 13 و 473 – 489. 10.1017 / s0954579401003042 [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Cavazos-Rehg PA، Krauss MJ، Spitznagel EL، Schootman M.، Cottler LB، Bierut LJ (2011). عدد الشركاء والرابطات الجنسية مع بدء استخدام المواد وشدتها. الايدز. 15 و 869 – 874. 10.1007 / s10461-010-9669-0 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Chen J.، Kelz MB، Hope BT، Nakabeppu Y.، Nestler EJ (1997). المستضدات ted: المتغيرات المستقرة من ΔFosB المستحثة في الدماغ عن طريق العلاجات المزمنة. J. نيوروسكي. 17 و 4933 – 4941. [مجلات]
  • Chen J.، Nye HE، Kelz MB، Hiroi N.، Nakabeppu Y.، Hope BT، et al. . (1995). تنظيم الدلتا FosB والبروتينات FosB مثل الصرع electroconvulsive والعلاجات الكوكايين. مول. Pharmacol. 48 و 880 – 889. [مجلات]
  • Chen J.، Zhang Y.، Kelz MB، Steffen C.، Ang ES، Zeng L.، et al. . (2000). تحريض من كيناز 5 تعتمد على السيكلين في الحصين عن طريق النوبات الصرع الكهربائي المزمن: دور [دلتا] فوسب. J. نيوروسكي. 20 و 8965 – 8971. [مجلات]
  • Colby CR، Whisler K.، Steffen C.، Nestler EJ، Self DW (2003). يزيد إفراز ΔFosB المفرط لنوع الخلايا المستوية من حافز الكوكايين. J. نيوروسكي. 23 و 2488 – 2493. [مجلات]
  • Collins SL، Izenwasser S. (2002). يغير الكوكايين بشكل تفاضلي السلوك والكيمياء العصبية في الفئران مقابل الفئران. ديف. الدماغ الدقة. 138 و 27 – 34. 10.1016 / s0165-3806 (02) 00471-6 [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Conversi D.، Bonito-Oliva A.، Orsini C.، Colelli V.، Cabib S. (2008). تراكم DeltaFosB في caudate ventro - الإنسي يكمن وراء الحث ولكن ليس التعبير عن التحسس السلوكي من قبل كل من الأمفيتامين المتكررة والضغط. يورو. J. نيوروسكي. 27 و 191 – 201. 10.1111 / j.1460-9568.2007.06003.x [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Conversi D.، Orsini C.، Colelli V.، Cruciani F.، Cabib S. (2011). يعتمد الارتباط بين تراكم الجرعة FosB / ΔFosB و التحسس النفسي طويل المدى للأمفيتامين في الفئران على الخلفية الوراثية. Behav. الدماغ الدقة. 217 و 155 – 164. 10.1016 / j.bbr.2010.10.016 [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Covington HE، III، Miczek KA (2001). تكرار الهزيمة الاجتماعية ، والكوكايين أو المورفين. الآثار على التحسس السلوكي والحقن الوريدي الذاتي في تعاطي الكوكايين. علم الادوية النفسية (بيرل) 158، 388 – 398. 10.1007 / s002130100858 [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Cruz FC، Leão RM، Marin MT، Planeta CS (2010). الإجهاد الناجم عن إعادة تكوين تفضيل المكان الأمفيتامين والتغيرات في هيدروكسيلاز التيروزين في النواة المتكئة في الجرذان المراهقين. Pharmacol. الكيميائية الحيوية. Behav. 96 و 160 – 165. 10.1016 / j.pbb.2010.05.001 [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Cruz FC، Marin MT، Leão RM، Planeta CS (2012). يرتبط التحسس المتبادل الناجم عن الإجهاد للأمفيتامين بالتغيرات في نظام الدوبامين. J. Neural Transm. (فيينا) 119 و 415 – 424. 10.1007 / s00702-011-0720-8 [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Cruz FC، Quadros IM، Hogenelst K.، Planeta CS، Miczek KA (2011). إجهاد الهزيمة الاجتماعية في الفئران: تصاعد الكوكايين و "سرعة الكرة" ينخرط في الإدارة الذاتية ، ولكن ليس الهيروين. علم الادوية النفسية (بيرل) 215، 165 – 175. 10.1007 / s00213-010-2139-6 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Cymerblit-Sabba A.، Zubedat S.، Aga-Mizrachi S.، Biady G.، Nakhash B.