عيادة Psychopharmacol Neurosci. 2012 Dec؛ 10 (3): 136-43. doi: 10.9758 / cpn.2012.10.3.136. Epub 2012 Dec 20.
مصدر
فيسبيرج قسم علوم الأعصاب ومعهد فريدمان برين ، كلية ماونت سيناي للطب ، نيويورك ، الولايات المتحدة الأمريكية.
ملخص
يعتبر تنظيم التعبير الجيني آلية معقولة لإدمان المخدرات نظرا لاستقرار التشوهات السلوكية التي تحدد حالة المدمن. هناك العديد من عوامل الانتساخ ، وهي بروتينات ترتبط بأماكن تنظيمية من جينات محددة ، وبالتالي تتحكم في مستويات التعبير عنها ، وقد تم توريطها في عملية الإدمان على مدى العقد أو العقدين الماضيين. نراجع هنا الأدلة المتنامية للدور الذي تلعبه العديد من عوامل النسخ البارزة ، بما في ذلك بروتين Fos العائلي (ΔFosB) وبروتين ربط عنصر استجابة cAMP (CREB) والعامل النووي kappa B (NFκB) ، بين عدة عوامل أخرى ، في إدمان المخدرات . كما سنرى ، يُظهر كل عامل تنظيمًا مختلفًا للغاية عن طريق تعاطي المخدرات داخل دائرة المكافأة في الدماغ ، ويتوسط بدوره جوانب مميزة من النمط الظاهري للإدمان. إن الجهود الحالية موجهة نحو فهم مدى الجينات المستهدفة التي تنتج من خلالها عوامل النسخ هذه آثارها الوظيفية والآليات الجزيئية الكامنة فيها. هذا العمل يبشر بالكشف عن نظرة جديدة جذرية في الأساس الجزيئي للإدمان ، والتي ستساهم في تحسين الاختبارات التشخيصية والعلاجات للاضطرابات الإدمانية.
مقدمة
تستند دراسة آليات النسخ من الإدمان على الفرضية القائلة بأن تنظيم التعبير الجيني هو إحدى الآليات الهامة التي يؤدي بها التعرض المزمن لدواء من سوء الاستخدام إلى تغييرات طويلة الأمد في الدماغ تكمن وراء التشوهات السلوكية التي تحدد حالة الإدمان.1,2) والنتيجة الطبيعية لهذه الفرضية هي أن التغيرات التي تحدث في عمل العديد من أنظمة الناقلات العصبية ، وفي مورفولوجيا أنواع معينة من الخلايا العصبية في الدماغ ، عن طريق تعاطي المخدرات المزمنة ، يتم توسطها جزئياً عبر التغيرات في التعبير الجيني.
بطبيعة الحال ، ليس كل اللدونة العصبية والسلوكية التي يسببها الدواء يتم توسطها على مستوى التعبير الجيني ، لأننا نعرف المساهمات الحاسمة للتعديلات المترجمة واللاحقة للترجمة والاتجار بالبروتين في الظواهر المرتبطة بالإدمان. ومن ناحية أخرى ، فإن تنظيم التعبير الجيني هو آلية مركزية ومن المرجح أن تكون حاسمة بشكل خاص بالنسبة إلى التشوهات مدى الحياة التي تميز الإدمان. في الواقع ، يوفر التنظيم النسخي قالبًا فوقها تعمل هذه الآليات الأخرى.
