الأهمية السريرية للمرونة العصبية في شبكات الكورتيكوستترات أثناء التعلم الفعال (2013)

Neurosci Biobehav Rev. Author manuscript؛ متاحة في PMC 2014 Nov 1.

نشر في الصيغة النهائية المعدلة على النحو التالي:

PMCID: PMC3830626

NIHMSID: NIHMS464960

تتوفر النسخة النهائية المعدلة للناشر من هذه المقالة على Neurosci Biobehav Rev

انتقل إلى:

ملخص

يعمل الدوبامين والغلوتامات في وظائف حاسمة في اللدونة العصبية ، والتعلم والذاكرة ، والإدمان. تؤكد النظريات المعاصرة أن هذين النظامين العصبيين الموزعين على نطاق واسع يلعبان دوراً تكاملياً في معالجة المعلومات التحفيزية والرابطية. يؤدي التشوير المشترك لهذه الأنظمة ، خاصةً من خلال مستقبلات الدوبامين D1 و glutamate (Glu) N-methyl-D-aspartate (NMDAR) ، إلى إطلاق مجموعات إشارات داخل الخلايا حرجة تؤدي إلى تغيرات في بنية الكروماتين والتعبير الجيني واللدونة المشبكية ، والسلوك في نهاية المطاف. كما تسبب العقاقير الإدمانية تحميلات عصبية على المدى الطويل على المستوى الجزيئي والجينومي ، مما يتسبب في تغيرات هيكلية تغير من الترابط الأساسي. وبالفعل ، فإن الدليل على أن تعاطي المخدرات يشترك في تعاطيه مع الخلايا العصبية D1 و NMDA التي تتشابك مع التعلم العادي للثواب ، مما يوفر واحدة من أهم الأفكار من الدراسات المعاصرة حول البيولوجيا العصبية للإدمان. ومن المحتمل أن تساهم مثل هذه العمليات العصبية المستحثة بالعقاقير في معالجة ومعالجة المعلومات بشكل غير طبيعي ، مما يؤدي إلى ضعف عملية صنع القرار ، وفقدان السيطرة ، والإكراهية التي تميز الإدمان. هذه الميزات هي أيضا مشتركة لكثير من الاضطرابات العصبية والنفسية الأخرى. مشاكل السلوك ، وتفسر على أنها الصعوبات المرتبطة بالتعلم والسلوك الفعال ، تقدم تحديات ملحة وفرص فريدة لعلاجها التي تتطلب مزيدًا من الدراسة. يسلط هذا الاستعراض الضوء على العمل التكاملي الذي قامت به آن إي. كيلي وزملاؤه ، حيث أظهروا دورًا حاسمًا ليس فقط في NMDAR ومستقبلات D1 (D1R) وشلالات الإشارة المرتبطة بها ، ولكن أيضًا لمستقبلات Glu الأخرى وتخليق البروتين في التعلم الفعال خلال الشبكة القشرية - الجوفية. لقد وسع العمل الأخير من تأثير التعلم التفاعلي على العمليات اللاجينية. من المفترض أن يساعد الفهم الأفضل لهذه العمليات في اكتشاف العلاجات لإشراك العمليات العصبية المرتبطة باللدونة وتعزيز التكيفات السلوكية الوظيفية.

التعلم الفعال هو واحد من أكثر الأشكال الأولية للتكيف السلوكي (Rescorla ، 1994). من خلال التبادل مع بيئته ، يتمكن الحيوان من التعرف على عواقب أفعاله ، وبالتالي تعديل البيئة الحالية من خلال سلوكيات جديدة لإنتاج ظروف أكثر ملاءمة (سكينر ، 1953). التغيير الناتج في السلوك هو دراماتيكي وطويل الأمد. وقد جادل بعض العلماء أن التعلم الفعال هو أساس "المعرفة" (Schnaitter ، 1987) ، قد تكمن وراء "الإبداع" (Pryor et al.، 1969) ، هو أساس صنع القرار ، ويساهم في الطبيعة المستعصية لإدمان المخدرات. مع تغيير سلوك الكائن الحي من خلال حالات الطوارئ الناتجة عن الاستجابة ، يتم تنشيط الآليات الفيزيولوجية التي تضمن أن تصبح هذه التعديلات دائمة تقريبا ؛ "مختومون" ، كما افترض Thorndike (Thorndike ، 1911). حتى أن سكينر قد أوحى بأن تغيرات نتيجة الاستجابة تغيرنا: "الرجال يتصرفون على العالم ، ويغيرونه ، وهم كذلك غير وبدورها عواقب أفعالهم. "(سكينر ، 1957، ص. 1).

في ضوء الانتشار الواسع للعلاقات السلوكية الفعالة في حياتنا النفسية ، تلقت البيولوجيا العصبية للتعلم الفعال (أي الاكتساب الأولي للاستجابة الفعالة) القليل من الاهتمام بشكل مدهش عند مقارنتها بعمليات التعلم الأساسية الأخرى مثل التعلم المكاني (على سبيل المثال ، موريس) متاهة الماء) أو تكييف الخوف بافلوفيان. ومع ذلك ، يُعتقد أن العلاقات الفعالة تعمل في كل لحظة تقريبًا من حياتنا وفي العديد من الحالات النفسية العصبية البارزة: تعاطي المخدرات والتوحد والسلوكيات الخطيرة الأخرى. في هذه المراجعة ، نسلط الضوء على العقدين الأخيرين من مسيرة البحث المهنية لـ Ann Kelley ، عندما سعت إلى فهم أكبر لبيولوجيا الأعصاب للتعلم الفعال على أمل أن المكونات الجزيئية والخلوية والجينومية للتعلم الفعال ، التي تم إنشاؤها في شبكات موزعة ، سوف إبلاغ أفضل بدائل العلاج.

مشاكل صحية سلوكية مكلفة وسلوك عامل

إن تعاطي المخدرات هو واحد من أكثر مشاكل الصحة والسلوك المدمرة والمكلفة في الولايات المتحدة ، بل والعالم. تبلغ تكلفة إساءة استخدام المخدرات في هذا البلد وحده ما يقدر بـ 484 مليار سنويًا في المشكلات المتعلقة بالصحة والحوادث وفقدان العمل وأقساط التأمين (السياسة ، 2001). ويقدر أيضا أن الناس 540,000 يموتون كل عام من الأمراض ذات الصلة بالمخدرات. لا تشمل هذه التقديرات التكاليف النفسية غير النقدية أو غير المباشرة التي يدفعها الوالدان1والأزواج والأشقاء والأصدقاء ومجتمعنا بشكل عام. من المحتمل تماماً أن كل مواطن في هذه الدولة قد تأثر سلباً بتعاطي المخدرات والإدمان بطريقة ما (على سبيل المثال ، كضحية لسلوك إجرامي ، أو حادث سيارة ، أو من خلال تصرفات أحد أفراد العائلة). يتم النظر إلى إدمان المخدرات على نحو متزايد من حيث التغيرات الجوهرية في الإدراك والسلوكيات ، مع التركيز على ربط الطبيعة القهرية للإدمان بالتغييرات المرضية في شبكات ترميز القرار والعاطفة (Everitt et al.، 2001). وبالتالي ، فإن الفهم الأفضل لأنظمة التعلم المتفاعل قد يعزز فهمنا للسببية العصبية للإدمان.

وفقا لمراكز السيطرة على الأمراض (CDC) ، تم تحديد 1 في 88 الأطفال على أنهم يعانون من التوحد (التحكم ، 2012). تؤثر اضطرابات طيف التوحد (ASDs) على الأفراد من جميع الخلفيات العرقية والمستويات الاجتماعية والاقتصادية. يمكن أن يثبت اضطراب طيف التوحد أنه منهك بشدة ومن المحتمل أن يتطلب رعاية مدى الحياة بتكلفة كبيرة للمجتمع (> 3,000,000،XNUMX،XNUMX دولار لكل فرد) (غانز ، 2007). وفي الآونة الأخيرة ، أظهر تحليل السلوك التطبيقي (ABA) ومشتقات معينة (مثل Denver Start Model) ، التي تؤكد على السلوك الديناميكي والاجتماعي والمرتباطي والمرن ، أن من الممكن تحقيق مكاسب مذهلة مع العلاج المبكر والمكثف (Sallows و Graupner ، 2005, داوسون وآخرون ، 2010, وارن وآخرون ، 2011). وقد نجحت هذه النماذج إلى حد أن العديد من الأطفال الذين تم تشخيص إصابتهم بالـ ASDs يُطلق عليهم فيما بعد "لا يمكن تمييزهم" عن أقرانهم. يقدر البعض أن نسبة 40-50٪ من الأطفال المصابين بالتوحد قابلة للعلاج بشكل كامل (McEachin et al.، 1993). بالإضافة إلى ذلك ، فإن النجاح الكبير الذي حققته العلاج ABA في علاج مرض التوحد قد أدى إلى فكرة عامة مفادها أنه مرادف للعلاج بالتوحد (Dillenburger and Keenan، 2009) ، إلى حد كبير من استياء الممارسين ، على سبيل المثال لا الحصر ، من إدارة السلوك التنظيمي (OBM) ، وتحليل السلوك السريري ، والتدريب على الحيوانات ؛ المهن التي تستخدم تحليل السلوك تطبيقها على الحالات ليس تنطوي على التوحد. الفائدة هنا هي حقيقة أن معظم مبادئ ABA تعتمد على النظريات التحليلية المعاصرة والتحليل التجريبي للسلوك: تقييم عمليات الإنشاء المحتملة ، وتحديد الوظائف التبعية للسلوك غير اللائق ، وتعزيز السلوك الجيد ، ومعاقبة السلوك غير المرغوب فيه ، وتقييم هذه العلاقات في سياق اجتماعي اقتصادي أكبر (على سبيل المثال ، الاقتصاد السلوكي). في مقالهم الأساسي في ABA ، يبرز باير وولف وريسلي (1968) علاقة واضحة بين النظرية المتفاعلة والبُعد "المفاهيمي" لـ ABA ، على الرغم من أن المراجعة الكاملة لتلك الورقة تقع خارج نطاق هذه المراجعة الحالية. وبالتالي ، نظرًا لأن مسببات ASDs تُعتبر إلى حد كبير كجينية عصبية ، وفي ضوء الدور البارز الذي يلعبه السلوك المتفاعل في التعلم والعلاج في مواجهة ASDs ، قد يساعد فهم أعظم لعلم الأعصاب السلوكية النشطة على اعتباراتنا أي إس دي إس.

