الانسحاب يدفع الأنماط المميزة لتعبير FosB / ∆FosB في الفئران السويسرية المبتكرة المصنفة على أنها حساسة ومقاومة للتحسس الحركي الناجم عن الإيثانول (2014)

الكلمات الرئيسية

• FosB;
• DeltaFosB;
• التحسس الحركي;
• السحب;
• التغير السلوكي;
• الفئران

1.المقدمة

يتمثل التحدي الذي تواجهه البحوث العصبية الحالية في إدمان المخدرات في فهم آليات اللدونة العصبية التي توسط الانتقال من الاستخدام الترفيهي إلى فقدان السيطرة السلوكية على البحث عن المخدرات وتعاطي المخدرات. واحدة من أهم النظريات المتعلقة بإدمان المخدرات ، والتي يطلق عليها "الجانب المظلم من الإدمان" ، تشير إلى وجود تقدم من الاندفاع (يتعلق بالتعزيز الإيجابي) إلى القهرية (المتعلقة بالتعزيز السلبي). يشمل هذا التقدم ، في دورة منهارة ، الحالات التالية: الانشغال / الترقب ، التسمم بنهم ، الانسحاب / التأثير السلبي (Koob و Le Moal، 2005, Koob و Le Moal، 2008 و  Koob و Volkow ، 2010). من هذا السيناريو ، تركز دراسات إدمان المخدرات على الآليات العصبية الحيوية المتعلقة بالحالات العاطفية السلبية الناشئة عن الامتناع الحاد والممتد. وفقا لنظرية "الجانب المظلم من الإدمان" ، يبدو أن هناك تغيرات في اللدونة طويلة الأمد ومستمرة في الدوائر العصبية تهدف إلى الحد من المكافأة. ومع ذلك ، تؤدي هذه التغييرات في اللدونة إلى حالة عاطفية سلبية تظهر عند منع الوصول إلى الدواء. توفر هذه الآلية حملة تحفيزية قوية لإنشاء الإدمان ، وكذلك لصيانتها (Koob و Le Moal، 2005 و  Koob و Le Moal، 2008).

التحسس الحركي هو نموذج حيواني مفيد يعتمد على حقيقة أن الزيادة في التأثيرات الذاتية للأدوية على طول التعرض المتكرر لها مشابهة للزيادة في التأثيرات الحركية المحفّزة بالمخدرات (فاندرشورين وكاليفاس ، 2000 و  Vanderschuren و Pierce ، 2010). على الرغم من أن التحسس الحركي لا يحاكي العديد من السلوكيات المرتبطة بإدمان المخدرات ، إلا أن سماته الصرفية والميكروكيميائية المؤقتة تتوازى مع تلك التي تقود الانتقال من الاستخدام الترفيهي إلى إدمان المخدرات نفسه (روبنسون و Kolb ، 1999, فاندرشورين وكاليفاس ، 2000 و  Vanderschuren و Pierce ، 2010). تقليديا ، بروتوكول توعية الحركي يتكون من ثلاث مراحل: اكتساب (التعرض المتكرر للمخدرات) ، فترة الانسحاب والتحدي (اتصال جديد مع الدواء بعد فترة الانسحاب). لسوء الحظ ، فإن معظم الدراسات التي تستخدم التحسس الحركي تركز فقط في مرحلة الاستحواذ والتحدي ، متداخلة مع فترة الانسحاب.

من الثابت أن التعرض المتكرر لأدوية الإساءة (Perrotti et al.، 2008) والضغط المزمن (Perrotti et al.، 2004) يزيد من التعبير عن عامل النسخ fosB / deltafosB في نظام corticolimbic. لقد تم الافتراض بأن تراكم FosB / DeltaFosB في هذه المناطق يلعب دوراً مركزياً في مقاومة الإجهاد (بيرتون وآخرون ، 2007 و  Vialou et al.، 2010) وفي الآثار المجزية للكوكايين (هاريس وآخرون ، 2007 و  Muschamp وآخرون ، 2012) ، والإيثانول (Kaste et al.، 2009 و  لي وآخرون ، 2010) ، والمواد الأفيونية (Zachariou وآخرون ، 2006 و  Solecki وآخرون ، 2008). لذلك ، من الممكن أن يقوم FosB / DeltaFosB بتنظيم بعض أحداث اللدونة العصبية المتعلقة بالحساسية الحركية التي يسببها الإيثانول ، وكذلك الانسحاب الذي ينجم عن مرحلة اكتساب الحساسية الحركية.

من الجدير بالذكر أن هناك فروق فردية لوحظت أثناء الانتقال من الاستخدام الترفيهي إلى إدمان المخدرات (فلاجل وآخرون ، 2009, جورج وكوب ، 2010 و  Swendsen و Le Moal ، 2011). على سبيل المثال ، تكون الفئران DBA / 2 J أكثر عرضة للاستجابة من C57BL / 6 J للتوعية الحركية التي يسببها الإيثانول (Phillips et al.، 1997 و  ميلون وبوهيم ، 2011a). في الفئران السويسرية المبتكرة ، وصفت التباين السلوكي فيما يتعلق بالتوعية الحركية المستحثة بالإيثانول أولاً ماسور و دوس سانتوس (1988). ومنذ ذلك الحين ، أظهرت دراسات أخرى خصائص كيميائية عصبية مهمة تتعلق بالتغير السلوكي في اكتساب حساسية حركية ناتجة عن الإيثانول (Souza-Formigoni et al.، 1999, Abrahão et al.، 2011, Abrahão et al.، 2012, Quadros et al.، 2002a و  Quadros et al.، 2002b). ومع ذلك ، لم تتناول هذه الدراسات تأثير التقلبات السلوكية خلال فترة الانسحاب بعد مرحلة اكتساب الحساسية الحركية. في دراسة حديثة ، وصف مختبرنا اختلافًا كبيرًا بين الفئران السويسرية المتعسفة وغير المحسّنة فيما يتعلق بالتعبير عن نوع مستقبلات القنب 1 (CB1R) خلال الانسحاب. في تلك الدراسة ، زادت الفئران المتحسسة (ولكن ليست غير حساسة) تعبير CB1R في القشرة المخية قبل الجبهية ، المنطقة السطحية البطنية ، اللوزة ، المخططة ، و hippocampus (Coelhoso وآخرون ، 2013).