قدم العمل على مدار الخمسة عشر عامًا الماضية أدلة متزايدة على دور التعبير الجيني في إدمان المخدرات ، حيث تم تورط العديد من عوامل النسخ - البروتينات التي ترتبط بعناصر استجابات محددة في مناطق المروج للجينات المستهدفة وتنظم تعبير تلك الجينات - في عمل المخدرات. وفقًا لهذا المخطط الموضح في التين 1، من تعاطي المخدرات ، من خلال إجراءاتها الأولية في المشبك ، وتنتج تغييرات داخل الخلايا العصبية التي تشير إلى النواة ، وتنظيم نشاط العديد من عوامل النسخ والعديد من الأنواع الأخرى من البروتينات التنظيمية النسخية.3) A هذه التغييرات النووية تتطور تدريجياً وتدريجياً مع التعرض المتكرر للعقاقير وتكمن وراء التغيرات المستقرة في التعبير عن جينات محددة الهدف والتي بدورها تسهم في التغييرات الدائمة في الوظيفة العصبية التي تحافظ على حالة الإدمان.1,4)
تركز هذه المراجعة على العديد من عوامل النسخ ، والتي ثبت أنها تلعب أدوارًا مهمة في الإدمان. نحن نركز بشكل أكبر على عوامل النسخ التي ينظمها الدواء داخل دائرة المكافأة في الدماغ ، وهي مناطق من الدماغ تنظم عادة استجابات الفرد للمكافآت الطبيعية (مثل الطعام والجنس والتفاعل الاجتماعي) ، ولكنها تفسد بسبب التعرض المزمن للمخدرات لتسبب الإدمان. تتضمن دائرة مكافأة الدماغ هذه الخلايا العصبية الدوبامينية في المنطقة السقيفية البطنية للدماغ المتوسط والعديد من مناطق الدماغ الأمامي الحوفي التي تعصبها ، بما في ذلك النواة المتكئة (المخطط البطني) ، والقشرة أمام الجبهية ، واللوزة ، والحصين ، من بين أمور أخرى. كما سنرى ، ركزت الغالبية العظمى من الأبحاث حول آليات النسخ للإدمان حتى الآن على النواة المتكئة.
ΔFosB
يتم ترميز ΔFosB من قبل FosB يتشارك الجين ويتكاثر مع عوامل النسخ الأخرى لعائلة فوس ، والتي تشمل c-Fos و FosB و Fra1 و Fra2.5) هذه البروتينات عائلة فوس heterodimerize مع بروتينات عائلة يونيو (ج يونيو ، جون ، أو JunD) لتشكيل عوامل الانتساخ النشطة البروتين 1 (AP1) النسخ التي تربط المواقع AP1 موجودة في المروجين من جينات معينة لتنظيم النسخ الخاصة بهم. يتم تحفيز هذه البروتينات عائلة فوس بسرعة وعاقلة في مناطق معينة من الدماغ بعد إدارة حادة من العديد من تعاطي المخدرات (التين 2).2) وتُرى هذه الاستجابات بشكل بارز في النواة المتكئة والمخطط الظهري ، ولكنها تُرى أيضًا في العديد من مناطق الدماغ الأخرى.6) غير أن جميع بروتينات عائلة فوس هذه غير مستقرة إلى حد كبير وتعود إلى المستويات القاعدية في غضون ساعات من تناول الدواء.
شوهدت استجابات مختلفة جدا بعد تعاطي المخدرات المزمنة (التين 2). الايسوفورم المعدلة كيميائياً من ΔFosB (Mr تتراكم 35-37 kD في مناطق الدماغ نفسها بعد التعرض المتكرر للمخدرات ، في حين أن جميع أفراد عائلة Fos يظهرون التسامح (أي انخفاض الحث مقارنة بالتعرضات الأولية للمخدرات).7-9) وقد لوحظ هذا التراكم لـ ΔFosB لجميع أدوية تعاطي تقريبا ، على الرغم من اختلاف الأدوية المختلفة إلى حد ما في الدرجة النسبية من الحث ينظر في النواة المتكئة الأساسية مقابل قذيفة ، المخطط الظهري ، ومناطق الدماغ الأخرى.2,6) على الأقل بالنسبة لبعض العقاقير المخدرة ، يبدو تحريض ΔFosB انتقائيًا للمجموعة الفرعية المحتوية على الدينورفين من الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة - تلك التي تعبر بشكل أساسي عن مستقبلات الدوبامين D1 - داخل مناطق المخطط. الأشكال الإسوية 35-37 كيلو دالتون لـ ΔFosB dimerize في الغالب مع JunD لتشكيل مركب AP-1 نشط وطويل الأمد داخل مناطق الدماغ هذه ،7,10) على الرغم من وجود بعض الأدلة من المختبر الدراسات التي قد ΔFosB تشكل المثليين.11) يبدو أن تحريض الدواء لـ ΔFosB في النواة المتكئة هو استجابة للخصائص الدوائية للدواء في حد ذاته وليس لها علاقة بالمخدر الإرادي للمخدرات ، لأن الحيوانات التي تضيف الكوكايين ذاتيًا أو تتلقى حقنات دوائية مائلة تظهر تحفيزًا مكافئًا لعامل النسخ في هذه المنطقة من الدماغ.6) على النقيض من ذلك ، فإن تحريض FosB في بعض المناطق الأخرى ، على سبيل المثال ، القشرة الأمامية المدارية ، يتطلب إدارة الدواء بشكل تدريجي.12)