يشمل مصطلح "السلوك الخطير للمشاكل" مجموعة واسعة من القضايا من التنمر في المدارس إلى إصابة الذات البالغة. يمكن إظهار سلوكيات مشكلة حادة من قبل الأطفال الذين يمارسون عادة النمو ، ولكنهم أكثر انتشاراً في الأطفال ذوي الإعاقات التطورية و / أو الذهنية. تخلق سلوكيات المشكلة الشديدة عقبات اجتماعية وتعليمية كبيرة للأفراد بسبب شدتها وعدم إمكانية التنبؤ بها. قد يشمل العلاج تعليقًا من المدرسة أو التنسيب في بيئات خاصة أو إشراك نظام العدالة الجنائية أو السجن أو الإيداع في مؤسسات. وبدلاً من اعتبار هذه الأنماط "غير مؤهلة" أو "غير مناسبة" ، فإن علماء النفس والمربين ينظرون الآن إلى العديد من سلوكيات المشكلات هذه على أنها وظيفية. بعبارة أخرى ، عندما يُنظر إلى السلوك المتسلط ، يمكن تحديد وتقييم الحالات الطارئة والتشديدات التي تعزز هذه المشكلات السلوكية الشديدة. بسبب الطبيعة الخطيرة لهذه المشاكل وتطفل القضايا العصبية الفسيولوجية المحتملة ، فإن العديد من الأفراد يتدفقون إلى ظروف أو ظروف معيشية صعبة أو لا يمكن تحملها مع نقص في العلاج. إن إمكانية ظهور هذه المشاكل الخطيرة من خلال مزيج من التفاعلات بين البيئة والوراثة يتم الآن النظر فيها بجدية. إن الفهم الأفضل لعلم الأعصاب السلوكية المتطورة من شأنه أن يحسن البدائل العلاجية.

آليات اللدونة العصبية في تغير سلوكي طويل الأمد

من المقبول الآن بشكل جيد أن التعديلات السلوكية طويلة الأمد من خلال الحالات الطارئة المتقطعة هي نتيجة للتغيرات الكبيرة في الدماغ: تقوية الروابط المشبكية ، وإعادة تكوين المجموعات العصبية ، وتوليف بروتينات جديدة ، وزيادة تنظيم التعبير الجيني ، والتعديلات اللاجينية. . وقد عمل التكيّف طويل الأمد (LTP) كواحد من أكثر الأنظمة التي يتم استجوابها حول اللدونة في كثير من الأحيان ، والبيانات التي تشير بقوة إلى تفعيل NMDAR كحدث رئيسي. وهذا هو ، أنماط التردد العالي لتنشيط مشبكي تفعيل NMDAR مما أدى إلى تدفق كاليفورنيا2+، بدوره تفعيل آليات إشارات متعددة ، العديد من التي تتلاقى على ERK (مستقبلات إشارات مستقبلات الخلية خارج الخلية). يعتقد أن ERK ينظم مجموعة متنوعة من عوامل النسخ التي تنسق تكوين واستقرار الذكريات طويلة المدى (Levenson وآخرون ، 2004). هناك بيانات كبيرة تؤكد دور NMDAR-Ca2+يتدرج -ERK في تغير سلوكي طويل الأمد وتشكيل الذاكرة في تكييف الخوف وتعلم Morris Water Maze (Atkins آخرون ، 1998, Blum et al.، 1999, Schafe et al.، 2000)؛ تقرير أكثر حداثة يورط هذا التعاقب في تكييف المكافآت الغذائية ، كذلك ، على الرغم من وجوده في نموذج لافقاري (ريبيرو وآخرون ، 2005). إن اللدونة العصبية الناتجة عن NMDAR ، من خلال اللوائح التحويلية عبر مسار ERK ، توفر ، بالتالي ، تمثيلاً عصبيًا للتكييف الفعال ونموذجًا أنيقًا لدراسة التغيير السلوكي الذي يدوم طويلاً.

في امتداد مباشر لهذا النموذج ، كيلي وزملاؤه (كيلي وآخرون ، 1997) استكشفت أولاً دور تفعيل NMDAR في التعلم الفعال داخل النواة المتكئة ، وهو موقع يفترض أن يلعب دورًا رئيسيًا في الدمج المعقد لمعلومات الحسية والمكافأة والحركة. بعد التعايش مع غرف التكييف المتطورة القياسية وتدريب المجلة ، تم حقن حقن NMDAR antagonist (+/-) - 2-amino-5-phosphonopentanoic acid (AP-5) مباشرة في النواة المتكئة النواة (NAc) للأغذية المقيدة الفئران مباشرة قبل أول أربع جلسات ، 15 دقيقة طويلة ، تكييف هواء فعال. مع رافعة توضع الآن في الغرفة ، تم تعزيز المطابع مع حبيبات السكروز2. عبر جلسات التدريب الأولى لـ 4 ، جعلت الجرذان التي تم علاجها باستخدام AP-5 عددًا قليلًا من مكابس الرافعة ، على النقيض من الجرذان المعالجة بالمركبة. تركت جميع الجرذان دون علاج لجلسات 5 القادمة ، وسرعان ما وصلت المجموعتان إلى مستويات التقارب للضغط بالضغط. الأهم من ذلك ، microinjection من AP-5 في NAc قبل 10th جلسة لم يكن لديك أي آثار واضحة. لم تجد التجارب المنفصلة أي تأثير لـ AP-5 على الأكل العفوي وغير المشروط والسلوك الحركي في الفئران المعالجة بشكل متماثل (مثل الجراحة والحرمان ، الخ). لذلك ، عند مقارنتها بالحقن المالحة ، فإن حصار AP-5 / NMDAR في التعلم المبدئي الضعيف لـ NAC ، لم يكن له تأثير على الأداء اللاحق ، ولم يؤثر حصار NMDAR على الدافع للسكروز أو السلوك التلقائي العفوي. وهكذا ، تظهر هذه البيانات متوافقة مع الإجماع العام على أن تنشيط NMDAR أمر حاسم للتعلم من خلال دوره في اللدونة العصبية.

هذه الدراسات ، التي أجريت في مختبر آن كيلي ، هي الأولى التي توضح دور مستقبلات NMDA في التعلم النشط داخل عقدة رئيسية لشبكة القشرة الحوفية. هيرنانديز وآخرون (هيرنانديز وآخرون ، 2005) تكرر هذا التأثير بشكل مباشر ، وأظهرت بشكل خاص دورًا سياقيًا محدودًا زمنياً لتنشيط NMDAR في التعلم المتواصل لنسخ AP-5 بعد الجلسة ولم يكن لها تأثير على التعلم. وبعبارة أخرى ، فإن تفعيل NMDAR أثناء التعرض للغرفة والطوارئ المتفاعلة كان مطلوبًا لتعلم حدوثه ولكن ليس ضروريًا بعد الجلسة. يتناقض هذا الاكتشاف مع آثار المخدرات ما بعد الدورة على الاستعدادات السلوكية الأخرى ، مثل تكييف الخوف (كاستيلانو وآخرون ، 1993). كيلي وآخرون. (كيلي وآخرون ، 1997) أظهرت أيضًا أن دفعات AP-5 في النواة المتكئة بالصدفة (NAS) كان لها تأثير ضئيل جدًا على التعلم الفعال ، مما يشير إلى أن تكييف هواء فعال يتطلب تغييرات بلاستيكية في شبكة منفصلة بدلاً من العمل العصبي في كل مكان من NMDAR. يمكن لتوصيف أكثر دقة لهذه الشبكة أن يستفيد من ظروف عصبية ونفسية لا حصر لها ، تتضمن قصورًا في التعلم أو اللدونة ، وذلك من خلال مساعدة علماء البيولوجيا العصبية على تحديد نواة منفصلة ذات أهمية بالغة لتنفيذ السلوك مع تحديد وساطة مستقبلية محددة للسلوك المذكور.

للتوسع في هذه النتائج ، بالدوين وآخرون. وجدت (2000) أن ضخ AP-5 في اللوزة الجانبية الوضيعة (BLA) والقشرة الأمامية الفصمية الوسطى (mPFC) أضر أيضًا بالتعلم الفعال ، ولكن AP-5 لم يكن له أي تأثير على التعلم الفعال عند غرسه في الظهرية (dSUB) أو البطني ( vSUB) subiculum. وعلاوة على ذلك ، فإن هذه التأثيرات اقتصرت مرة أخرى على مرحلة التهيئة الأولية حيث لم يكن لحصار NMDAR أي تأثير على الأداء الفعال التالي أو السلوك التلقائي العفوي أو التغذية التلقائية. ماكي وآخرون. (McKee et al.، 2010) مدد دور تفعيل NMDAR في التعلم الفعال إلى المخطط الظهري الإنسي (DMS) والقشرة الحزامية الأمامية (ACC) ، ولكن لم يجد أي دور للقشرة الجبهية الأمامية (OFC) في التعلم الفعال. لم تجد دراسات المكافحة أي دليل على عجز تحفيزي أو حركي. Andrzejewski وآخرون. (Andrzejewski et al.، 2004) أيضا استكشاف دور NMDARs في النواة المركزية للاللوزة (CEA) و 2 subnuclei المخطط الأخرى. بينما لوحظت حالات نقص في التعلم بعد ضخ AP-5 في الـ CEA والمخطط الجانبي الخلفي (PLS) ، ولكن ليس المخطط الظهري الجانبي (DLS) ، كانت هناك أيضًا تأثيرات عميقة على السلوك التلقائي والتغذوي مع حقن AP-5 في الـ CeA و PLS. هذه النتائج تشير إلى أن التعلم الفعال يعتمد على تفعيل NMDAR ضمن شبكة موزعة ، كل منها يساهم في الحوسبة المتميزة ، الحافز ، المحرك ، والتعلم. بالتأكيد ، هناك حاجة لدراسات مستقبلية لتقييم حدود الشبكة "النشطة".

معا ، تشير هذه الدراسات الأولية إلى أن NAC ، BLA ، mPFC ، DMS و ACC هي مناطق حرجة في شبكة قشرية-جيرية قاتلة تتحكم في التعلم الفعال الذي لا يحتاج لأداء لاحق. على الرغم من أن المزيد من العمل قد يوضح هذه الشبكة وربما أدوارًا أكثر تحديدًا لكل منطقة ، يبدو أن هذه الشبكة هي أساس تعلم السلوكيات الإدمانية أو غير المؤاتية التي قد تكون أكثر تنظيماً من الناحية التنظيمية بمجرد إنشائها.

إشراك الدوبامين في عملية المكافأة واللدونة

تعتمد المعالجة المعتمدة على التعزيز أيضًا بشكل كبير على أنظمة DA ذات الميزوكورتيكولمبيك ، والتي تتضمن الخلايا العصبية DA في المنطقة القطبية البطنية (VTA) وتوقعاتها إلى النواة المتكئة (NAc) ، اللوزة ، القشرة الأمامية (PFC) ، ومناطق الدماغ الأمامي الأخرى ، ولكن الطبيعة الدقيقة من دور DA في تجهيز المكافأة لا يزال مصدرا للخلاف. اقترحت إحدى النظريات المبكرة أن DA-mediated ملذات المكافأة لأن العديد من المكافآت الطبيعية والعقاقير تعمل على تنشيط أنظمة mesocorticolimbic و حصارها يضعف من الفعالية السلوكية لمعظم المعززات (الحكمة و Bozarth ، 1985). وتؤكد فرضية ثانية أن الخلايا العصبية DA Mesocorticolimbic تعلم وتتنبأ بتسليم الثواب ، لأنهم يطلقون النار على المنبهات المشبوهة ، ولكن ليس للمحفزات غير المشروطة (أو للمكافآت نفسها) (شولتز ، 1998, 2002). تؤكد فرضية ثالثة ذات تأثير كبير على أن أنظمة DA Mesocorticolimbic تقوم بتشفير خصائص الحوافز المنسوبة إلى التمثيل العصبي للمنبهات والمكافآت. في الواقع ، DA لا تتوسط التأثير الهدي للمكافآت الحلوة ، ولكنها مطلوبة للسلوك الموجه نحو نفس المكافآت (Berridge and Robinson، 1998). رابعاً ، جادل البعض بأن أنظمة DA Mesocorticolimbic تحتفظ بوظائف مرتبطة بالجهد تؤثر على السلوك المعزز بسبب حقيقة أن استنزاف DA ليس له تأثير كبير على الاستجابة الفعالة عند تعزيزه على جدول "سهل" (FR-5 ، على سبيل المثال) ، ولكن لها تأثيرات دراماتيكية على جداول أكثر مجهودًا (Salamone وآخرون ، 1994, Salamone وآخرون ، 2001). ومع ذلك ، في حين أن دور DA في السلوك الفعال لا لبس فيه ، فمن المحتمل أن تظل الطبيعة الدقيقة وتفاصيل دورها دالة على التحضير المستخدم والتوجه النظري للمُجرب.