، Ganel SR، et al. . (2015). رسم خريطة المسار التنموي للتأثيرات الإجرائية: التعتيم كنافذة للمخاطر. Psychoneuroendocrinology 52، 168 – 175. 10.1016 / j.psyneuen.2014.11.012 [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Damez-Werno D.، LaPlant Q.، Sun H.، Scobie KN، Dietz DM، Walker IM، et al. . (2012). تجربة المخدرات يفترج جينيا فوسب الجينات التحفيز في نواة الفئران المتكئة. J. نيوروسكي. 32 و 10267 – 10272. 10.1523 / jneurosci.1290-12.2012 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Díaz-Otañez CS، Capriles NR، Cancela LM (1997). وتشارك D1 و D2 dopamine ومستقبلات الأفيونية في التحسس الناجم عن الإجهاد الذي يسببه التأثيرات النفسية للأمفيتامين. Pharmacol. Bochem. Behav. 58 و 9 – 14. 10.1016 / s0091-3057 (96) 00344-9 [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Doremus-Fitzwater TL، Varlinskaya EI، Spear LP (2009). القلق الاجتماعي وغير الاجتماعي لدى الفئران المراهقين والراشدين بعد ضبط النفس المتكرر. الفيزيولوجيا. Behav. 97 و 484 – 494. 10.1016 / j.physbeh.2009.03.025 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Heim C.، Nemeroff CB (2001). دور الصدمة الطفولة في بيولوجيا الأعصاب من اضطرابات المزاج والقلق: الدراسات قبل السريرية والسريرية. بيول. Psychiatry 49، 1023 – 1039. 10.1016 / s0006-3223 (01) 01157-x [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Hope BT، Nye HE، Kelz MB، Self DW، Iadarola MJ، Nakabeppu Y.، et al. . (1994). تحريض مركب AP-1 طويل الأمد يتألف من بروتينات شبيهة بفيروس Fos في الدماغ عن طريق الكوكايين المزمن وغيرها من العلاجات المزمنة. Neuron 13، 1235 – 1244. 10.1016 / 0896-6273 (94) 90061-2 [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Hope BT، Simmons DE، Mitchell TB، Kreuter JD، Mattson BJ (2006). يتم تحسيس النشاط الحركي الناجم عن الكوكايين وتعبير فوس في النواة المتكئة للأكسجين 6 بعد أشهر من تعاطي الكوكايين خارج القفص المنزلي. يورو. J. نيوروسكي. 24 و 867 – 875. 10.1111 / j.1460-9568.2006.04969.x [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Izenwasser S.، French D. (2002). يتم توسط التسامح والتحسيس للآثار الحركية المنشط للكوكايين عبر آليات مستقلة. Pharmacol. الكيميائية الحيوية. Behav. 73 و 877 – 882. 10.1016 / s0091-3057 (02) 00942-5 [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Kelz MB، Chen J.، Carlezon WA، Jr.، Whisler K.، Gilden L.، Beckmann AM، et al. . (1999). التعبير عن عامل النسخ ΔFosB في الدماغ يتحكم في الحساسية للكوكايين. Nature 401، 272 – 276. 10.1038 / 45790 [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Kolb B.، Gorny G.، Li Y.، Samaha AN، Robinson TE (2003). الأمفيتامين أو الكوكايين يحد من قدرة التجربة في وقت لاحق لتعزيز اللدونة الهيكلية في القشرة المخية الحديثة والنواة المتكئة. بروك. NATL. أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية 100 و 10523 – 10528. 10.1073 / pnas.1834271100 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Kovács KJ (1998). ج-فوس كعامل النسخ: وجهة نظر (إعادة) المجهدة من خريطة وظيفية. نوروتشيم. كثافة العمليات. 33 و 287 – 297. 10.1016 / s0197-0186 (98) 00023-0 [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Laviola G.، Adriani W.، Morley-Fletcher S.، Terranova ML (2002). استجابة غريبة من الفئران المراهقين إلى الإجهاد الحاد والمزمن والأمفيتامين: دليل على الفروق بين الجنسين. Behav. الدماغ الدقة. 130 و 117 – 125. 