تتراكم الأشكال 35-37 kD ΔFosB مع التعرض المزمن للعقاقير بسبب فترات نصف العمر الطويلة بشكل غير عادي.7-13) نتيجة لاستقراره ، يستمر البروتين ΔFosB في الخلايا العصبية لعدة أسابيع على الأقل بعد التوقف عن التعرض للمخدرات. نحن نعلم الآن أن هذا الثبات يرجع إلى عاملين: 1) غياب في ΔFosB من نطاقين ديجرون ، وهما موجودان عند الطرف C من طول FosB الكامل وكل بروتينات Fos الأخرى وتستهدفان تلك البروتينات للتدهور السريع ، و 2) فسفرة ΔFosB في نهاياتها N بواسطة الكازين كيناز 2 وربما كينازات البروتين الأخرى.14-16) يوفر استقرار الأشكال الإسوية ΔFosB آلية جزيئية جديدة يمكن من خلالها استمرار التغيرات التي يسببها الدواء في التعبير الجيني على الرغم من فترات انسحاب الدواء الطويلة نسبيًا. لذلك ، اقترحنا أن ΔFosB يعمل على أنه "تبديل جزيئي" مستدام يساعد على بدء حالة الإدمان ثم الحفاظ عليها.1,2)
دور في الإدمان
لقد تأتى فهم دور ΔFOSB في إدمان المخدرات إلى حد كبير من دراسة الفئران المحولة للأذرة ، حيث يمكن تحفيز ΔFosB بشكل انتقائي داخل النواة المتكئة والمخطط الظهري للحيوانات البالغة.17) الأهم من ذلك ، هذه الفئران overexpress ΔFosB انتقائي في الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة التي تحتوي على dynorphin ، حيث يعتقد أن المخدرات لتحريض البروتين. تظهر الفئران الإفراط في إفراز ال aروتينات استجابة حركية مضافة للكوكايين بعد تناول الحادة والمزمنة.17) كما أنها تظهر حساسية معززة للآثار المكافئة للكوكايين والمورفين في فحوصات تكييف الهواء ،17-19) وتدير الجرعات المنخفضة من الكوكايين بنفسها ، والعمل بجدية أكبر على الكوكايين ، من الجرعات التي لا تبالغ في إفرازها.20) بالإضافة إلى ذلك ، فإن الإفراط في إفراز الـ VOSB في النواة المتكئة يبالغ في تطوير الاعتماد الجسدي الأفيري ويعزز التسامح الأفيوني المسكن.19) في المقابل ، ΔFosB معربا عن الفئران العادية في عدة مجالات سلوكية أخرى ، بما في ذلك التعلم المكاني كما تم تقييمها في متاهة موريس المائية.17) وقد أسفر الاستهداف المحدد لزيادة إفراز ΔFOSB إلى النواة المتكئة ، عن طريق استخدام نقل الجينات بوساطة الفيروس ، إلى بيانات معادلة.19)
في المقابل ، فإن استهداف تعبير ΔFosB إلى الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة التي تحتوي على enkepahlin في النواة المتكئة و المخطط الظهري (تلك التي تعبر في الغالب عن مستقبلات الدوبامين D2) في سلالات مختلفة من الفئران المحرضة قد فشل في إظهار معظم هذه الأنماط السلوكية.19) على النقيض من الإفراط في التعبير عن osFosB ، فإن الإفراط في التعبير عن بروتين Jun متحولة (ΔcJun أو ΔJunD) - الذي يعمل كمضاد سلبي مهيمن للنسخ بوساطة AP1 - باستخدام الفئران ثنائية الجينات أو نقل الجينات الفيروسي ، ينتج التأثيرات السلوكية المعاكسة.18,19,21) تشير هذه البيانات إلى أن تحريض ΔFosB في الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة المحتوية على Dynorphin للنواة المتكئة يزيد من حساسية الحيوان للكوكايين والأدوية الأخرى من سوء الاستخدام ، وقد يمثل آلية للتوعية لفترات طويلة نسبيًا تجاه الأدوية.