اختبرنا دور DA على التعلم الفعال عبر نشاط D1R في العديد من الهياكل نفسها المذكورة أعلاه. بالدوين وآخرون. (بالدوين وآخرون ، 2002b) أظهرت أن الحصار D1R في التعلم الفعال ضعف PFC ولكن ليس له أي تأثير على الأداء. الحصار D1R في BLA و CEA أيضا ضعفت التعلم الفعال (Andrzejewski et al.، 2005) ، بطريقة تعتمد على الجرعة. ومع ذلك ، فإن دور D1R في الهياكل الأخرى كان من الصعب فصله عن تأثيرات دواء D1R أخرى. على سبيل المثال ، Hernandez et al (هيرنانديز وآخرون ، 2005) أظهر تأثيرًا كبيرًا على السلوك الاستباقي بعد حصار D1R لما قبل الجلسة في NAc ؛ ومع ذلك ، فقد تم أيضًا خفض تدفق الأنف في صينية الطعام (التي غالبًا ما تُعتبر استجابة مشروطة بافلوفان) بشكل كبير. Andrzejewski وآخرون (Andrzejewski et al.، 2006) وجدت أن الحصار D1R في vSUB ، ولكن ليس dSUB ، ضعفت التعلم ، ولكن مرة أخرى ، تم اكتشاف العجز التحفيزي. في حين يبدو من المرجح أن تفعيل DA D1R هو أمر حاسم لتوجيه اللدونة المرتبطة بالتعلم الفعال ، يبقى الدور الدقيق بعيد المنال إلى حد ما. ومع ذلك ، قادنا الدليل الناشئ إلى افتراض دور تفاعلي نقدي لكل من NMDAR و D1R في التعلم الفعال.

التقارب بين الخلايا من التنشيط NMDAR و DA D1R: كشف الصدفة

من هذا الدليل ، بدأنا في النظرية أن NMDARs بالاشتراك مع DA D1Rs ، وعلى وجه الخصوص الكشف المتزامن للإشارات الواردة ، تلعب دورا حاسما في تشكيل تكوينات مشبكية ، والمجموعات العصبية السائدة على الأرجح ، التي تكمن وراء التعلم الفعال (جاي وآخرون ، 2004). تتفاعل NDMARs و DA D1Rs بطرق ديناميكية. على سبيل المثال ، يتم حظر LTP المعتمد على NMDA في الشرائح المخطط من قبل D1 ولكن ليس مضادات D2 (Weiss وآخرون ، 2000). في الجسم الحي تشير الدلائل على تفاعل NMDA-D1 في الظواهر المرتبطة باللدونة إلى أن LTP يحدث في دارات وهياكل متعددة. على سبيل المثال ، يعتمد LTP في المشابك القرنية قبل الحصنية على التنشيط المشترك لمستقبلات NMDA و D1 ، وكذلك الشلالات المتداخلة بين الخلايا التي تتضمن PKA (جاي وآخرون ، 2004). في كل من القشرة المخية وقبل الجبهية ، يعمل تنشيط D1 على تعزيز استجابات مستقبلات NMDA-mediated (Cepeda وآخرون ، 1993, Seamans وآخرون ، 2001, وانج وأودونيل ، 2001). يتطلب تقوية النشاط الارتجالي الذي يحدثه الحصين في الخلايا العصبية المتكئة عملًا تعاونيًا لكل من مستقبلات D1 و NMDA ، في حين يلاحظ تآزر مماثل لمسار اللوزة الداكنة (فلوريسكو وآخرون ، 2001b, a). تستكمل الدراسات الجزيئية هذه النتائج ، وتبين اعتماد NMDA-receptor من فسفرة D1 بوساطة CREB (بروتين ربط عنصر استجابة cAMP) (داس وآخرون ، 1997, Carlezon و Konradi ، 2004) ، يعتقد عامل النسخ أن يكون مُحَفِظًا محافظًا على الناحية التطورية لعمليات الذاكرة والبروتين الرئيسي في المسارات الخلوية المتأثرة بالعقاقير المسببة للإدمان (سيلفا وآخرون، 1998, Nestler ، 2001). يأتي الدعم القوي لإثارة التنشيط المتزامن من إظهار التحسين طويل المدى للقوة المشبكية عندما يتم تنسيق إثارة الستيروئيدات القشرية والتفعيل الدوباميني مؤقتًا (Wickens et al.، 1996). تشير بيانات أخرى إلى أن إشارات الغلوتامات والدوبامين ، عبر التنشيط NMDA و D1 ، تتلاقى لتحفيز تنشيط ERK في قرن آمون والمخطط ، وبالتالي إعادة تكوين الشبكات المشاركة في التعلم وتعاطي المخدرات (فالجنت وآخرون ، 2005, Kaphzan وآخرون ، 2006). وبالتالي ، بالنظر إلى المتطلبات اللازمة للتعلم ، من المثير للاهتمام أن التكهن بأن الوصول المتناسق لإشارات الدوبامين والجلوتاميرات ، وعواقبها العصبية العصبية ، يكون بمثابة كاشف للصدى الذي يشرع في تغيرات النسخ مما يؤدي إلى تغيرات متشابكة دائمة. من المهم أن نلاحظ أن هذه السلاسل الصغيرة هي تلك التي يقترح تعديلها في عملية الإدمان (Hyman و Malenka ، 2001).

في اختبار مباشر لهذه الفرضية ، بالدوين وآخرون. (بالدوين وآخرون ، 2002bوجدت جرعات من AP-5 و R (+) - 7-chloro-8-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride (SCH-23390) (مضاد D1R) في PFC التي ليس لها تأثير واضح على التعلم الفعال. ومع ذلك ، عندما تم دمجها وإدخالها في PFC من الفئران الساذجة ، كان التعلم المتداخل ضعيفًا إلى حد كبير ، مما يشير إلى تضافر قوي بين المستقبلين. وهذا يعني أن اللدونة المرتبطة بالسلوك الفعال ممكنة مع كمية صغيرة من الحصار NMDAR أو D1R ، ولكن ليس كليهما. على الرغم من أننا رأينا بعض التأثيرات التي تعتمد على الجرعة ، إلا أننا تساءلنا عما إذا كان التعلم المتفاعل هو ظاهرة "كل شيء أو لا شيء" ، مثل تعلم المفاهيم (Osler و Trautman ، 1961). في تجربتنا ، على ما يبدو ، أن فئراننا قضوا وقتهم لأول مرة في استكشاف الغرفة ، الأنف بدس ، استنشاق ، الاستمالة ، والتربية ، وما إلى ذلك ، في حين أن الضغط بين الحين والآخر فقط. بعد بضع جلسات ، "جرّب" الفئران السيطرة وواصل الضغط بشكل أكثر تكرارية ، وتمت تربيته واستكشافه ومشمومه وتهذيبه ، إلخ ، أقل (على سبيل المثال ، الاستجابات التي لا توجد لها عواقب مبرمجة) ، تمامًا كما هو الحال في Staddon و قد أظهر سيملهايم في تجربتهم المنوية على السلوك الخرافي (Staddon و Simmelhag ، 1971). لذلك ، قد يشتغل التعلم الأولي الأولي "بنقطة تحول" أو عملية تشبه العتبة ، على النقيض من عملية أكثر تدرجًا وتغييرًا سلسًا. الشكل 1 يظهر الاستجابات التراكمية لفئران مع cannulae التي تستهدف NAc. كان أحدهم مملوءًا بالمركبة قبل الجلسات الخمس الأولى بينما كان الثاني مملوءًا بـ AP-5. إن التشابه في الوظائف مدهش ويبدو أنه يتطابق مع مفهومنا: هناك زيادة تدريجية وبطيئة في الاستجابة ، والانتقال ، بسرعة نسبية ، إلى نسبة عالية وثابتة من الاستجابة. لاحظ أن الفأر المعالج AP-5 قد تأخر في هذا الانتقال ، مما يشير إلى أن "نقطة التحول" هذه تتأخر بسبب حصار NMDAR.

الشكل 1 

يضغط رافع التراكمي عبر جلسات. سلوك اثنين من الجرذان التمثيلية ، أحدهما معالج بالمركبة ومعالج واحد AP-5 ، بعد دفعات في النواة المتكئة الأساسية (NAc) قبل أول جلسة طويلة 5 ، 15- دقيقة. توقف ضخ بعد ...

على الرغم من أن هذه البيانات السلوكية وغيرها من الملاحظات قد تقدم حجة مقنعة بشأن فرضية "نقطة التحول" هذه ، إلا أنها ستكون ذات أهمية كبيرة إذا اتبعت علم الأعصاب هذا الإجراء ، لأن هذا سيعني "فترة حرجة" للتعلم الناجح ويقترح أهدافًا للتدخل في أزياء تعتمد على الوقت. على أقل تقدير ، يبدو أن التعلم الفعال له سياق كبير في العلاقات الزمنية والبيئية والعصبية العصبية.

نموذج إشارات داخل الخلايا للتعلم الفعال

تلقت المكونات الجزيئية داخل الخلايا (بشكل عام ، وليس بالضرورة التعلم الفعال) ، كما ذكرنا سابقًا ، قدرا كبيرا من الاهتمام. تم إطلاعنا بدقة على النتائج التي توصلنا إليها بشأن دور تفعيل NMDAR من خلال هذه النتائج فيما يتعلق بالبرنامج LTP. ومع ذلك ، فإن سلالات الإشارات داخل الخلايا المسؤولة عن LTP أصبحت الآن واضحة تمامًا. هل هم نفس الشلالات المسؤولة عن إعادة تشكيل المسارات المشبكية خلال التعلم الفعال؟ بالدوين وآخرون (بالدوين وآخرون ، 2002a) نشاط بروتين كيناز مثبط ، مكونات حاسمة للإشارات داخل الخلايا اللازمة للـ LTP ، في NAc للفئران قبل جلسات التعلم المتفاعلة مع المركب 1- (5-isoquinolinesulfonyl) -2-methylpiperazine dihydrochloride (H-7). في مجموعة منفصلة من الفئران ، تم تثبيط نشاط بروتين كيناز (PKA) المعتمد على cAMP من قبل Rp-adenosine 3 ′ و 5′-monychothioate triethlyamine (Rp-cAMPS) مباشرة قبل جلسات التعلم. في كلتا الحالتين ، كان ضعف التعلم يشير إلى أن إشارات بروتين كيناز بشكل عام ، ونشاط PKA على وجه التحديد ، كانت ضرورية للتعلم الفعال. وهكذا ، تم تحديد العديد من المكونات الرئيسية داخل الخلية من اللدونة العصبية المرتبطة التعلم المتفاعلة.