بالنظر إلى التباين السلوكي الراسخ في الفئران السويسرية المتوارثة فيما يتعلق بالتحسس الحركي الناجم عن الإيثانول ، وأن هذا التباين مصحوب بسمات كيميائية عصبية مميزة أثناء الانسحاب اللاحق ، فقد بحثت الدراسة الحالية في التعبير عن FosB / DeltaFosB في الفئران الحساسة وغير الحساسة في البداية (18 ساعة) وبعد 5 أيام من الانسحاب.

2. المواد والطرق

2.1. المواضيع

تم استخدام ذكور فئران ويبستر السويسرية (EPM-1 Colony، São Paulo، SP، Brazil) ، المستمدة في الأصل من خط Albino Swiss Webster من مركز تطوير النماذج الحيوانية في علم الأحياء والطب في جامعة ساو باولو الفيدرالية. . كان عمر الفئران 12 أسبوعًا (30-40 جم) في بداية الاختبار. تم إيواء مجموعات من 10 فئران في أقفاص (40 × 34 × 17 سم) مع أسرة خشبية. تم الحفاظ على درجة الحرارة (20-22 درجة مئوية) والرطوبة (50٪) مستعمرة حيوانية خاضعة للرقابة في دورة مضيئة / مظلمة (12/12 ساعة) ، مع إضاءة في الساعة 07:00 ، مع كريات طعام الفأر وإعلان ماء الصنبور libitum ، إلا أثناء الاختبار. تم الاحتفاظ بالفئران في ظروف السكن هذه لمدة 7 أيام على الأقل قبل بدء العلاج من تعاطي المخدرات والاختبارات السلوكية. تم إجراء رعاية الحيوان والإجراءات التجريبية بموجب البروتوكولات المعتمدة من قبل لجنة أخلاقيات رعاية الحيوان والاستخدام بالجامعة (رقم البروتوكول: 2043/09) ، وفقًا لتوجيه الاتحاد الأوروبي 2010/63 / EU للتجارب على الحيوانات (http://ec.europa.eu/environmental/chemicals/lab_animals/legislation_en.htm).

2.2. التحسس الحركي

اعتمد بروتوكول التحسس الحركي على دراسة سابقة من مختبرنا الخاص (Coelhoso وآخرون ، 2013). في بداية البروتوكول ، تم حقن جميع الحيوانات داخل الصفاق (ip) بمحلول ملحي وتم اختبارها على الفور في صندوق نشاط آلي (Insight ، البرازيل) لمدة 15 دقيقة لتأسيس الحركة القاعدية. بعد يومين ، تم حقن الحيوانات يوميًا بالإيثانول (2 جم / كجم ، 15 ٪ وزن / حجم في 0.9 ٪ كلوريد الصوديوم ، مجموعة IP - EtOH ، N = 40) أو محلول ملحي (حجم مماثل ، IP ، - مجموعة تحكم ، N = 12) ، خلال 21 يومًا. مباشرة بعد الحقن الأول ، السابع ، الرابع عشر ، الحادي والعشرون ، تم وضع الحيوانات في قفص النشاط لمدة 1 دقيقة. تم قياس الحركة الأفقية في كل حالة من خلال نظام تحليل سلوكي (Pan Lab ، إسبانيا). كما هو متوقع ( Masur and dos Santos، 1988 و  Coelhoso وآخرون ، 2013) ، تسمح لنا التغير السلوكي في النشاط الحركي في يوم اكتساب 21st بتوزيع حيوانات مجموعة EtOH في مجموعات 2 الفرعية: EtOH_High (مأخوذة من أعلى 30٪ من التوزيع) و EtOH_Low (مأخوذ من النسبة الأدنى 30٪ من توزيع). وبالتالي ، تم تضمين 60٪ فقط من الحيوانات في التحليل. تتطابق هذه الاستراتيجية مع تلك المستخدمة في الدراسات التي تبحث في التباين الفردي داخل نموذج تحسس الإيثانول ( Masur and dos Santos، 1988, Souza-Formigoni et al.، 1999, Quadros et al.، 2002a, Quadros et al.، 2002b, Abrahão et al.، 2011, Abrahão et al.، 2012 و  Coelhoso وآخرون ، 2013).

بعد التصنيف الذي يحدد المجموعات التجريبية ، أجرينا تجربتين مستقلتين وفقًا للمعايير الزمنية لفترة الانسحاب: (2) الحيوانات التي خضعت لمرحلة الاستحواذ والتضحية بها بعد 18 ساعة من الانسحاب و (5) الحيوانات المقدمة لمرحلة الاستحواذ والتضحية بها بعد 3 أيام من الانسحاب. لذلك ، تضمنت هذه الدراسة 2 مجموعات تجريبية (مجموعة تحكم ، EtOH_High ، و EtOH_Low) تم تقسيمها إلى مجموعتين فرعيتين (18 ساعة و 5 أيام من الانسحاب)N = 6 لكل مجموعة فرعية). كان اختيار هاتين العلامتين الزمنيتين خلال فترة السحب يرجع إلى الجوانب الحركية لتعبير FosB و DeltaFosB بعد 18 ساعة من الانسحاب (كما هو موضح في قسم المناقشة) ، وبعد 5 أيام من الانسحاب ، بناءً على دراسات سابقة من مختبرنا التي بحثت في بعض السمات الكيميائية العصبية فيما يتعلق بفترة الانسحاب ضمن نموذج التحسس الحركي ( Fallopa وآخرون ، 2012 و  Escosteguy-Neto et al.، 2012). أخيرًا ، لإجراء الارتباطات بين التحسس الحركي وتعبير FosB / DeltaFosB ، قمنا بحساب درجة التحسس الحركي لكل حيوان ، بالصيغة: النتيجة = (الحركة في اليوم الحادي والعشرين - الحركة في اليوم الأول) * 21 / الحركة في اليوم الأول.

2.3. المناعية

بعد فترة الانسحاب المعنية ، تم تخدير الحيوانات بعمق بكوكتيل يحتوي على كيتامين (75 مجم / كجم ، IP) وزيلازين (25 مجم / كجم ، IP). بعد فقدان منعكس القرنية ، تم ترطيبهم عبر القلب مع 100 مل من محلول الفوسفات المؤقت 0.1 م [محلول ملحي فوسفات مؤقت (PBS)] ، يليه 100 مل من بارافورمالدهيد 4٪ (PFA). تمت إزالة الأدمغة مباشرة بعد التروية ، وتخزينها في PFA لمدة 24 ساعة ثم الاحتفاظ بها في محلول سكروز / PBS 30٪ لمدة 48 ساعة. تم قطع المقاطع الإكليلية التسلسلية (30 ميكرومتر) باستخدام مشراح متجمد وتم الاحتفاظ بها داخل محلول مضاد للتجميد لاستخدامه في إجراءات الكيمياء المناعية عن طريق تلطيخ عائم.