إن الدور الذي يلعبه تحريض ΔFOSB في مناطق دماغية أخرى غير مفهومة بشكل جيد. وقد أظهرت الدراسات الحديثة أن تحريض ΔFOSB في القشرة الأمامية المدارية يتوسط التسامح مع بعض التأثيرات المدمرة للإدراك للتعرض الحاد للكوكايين ، والتي قد تساعد على زيادة تعاطي المخدرات.12,22)
ΔFosB الهدف الجينات
نظرًا لأن ΔFosB هو عامل نسخ ، فمن المفترض أنه ينتج هذا النمط الظاهري السلوكي المثير للاهتمام في النواة المتكئة عن طريق تعزيز أو قمع التعبير عن الجينات الأخرى. باستخدام فئراننا المحرضة والمتحركة جينياً التي تُفرط في التعبير عن ΔFosB أو سلبيته السائدة ΔcJun ، وتحليل التعبير الجيني على شرائح Affymetrix ، أثبتنا ذلك - في النواة المتكئة في الجسم الحي -FOSB وظائف في المقام الأول كمنشط النسخ ، في حين أنه بمثابة مضاجع لمجموعة أصغر من الجينات.18) أظهرت هذه الدراسة أيضًا الدور المهيمن لـ ΔFOSB في التوسط في التأثيرات الجينومية للكوكايين: Δ FosB متورطة في ما يقرب من ربع جميع الجينات المتأثرة في النواة المتكئة بالكوكايين المزمن.
وقد وضع هذا النهج على نطاق الجينوم ، جنبا إلى جنب مع الدراسات التي أجريت على العديد من الجينات المرشحة بالتوازي ، العديد من الجينات المستهدفة من ΔFosB التي تساهم في النمط الظاهري للسلوك. أحد الجينات المرشحة هو GluA2 ، وحيدة مستقبلات الغلوتامات AMPA ، والتي يتم تحفيزها في النواة المتكئة بواسطة ΔFosB.17) نظرًا لأن قنوات AMPA التي تحتوي على GluA2 لديها سلوك أقل بشكل عام مقارنة بقنوات AMPA التي لا تحتوي على هذه الوحدة الفرعية ، يمكن أن يؤدي التنظيم المنتظم بوساطة الكوكايين و FOSB من GluA2 في النواة المتكئة ، جزئياً على الأقل ، إلى تقليل استجابة glutamatergic التي شوهدت في هذه الخلايا العصبية بعد التعرض للمخدرات المزمنة.23)
آخر جين مستهدف مرشح ΔFosB في النواة المتكئة هو الببتيد الأفيوني ، الدينورفين. تذكر أن ΔFosB يبدو أنه يسببه تعاطي المخدرات على وجه التحديد في الخلايا المنتجة للـ Dynorphin في هذه المنطقة الدماغية. تعاطي المخدرات لها تأثيرات معقدة على تعبير الدينورفين ، مع زيادة أو نقصان في المشاهدة تبعا لظروف المعالجة المستخدمة. لقد أظهرنا أن تحريض ΔFosB يقمع التعبير الجيني للدينورفين في النواة المتكئة.19) يُعتقد أن Dynorphin يعمل على تنشيط المستقبلات الأفيونية على الخلايا العصبية الدوبامين في منطقة البطين (VTA) ويمنع انتقال الدوبامين وبالتالي يقلل من آليات المكافأة.24,25) ومن ثم ، يمكن أن يساهم قمع ΔFosB لتعبير dynorphin في تعزيز آليات المكافأة بوساطة عامل النسخ هذا. يوجد الآن دليل مباشر يدعم تورط قمع جينات الدينورفين في النمط الظاهري السلوكي لـ ΔFosB.19)