يجتمع PKA ، PKC وأنشطة بروتين كيناز أخرى داخل الخلايا ، وفقا لعدة نماذج بارزة ، في ERK (فالجنت وآخرون ، 2005, Kaphzan وآخرون ، 2006). تنتقل ERK (PERK) phosphorylated إلى نواة الخلايا العصبية ، حيث تقوم بتشكيل نشاط CREB ، الذي يتم عقده على نطاق واسع كوسيط يتم حفظه على نحو تطوري من اللدونة العصبية على المدى الطويل. والمثير للدهشة أننا وجدنا دورًا صغيرًا بالنسبة لـ ERK في التعلم الفعال. أولا ، U0126 (مثبط pERK) التي غرست في NAc قبل جلسات التعلم نشط أنتجت أي تأثير ملحوظ (الشكل 2، لوحة أ). استخدمنا النماذج والتحضيرات المماثلة كما في التقارير السابقة ، ومع ذلك ، نظرًا لعدم وجود خبرة في هذا الدواء ، فمن الممكن أن يكون هذا التأثير السلبي ناتجًا عن مشكلة فنية غير معروفة. ثانيًا ، استكشفنا الفسفرة ERK بعد التعلم الفعال باستخدام اللوالب الغربية القياسية والأجسام المضادة المتوفرة تجاريًا. تم تشغيل مجموعتين من الفئران 6: 1) تدريب متسلسل قياسي (FR-1 / VR-2) و 2) تحكمًا مائلًا (حصلوا على نفس العدد من المعززات ولكن لم يضطروا إلى الضغط على الرافعة لإنتاجها). تم جمع العقول في غضون خمس دقائق من 5th جلسة ومعالجتها من قبل لطخة غربية. لم يلاحظ أي اختلاف في ERK أو PERK أو نسبة PERK / ERK في أي من مناطق 12 المدروسة ، بما في ذلك NAc (الشكل 2، لوحة B). كان هناك تأثير طفيف ، ولكن ذو دلالة إحصائية ، في PERK في VSUB و PFC ، مما يشكل تقريبا زيادة بنسبة 20٪ بالنسبة إلى عناصر تحكم yoked. على الرغم من أن التأثير كان مهمًا من الناحية الإحصائية ، إلا أنه كان متواضعًا للغاية ومن المحتمل جدًا وجود خطأ من نوع 1 في ضوء عدد المقارنات التي أجريناها. ثالثًا ، حاولنا أن نتخيل ، ونأمل أن نحصل على تقدير نصف كمي في جميع أنحاء الدماغ بعد التعلم الفعال باستخدام أساليب المناعى القياسية على أقسام الدماغ الحرة الطافية. عولجت هذه الفئران بطريقة مماثلة لتجارب لطخة غربية ، ولكن بعد جمع الدماغ ، تم تقطيع أدمغة كاملة وتم استخدام أضداد PERK لتحديد موقع pERK.

الشكل 2 

دور ERK في التعلم الفعال. تظهر اللوحة A أن U0126 مملوءة في NAc قبل جلسات التعلم ليس لها أي تأثير عند مقارنتها بعناصر تحكم مغمورة بالمركبة. تظهر لوحة B لا ERK-1 ولا ERK-2 الفسفرة في الفئران تعلم عملاق ...

مرة أخرى ، في حين كان هناك PERK تلطيخ كبير في PFC و vSUB ، كان هناك القليل جدا في NAc (الشكل 2، لوحة C). تتطابق هذه البيانات بشكل وثيق مع نتائج الغربيين وتشير إلى دور محدود لـ ERK في التعلم الفعال ، على النقيض من عدد كبير من الدراسات التي توضح الدور الحاسم لهذا الكينيز في أشكال أخرى من التعلم (Levenson وآخرون ، 2004, Chwang وآخرون ، 2006, Kaphzan وآخرون ، 2006). ومع ذلك ، يمكن للتطابق NMDAR / D1R تفعيل طرق الإشارات المستقلة ERK إلى النواة.

دور CREB في اللدونة العصبية

يعد تعديل pERK لـ pCREB أمرًا بالغ الأهمية أثناء التعلم لأن CREB هو عامل نسخ يزيد أو يسكت التعبير عن جينات معينة. يُعتقد أن هذه الجينات هي المنظمين لتخليق بروتينات معينة تشكل اللبنات الأساسية للمستقبلات والأغشية والبنى الأخرى المهمة لللدونة العصبية. في الواقع ، لقد أظهرنا أن تخليق البروتين في NAc أمر بالغ الأهمية أثناء التعلم الفعال (هيرنانديز وآخرون ، 2002). باستخدام مثبط تخليق البروتين ، anisomycin ، أظهرنا أن دفعات ما بعد الدورة مباشرة إلى NAc منعت التعلم الفعال لاحقة ، وتورط عوامل النسخ و دي نوفو تخليق البروتين. ومن المثير للاهتمام ، لم يكن هناك تأثير لسجلات 2 أو 4 بعد الجلسة ؛ لم يكن للأيزوميسين أي تأثير أثناء اختبار الأداء أو اختبار التغذية. مرة أخرى ، يبدو أننا كشفنا الملامح الرئيسية لنظام التعلم الخاضع للرقابة والموقت والسياق ، والذي يشتمل على بنى متعددة ، ومستقبلات ، وآليات تشوير ، والآن ، تخليق للبروتين.

يمكن القول إن العثور على اعتماد التوليف البروتيني للتعلم الفعال هو أحد أكثر أهمية في مختبرنا ، إلا أنه طرح سؤالًا مفتوحًا كبيرًا بشأن خصوصية تخليق البروتين هذا. لذلك أجرينا عدة تجارب لتحديد الجينات التي يمكن تركيبها / تنظيمها أثناء التعلم الفعال. باستخدام معيار فى الموقع أساليب التهجين مع الفئران تعامل إلى حد كبير مثل تلك المستخدمة في الدراسات الغربية pERK ، وجدنا أن الجينات في وقت مبكر الفوري (IEGs) Homer1a و egr1 (زيف-268) تم تنظيمها ، مقارنة مع الفئران السيطرة ، مباشرة بعد 3rd دورة تدريبية استثنائية داخل العقد cortico-limbic-striatal المنفصلة. كان التعبير الجيني مرتفعًا على نطاق واسع في جميع أنحاء القشرة والمخطط ، وفي بعض الحالات ، الحصين ، ولكن من المدهش ، ليس في المخطط البطني (أي NAc). وعلى النقيض من "مجموعة التعلم المبكر" ، شهدت مجموعة ثانية من الفئران جلسات تعلم 23 فعالة. بعد Homer1a و egr1 تم تقليص التعبير الآن مقارنة بمجموعة التعلم المبكر ، في جميع النوى التي تمت دراستها تقريبًا ، مما يشير إلى أن هذه الجينات تشارك في الوظائف المرتبطة باللدونة أثناء التعرض المبكر ، ولكن ليس التعرض اللاحق ، لحالات الطوارئ المحتملة. وكان الاستثناء الوحيد هو المخطط الخارجي البطني (VLS) ، الذي يبدو أنه يظل قائما ، وراثيا ، "على الخط" حتى أثناء التعرض الطويل الممتد. على الرغم من أن العديد من الباحثين وصفوا تدريبًا عمليًا طويلًا بأنه "تكوين معتاد" فإن هذه الاستجابات تظل قابلة للتكيف والمرونة (أنظر إلى التأثير "المؤقت" للتعزيز أو الحد الذي يمكن للمرء أن يراه عندما يتم التخلص من الطوارئ الطارئة أو إطفاءها): من المثير للاهتمام أن نتوقع أن قد يتخلل VLS وظيفة المراقبة هذه.

كما تساعد مستقبلات الغلوتامات الأخرى في اللدونة المرتبطة بالتعلم الفعال

Homer1a يعتقد أن تنظيم وحركة مجموعة مستقبلات الغلوتامات 1 metabotrophic (mGluR1 و mGluR5). mGluR5s تحفيز نشاط NMDARs من خلال تغيير نفاذه إلى Ca2+ (بيساني وآخرون ، 2001) ، مما يثير الاحتمال المثير للاهتمام أن آلية واحدة من اللدونة التي يسببها NMDAR قد تعتمد بشكل كبير على نشاط mGluR5. في الآونة الأخيرة ، قمنا باختبار مباشر لدور نشاط mGluR5 في التعلم الفعال عن طريق منع نشاطهم مع دواء 3 - ((2-Methyl-4-thiazolyl) ethynyl) بيريدين (MTEP). تشير نتائجنا الأولية إلى أن الحصار المفروض على نشاط mGluR5 في نظام إدارة الوجهات الرقمية يعوق التعلم الفعال ، على الرغم من أن متابعة التجارب على هذا الاستنتاج مستمرة.

كما تم استكشاف تفعيل مستقبل AMPA والتعلم الفعال في مختبرنا. هرنانديز وآخرون. (2002) أظهر دورًا محدودًا زمنياً لتفعيل AMPAR في NAc أثناء التعلم الفعال. ومع ذلك ، فإن التأثير استمر للعديد من الجلسات وربما كان نتيجة لبعض التنظيمات المنخفضة أو الاستيعاب طويل الأمد لمستقبلات الغلوتامات. وبينما يحتاج هذا التناقض إلى دعم تجريبي إضافي ، فقد وجدنا أنه من المدهش جداً أن الحصار الذي كان سائداً قبل فترة ما في AMPAR من شأنه أن يسفر عن مثل هذا التأثير طويل الأجل بالنسبة للحصار الذي أعقب الجلسة ، والذي لم يحدث أي تغيير في التعلم الفعال.

تغييرات جينية أثناء التعلم الفعال

بالإضافة إلى تنشيط عوامل النسخ ، يقوم نشاط NMDAR و D1R أيضًا بتحفيز التعديلات ، مثل أستيستون هيستون ، إلى الكروماتين ، وهو البروتين الذي ينظم ويكثف الحمض النووي الجيني. توفر هذه التعديلات إشارات توظيف تشارك في النسخ الجيني / إسكات والتأثير في الوصول إلى الحمض النووي عن طريق آلة النسخ. تنشيط NMDAR وما يرتبط به من سلاسل إشارات داخل الخلايا ، بما في ذلك أستون 3 (H3) acetylation ، يحكم التغيير السلوكي الطويل الأمد ، تكييف خوف بافلوفان ومعلم موريس Water Maze learning (Atkins آخرون ، 1998, Blum et al.، 1999, Schafe et al.، 2000). بدأنا في الآونة الأخيرة استكشاف ما إذا كان التعلم الفعال يعدل الكروماتين. في الواقع ، زاد تعبير أستيون H3 أستلة في بعض الهياكل أثناء أداء السلوك المتفاعل ، مقابل ضوابط تغذية السكروز. في هذه التجربة ، تمت التضحية بذراع الفئران بالضغط على جدول RI-30 ”بعد دقائق من جلسة 30. تم جمع العقول ومعالجتها وحضنتها مع مضاد الأسيتيل-هيستون H3 (Lysine 14) باستخدام البروتوكولات القياسية.