بالنسبة للكيمياء الهيستولوجية المناعية ، تم إجراء تقنية تقليدية لأفيدين - بيوتين - مناوبيروكسيداز. تم تضمين أقسام الدماغ لجميع المجموعات التجريبية في نفس الجولة ، حيث تمت معالجتها مسبقًا باستخدام بيروكسيداز الهيدروجين (3 ٪) لمدة 15 دقيقة ثم غسلها باستخدام برنامج تلفزيوني لمدة 30 دقيقة. بعد ذلك ، تم تعريض جميع الأقسام خلال 30 دقيقة في PBS-BSA 5 ٪ لتجنب ردود الفعل غير المحددة. بعد ذلك ، تم تحضين المقاطع طوال الليل باستخدام الأجسام المضادة الأولية للأرنب المضاد لـ FosB / DeltaFosB (1: 3,000 ؛ سيجما ألدريتش ، سانت لويس ، ميزوري ، الولايات المتحدة الأمريكية. رقم القط AV32519) في محلول PBS-T (30 مل PBS ، 300 ميكرولتر Triton X-100). بعد ذلك ، تم تحضين المقاطع لمدة ساعتين في جسم مضاد ثانوي IgG من الماعز المضاد للأرانب (2: 1 ؛ Vector ، Burlingame ، CA ، الولايات المتحدة الأمريكية) عند درجة حرارة الغرفة. عولجت المقاطع بعد ذلك بمركب أفيدين - بيوتين (طقم Vectastain ABC Standard ؛ Vector ، Burlingame ، كاليفورنيا ، الولايات المتحدة الأمريكية) لمدة 600 دقيقة وتم إخضاعها لتفاعل ديامينوبنزيدين مكثف بالنيكل. بين الخطوات ، تم شطف المقاطع في برنامج تلفزيوني وتحريكها على محور دوار. تم تركيب المقاطع على شرائح مغطاة بالجيلاتين وتجفيفها وتجفيفها وتغطيتها.

تم تحليل المناطق الدماغية التالية: القشرة الأمامية الجبهية [القشرة الحزامية الأمامية (Cg1) والقشرة الأمامية (PrL) والقشرة اللعابية (IL)] والقشرة الحركية [الابتدائية (M1) والثانوية (M2)] ، المخطط الظهاري [المخطط الظهاري الظهري] DmS) و striatum dorsolateral (DlS)] ، المخطط البطني [النواة المتكئة الأساسية (Acbco) والصدفة (Acbsh) ، البطنية الشاحبة (VP)] ، الحصين [طبقة هرمية من Cornus Ammong 1 و 3 (CA1 و CA3 ، على التوالي) ، الطبقة الحبيبية من التلفيف المسنن (DG)] ، اللوزة [نواة basolateral (BlA) ، والنواة المركزية (CeA)] ، نواة ventromedial من منطقة ما تحت المهاد (VMH) ومنطقة tegmental بطني [الأمامي (VTAA) والأجزاء الخلفية (VTAP)] ( نرى رسم بياني 1). تم استخدام مجهر نيكون Eclipse E200 المتصل بجهاز كمبيوتر لالتقاط الصور من كل قسم بتكبير × 20. تم حفظ الصور كمحفوظات. tiff للتحليل اللاحق للنشاط المناعي FosB / DeltaFosB. تم حساب الخلايا المناعية باستخدام برنامج ImageJ (NIH Image ، Bethesda ، MD ، الولايات المتحدة الأمريكية). تم تحديد مناطق الدماغ في كل صورة وفقًا لأطلس دماغ الماوس التجسيمي (فرانكلين و Paxinos ، 1997). نظرًا لأن الصور المجهرية التي يلتقطها المجهر تمثل 2.5 × 10³ ميكرون² في تكبير 20 × ، يتم التعبير عن التقدير الكمي للخلايا المسمى FosB / DeltaFosB كمتوسط ​​للخلايا المناعية لكل 2.5 × 10³ ميكرون². تم تطبيع القيم التي تم الحصول عليها في مجموعات EtOH لقيم التحكم ، وتم التعبير عنها كنسبة مئوية. (التحكم = 100٪).

2.4. تحليل احصائي

في البداية ، تم استخدام Shapiro-Wilk للتحقق من التوزيع الطبيعي لجميع المتغيرات. تم تحليل النتائج السلوكية بواسطة ANOVA أحادي الاتجاه للقياس المتكرر مع الأخذ في الاعتبار الفترات الخمس من التحسس الحركي: القاعدية ، اليوم الأول ، اليوم السابع ، اليوم الرابع عشر ، واليوم الحادي والعشرين. تم تحليل النتائج النسيجية بواسطة ANOVA ثنائي الاتجاه ، مع الأخذ في الاعتبار كعوامل: فترة الانسحاب (5 ساعة و 1 أيام) والمجموعة التجريبية (التحكم ، EtOH_High و EtOH_Low). تم توحيد المتغيرات اللامعلمية في درجات Z من أجل تقليل تشتت البيانات ، وتم تطبيقها لاحقًا في ANOVA ثنائي الاتجاه ، كما هو موضح سابقًا. نيومان كلس بعد خاصة تم استخدامه عند الضرورة. أخيرًا ، حققنا في الارتباطات المحتملة بين الخلايا الإيجابية FosB / DeltaFosB وعشرات التحسس الحركي. تم حساب هذه الارتباطات فقط للنواة حيث وجدت فروق ذات دلالة إحصائية بين المجموعات التجريبية. نظرًا لأن هذه الاختلافات اقتصرت على أيام الانسحاب الخمسة (انظر قسم النتائج) ، فإن قيم FosB / DeltaFosB التي تم أخذها في الاعتبار في هذه الارتباطات تشير إلى هذه الفترة المحددة للانسحاب. نظرًا لأن هذه الاختلافات اقتصرت على أيام الانسحاب الخمسة (انظر قسم النتائج) ، فإن قيم FosB / DeltaFosB التي تم أخذها في الاعتبار في هذه العلاقة تشير إلى وقت السحب المحدد. تم تحديد مستوى الأهمية عند 5٪ (p <0.05).