لا يزال يتم تحديد جينات الهدف إضافية. reFosB يقمع ج-فو الجين الذي يساعد في إنشاء التبديل الجزيئي - من تحريض العديد من بروتينات عائلة Fos قصيرة العمر بعد التعرض الحاد للأدوية إلى التراكم السائد لـ ΔFosB بعد التعرض المزمن للعقار - تم الاستشهاد به سابقًا.9) وعلى النقيض من ذلك ، فإن الكيناز - 5 (Cdk5) المعتمد على cyclin يحدث في النواة المتكئة بواسطة الكوكايين المزمن ، وهو التأثير الذي أظهرناه بوساطة ΔFosB.18,21,26) Cdk5 هو هدف مهم من ΔFosB منذ تم ربط التعبير مباشرة إلى زيادة في كثافة العمود الفقري dendritic من الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة المتكئة نواة ،27,28) في النواة المتكئة المرتبطة بالإدارة المزمنة للكوكايين.29,30) في الواقع ، لقد ثبت أن الحث العضوي للفوسفا -فيوز في الآونة الأخيرة ضروري وكاف لنمو العمود الفقري الشجيري الناجم عن الكوكايين.31)
في الآونة الأخيرة ، قمنا باستخدام مناعي chromatin (ChIP) تليها رقاقة المحفز (رقاقة رقاقة) أو عن طريق تسلسل عميق (رقاقة - seq) لمزيد من التعرف على الجينات المستهدفة ΔFosB.32) توفر هذه الدراسات ، جنبًا إلى جنب مع مصفوفات تعبير الحمض النووي التي تم الاستشهاد بها سابقًا ، قائمة غنية بالعديد من الجينات الإضافية التي قد يتم استهدافها - بشكل مباشر أو غير مباشر - بواسطة ΔFosB. من بين هذه الجينات مستقبلات الناقلات العصبية الإضافية ، والبروتينات المشاركة في وظيفة ما قبل وبعد المشبكي ، وأنواع عديدة من القنوات الأيونية وبروتينات التأشير داخل الخلايا ، والبروتينات التي تنظم الهيكل الخلوي ونمو الخلايا ، والعديد من البروتينات التي تنظم بنية الكروماتين.18,32) هناك حاجة إلى مزيد من العمل لتأكيد كل من هذه البروتينات العديدة كما حسن النية أهداف الكوكايين يعمل من خلال ΔFOSB ولتحديد الدور الدقيق الذي يلعبه كل بروتين في التوسط في الجوانب المعقدة والسلوكية العصبية لعمل الكوكايين.
CREB
يعتبر بروتين ربط عنصر استجابة AMP دوري (CREB) واحد من أكثر عوامل النسخ المدروسة في علم الأعصاب وكان متورطا في جوانب متنوعة من اللدونة العصبية.33) وهو عبارة عن نماذج من أجهزة الثنائيات يمكن أن ترتبط بالجينات عند عناصر استجابة AMP الحلقية (CREs) ، ولكنها تنشط في المقام الأول النسخ بعد أن تم فسفرة في Ser133 (بواسطة أي من كينازات البروتين المتعددة) ، والذي يسمح بتوظيف بروتين ربط CREB (CBP) الذي يعزز النسخ. الآلية التي يقوم بها تفعيل CREB قمع التعبير عن جينات معينة غير مفهومة بشكل جيد.