ومن المثير للاهتمام ، بالنسبة إلى ضوابط yoked ، فقد رأينا ارتفاع مستوى أستون H3 في الـ DMS ، وهي بنية تعتبر على نطاق واسع مساهمة رئيسية في التعلم الفعال. هذه هي بعض البيانات الأولى التي نعرفها عن إظهار تعديلات هيستون أثناء التعلم السريع. ومع ذلك ، يمكن أن تكون الزيادات في المستوى العالمي من acetylation H3 هيستون نتيجة لتعديلات في المروجين للجينات غير IEGs ، وعلاوة على ذلك ، كان للفئران المستخدمة في هذه التجربة تدريب مكثف. وبالتالي ، من الضروري الحصول على معلومات إضافية حول موضع هذا الأستيل خلال التعلم الفعال. ومع ذلك ، فإن هذه البيانات ، بالاقتران مع العديد من التقارير الأخرى ، تشير بقوة إلى أن العمليات الوراثية اللاجينية تشارك خلال التعلم الفعال. قد تساعدنا التعديلات الطويلة الأمد ، مثل استيستون هيستون ، على فهم الطبيعة الدائمة للسلوك الناشط ، ومقاومته للتغيير ، وتعند بعض الاضطرابات إلى العلاج.

كما يبدو أن عمليات التخلّق الوراثي تعدل أثناء إدارة الدواء والتعلّم. خلال إدارة الذات الكوكايين ، وهو نموذج فعال يعتمد على D1R ، يتم إدخال تعديلات الكروماتين في مناطق معينة من المخطط في المروجين للعديد من الجينات المرتبطة باللدونة ، مثل Cbp ، NR2B, Psd95و GluR2. الجمارك وحماية الحدود أمر بالغ الأهمية للتنشيط الناجم عن تنشيط CREB ولديه نشاط أسيتيل أسيتيلترانفيراز (HAT) الجوهرية (Shaywitz and Greenberg، 1999). الفئران المعدلة وراثيا معربا عن شكل مبتور لل الجمارك وحماية الحدود لديهم العديد من عجز التعلم (الخشب وآخرون ، 2005). NR2B، وحدة فرعية من مجمع NMDAR ، يحتوي على موقع ربط الغلوتامات وهو ضروري ل LTP ، في حين أن الوحيدات NR2A ليس (فوستر وآخرون ، فوستر وآخرون ، 2010). ال NR2B هو phosphorylated الوحيدات بواسطة CaMKII ، dephosphorylated بواسطة PP1 ، ويتوسط NDDAR internization (Roche وآخرون ، 2001). مديرية الأمن العام-95 يمنع NR2Bتوطين مدمج من NMDAR (Roche وآخرون ، 2001) ويحكم توطين synaptic واستقرار NMDARs (لي وآخرون ، 2003). GluR2 هي وحدة فرعية من AMPAR وتحتوي على موقع فسفوري حاسم أيضًا مشكَّلًا بواسطة بروتين كيناز الخلوي ونشاط فوسفاتاز البروتين. فسفرة من GluR2 يحكم جزئيا نفاذية AMPAR للكالسيوم والكاتيونات الأخرى. ومن المثير للاهتمام ، تحفيز mGluR5 في المخطط الظهري الفئران يدفع GluR2 الفسفرة ، وهو تأثير تم منعه من قبل العداء NMDAR (Ahn و Choe ، 2009).

نموذج تقارب داخل خلوي للتعلم الفعال

في مقابل هذه الخلفية من العمل الديناميكي والمثير للاهتمام ، أنشأنا نموذجًا لتقارب NMDAR-DA D1R الذي قد يعزز فهمًا أكبر لللدونة العصبية المشاركة في التعلم الفعال. الشكل 4 يوضح الفرضية السائدة التي تشير إلى أن إشارات المعالجة الحسية / المعلومات المشفرة بالغلوتامات تنشط NMDAR ، و AMPAR ، مما يؤدي إلى Ca2+ تدفق في الخلية. تنشيط DA من D1Rs ينشط adenyl cyclase (AC ، المعين بسهم أسود) ، وبدوره ، cAMP. يتفاعل المساران الإشارتان في عدة أماكن ، على سبيل المثال ، حيث يؤثر CaM ، الناتج عن تنشيط NMDAR ، على AC (على الرغم من أن هذا التمثيل مبسط إلى حد ما). يقوم PKA بتنشيط مجاهدي خلق ، لكنه يمنع أيضًا رأس / راف (المعين بخط رأسي) ، مما يشير إلى أن المسارات لا تتقارب فحسب ، بل قد تتنافس أيضًا على هيمنة الإشارة.

الشكل 4 

نموذج تشوير بين الخلايا من leatning المتفاعل. التغييرات الوظيفية والهيكلية التي تنطوي عليها اللدونة العصبية تورط تنسيق NMDAR و DA D1R التنشيط في جميع أنحاء الشبكات القشرية الجوفية المخطط. هذا الرقم يلخص السائد ...

تم توضيح العديد من نقاط التقارب المحتملة ، وأبرزها تفعيل CREB و MEK و ERK. كما تم إثبات التأثيرات الحرجة المرتبطة باللدونة ، مثل نسخ IEGs المعتمد على CREB Arc، Homer1a، و egr1. Homer1a ترصد مستقبلات mGluR5 (ممثلة بسهم رمادي) ، مما يؤدي لاحقًا إلى تقوية الكالسيوم2+ تدفق عن طريق Gαq البروتين مقرونة فوسفولايبيز C (PLC) النشاط (يتم تمثيل هذا potentiation مع السهم الأصفر ومسامير البرق) ؛ كما يعزز نشاط mGluR5 تنشيط DA D1R. لحام قوس يتم نقلها إلى نقاط الاشتباك العصبي التي تم تنشيطها مؤخرًا ، من المحتمل أن تؤدي دورًا من نوع "وضع العلامات". في الآونة الأخيرة ، تشير البيانات الناشئة دورا هاما ل لحام قوس و ERK في AMPAR-subunit الإدراج والتنظيم من L- نوع قنوات الكالسيوم بوابات الجهد. يتراكم DARPP-32 ، الذي يتم تنشيطه بواسطة نشاط PKA ، في النواة ، ويثبط نشاط بروتين الفوسفاتيز 1 (PP1) ، الذي يشارك بشكل مباشر في تعديلات الكروماتين من خلال نشاط فسفرة جوهري (يرمز له سهم ذو نصف دائرة يرأس "مجموعة" للفوسفات ). يتم تمثيل إجراءات deactylease (HACAC) هيون مع مجموعة "رأس" مقلوب رأس السهم المعكوس "استيعاب" من Histone 3 (H3). هذه التعديلات هيستون الاسترخاء أو لونين المدمجة وبالتالي تمكين أو قمع النسخ الجيني (لا تمثل التعديلات المحددة المشار إليها في الشكل بالضرورة التعديلات الفعلية المطلوبة في المروجين من IEGs للنسخ) (الشكل 4 مبني على (Sweatt ، 2001, كيلي و Berridge ، 2002, Haberny و Carr ، 2005, Ostlund و Balleine ، 2005, فالجنت وآخرون ، 2005). لذلك ، فإن التقارب العصبي للمعلومات من Cortico-striatal-limbic NMDAR و DA D1R يوفر ركيزة محتملة لللدونة في التعلم القائم على المكافأة. يتم الآن التركيز على نوى الدماغ والخلايا العصبية الممثلة في هذا النموذج فقط ، ولكن من المحتمل أن تتضمن المواقع الرئيسية المخطط لها ، الحوفية ، والقشرية. إن شكوكنا القوية هي أن الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة ، في المخطط الخاص ، قد تكون مناسبة بشكل جيد للوظائف المرتبطة باللدائن بسبب كثافتها العالية بشكل غير عادي للقنوات الأيونية المعتمدة على الجهد والتي تنتج انتقالات استثنائية للدولة (Houk و Wise ، 1995) بالاشتراك مع التقارب بين القرائن على نطاق واسع ، القشرية ، ترميز الغلوتامات ، الحوفي ، والمهادي ، فضلا عن مدخلات monoaminergic من الدماغ المتوسط.

كيلي وزملائه (كيلي وآخرون ، 1997) أعلن في البداية دورًا حاسمًا لـ NAc في اللدونة العصبية والتعلم الفعال. في الواقع ، اكتشف مختبرنا دور النواة المتكئة في مجموعة متنوعة من النماذج السلوكية باستخدام نهج متعدد التخصصات مرتبة بخبرة (على سبيل المثال ، التحليل التجريبي للسلوك ، وعلم الأعصاب السلوكي ، وعلم الأعصاب الجزيئي والخلوي ، وما إلى ذلك). كان الدكتور كيلي أحد الخبراء في البنية وعلم وظائف الأعضاء والاتصال ووظيفة النواة المتكئة. ومع ذلك ، يبدو أن العديد من تجاربنا الخاصة تتعارض مع التصريح الأولي للدكتور كيلي. إن النقص المقنع لمشاركة منظمة مجاهدي خلق / إرك في NAc أثناء التعلم النشط والافتقار إلى التعبير الجيني بمثابة استثناءين جريئين للادعاء بأن المرونة في NAc ضرورية للتعلم الفعال. أولاً ، قد لا تشارك منظمة مجاهدي خلق / ERK في التعلم الفعال في أي مكان في الدماغ. أسفرت دراساتنا عن 12 موقعًا آخر عن اختلاف طفيف جدًا بين التعلم الفعال والضوابط المرتبطة. ربما يكون مسار مجاهدي خلق / ERK متورطًا خلال "الفترة الحرجة" أو "نقطة التحول" عندما يبدو أن الفئران "تحصل عليها" ولم يكن لدراساتنا الدقة الزمنية لاكتشاف هذا التأثير ، لا سيما أن تنشيط ERK ديناميكي و حدث سريع نسبيًا. ربما كانت جرعاتنا من U0126 منخفضة جدًا بحيث لا تمنع تنشيط ERK. ومع ذلك ، هناك فرضية متساوية الاحتمال وهي أن النسخ بوساطة CREB للجينات المشاركة في اللدونة العصبية يتم تنشيطه مباشرة بواسطة مسارات إشارات أخرى ، مثل PKAc أو CAM (انظر الشكل 4) ، وتجاوز مسار MEK / ERK. ولعلنا لم نحدد الجينات ذات الصلة باللدرجة الحرجة أو عدد لا يحصى من التعديلات الجينية المحتملة على الخلايا العصبية في NAc التي تعمل على تمكين وتفعيل السلوك التشغيلي. نأمل في إشراك هذه الأسئلة بنفس الصرامة والحماسة التي فعلتها آن.