3. النتائج

3.1. التحسس الحركي

ANOVA للتدابير المتكررة الكشف عن فروق ذات دلالة إحصائية في عامل المجموعة [F_(2,32) = 68.33 ، p <0.001] ، في فترة البروتوكول [F_(4,128) = 9.13 ، p <0.001] ، والتفاعل بينهما [F_(8,128) = 13.34 ، p <0.001]. لم تكن هناك فروق في الحركة القاعدية ، وكلا مجموعتي EtOH كان لهما زيادات مماثلة في الحركة في اليوم الأول للاكتساب ، بالمقارنة مع مجموعة التحكم (p <0.01). ومع ذلك ، قدمت EtOH_High (ولكن ليس EtOH_Low) زيادة تدريجية في النشاط الحركي خلال مرحلة الاستحواذ (p <0.01 ، فيما يتعلق بمجموعات التحكم و EtOH_Low ، في اليوم الأخير من الاستحواذ ؛ p <0.01 بالنسبة إلى نشاطها الحركي في اليوم الأول من الاستحواذ) ( رسم بياني 2). هذه البيانات أكدت النتائج من الدراسة الأصلية ( Masur and dos Santos، 1988) ومن تقريرنا السابق ( Coelhoso وآخرون ، 2013) فيما يتعلق بالتغير السلوكي في الفئران السويسرية الأصلية المقدمة إلى التحسس الحركي الناجم عن الإيثانول.

3.2. تعبير FosB / DeltaFosB

وصفت الصور المجسمية التوضيحية من FosB / DeltaFosB immunoreactivity في رسم بياني 3 وتظهر القيم العادية في رسم بياني 4, رسم بياني 5, رسم بياني 6 و  رسم بياني 7. وقد كشفت ANOVA ذات الاتجاهين اختلافات كبيرة في M1 و M2 و DmS و DlS و Acbco و Acbsh و VP و VTA (للقيم غير المقيسة الخاصة بمناعة المناعة FosB / DeltaFosB والتحليلات الإحصائية لجميع الهياكل ، انظر جدول Suppl1 و الجدول 1، على التوالي). في الهياكل التي يمكن فيها ملاحظة الفروق الإحصائية ، كانت هناك أربعة أنماط مختلفة من تعبير FosB / DeltaFosB. في الحالة الأولى ، التي لوحظت في M1 و M2 ، كانت هناك زيادة في تعبير FosB / DeltaFosB في اليوم الخامس من سحب الإيثانول فقط في مجموعة EtOH_High (مقارنة بـ EtOH _ القيم العالية عند 18 ساعة من الانسحاب ، وكذلك ، إلى عنصر التحكم ومجموعات EtOH_Low في 5 أيام من الانسحاب) (انظر رسم بياني 4). في النمط الثاني ، الذي لوحظ في VTAA ، زاد تعبير FosB / DeltaFosB في 5 أيام من سحب الإيثانول فقط في مجموعة EtOH_Low (مقارنة بقيم EtOH_Low عند 18 ساعة من الانسحاب ، وكذلك ، إلى مجموعة التحكم في 5 أيام من الانسحاب ) (نرى رسم بياني 5). في النمط الثالث ، الذي لوحظ في DmS و Acbco و Acbsh ، زاد تعبير FosB / DeltaFosB في 5 أيام من سحب الإيثانول في كلتا المجموعتين EtOH_High و EtOH_Low (مقارنة بقيم كل منهما عند 18 ساعة من الانسحاب) ، ومع ذلك ، فقط EtOH_Low المجموعة تختلف عن مجموعة التحكم (انظر رسم بياني 6). أخيرًا ، في النمط الرابع ، الذي لوحظ في DlS و VP ، زاد تعبير FosB / DeltaFosB في 5 أيام من سحب الإيثانول في كلتا المجموعتين EtOH_High و EtOH_Low (مقارنةً بقيم كل منهما عند 18 ساعة من الانسحاب) ، على الرغم من أن هذه الزيادة كانت أكثر تعبيرًا من الناحية الإحصائية في EtOH_Low مقارنة بمجموعة EtOH_High ، وفقط مجموعة EtOH_Low تختلف عن مجموعة التحكم (انظر رسم بياني 7).

لتأكيد أن التغييرات في تعبير FosB / DeltaFosB كانت بسبب الانسحاب ، وليس بسبب التعرض للإيثانول ، أجرينا ارتباطات بين درجة التحسس الحركي وخلايا FosB / DeltaFosB immunolabelled في يوم 5th الانسحاب في النوى المذكورة أعلاه (M1 ، M2، Acbco، Acbsh، DmS، DlS، VP، VTAA). كما هو متوقع ، لم تكن هناك ارتباطات مهمة لأي من هذه النوى (M1 - r² = 0.027862 ، p = 0.987156 ؛ M2 - r² = 0.048538 ، p = 0.196646 ؛ أكبكو - r² = 0.001920 ، p = 0.799669 ؛ أكبش - r² = 0.006743 ، p = 0.633991 ؛ DmS - r² = 0.015880 ، p = 0.463960 ؛ DlS - r² = 0.023991 ، p = 0.914182 ؛ نائب الرئيس - r² = 0.002210 ، p = 0.785443 ؛ VTAA - r² = 0.001482 ، p = 0.823630،XNUMX).

4. نقاش

تشير النتائج التي لوحظت في هذه الدراسة إلى أن الزيادة في التعبير عن FosB / DeltaFosB التي لوحظت في نموذج التحسس الحركي الناجم عن الإيثانول من المرجح أن تكون مرتبطة بالانسحاب وليس بالتعرض المزمن للعقاقير. ومع ذلك ، فإن التقلبات السلوكية في التوعية الحركية التنموية كانت مصحوبة بنماذج متميزة من تعبير FosB / DeltaFosB أثناء الانسحاب. دور القشرة الحركية ، المنطقة السطحية الجسدية والمخطط المخطط في اكتساب وتعبير نموذج التحسس الحركي أمر راسخ (Vanderschuren و Pierce ، 2010). علاوة على ذلك ، فإن إزالة القيود عن المسار الميزوليمبي هي واحدة من السمات العصبية المركزية في فترة الانسحاب ، جنبا إلى جنب مع ظهور اللوزة المخية الموسعة (Koob و Le Moal، 2005 و  Koob و Le Moal، 2008). ومع ذلك ، استقصت دراسات قليلة فقط فترة الانسحاب من نموذج التحسس الحركي. واجهت نتائجنا تغييرات مثيرة للاهتمام في التعبير FosB / DeltaFosB في القشرة الحركية ، منطقة tegmental بطني ، و striatum خلال هذه الفترة.