تعمل كل من المنشطات النفسية (الكوكايين والأمفيتامين) والمواد الأفيونية على زيادة نشاط CREB ، بشكل حاد ومزمن - كما تم قياسه من خلال زيادة نشاط الفوسفو- CREB (pCREB) أو النشاط الجيني المراسل في الفئران المعدلة وراثيًا CRE-LacZ - في مناطق متعددة من الدماغ ، بما في ذلك النواة المتكئة والمخطط الظهري .34-36) تختلف الدورة الزمنية لهذا التنشيط عن تلك التي تعرضها ΔFosB. كما هو موضح في التين 2، التنشيط CREB هو عابر للغاية ردا على إدارة المخدرات الحادة ويعود إلى المستويات الطبيعية في غضون يوم أو يومين بعد الانسحاب. بالإضافة إلى ذلك ، يحدث التنشيط CREB في كل من الأنواع الفرعية dynorphin و enkephalin من الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة.34) وعلى النقيض من الكوكايين والمواد الأفيونية ، يظهر CREB استجابات أكثر تعقيدًا وتفاوتًا لعقاقير الإساءة الأخرى.4)
أظهرت التجارب التي تنطوي على الإفراط المحرض في التعبير عن الروتين CREB أو طفرة سالبة سائدة في الفئران المعدلة وراثيًا أو مع نواقل فيروسية أن تنشيط CREB - في تناقض صارخ مع ΔFosB - في النواة المتكئة يقلل من التأثيرات المجزية للكوكايين والمواد الأفيونية كما تم تقييمه في تكييف المكان المقاييس.37,38) ومع ذلك ، فإن تنشيط CREB ، مثل تحفيز ΔFosB ، يعزز الإدارة الذاتية للمخدرات.39) الأهم من ذلك ، تم التحقق من صحة الآثار مع CREB السالب المسيطر مع knockdowns محتمل من النشاط CREB الذاتية.39-41) من المثير للاهتمام أن كلا من عوامل النسخ تدفع إلى استهلاك الدواء الإرادي. يفترض أن ΔFosB يفعل ذلك عبر تعزيز إيجابي ، في حين CREB يحفز هذا النمط الظاهري عن طريق التعزيز السلبي. الاحتمال الأخير يتوافق مع أدلة كبيرة على أن نشاط CREB في هذه المنطقة الدماغية يسبب حالة عاطفية سلبية.34,42)
يرتبط نشاط CREB بشكل مباشر بالنشاط الوظيفي للنواة العصبية الشوكية المتوسطة النواة المتكئة. يزيد إفراز CREB المفرط ، في حين يقلل CREB السالب السلبي ، والإثارة الكهربائية للخلايا العصبية الشوكية المتوسطة.43) لم يتم بعد استكشاف الاختلافات المحتملة بين الخلايا العصبية dynorphin و enkephalin. الملاحظة أن الفيروسي بوساطة overexpression من K.+ وحدة فرعية في النواة المتكئة ، مما يقلل من استثارة الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة ، ويعزز الاستجابات الحركية للكوكايين يوحي بأن CREB بمثابة كسر على التحسس السلوكي للكوكايين عن طريق زيادة استثارة الخلايا العصبية.43)
تعاطي المخدرات من تعاطي CREB في العديد من مناطق الدماغ وراء النواة المتكئة. وأحد الأمثلة على ذلك هو المنطقة السطحية البطنية ، حيث ينشط إعطاء الكوكايين أو المواد الأفيونية المزمنة الكريب CREB في الخلايا العصبية الدوبامينية وغير الدوبامينية. ويبدو أن هذا التأثير يعزز أو يضعف الاستجابات المكافأة لمخدرات سوء الاستخدام ، وهذا يتوقف على المنطقة الفرعية للمنطقة القطبية البطنية المتأثرة.