الآثار السريرية

الفرضية السائدة في هذه المراجعة هي أن النموذج المقدم في الشكل 4 يمكن أن يعلم العلاج من العديد من المشاكل السريرية. من الإهمال الواضح هو الإدمان على المخدرات ، لأن تعاطي المخدرات يؤثر تأثيرا عميقا على العديد من العمليات الجزيئية نفسها التي يمارسها التعلم الفعال. في السنوات الأخيرة ، كانت بعض النتائج الأكثر بروزًا في البحث عن الإدمان هي تلك التي تظهر تداخلًا كبيرًا في الآليات التي تتوسط في إدمان المخدرات والتعلم العادي المتعلق بالمكافأة (Hyman و Malenka ، 2001, Nestler ، 2001, وانغ وآخرون ، 2009). نحن على يقين من أن العديد من المراجعات في هذا الإصدار الخاص قد أبرزت بأناقة العلاقة بين إدمان المخدرات والتعلم العادي المرتبط بالمكافأة. من المسلم به أن هذه العلاقة أثبتت أنها حاسمة في فهمنا للإدمان ، ومع ذلك ، نود أن نذكر بعض الروابط الجديدة المهمة بين عمل الدكتور كيلي في التعلم الفعال مع البيانات الناشئة والنتائج المتعلقة بالمشكلات السريرية الأخرى. تندرج هذه الآثار في موضوعين عامين: 1) المشاكل السريرية مع إعاقات التعلم المرتبطة التي يمكن خدمتها من خلال فهم أفضل لمدى فعالية تعلم من خلال الآليات العصبية للجين و 2) المشاكل السريرية المرتبطة المستمرة ، تعلمت بالفعل، وربما سلوك قوي للغاية ، ومكوناته الجزيئية العصبية. هذه الحالة الأخيرة تستوعب مشكلة الإدمان ، كما نعتقد ، حيث يُنظر إليها بشكل صحيح على أنها سلوك نشط مستمر مع آثار جانبية ضارة وطويلة الأمد.

كما لوحظ في المقدمة ، يُعتقد الآن أن اضطرابات طيف التوحد تؤثر على 1 من كل 88 طفلاً. يميز التوحد قصور الاتصال ومشاكل التفاعل الاجتماعي وأنماط السلوك النمطية ، على الرغم من أن مهارات الاتصال يمكن أن تكون نموذجية لدى الأطفال المصابين بمتلازمة أسبرجر. يشكل العلاج السلوكي المكثف المبكر (EIBT) ، المستند إلى مبادئ فعالة ، العمود الفقري لأنظمة العلاج الشاملة التي تسفر عن نتائج مذهلة. عادةً ما يتضمن هذا العلاج المبكر ، الذي يتسم بطابع فردي ومناسب للسياق ، ما لا يقل عن 40 ساعة من العلاج الفردي أسبوعيًا ، وغالبًا لسنوات عديدة. تشير البيانات إلى أنه كلما بدأ التدخل مبكرًا ، كان معدل النجاح أفضل. في العديد من هذه الحالات (تتراوح بعض التقديرات بين 40-50٪) ، يكون الدمج الكامل في الفصول الدراسية أمرًا ممكنًا مع الحد الأدنى من الدعم الإضافي أو بدونه (Lovaas ، 1987, Sallows و Graupner ، 2005, LeBlanc و Fagiolini ، 2011). هذه النتائج الحميمة اللدونة العصبية كعنصر القيادة في نجاح EIBT. يتأمل الباحثون في مجتمع علاج التوحد على نطاق واسع حول "فترات حرجة" من التطور تتزامن مع اللدونة العصبية المتزايدة (LeBlanc و Fagiolini ، 2011). وهكذا ، فإن بحثنا عن التعلم الفعال قد يكون له تداعيات محتملة: 1) فمن المحتمل أن "الدماغ" التوحدي قد يكون قد قلل من إمكانات البلاستيك ، وفقط من خلال الممارسة والعلاج المكثفين ، يتم التغلب على هذه التخفيضات و 2) قد يكون ذلك ممكنًا ، فهم أكثر اكتمالاً للتعلم الفعال ، لإحداث فترات من اللدونة بحيث يمكن للأطفال الأكبر سنًا الاستفادة من العلاج.

في حين أن هناك نزعة تخمينية إلى حد كبير بأن التعلم الفعال ، EIBT ، و اللدونة العصبية حصة تكمن وراء ASDs ، هناك العديد من مصادر الأدلة الداعمة المتقاربة. لتبدأ ، فإن السبب القبطري الوهمي لـ ASDs هو متلازمة Fragile X (FXS) ، وهي مشكلة تكرار جينات ثلاثي النواة الجينية مع جين FMR1. يرتبط FXS مع ضعف التعلم ، والعجز السلوكي الاجتماعي ، وكذلك بعض التشوهات الجسدية (الوجهية في المقام الأول). يشفر جين FMR1 بروتين التخلف العقلي Fragile X (FMRP) ، المطلوب للتطور العصبي الطبيعي (كروفورد وآخرون ، 2001, عنتر وآخرون ، 2004). بالإضافة إلى ذلك ، تعد FMRP بقوة نشاط 1 mGluR للمجموعة ، كما أن عدم وجود نشاط FMRP يؤدي إلى خلل في NMDAR LTP (عنتر وآخرون ، 2004). إن عملنا الأخير مع مثبط mGluR5 MTEP يقترح دورًا في التعلم الفعال لهذا المستقبل تحت ظروف "طبيعية". يتم حاليًا فحص العلاجات الدوائية المستندة إلى تعديل نشاط mGluR5 للاستخدام مع البشر باستخدام FXS (Hagerman وآخرون ، 2012).

شكل آخر من أشكال التوحد ، يُشار إليه باسم "التوحد الرجعي" لأن الأطفال الذين يعانون من هذا الشكل يتطورون عادة لفترة ثم يفقدون مهارات الاتصال والمهارات الاجتماعية "الطبيعية" ، وقد تم ربطه مؤخرًا بانخفاض نشاط PKA والوحدة التحفيزية لـ PKA ، c-isoform. عند مقارنتها بعد الوفاة بالضوابط التراجعية غير التراجعية ، أظهرت قشور التوحد الأمامية التراجعية نشاطًا وتعبيرًا أقل من PKA (جي وآخرون ، 2011). لم يلاحظ أي اختلافات في المناطق القشرية الأخرى ، ولم يكن هناك فرق بين التوحد غير التراجعي والضوابط غير التوحدي. وهكذا ، قد يرتبط التوحد التناسبي بفسفرة الـ PKA بوساطة البروتينات والتشوير داخل الخلايا الشاذ. مرة أخرى ، أظهر عملنا دوراً حاسماً لـ PKA في التعلم الفعال ، متقاربًا بشكل جيد مع هذا العمل الأخير حول التوحد التراجعي.

متلازمة روبنشتاين-تايبي (RTS) هي اضطراب وراثي جسمي قاهر يحدث بسبب طفرات في جين CREB (CREBBP). قصر القامة ، والإبهام العريضة ، وميزات الوجه المميزة ، وصعوبات التعلم المعتدلة إلى الشديدة تميز RTS (Bartsch وآخرون ، 2010). من الواردات المهمة هنا هو الرابط الواضح بين التعلم الفعال ، وظيفة CREB ، و RTS. ربما يمكن للأطفال الذين يعانون من RTS الاستفادة من EIBT أو بعض العلاج الدوائي الذي يمكّن أو يكمل أو يحل محل تعديل CREB لعملية النسخ الجيني. يبدو أن الفسفرة CREB تتحكم في وظيفة IEG وتوليف بروتينات جديدة ، ومن المحتمل أنها تنظم اللدونة العصبية المرتبطة بالتعلم الفعال.

وأخيرًا ، فإن بياناتنا ونموذجنا داخل الخلايا يورطان العمليات الوراثية اللاجينية باعتبارها مسؤولة عن الطبيعة الدائمة للسلوك الناشط. نظرتنا المشتركة للسلوك الناشط باسم "تشكيل العادة" ، والمظاهرات المتكررة من الانتعاش العفوي ، وفترة الاسترجاع التي تبدو غير محدودة على ما يبدو المرتبط بالمخزون الفعال ، تساهم بقوة في هذه الفكرة. وبالفعل ، فقد أثبت العديد من السلوكيات الشديدة المشكلة وجود عوائق متكررة للغاية في العلاج ، مما أدى إلى تقييد الفرص الاجتماعية وضبط النفس الكيميائي والعلاج في المستشفيات وإضفاء الطابع المؤسسي. ومع ذلك ، فقد تم تطوير فئة واسعة من أدوات التشخيص ، والتي يشار إليها غالباً باسم "التحليل الوظيفي لسلوك المشكلة" أو "تقييم السلوك الوظيفي" (FBA) ، لتحديد العلاقات المسيطرة لهذه السلوكيات الشديدة. بشكل عام ، يتم النظر إلى فئات السلوك هذه كمتلق ، معززة بالاهتمام ، الوصول إلى العناصر / الأنشطة المفضلة ، أو الهروب / تجنب الظروف غير المرغوب فيها (Lerman و Iwata ، 1993). وبوجود هذه المعلومات في متناول اليد ، يمكن توجيه العلاج بطريقة توفر مصادر بديلة للتعزيز أو عوامل تشغيل بديلة مناسبة تنتج تلك الظروف المطلوبة ، وربما بعد وقت طويل من التعلم الفعلي الأصلي للسلوك غير المناسب. هل من الممكن أن الفهم الأفضل للتعلم الفعال يمكن أن يوفر أهداف العلاج الدوائي ، مثل أستيستون هيستاتيون ، التي تعزز الانقراض الفعال و / أو تشجع التعلم الفعال الجديد؟

في حين أن العديد من هذه المفاهيم هي مضاربة بشكل كبير ، فإن عمل الدكتورة آن كيلي وزملاؤها في مجال التعلم الفعال من المرجح أن يخبروا ، على أقل تقدير ، بطبيعة ومسار إدمان المخدرات. كما نود أن نوسع نظريتنا ونتائجهما للمساعدة في فهم عجز التعلم المرتبط بـ ASDs ، و FXS و RTS ، بالإضافة إلى ارتباطها الصعب مع قوة بعض المختبرات القوية الإشكالية القوية.

â € < 

الشكل 3 

ترتفع الكثافة الهستونية H3 الأسيتيل أثناء الأداء الفعال في DMS بالنسبة إلى عناصر تحكم yoked ، ولكن ليس في NAc أو PFC أو ACC. تصوير pictomicrographs من أقسام DMS الملطخة في الظاهر على اليمين.

الصفقات المميزة

التعلم الفعال هو عملية سلوكية أساسية

يتطلب التعلم الفعال تفعيل منسق لمستقبلات NMDAR و D1R

تتأثر شلالات الإشارات داخل الخلايا بشكل ديناميكي أثناء التعلم الفعال

الأهداف العلاجية المحتملة للإدمان ، والتوحد ، وسلوكيات مشكلة خطيرة

الحواشي

1النظر في التكلفة الحقيقية ، ولكن من الصعب تقديرها ، "الليالي الطوال" أو زيادة الضغط على صحة ورفاه الآباء والأمهات الأطفال الذين يعانون من مشاكل سلوك المخدرات.