10.1016 / S0166-4328 (01) 00420-X [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Laviola G.، Adriani W.، Terranova ML، Gerra G. (1999). عوامل الخطر النفسية النفسية من أجل التعرض لمضادات نفسية لدى المراهقين من البشر والنماذج الحيوانية. Neurosci. Biobehav. Rev. 23 ، 993 – 1010. 10.1016 / s0149-7634 (99) 00032-9 [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Laviola G.، Macrì S.، Morley-Fletcher S.، Adriani W. (2003). سلوك المخاطرة في الفئران المراهقين: محددات نفسية بيولوجية وتأثير متجانس مبكر. Neurosci. Biobehav. Rev. 27 ، 19 – 31. 10.1016 / S0149-7634 (03) 00006-X [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Lee KW، Kim Y.، Kim AM، Helmin K.، Nairn AC، Greengard P. (2006). تشكيل العمود الفقري الشوكي الناجم عن الكوكايين في D1 و D2 الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة التي تحتوي على الدوبامين في المتكئة نواة. بروك. NATL. أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية 103 و 3399 – 3404. 10.1073 / pnas.0511244103 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  • مارين MT ، Planeta CS (2004). يؤثر فصل الأمهات على الحركة الناجم عن الكوكايين والاستجابة للحداثة لدى المراهقين ، ولكن ليس في الجرذان البالغة. الدماغ الدقة. 1013 و 83 – 90. 10.1016 / j.brainres.2004.04.003 [مجلات] [الصليب المرجع]
  • McClung CA، Nestler EJ (2003). تنظيم التعبير الجيني ومكافأة الكوكايين من قبل CREB و ΔFosB. نات. Neurosci. 6 و 1208 – 1215. 10.1038 / nn1143 [مجلات] [الصليب المرجع]
  • McClung CA، Ulery PG، Perrotti LI، Zachariou V.، Berton O.، Nestler EJ (2004). ΔFosB: مفتاح جزيئي للتكيف على المدى الطويل في الدماغ. الدماغ الدقة. مول. الدماغ الدقة. 132 و 146 – 154. 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014 [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Miczek KA، Yap JJ، Covington HE، III (2008). الإجهاد الاجتماعي والعلاجات وتعاطي المخدرات: النماذج قبل السريرية للالمتناول المصاب بالاكتئاب والاكتئاب. Pharmacol. ذر. 120 و 102 – 128. 10.1016 / j.pharmthera.2008.07.006 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Nestler EJ (2008). آليات النسخ من الإدمان: دور ΔFosB. Philos. عبر. ر. وند. ب بيول. الخيال العلمي. 363 و 3245 – 3255. 10.1098 / rstb.2008.0067 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Nestler EJ (2015). ΔFosB: منظم الانتساخ من الإجهاد والاستجابات المضادة للاكتئاب. يورو. جي فارماكول. 753 و 66 – 72. 10.1016 / j.ejphar.2014.10.034 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Nestler EJ، Barrot M.، Self DW (2001). DeltaFosB: مفتاح جزيئي مستدام للإدمان. بروك. NATL. أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية 98 و 11042 – 11046. 10.1073 / pnas.191352698 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Nestler EJ، Kelz MB، Chen J. (1999). DeltaFosB: وسيط جزيئي لللدونة العصبية والسلوكية على المدى الطويل. الدماغ الدقة. 835 و 10 – 17. 10.1016 / s0006-8993 (98) 01191-3 [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Ohnishi YN، Ohnishi YH، Hokama M.، Nomaru H.، Yamazaki K.، Tominaga Y.، et al. . (2011). FosB ضروري لتعزيز التحمل الإجهاد ويقاوم التوعية الحركية بواسطة ΔFosB. بيول. Psychiatry 70، 487 – 495. 10.1016 / j.biopsych.2011.04.021 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Paxinos G.، Watson C. (2006). الفئران Forebrain في الإحداثيات التجسيمي. 5th Edn. San Diego، CA: Academic Press.