وقد تم تحديد العديد من الجينات المستهدفة CREB ، من خلال كل من النهج الجينات المفتوحة والمرشحة ، والتي تتوسط هذه الآثار وغيرها على الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة المتكئة النواة والنمط الظاهري السلوكي CREB الناتج.18,32,36) وتشمل الأمثلة البارزة ديناميد الببتيد أفيوني ،37) الذي يغذي الظهر ويقمع الإشارات الدوبامين إلى النواة المتكئة كما ذكر سابقا.24,25) متورط أيضًا في وحدات فرعية معينة لمستقبلات الغلوتامات ، مثل الوحدة الفرعية لـ GluA1 AMPA ووحدة GluN2B NMDA ، بالإضافة إلى K+ و نا+ وحدات فرعية قناة أيون ، والتي من المتوقع أن تتحكم معا نواة الخلايا المتكئة النواة.43,44) لا يزال BDNF جينًا مستهدفًا آخر لـ CREB في النواة المتكئة ، وهو أيضًا متورط في التوسط في النمط الظاهري للسلوك CREB.35) كما تبين أن تحريض الBروتين CREB يساهم في تحريض الكوكايين للأشواك التغصنية على النواة المتكئة للخلايا العصبية الشوكية المتوسطة.45)
إن الBروتين CREB هو مجرد بروتين واحد من عدة بروتينات ذات صلة تربط بين الـ CREB وتنظم نسخ الجينات المستهدفة. العديد من منتجات جين مُعدِّل عنصر استجابة AMP الدوري (CREM) تنظم النسخ بوساطة CRE. بعض المنتجات (على سبيل المثال ، CREM) هي منشطات نسخية ، في حين أن البعض الآخر (على سبيل المثال ، ICER أو مثبط AMP الدوري المحرض) يعمل كمضادات سلبية سائدة داخلية. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن تؤثر العديد من عوامل النسخ النشطة (ATFs) على التعبير الجيني جزئيًا عن طريق الارتباط بمواقع CRE. وقد أوضحت الدراسات الحديثة أن عوامل النسخ المختلفة هذه في استجابات الأدوية. يحفز الأمفيتامين تعبير ICER في النواة المتكئة ، والإفراط في التعبير عن ICER في هذه المنطقة ، باستخدام نقل الجينات الفيروسي ، يزيد من حساسية الحيوان للتأثيرات السلوكية للدواء.46) هذا يتفق مع النتائج المذكورة أعلاه ، أن الإفراط في التعبير المحلي من المسوخ CREB السالب أو ضربة قاضية من CREB تمارس آثار مماثلة. الأمفيتامين أيضا يدفع ATF2 ، ATF3 ، و ATF4 في المتكئة نواة ، في حين لا ينظر إلى أي تأثير ل ATF1 أو CREM.47) يزيد overexpression ATF2 في هذه المنطقة ، مثل ذلك من ICER ، الاستجابات السلوكية للأمفيتامين ، في حين أن overexpression ATF3 أو ATF4 له تأثير معاكس. لا يعرف سوى القليل عن الجينات المستهدفة لهذه البروتينات عائلة CREB المختلفة ، وهو اتجاه مهم للبحوث في المستقبل.
عامل نووي معزز لسلسلة ضوء كابا في الخلايا البائية النشطة
إن العامل النووي -B (NFκB) ، وهو عامل النسخ الذي ينشط بسرعة من قبل المنبهات المتنوعة ، هو أفضل درس لدورها في الالتهابات والاستجابات المناعية. وقد تبين في الآونة الأخيرة أن تكون مهمة في اللدونة والذاكرة متشابك.48) هو حث NFκB في النواة المتكئة عن طريق تعاطي الكوكايين المتكرر ،49,50) حيث يكون مطلوبًا لتحريض الكوكايين على العمود الفقري التغصني للنواة المتكئة المتوسطة من الخلايا العصبية الشوكية. يساهم تحريض NFκB في التوعية بالتأثيرات المجزية للدواء.50) الهدف الرئيسي للبحث الحالي هو تحديد الجينات المستهدفة التي يسببها NFκB هذه اللدونة الخلوية والسلوكية.
ومن المثير للاهتمام ، هو التوسط الكوكايين من NFκB عبر ΔFosB: over FosB overexpression في nucleus accumbens يدفع NFκB ، في حين overexpression من ΔcJun المسيطر السالب الكوكايين تحريض عامل النسخ.21,49) يوضح القانون الخاص بـ NFBB من قبل ΔFosB شلالات النسخ المعقدة المتضمنة في العمل الدوائي. كذلك ، فإن NFκB متورط في بعض التأثيرات السمية العصبية للميثامفيتامين في المناطق المخطط لها.51) وقد تم مؤخرا تمديد دور NFB في التخدير العصبي الشوكي العصبي المتوسط إلى نماذج الإجهاد والاكتئاب ،52) العثور على أهمية خاصة نظرا للاعتلال المشترك للاكتئاب والإدمان ، وظاهرة المدروسة جيدا من الانتكاس الناجم عن الإجهاد لتعاطي المخدرات.