2استخدم هذا الإجراء الأول اثنين من العتلات ، مع جدول VR-2 المبرمج على واحد منها ، متوازنة عبر الفئران. أما الذراع الثاني "غير الصحيح" فقد كان موجودًا أصلاً لقياس التشرد المحتمل أو السلوك غير التمييزي. وجدنا أنه لا لزوم له ومعقد ، بدلا من توضيح ، تفسير لاحق. وبالتالي ، قمنا بإزالة هذه الرافعة الثانية في دراسات لاحقة. بالإضافة إلى ذلك ، قمنا بتغيير جدول التعزيزات الأولية إلى FR-1 ، مع الانتقال ببطء إلى VR-2 أثناء 5 ، بدلاً من 4 ، الجلسات الأولية. لا يبدو أن هذه التغييرات الإجرائية الطفيفة تؤثر على أي من النتائج التي توصلنا إليها نظرا لعدد من التكرارات.

إخلاء مسؤولية الناشر: هذا ملف PDF لمخطوطة غير محررة تم قبولها للنشر. كخدمة لعملائنا نحن نقدم هذه النسخة المبكرة من المخطوطة. ستخضع المخطوطة لنسخ وتنضيد ومراجعة الدليل الناتج قبل نشره في شكله النهائي القابل للامتثال. يرجى ملاحظة أنه أثناء اكتشاف أخطاء عملية الإنتاج قد يتم اكتشافها والتي قد تؤثر على المحتوى ، وتتنافي جميع بيانات إخلاء المسؤولية القانونية التي تنطبق على المجلة.