  • Perrotti LI، Hadeishi Y.، Ulery PG، Barrot M.، Monteggia L.، Duman RS، et al. . (2004). تحريض ΔFosB في هياكل الدماغ ذات الصلة مكافأة بعد الإجهاد المزمن. J. نيوروسكي. 24 و 10594 – 10602. 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004 [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Pitchers KK، Vialou V.، Nestler EJ، Laviolette SR، Lehman MN، Coolen LM (2013). تعمل المكافآت الطبيعية والعقاقير على آليات اللدونة العصبية الشائعة مع ΔFosB كوسيط رئيسي. J. نيوروسكي. 33 و 3434 – 3442. 10.1523 / JNEUROSCI.4881-12.2013 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Robinson TE، Angus AL، Becker JB (1985). التحسيس للتوتر: التأثيرات الدائمة للضغط السابق على السلوك التناوبي الذي يسببه الأمفيتامين. علوم الحياة. 37 و 1039 – 1042. 10.1016 / 0024-3205 (85) 90594-6 [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Robinson TE، Berridge KC (2008). نظرية تحفيز الحافز من الإدمان: بعض القضايا الحالية. Philos. عبر. ر. وند. ب بيول. الخيال العلمي. 363 و 3137 – 3146. 10.1098 / rstb.2008.0093 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Shahbazi M.، Moffett AM، Williams BF، Frantz KJ (2008). الأمفيتامين الذي يعتمد على العمر وعلى أساس الجنس في الفئران. علم الادوية النفسية (بيرل) 196، 71 – 81. 10.1007 / s00213-007-0933-6 [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Spear LP (2000a). نمذجة تطوير المراهقين واستخدام الكحول في الحيوانات. الكحول. احتياط الصحة. 24 و 115 – 123. [مجلات]
  • Spear LP (2000b). الدماغ في سن المراهقة والمظاهر السلوكية المرتبطة بالعمر. Neurosci. Biobehav. Rev. 24 ، 417 – 463. 10.1016 / s0149-7634 (00) 00014-2 [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Spear LP، Brake SC (1983). Periadolescence: السلوك المعتمد على العمر والاستجابة النفسية العقلية في الجرذان. ديف. Psychobiol. 16 و 83 – 109. 10.1002 / dev.420160203 [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Stone EA، Quartermain D. (1997). مزيد من التأثيرات السلوكية للإجهاد في غير الناضجة بالمقارنة مع الفئران الذكور الناضجة. الفيزيولوجيا. Behav. 63 و 143 – 145. 10.1016 / s0031-9384 (97) 00366-1 [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Teicher MH، Andersen SL، Hostetter JC، Jr. (1995). دليل على تقليم مستقبلات الدوبامين بين فترة المراهقة والبلوغ في المخطط ولكن ليس النواة المتكئة. الدماغ الدقة. ديف. الدماغ الدقة. 89 و 167 – 172. 10.1016 / 0165-3806 (95) 00109-q [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Tirelli E.، Laviola G.، Adriani W. (2003). التمثيل العكسي للتحسس السلوكي وتفضيل المكان المشروط الناجم عن المثيرات النفسية في القوارض المختبرية. Neurosci. Biobehav. Rev. 27 ، 163 – 178. 10.1016 / s0149-7634 (03) 00018-6 [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Vanderschuren LJ، Kalivas PW (2000). تغيرات في انتقال الدوبامين والجلوتاميت في التحريض والتعبير عن التحسس السلوكي: مراجعة نقدية للدراسات قبل السريرية. علم الادوية النفسية (بيرل) 151، 99 – 120. 10.1007 / s002130000493 [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Vanderschuren LJ، Pierce RC (2010). عمليات التوعية في إدمان المخدرات. داء. أعلى. Behav. Neurosci. 3 و 179 – 195. 10.1007 / 7854_2009_21 [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Vialou V.، Maze I.، Renthal W.، LaPlant QC، Watts EL، Mouzon E.، et al. . (2010). عامل الاستجابة المصل يعزز القدرة على التكيف مع الإجهاد الاجتماعي المزمن من خلال تحريض ΔFosB. J. نيوروسكي. 30 و 14585 – 14592. 10.1523 / JNEUROSCI.2496-10.2010 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Wong WC، Ford KA، Pagels NE، McCutcheon JE، Marinelli M. (2013). المراهقون أكثر عرضة لإدمان الكوكايين: دليل السلوكية والكهربية. J. نيوروسكي. 33 و 4913 – 4922. 10.1523 / JNEUROSCI.1371-12.2013 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Yap JJ، Chartoff EH، Holly EN، Potter DN، Carlezon WA، Jr.، Miczek KA (2015). هزيمة التحريض الناجم عن التحسس الاجتماعي وتصعيد الإدارة الذاتية للكوكايين: دور إشارات ERK في المنطقة القطبية البطنية الفئران. علم الادوية النفسية (بيرل) 232، 1555 – 1569. 10.1007 / s00213-014-3796-7 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Yap JJ، Miczek KA (2008). نماذج الإجهاد والقوارض لإدمان المخدرات: دور VTA-accumbens-PFC-amygdala circuit. المخدرات Discov. اليوم ديس. النماذج 5 و 259 – 270. 10.1016 / j.ddmod.2009.03.010 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]