يشفر FosB (كدنا) التعبير عن بروتينات 33 و 35 و 37 كيلو دالتون. يؤدي التعرض للمحفزات الحادة إلى تحريض قوي للبروتين 33 و 35 و 37 كيلو دالتون. نتيجة لذلك ، في ظل التنشيط الحاد ، يرتبط تعبير FosB السائد بـ 33 كيلو دالتون (McClung وآخرون ، 2004 و  Nestler ، 2008). هناك فرق ملحوظ آخر بين هذه البروتينات: فقط 35-37 كيلو دالتون بروتينات هي أشكال إسوية عالية الاستقرار. بسبب هذا الاستقرار العالي ، تتراكم هذه الأشكال المبتورة من FosB ، والتي تسمى أيضًا DeltaFosB ، في الدماغ ويتم التعبير عنها بشكل كبير استجابة للمنبهات المزمنة ، مثل العلاج بالعقاقير النفسية ، ونوبات التشنج الكهربائي المزمنة ، والإجهاد (Kelz and Nestler، 2000, Nestler et al.، 2001 و  McClung وآخرون ، 2004). ونتيجة لذلك ، تم النظر إلى DeltaFosB كمفتاح جزيئي مستدام للتوسط في أشكال اللدونة العصبية والسلوكية طويلة الأمد. ومن المثير للاهتمام ، أظهرت دراسة أنيقة باستخدام خطوط الماوس معربا عن اختلاف FosB و DeltaFosB أن FosB ضروري لتحسين تحمل الإجهاد وأيضاً تحيد العلاقة بين التوعية الحركية التي يسببها التهديد النفسي وتراكم DeltaFosB في المخطط (Ohnishi وآخرون ، 2011). لذلك ، يمكن أن يلعب كلا البروتينين أدوارًا مهمة في البروتوكول التجريبي المستخدم في الدراسة الحالية. من الجدير بالذكر أن الجسم المضاد FosB المستخدم يتعرف على كل من FosB و DeltaFosB. بما أن FosB يتناقص إلى مستويات خط الأساس خلال 6 ساعات بعد التحفيز الحاد (Nestler et al.، 2001) وتراكم DeltaFosB بعد التعرض المتكرر للمنبهات ، قررنا التضحية بالحيوانات لمدة 18 ساعة بعد مرحلة الاستحواذ ، لتجنب التحيزات المحتملة لعلاج الإيثانول على تعبير FosB. ومع ذلك ، لكي نكون دقيقين من الناحية الفنية ، سنشير في هذه الدراسة إلى تعبير FosB / DeltaFosB. من المهم ملاحظة أنه تم استخدام هذه الاستراتيجية في دراسات أخرى ، بما في ذلك تلك التي استخدمت نفس الجسم المضاد الأولي الموصوف هنا (Conversi et al.، 2008, لي وآخرون ، 2010, فلاك وآخرون ، 2012 و  García-Pérez et al.، 2012). ونتيجة لذلك ، بالإضافة إلى هذه القيود التجريبية ، سنناقش نتائجنا مع الأخذ بعين الاعتبار دور DeltaFosB في اللدونة العصبية.

من المعروف أن التعرض للأدوية المزمنة يزيد من تعبير FosB / DeltaFosB في العديد من مناطق الدماغ (Nestler et al.، 2001 و  Perrotti et al.، 2008). من الغريب أنه في هذه الدراسة لم تختلف الفئران الحساسة للإيثانول ولا الفئران غير الحساسة عن الفئران المعالجة بالمحلول الملحي المزمن فيما يتعلق بتعبير FosB / DeltaFosB بعد 18 ساعة من مرحلة الاستحواذ. علاوة على ذلك ، لم تكن هناك ارتباطات ذات دلالة إحصائية بين تعبير FosB / DeltaFosB وعشرات التحسس الحركي. يمكن تفسير هذا الاختلاف ، جزئيًا على الأقل ، بالاختلافات الموجودة في البروتوكول التجريبي. على سبيل المثال ، بالنظر إلى التعرض للإيثانول ، في دراستين ، تم استخدام نموذج الاختيار الحر للزجاجة في 15 جلسة شرب متقطعة (لي وآخرون ، 2010) أو نظام غذائي سائل كامل غذائيًا يتم تناوله تلقائيًا خلال 17 يومًا (حيث تستهلك الحيوانات الإيثانول بجرعات تتراوح من 8 إلى 12 جم / كجم / يوم) (Perrotti et al.، 2008). في دراسة أخرى ، على الرغم من أن المؤلفين يشيرون إلى العلاج المزمن ، فإن البروتوكول يتألف فقط من التعرض للإيثانول 4 (Ryabinin و Wang ، 1998). لذلك ، تختلف البروتوكولات المستخدمة في أماكن أخرى تمامًا عن تلك المستخدمة هنا ، والتي تتكون من 21 يومًا من العلاج حيث تم إعطاء حقن الإيثانول اليومية بواسطة المجرب. على الرغم من هذه الاختلافات ، هناك العديد من الدراسات التي تنطوي على الحقن داخل الصفاق التي أبلغت عن زيادات في تعبير FosB / DeltaFosB بعد بروتوكولات التحسس الحركي الناجم عن المنشطات النفسية (Brenhouse و Stellar ، 2006, Conversi et al.، 2008 و  Vialou et al.، 2012) والمواد الأفيونية (كابلان وآخرون ، 2011). ومع ذلك ، فإن بروتوكولات التحسس الحركي في تلك الدراسات تنطوي على أقل بكثير من التعرض للعقاقير 21 ، وفي بعضها ، كانت تدار المخدرات بطريقة متقطعة. في المقابل ، استخدم بروتوكولنا نفس العلاج الموصوف في الدراسات السابقة التي تتضمن حقن 21 اليومية للإيثانول (Masur and dos Santos، 1988, Souza-Formigoni et al.، 1999, Quadros et al.، 2002a, Quadros et al.، 2002b, Abrahão et al.، 2011 و  Abrahão et al.، 2012). هناك أدلة على أنه على الرغم من أن إدارة الكوكائين المزمنة تعزز تراكم تعبير دلتا فوس بي في النواة المتكئة ، إلا أنها تعزز أيضًا التسامح مع تحريض دلتا فوسبول مرنا في كل من المخطط البطني والظهراني (لارسون وآخرون ، 2010). لذلك ، افترضنا أن عدم وجود اختلافات في المجموعات التجريبية لدينا في مرحلة الاكتساب قد يكون نتيجة للتسامح فيما يتعلق بالحث على FosB / DeltaFosB ، حيث أنه في البروتوكول الحالي كانت هناك فترة أكبر من مرحلة الاكتساب مقارنة مع الفترات المستخدمة لمثير psychostimulant والأفيون في دراسات أخرى.