MEF2
تم اكتشاف عامل تعزيز العضلة البولية - 2 (MEF2) لدوره في السيطرة على انسداد عضلة القلب. أكثر من rerecently ، MEF2 متورط في وظيفة الدماغ.53) يتم التعبير عن أشكال MEF2 متعددة في الدماغ ، بما في ذلك في الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة النواة المتكئة ، حيث تشكل متجانسة ومتناسقة يمكن أن تقوم بتنشيط أو كبت النسخ الجيني اعتمادًا على طبيعة البروتينات التي تجندها. يوجز العمل الأخير آلية محتملة يقوم فيها الكوكايين المزمن بقمع نشاط MEF2 في النواة المتكئة جزئياً من خلال تثبيط مستقبِل D1-CAMP للكالسينورين ، وهو Ca2+بروتين فوسفاتيز يعتمد على البروتين.28) كما يمكن أن ينطوي أيضًا على تنظيم الكوكايين الخاص بـ Cdk5 ، وهو أيضًا هدف الكوكايين و ΔFosB كما ذكرنا سابقًا. مطلوب هذا الانخفاض في النشاط MEF2 لتحريض الكوكايين من العمود الفقري شجيري على الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة. ينصب التركيز المهم للعمل الحالي على تحديد الجينات المستهدفة من خلال MEF2 الذي ينتج هذا التأثير.
اتجاهات المستقبل
تعتبر عوامل النسخ التي نوقشت أعلاه مجرد عدد قليل من العوامل التي تم دراستها على مر السنين في نماذج الإدمان. ومن بين المتورطين الآخرين في الإدمان مستقبل الجلاكسوكورتيكويد ، والنواة المتكافلة عامل النسخ 1 (NAC1) ، وعوامل الاستجابة للنمو المبكر (EGRs) ، ومحولات الإشارة ومحفزات النسخ (STATs).1,2) كمثال واحد فقط ، مطلوب مستقبل glucocorticoid في الخلايا العصبية dopaminoceptive لالتماس الكوكايين.54) الهدف من البحث المستقبلي هو الحصول على رؤية أكثر اكتمالا لعوامل النسخ المستحثة في النواة المتكئة وغيرها من مناطق مكافآت الدماغ استجابة للتعرض المزمن لعقاقير الإساءة ولتحديد نطاق الجينات المستهدفة التي تؤثر عليها للمساهمة في النمط الظاهري للسلوك من الإدمان.
الهدف الرئيسي الآخر للبحث المستقبلي هو تحديد الخطوات الجزيئية الدقيقة التي تنظم بها عوامل النسخ المختلفة هذه جيناتها المستهدفة. وهكذا ، فإننا نعلم الآن أن عوامل الانتساخ تتحكم في التعبير الجيني عن طريق تجنيد جيناتها المستهدفة في سلسلة من بروتينات المشاركة أو بروتينات المكبوت المشترك والتي تنظم معاً بنية الكروماتين حول الجينات والتوظيف اللاحق لمركب RNA polymerase II الذي يحفز النسخ.4) على سبيل المثال ، أظهرت الأبحاث الحديثة أن قدرة ΔFosB للحث على جين cdk5 يحدث بالتنسيق مع توظيف acetyltransferase هيستون وبروتينات إعادة عرض الكروماتين ذات الصلة إلى الجين.55) في المقابل ، فإن قدرة ΔFosB على قمع الجين c-Fos يحدث بالتنسيق مع تعيين deacetylase هيستون ويفترض عدة بروتينات قمعية أخرى مثل methyltransferase قمعي هيستون (التين 3).2,9,31) وبالنظر إلى أن المئات من البروتينات التنظيرية للكروماتين يتم تجنيدها على الأرجح إلى جين بالتنسيق مع تنشيطه أو قمعه ، فإن هذا العمل هو مجرد قمة جبل الجليد لكميات هائلة من المعلومات التي يجب اكتشافها في السنوات القادمة.
مع إحراز تقدم في تحديد الجينات المستهدفة لعوامل النسخ الخاضعة للتنظيم ، فإن هذه المعلومات ستوفر نموذجًا كاملاً بشكل متزايد يمكن استخدامه لتوجيه جهود اكتشاف الأدوية. ومن المأمول أن يتم تطوير علاجات دوائية جديدة على أساس هذه التطورات المثيرة في فهمنا لآليات النسخ التي تكمن وراء الإدمان.
;