مراجع حسابات

  1. اهن SM ، تشوى ES. التعديلات في GluR2 AMBA مستقبلات الفسفرة في 880 سيرين التالية المجموعة الأولى التحفيز مستقبلات الغلوتامات metabotate في المخطط الظهري الفئران. J Neurosci Res 2009 [مجلات]
  2. Andrzejewski الشرق الأوسط ، Sadeghian K ، كيلي A. الوسطى amygdalar ومشاركة الظهرية NMDA مستقبلات مخططة في التعلم الآلي والسلوك العفوي. علم الأعصاب السلوكي. 2004 و 118 [بك المادة الحرة] [مجلات]
  3. Andrzejewski ME، Spencer RC، Kelley AE. يتطلب التعلم الآلي ، ولكن ليس الأداء ، تفعيل مستقبلات الدوبامين D1 في اللوزة المخية. علم الأعصاب. 2005، 135: 335-345. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  4. Andrzejewski ME، Spencer RC، Kelley AE. Dissalating بطني و Dorsal Subicular Dopamine D-sub-1 Invceptvement في التعلم الآلي والسلوك التلقائي العفوي ، والدافع. علم الأعصاب السلوكي. 2006، 120: 542-553. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  5. Antar LN، Afroz R، Dictenberg JB، Carroll RC، Bassell GJ. ينظم تنشيط مستقبلات الغلوتامات الموضعية هشاشة × بروتين التخلف العقلي وتوطين FMR1 مرنا بشكل تفاضلي في التشعبات وفي نقاط الاشتباك العصبي. مجلة علم الأعصاب: الجريدة الرسمية لجمعية علم الأعصاب. 2004، 24: 2648-2655. [مجلات]
  6. Atkins CM، Selcher JC، Petraitis JJ، Trzaskos JM، Sweatt JD. مطلوب شلال MAPK لتعلم الارتباطية الثدييات. علم الأعصاب الطبيعي. 1998، 1: 602-609. [مجلات]
  7. Baldwin AE، Sadeghian K، Holahan MR، Kelley AE. يتعرقل التعلم الآلي التفاعلي عن طريق تثبيط كيناز البروتين المعتمد على cAMP داخل النواة المتكئة. علم البيولوجيا العصبية للتعلم والذاكرة. 2002a، 77: 44-62. [مجلات]
  8. Baldwin AE، Sadeghian K، Kelley AE. يتطلب التعلم الآلي المفعول بالحيوية تنشيطًا متزامنًا لمستقبلات NMDA و dopamine D1 داخل قشرة الفص الجبهي الإنسي. مجلة علم الأعصاب: الجريدة الرسمية لجمعية علم الأعصاب. 2002b، 22: 1063-1071. [مجلات]
  9. Bartsch O، Kress W، Kempf O، Lechno S، Haaf T، Zechner U. Inheritance and expression expression in Rubinstein-Taybi syndrome. American Journal of medical genetics Part A. 2010؛ 152A: 2254 – 2261. [مجلات]
  10. Berridge KC، Robinson TE. ما هو دور الدوبامين في المكافأة: تأثير المتعة ، مكافأة التعلم ، أو التحفيز؟ Brain Res Brain Res Rev. 1998 ؛ 28: 309 – 369. [مجلات]
  11. Blum S، Moore AN، Adams F، Dash PK. إن وجود شلال بروتين كيناز بتنشيط ميتوجين في الحقل الفرعي CA1 / CA2 في الحصين الظهري ضروري للذاكرة المكانية طويلة الأمد. مجلة علم الأعصاب: الجريدة الرسمية لجمعية علم الأعصاب. 1999، 19: 3535-3544. [مجلات]
  12. Carlezon WA، Jr، Konradi C. فهم العواقب العصبية للتعرض المبكر للأدوية النفسية: ربط السلوك بالجزيئات. الفارماكولوجيا العصبية. 2004، 47 (1): 47-60. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  13. Castellano C، Introini-Collison IB، McGaugh JL. تفاعل بيتا إندورفين وأدوية GABAergic في تنظيم تخزين الذاكرة. علم الأحياء السلوكي والعصبي. 1993، 60: 123-128. [مجلات]
  14. Cepeda C، Buchwald NA، Levine MS. تعتمد الإجراءات العصبية من الدوبامين في neostriatum على الأنواع الفرعية لمستقبلات الأحماض الأمينية الاستثارية المنشطة. وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية. 1993، 90: 9576-9580. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  15. Chwang WB ، O'Riordan KJ ، Levenson JM ، Sweatt JD. ينظم ERK / MAPK فسفرة هيستون الحصين بعد تكييف الخوف السياقي. تعلم ميم. 2006 ؛ 13: 322-328. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  16. التحكم CfD. اضطرابات طيف التوحد. مراكز التحكم في الامراض؛ 2012.
  17. Crawford DC، Acuna JM، Sherman SL. FMR1 ومتلازمة X الهشة: مراجعة علم الأوبئة في الجينوم البشري. علم الوراثة في الطب: الجريدة الرسمية للكلية الأمريكية للوراثة الطبية. 2001، 3: 359-371. [مجلات]
  18. Das S، Grunert M، Williams L، Vincent SR. تنظم مستقبلات NMDA و D1 فسفرة CREB وتحريض c-fos في الخلايا العصبية المخطط لها في الثقافة الأولية. تشابك عصبى. 1997، 25: 227-233. [مجلات]
  19. Dawson G، Rogers S، Munson J، Smith M، Winter J، Greenson J، Donaldson A، Varley J. Randomized، controlled trial of an التدخل للأطفال الصغار مع التوحد: the Early Start Denver Model. طب الأطفال. 2010، 125: e17-23. [مجلات]
  20. Dillenburger K، Keenan M. لا شيء من As in ABA يشير إلى التوحد: تبديد الأساطير. مجلة الإعاقة الذهنية والنمائية. 2009 ؛ 34: 193-195. [مجلات]
  21. Everitt BJ، Dickinson A، Robbins TW. الأساس العصبي للسلوك الإدماني. Brain Res Brain Res Rev. 2001 ؛ 36: 129 – 138. [مجلات]
  22. Floresco SB، Blaha CD، Yang CR، Phillips AG. مستقبلات الدوبامين D1 و NMDA تتوسط في تكاثف إطلاق الووردات اللولبية الوحشية المستحثة للنواة العصبية المتكئة. مجلة علم الأعصاب: الجريدة الرسمية لجمعية علم الأعصاب. 2001a، 21: 6370-6376. [مجلات]
  23. Floresco SB، Blaha CD، Yang CR، Phillips AG. تعديل النشاط الحُصوي و amygdalar المستحث للنواة العصبية المتكئة بواسطة الدوبامين: الآليات الخلوية لاختيار المدخل. مجلة علم الأعصاب: الجريدة الرسمية لجمعية علم الأعصاب. 2001b، 21: 2851-2860. [مجلات]
  24. Foster KA، McLaughlin N، Edbauer D، Phillips M، Bolton A، Constantine-Paton M، Sheng M. Distinct Roles of NR2A and NR2B Tetromio in Teglasmic Tails in Long-Term Potentiation. ي Neurosci. 30: 2676-2685. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  25. Foster KA، McLaughlin N، Edbauer D، Phillips M، Bolton A، Constantine-Paton M، Sheng M. Distinct roles of NR2A and NR2B cytoplasmic tails in long-term potentiation. مجلة علم الأعصاب: الجريدة الرسمية لجمعية علم الأعصاب. 2010، 30: 2676-2685. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  26. غانز مل. التوزيع مدى الحياة للتكاليف المجتمعية المتزايدة للتوحد. أرشيف طب الأطفال والمراهقين. 2007 ؛ 161: 343-349. [مجلات]
  27. Haberny SL، Carr KD. القيود المفروضة على الأغذية يزيد مستقبل NMDA بوساطة مستقبلات الكالسيوم-كادودولين كيناز II ومستقبلات NMDA / مستقبل الخلية الخاضع للتنظيم الإشعاعي من كيناز 1 / 2 بوساطة الفسفرة الفوسفاتية في النواة المتكئة في نواة D-1 لتحفيز مستقبلات الدوبامين في الجرذان. علم الأعصاب. 2005، 132: 1035-1043. [مجلات]
  28. Hagerman R، Lauterborn J، Au J، Berry-Kravis E. Fragile X syndrome and trials violence trials. النتائج والمشاكل في تمايز الخلايا. 2012، 54: 297-335. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  29. Hernandez PJ، Andrzejewski ME، Sadeghian K، Panksepp JB، Kelley AE. دالة مستقبل AMPA / kainate و NMDA و dopamine D1 في النواة المتكئة الأساسية: دور محدود السياق في ترميز ودمج الذاكرة المؤثرة. تعلم ميم. 2005، 12: 285-295. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  30. Hernandez PJ، Sadeghian K، Kelley AE. يتطلب التعزيز المبكر للتعلم الفعال استخدام البروتين في النواة المتكئة. علم الأعصاب الطبيعي. 2002، 5: 1327-1331. [مجلات]
  31. Houk JC، Wise SP. معمارية تركيبية موزعة تربط العقد القاعدية والمخيخ والقشرة الدماغية: دورها في التخطيط والتحكم في العمل. Cereb Cortex. 1995، 5: 95-110. [مجلات]
  32. Hyman SE، Malenka RC. الإدمان والدماغ: البيولوجيا العصبية للإكراه واستمراره. نات ريف نيوروسكي. 2001، 2: 695-703. [مجلات]
  33. جاي TM ، روشيه C ، Hotte M ، Naudon L ، Gurden H ، Spedding M. اللدونة في hippocampal إلى المشابك القشرة الفص الجبهي تضعف بسبب فقدان الدوبامين والتوتر: أهمية للأمراض النفسية. أبحاث السمية العصبية. 2004، 6: 233-244. [مجلات]
  34. جي L ، Chauhan V ، Flory MJ ، Chauhan A. الدماغ منطقة محددة الانخفاض في النشاط والتعبير من البروتين كيناز A في القشرة الأمامية من التوحد التراجعي. بلوس واحد. 2011، 6: e23751. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  35. Kaphzan H و O'Riordan KJ و Mangan KP و Levenson JM و Rosenblum K. NMDA و dopamine يتقاربون على مستقبل NMDA للحث على تنشيط ERK والاكتئاب المتشابك في قرن آمون الناضج. بلوس واحد. 2006 ؛ 1: e138. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  36. Kelley AE، Berridge KC. علم الأعصاب من المكافآت الطبيعية: ملاءمة للأدوية الادمان. مجلة علم الأعصاب: الجريدة الرسمية لجمعية علم الأعصاب. 2002، 22: 3306-3311. [مجلات]
  37. Kelley AE، Smith-Roe SL، Holahan MR. يعتمد التعلم التعزيزي على تفعيل مستقبلات N-methyl-D-aspartate في النواة المتكئة النواة. وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية. 1997، 94: 12174-12179. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  38. LeBlanc JJ، Fagiolini M. Autism: اضطراب "الفترة الحرجة"؟ اللدونة العصبية. 2011، 2011: 921680. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  39. Lerman DC، Iwata BA. تحليلات وصفية وتجريبية للمتغيرات التي تحافظ على السلوك المضر بالنفس. مجلة تحليل السلوك التطبيقي. 1993، 26: 293-319. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  40. ليفنسون جي إم ، أوريوردان كي جي ، براون دينار كويتي ، ترينه إم إيه ، مولفيزي دي إل ، سويت جيه دي. تنظيم أستيل هيستون أثناء تكوين الذاكرة في قرن آمون. مجلة الكيمياء البيولوجية. 2004 ؛ 279: 40545-40559. [مجلات]
  41. Li B، Otsu Y، Murphy TH، Raymond LA. انخفاض النمو في إزالة التحسس لمستقبل NMDA المرتبط بالانتقال إلى المشبك والتفاعل مع الكثافة بعد المشبكيّة - 95. مجلة علم الأعصاب: الجريدة الرسمية لجمعية علم الأعصاب. 2003، 23: 11244-11254. [مجلات]
  42. Lovaas OI. العلاج السلوكي والوظائف التعليمية والفكرية العادية لدى الأطفال المصابين بالتوحد. مجلة الاستشارات وعلم النفس السريري. 1987، 55: 3-9. [مجلات]
  43. McEachin JJ، Smith T، Lovaas OI. نتائج طويلة الأجل للأطفال المصابين بالتوحد الذين تلقوا علاجًا سلوكيًا مكثفًا مبكرًا. المجلة الأمريكية للتخلف العقلي: AJMR. 1993، 97: 359-372. مناقشة 373-391. [مجلات]
  44. McKee BL، Kelley AE، Moser HR، Andrzejewski ME. يتطلب التعلم الفعال تفعيل مستقبلات NMDA في القشرة الحزامية الأمامية والظهرية ، ولكن ليس في القشرة الأمامية المدارية. علم الأعصاب السلوكي. 2010، 124: 500-509. [مجلات]
  45. Nestler EJ. الأساس الجزيئي لللدونة على المدى الطويل الكامنة وراء الإدمان. نات ريف نيوروسكي. 2001، 2: 119-128. [مجلات]
  46. Osler SF، Trautman GE. تحقيق المفهوم: ثانيا. تأثير تعقيد المنبه عند تحقيق المفهوم على مستويين من الذكاء. مجلة علم النفس التجريبي. 1961، 62: 9-13. [مجلات]
  47. Ostlund SB، Balleine BW. تقرح آفات قشرة الفص الجبهي الإنسي الحيازة ولكن ليس التعبير عن التعلم الموجه نحو الهدف. مجلة علم الأعصاب: الجريدة الرسمية لجمعية علم الأعصاب. 2005، 25: 7763-7770. [مجلات]
  48. Pisani A، Gubellini P، Bonsi P، Conquet F، Picconi B، Centonze D، Bernardi G، Calabresi P. Metabotropic glutamate receptor 5 mediates the potentiation of N-methyl-D-aspartate response in medium spiny neurons striations. علم الأعصاب. 2001، 106: 579-587. [مجلات]
  49. سياسة OoNDC. التكاليف الاقتصادية لتعاطي المخدرات في الولايات المتحدة. 2001: 1992-1998.
  50. Pryor KW ، Haag R ، O'Reilly J. خنزير البحر الإبداعي: ​​التدريب على السلوك الجديد. J Exp شرجي Behav. 1969 ؛ 12: 653 - 661. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  51. Rescorla RA. ملاحظة عن الاكتئاب استجابة مفيدة بعد تجربة واحدة لخفض قيمة النتائج. QJ Exp Psychol B. 1994؛ 47: 27 – 37. [مجلات]
  52. ريبيرو إم جي ، سكوفيلد إم جي ، كيمينز الأول ، أوشي إم ، كيمينيس جي ، بنيامين بي آر. يعد تنشيط MAPK ضروريًا لتقوية الذاكرة طويلة المدى بعد تكييف المكافأة الغذائية. تعلم ميم. 2005 ؛ 12: 538-545. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  53. Roche KW، Standley S، McCallum J، Dune Ly C، Ehlers MD، Wenthold RJ. المحددات الجزيئية لاستدخال مستقبل NMDA. علم الأعصاب الطبيعي. 2001، 4: 794-802. [مجلات]
  54. Salamone JD، Cousins ​​MS، McCullough LD، Carriero DL، Berkowitz RJ. النواة المتكئة تتسبب في زيادة إفراز الدوبامين أثناء الضغط الفعال على الطعام ولكن ليس الاستهلاك الغذائي المجاني. علم الصيدلة والكيمياء الحيوية والسلوك. 1994، 49: 25-31. [مجلات]
  55. Salamone JD، Wisniecki A، Carlson BB، Correa M. Nucleus accumbens dopamine depletions تجعل الحيوانات حساسة للغاية لمتطلبات النسبة الثابتة العالية ولكنها لا تضر بتعزيز الغذاء الأساسي. علم الأعصاب. 2001، 105: 863-870. [مجلات]
  56. يصفر GO ، Graupner TD. العلاج السلوكي المكثف للأطفال المصابين بالتوحد: نتائج السنوات الأربع والتنبؤات. المجلة الأمريكية للتخلف العقلي: AJMR. 2005، 110: 417-438. [مجلات]
  57. Schafe GE، Atkins CM، Swank MW، Bauer EP، Sweatt JD، LeDoux JE. مطلوب تفعيل ERK / MAP كيناز في اللوزة لتكامل الذاكرة من تكييف الخوف pavlovian. مجلة علم الأعصاب: الجريدة الرسمية لجمعية علم الأعصاب. 2000، 20: 8177-8187. [مجلات]
  58. Schnaitter R. المعرفة كإجراء: نظرية نظرية السلوكية الراديكالية. In: Modgil S، Modgil C، editors. BF Skinner: الإجماع والجدل. نيويورك: روتليدج. 1987. pp. 57 – 68.
  59. Schultz W. توقع مكافأة المكافأة من الخلايا العصبية الدوبامين. مجلة الفيزيولوجيا العصبية. 1998، 80: 1-27. [مجلات]
  60. Schultz W. الحصول على الرسمية مع الدوبامين والمكافأة. الخلايا العصبية. 2002، 36: 241-263. [مجلات]
  61. Seamans JK، Durstewitz D، Christie BR، Stevens CF، Sejnowski TJ. الدوبامين D1 / D5 مستقبلات المدخلات المشبكية الاثارة في الخلايا العصبية القشرة الجبهية V. وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية. 2001، 98: 301-306. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  62. Shaywitz AJ، Greenberg ME. CREB: عامل النسخ المحرض المحفّز ينشط بواسطة مجموعة متنوعة من الإشارات خارج الخلية. آنو ريف بيوكيم. 1999، 68: 821-861. [مجلات]
  63. Silva AJ، Kogan JH، Frankland PW، Kida S. CREB and memory. انو ريف نيوروسكي. 1998، 21: 127-148. [مجلات]
  64. سكينر BF. العلوم والسلوك البشري. نيويورك: شركة ماكميلان. 1953.
  65. سكينر BF. السلوك اللفظي. نيويورك: أبليتون-سنشري-كروفتس. 1957.
  66. Staddon JER، Simmelhag VL. تجربة "الخرافة": إعادة النظر في آثارها على مبادئ السلوك التكيفي. مراجعة نفسية. 1971، 78: 3-43.
  67. Sweatt JD. تتالي kinase لخلايا العصبية الوسطى: نظام تكامل إشارة البيوكيميائية يحافظ على اللدونة والذاكرة المتشابكة. ي Neurochem. 2001، 76: 1-10. [مجلات]
  68. Thorndike E. الحيوان الذكاء. نيويورك: ماكميلان. 1911.
  69. Valjent E، Pascoli V، Svenningsson P، Paul S، Enslen H، Corvol JC، Stipanovich A، Caboche J، Lombroso PJ، Nairn AC، Greengard P، Herve D، Girault JA. يسمح تنظيم شلال فوسفاتاز البروتين بتوصيل الدوبامين وإشارات الغلوتامات لتنشيط ERK في المخطط. وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية. 2005، 102: 491-496. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  70. Wang J، O'Donnell P. D (1) تعمل مستقبلات الدوبامين على تحفيز زيادة الإثارة بوساطة nmda في الخلايا العصبية الهرمية قبل الجبهية في الطبقة الخامسة. قشرة سيريب. 2001 ؛ 11: 452-462. [مجلات]
  71. وانغ L، Lv Z، Hu Z، Sheng J، Hui B، Sun J، Ma L. Chronic Cocaine-Induced H3 Acetylation and Transcriptional Activation of CaMKIIalpha in the Nucleus Accumbens Is Critical for Motivation for Drug Reinforcement. Neuropsychopharmacology 2009 [بك المادة الحرة] [مجلات]
  72. Warren Z، McPheeters ML، Sathe N، Foss-Feig JH، Glasser A، Veenstra-Vanderweele J. مراجعة منهجية للتدخل المكثف المبكر لاضطرابات طيف التوحد. طب الأطفال. 2011، 127: e1303-1311. [مجلات]
  73. Weiss F، Maldonado-Vlaar CS، Parsons LH، Kerr TM، Smith DL، Ben-Shahar O. Control of a cocaine-seeking research by drug-associated stimuli in pars: effects on recovery of extentedished operant-response and extracellular dopamine levels in amygdala والنواة المتكئة. وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية. 2000، 97: 4321-4326. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  74. Wickens JR، Begg AJ، Arbuthnott GW. الدوبامين يعكس انتكاس المشابك القشرية الفئران التي تتبع عادة تحفيز عالية التردد من القشرة في المختبر. علم الأعصاب. 1996، 70: 1-5. [مجلات]
  75. Wise RA، Bozarth MA. آليات الدماغ مكافأة المخدرات والنشوة. Psychiatr Med. 1985، 3: 445-460. [مجلات]
  76. Wood MA، Kaplan MP، Park A، Blanchard EJ، Oliveira AM، Lombardi TL، Abel T. Transgenic mice expressing a truncated form of CREB-binding protein (CBP) exhibit of deficits in hippocampal analaptic plasticity and memory storage. تعلم ميم. 2005، 12: 111-119. [بك المادة الحرة] [مجلات]