أظهرت الدراسات التي أجريت باستخدام الفئران المعدلة وراثيا والفئران المعدلة وراثيا أن الفئران الطافرة FosB قد عززت الاستجابة السلوكية للكوكايين ، مثل التأثيرات الحركية المنشطة وتفضيل المكان المشروط. علاوة على ذلك ، فإن التعبير عن كلتا الدلافين القاعدية والكوكايين القابل للتحلل غير موجود في هذه الفئران الطافرة (Hiroi وآخرون ، 1997). في المقابل ، تظهر الفئران المعدلة وراثيا مع overexpression محسنة من DeltaFosB زيادة الحساسية للآثار مجزية من الكوكايين والمورفين (Muschamp وآخرون ، 2012). قدمت هذه النتائج دليلا مباشرا على وجود علاقة وثيقة بين DeltaFosB وعملية مكافأة. إلى جانب التعرض المتكرر للمخدرات ، يزيد الإجهاد المزمن من تعبير DeltaFosB في الدوائر القشرية (Perrotti et al.، 2004). ومن المثير للاهتمام ، الفئران المعدلة وراثيا overexpressing DeltaFosB هي أقل حساسية للآثار المؤيدة للاكتئاب من ناهض كابا-الأفيون ، المعروف للحث على خلل التوتر والتأثيرات تشبه الإجهاد في القوارض (Muschamp وآخرون ، 2012). لذلك ، إلى جانب عملية المكافأة ، تلعب DeltaFosB أيضًا دورًا محوريًا في الجوانب العاطفية للظواهر. في هذا السيناريو ، يمكن أن يؤدي الانسحاب أيضًا إلى تعبير FosB / DeltaFosB ، نظرًا لأن الإجهاد عنصر أساسي في انسحاب الدواء. يتوافق هذا المنظور مع نتائجنا ، لأنه لا توجد ارتباطات بين تعبير FosB / DeltaFosB ودرجات التوعية ، علاوة على ذلك ، لوحظت الزيادة في تعبير FosB / DeltaFosB فقط في اليوم الخامس من الانسحاب.

ومن المثير للاهتمام ، في بعض الهياكل ، شوهدت زيادة FosB / DeltaFosB في كل من مجموعة EtOH_High و EtOH_Low ، على الرغم من أنها أكثر تعبيرا في المجموعة السابقة ، مما يشير إلى أن هذه الزيادات يمكن أن يكون لها عواقب وظيفية مختلفة ، وفقا لشدتها. يمكن تفسير هذه الفرضية من خلال عدة أدوار وظيفية متميزة لـ FosB / DeltaFosB. فعلى سبيل المثال ، زادت الفئران المعرضة بصورة مزمنة للكوكايين تعبير DeltaFosB في النواة المتكئة خلال فترة الانسحاب ، وهو تأثير يرتبط ارتباطًا إيجابيًا بتفضيل الكوكايين ، ولكن بشكل سلبي مع تفضيل الجدة. علاوة على ذلك ، يزيد الإجهاد خلال الانسحاب من الاستجابة السلوكية لمثيرات نفسية عن طريق زيادة تعبير DeltaFosB في الخلايا العصبية القشرية (Nikulina وآخرون ، 2012). لذلك ، يمكن أن يتنبأ DeltaFosB بتنظيم عملية المعالجة التطفلية التي تحدث أثناء الانسحاب الممتد (Marttila وآخرون ، 2007). من ناحية أخرى ، يرتبط كل من المرونة للتوتر والاستجابات المضادة للاكتئاب تعبير DeltaFosB العالي في المخطط (Vialou et al.، 2010). ولذلك ، فإننا نتوقع أن زيادة FosB / DeltaFosB على المخطط في EtOH_High قد عززت الآثار المجزية للإيثانول ، مما يمنح قابلية أكبر لتعرضات المخدرات اللاحقة. على الجانب الآخر ، كان من الممكن أن تؤدي زيادة أكثر حدة في FOSB / DeltaFosB المشاهدة في مجموعة EtOH_Low إلى تقليل حساسية كل من dysphoria وتأثيرات التوتر ، وتقليل آثار التعزيز السلبي للتعرض اللاحق للمخدرات ، ونتيجة لذلك ، شرح مقاومة أعلى في هذا مجموعة. ومن المثير للاهتمام أن هذا التناقض كان له أساس كيميائي عصبي. على سبيل المثال ، الفئران المعدلة وراثيا overexpressing FosB في العمود الفقري متوسطة GABAergic من الخلايا المتكئة نواة قد زادت مستويات كل من المستقبلات الموالية وكابايويد (Sim-Selley et al.، 2011) ، وهذه المستقبلات على التوالي تزيد وتثبط نبرة ميزوليبامية (مانزاناريس وآخرون ، 1991 و  ديفين وآخرون ، 1993). علاوة على ذلك ، يمكن أن يؤدي التعبير عن نوع الخلية أيضًا إلى تغيير كبير في النتائج الوظيفية لزيادة FosB / DeltaFosB. في دراسة أنيقة استخدمت فيها الفئران المبالغة في تضخيم دلتا فوسب في D1- أو D2- معربا عن العصبونات في النواة المتكئة ، كشفت الدلتا أنه في الـ D1- (ولكن ليس في الخلايا العصبية D2-) يعزز الاستجابات السلوكية للكوكايين (Grueter et al.، 2013).

الغريب ، فيما يتعلق بالقشرة الحركية ، كانت هناك زيادة في تعبير FosB / DeltaFosB فقط في المجموعة EtOH_High ، وكان يقتصر على اليوم الخامس من الانسحاب. يمكن تفسير نقص الزيادة عند 5 ساعة من الانسحاب من خلال آلية تحمل محتملة في تعبير FosB / DeltaFosB في هذه المنطقة بعد التعرض المزمن للإيثانول. علاوة على ذلك ، تشير نتائجنا إلى وجود تغيرات كيميائية عصبية نشطة في القشرة الحركية أثناء فترة الانسحاب ، على الرغم من حقيقة أنه لم يتم التلاعب بالحيوانات خلال هذه الفترة. هذا مثير للاهتمام ، لأن هذه اللدونة يمكن أن تلعب دورًا ، جزئيًا على الأقل ، في الحفاظ على التحسس الحركي. على الرغم من عدم دراسة فرط الحركة المستمر بعد عدة أيام من الانسحاب هنا ، إلا أن هناك العديد من الدراسات ، بما في ذلك الدراسات السابقة من مختبرنا ، والتي تُظهر أن الفئران الحساسة (ولكن ليست غير حساسة) قد عززت الحركة عند مواجهة الإيثانول بعد فترة انسحاب معينة (Masur and dos Santos، 1988, Souza-Formigoni et al.، 1999, Quadros et al.، 2002a, Quadros et al.، 2002b, Abrahão et al.، 2011, Abrahão et al.، 2012, Fallopa وآخرون ، 2012 و  Coelhoso وآخرون ، 2013).

وأخيرًا ، تجدر الإشارة إلى أن مجموعة EtOH_Low فقط هي التي عرضت زيادة في تعبير FosB / DeltaFosB في الجزء الأمامي (ولكن ليس الخلفي) من منطقة tegmental البطنية. هذه الأجزاء لها إسقاطات متميزة ومخططات كيميائية عصبية ، ومشاركتها في عملية المكافأة تعتمد على عدة عوامل (Ikemoto ، 2007). على سبيل المثال ، ترتبط الإدارة الذاتية للإيثانول بالفئران بالجزء الخلفي ، ولكن ليس بالجزء البطني من المنطقة السقيفية البطنية (Rodd-Henricks et al.، 2000 و  Rodd et al.، 2004). علاوة على ذلك ، يلعب نظام endocannabinoid ، بالإضافة إلى مستقبلات GABA-A و dopaminergic D1-D3 و Serotoninergic 5HT3 ، دورًا مهمًا في سلوك البحث عن الإيثانول (Linsenbardt and Boehm، 2009, Rodd et al.، 2010, ميلون وبوهيم ، 2011b و  Hauser et al.، 2011). ومع ذلك ، GABA-B في الجزء الأمامي من المنطقة tegmental بطني مهم من حيث المكافأة (Moore و Boehm ، 2009) والمؤثرات الحركية المنشطة (Boehm et al.، 2002من الايثانول. وعلاوة على ذلك ، تشارك مستقبلات النيكوتين الكولينية في الجزء الأمامي في زيادة مستويات الدوبامين المتراكمة الناجم عن الإيثانول (Ericson وآخرون ، 2008). لذلك ، بغض النظر عن الملف الشخصي المميز لهذه الأجزاء ، فمن الممكن أن تكون التغييرات التي تُرى في مجموعة EtOH_Low في الأجزاء الأمامية مرتبطة بعملية المكافأة. الكوكايين المزمن ولكن ليس المورفين المزمنة أو التعرض للإجهاد المزمن يزيد دلتافوس بي في المنطقة الجزئية ، وبالتحديد في مجموعة خلايا جاما-أمينوبتيريك (GABA) (Perrotti et al.، 2005). هذه الحقيقة يمكن أن تفسر المستويات الطبيعية لـ FosB / DeltaFosB خلال الانسحاب واجهت في منطقة tegmental البطنية من الفئران EtOH_High ، بغض النظر عن تجربة الضغط العالي المفترضة في هذه الفترة. علاوة على ذلك ، تؤكد هذه البيانات ، جزئيًا على الأقل ، الفرضية القائلة بأن الزيادة في تعبير FosB / DeltaFosB طوال الانسحاب في EtOH_Low يمكن وصفها بأنها استجابة تكيفية.

الفروق الفردية التي لوحظت أثناء الانتقال من الاستخدام الترفيهي إلى الإدمان على المخدرات رائعة (فلاجل وآخرون ، 2009, جورج وكوب ، 2010 و  Swendsen و Le Moal ، 2011). ونتيجة لذلك ، من الضروري دراسة السمات العصبية الحيوية المتعلقة بالتغير الفردي. التحسس السلوكي هو نموذج حيواني يستخدم عادة للتحقيق في السمات العصبية الحيوية لإدمان المخدرات. أساس هذا النموذج هو أن الآثار الذاتية للأدوية تزداد مع تعرضها المتكرر. بمجرد الحصول عليها ، فإن التحسس الحركي يدوم طويلا وهو في علاقة زمنية مباشرة مع التغيرات المورفولوجية والكيميائية العصبية في المسار المتوسطي والعديد من نوى الدماغ المصاحب للعاطفة والسلوك الحركي (روبنسون و Kolb ، 1999 و  Vanderschuren و Pierce ، 2010). دراسة رائدة أجرتها ماسور و دوس سانتوس (1988) أثبتت أن هناك تباين سلوكي كبير في الفئران السويسرية الأصيلة فيما يتعلق بالتوعية الحركية التي يسببها الإيثانول. ومنذ ذلك الحين أثبتت دراسات أخرى وجود علاقة مهمة بين السمات الكيميائية العصبية والتغير السلوكي ، خاصة تلك المرتبطة بالدوبامين (Abrahão et al.، 2011, Abrahão et al.، 2012 و  Souza-Formigoni et al.، 1999) وأنظمة glutamatergic (Quadros et al.، 2002a و  Quadros et al.، 2002b). وعلاوة على ذلك ، أظهرت دراسة سابقة من مختبرنا باستخدام نموذج التحفيز الحركي الناجم عن الإيثانول أن الفئران المحسسة (ولكن ليس غير حساسة) قدمت زيادة ملحوظة على نوع مستقبلات القنب 1 (CB1R) خلال فترة الانسحاب (Coelhoso وآخرون ، 2013). هنا حددنا أنماطًا مختلفة من تعبير FosB / DeltaFosB أثناء الانسحاب بين مجموعتي EtOH_High و EtOH_Low.

وللتلخيص ، فإن التقلبية السلوكية التي لوحظت في مرحلة اكتساب الإثارة التي يسببها الحث الحركي بالإيثانول تصاحبها لدونة عصبية متميزة خلال فترة الانسحاب. ومن المثير للاهتمام أن نتائجنا تشير إلى أن أنماط مختلفة من تعبير FosB / DeltaFosB المكتشفة في الفئران المحسّسة وغير المحسسة أكثر ارتباطاً بفترة الانسحاب بدلاً من التعرض للمخدرات المزمنة ، ربما بسبب التسامح من النسخ المستحث بالمخدرات FosB / DeltaFosB.

فيما يلي البيانات التكميلية المتعلقة بهذه المقالة.

مراجع حسابات

• Nikulina وآخرون ، 2012
• EM Nikulina، MJ Lacagnina، S. Fanous، J. Wang، RP Hammer Jr.
• إجهاد الهزيمة الاجتماعية المتقطعة يحسن التعبير المشترك عن نمط mFosB / BDNF من نمط Mesocorticolimbic ويحفز باستمرار الخلايا العصبية القشرية: التأثير على الضعف في العلاج النفسي.
• Neuroscience، 212 (2012)، pp. 38 – 48
• مقالة

  |

   PDF (1552 K)

  |

  عرض سجل في Scopus

   | 

  نقلا عن المقالات (12)
•  
• Vialou et al.، 2012
• V. Vialou، J. Feng، AJ Robison، SM Ku، D. Ferguson، KN Scobie، وآخرون.
• كل من عامل استجابة المصل وبروتين ربط عنصر استجابة cAMP مطلوبة لتحريض الكوكايين من ΔFosB
• J Neurosci، 32 (2012)، pp. 7577 – 7584
• عرض سجل في Scopus

  |

  نص كامل عبر CrossRef

   | 

  نقلا عن المقالات (17)
• Vanderschuren و Pierce ، 2010
• LJ Vanderschuren، RC Pierce
• عمليات التوعية في إدمان المخدرات
• Curr Top Behav Neurosci، 3 (2010)، pp. 179 – 195
• عرض سجل في Scopus

  |

  نص كامل عبر CrossRef

   | 

  نقلا عن المقالات (53)
• فاندرشورين وكاليفاس ، 2000
• LJ Vanderschuren، PW Kalivas
• تغيرات في انتقال الدوبامين والجلوتاميت في التحريض والتعبير عن التحسس السلوكي: مراجعة نقدية للدراسات قبل السريرية
• Psychopharmacology (Berl)، 151 (2000)، pp. 99 – 120
• عرض سجل في Scopus

  |

  نص كامل عبر CrossRef

   | 

  نقلا عن المقالات (884)
• Swendsen و Le Moal ، 2011
• J. Swendsen، M. Le Moal
• ضعف الأفراد للإدمان
• Ann NY Acad Sci، 1216 (2011)، pp. 73 – 85
• عرض سجل في Scopus

  |

  نص كامل عبر CrossRef

   | 

  نقلا عن المقالات (35)
• Souza-Formigoni et al.، 1999
• ML Souza-Formigoni، EM De Lucca، DC Hipólide، SC Enns، MG Oliveira، JN Nobrega
• ويرتبط التحسس لتأثير المنشطة للإيثانول بالزيادات المحلية في ترابط مستقبلات D2 في المخ
• Psychopharmacology، 146 (1999)، pp. 262 – 267
• عرض سجل في Scopus

  |

  نص كامل عبر CrossRef

   | 

  نقلا عن المقالات (54)
• Solecki وآخرون ، 2008
• W. Solecki، T. Krowka، J. Kubik، L. Kaczmarek، R. Przewlocki
• دور fosB في السلوكيات المتعلقة بمكافأة المورفين والذاكرة المكانية
• Behav Brain Res، 190 (2008)، pp. 212 – 217
• مقالة

  |

   PDF (328 K)

  |

  عرض سجل في Scopus

   | 

  نقلا عن المقالات (7)
• Sim-Selley et al.، 2011
• LJ Sim-Selley، MP Cassidy، A. Sparta، V. Zachariou، EJ Nestler، DE Selley
• تأثير الإفراط في إفراز onFosB على إشارات مستقبلات الأفيون و cannabinoid في النواة المتكئة
• Neuropharmacology، 61 (2011)، pp. 1470 – 1476
• مقالة

  |

   PDF (446 K)

  |

  عرض سجل في Scopus

   | 

  نقلا عن المقالات (10)
• Ryabinin و Wang ، 1998
• AE Ryabinin، YM Wang
• يؤثر تناول الكحول المتكرر بشكل مختلف على النشاط المناعي لبروتين c-Fos و FosB في الفئران DBA / 2 J
• Alcohol Clin Exp Res، 22 (1998)، pp. 1646 – 1654
• عرض سجل في Scopus

  |

  نص كامل عبر CrossRef

   | 

  نقلا عن المقالات (33)
• Rodd-Henricks et al.، 2000
• ZA Rodd-Henricks، DL McKinzie، RS Crile، JM Murphy، WJ McBride
• التغايرية الإقليمية للإدارة الذاتية داخل القحف للإيثانول داخل المنطقة القطبية البطنية لجرذان ويستار للإناث
• Psychopharmacology (Berl)، 149 (2000)، pp. 217 – 224
• عرض سجل في Scopus

  |

  نص كامل عبر CrossRef

   | 

  نقلا عن المقالات (130)
• Rodd et al.، 2010
• ZA Rodd، RL Bell، SM Oster، JE Toalston، TJ Pommer، WJ McBride، وآخرون.
• مستقبلات السيروتونين - 3 في المنطقة القطبية البطنية الخلفية تنظم الإيثانول ذاتيًا لإدارة الجرذان (P)
• Alcohol، 44 (2010)، pp. 245 – 255
• مقالة

  |

   PDF (604 K)

  |

  عرض سجل في Scopus

   | 

  نقلا عن المقالات (19)
• Rodd et al.، 2004
• ZA Rodd، RI Melendez، RL Bell، KA Kuc، Y. Zhang، JM Murphy، وآخرون.
• الإدارة الذاتية داخل القحف للإيثانول داخل المنطقة القطبية البطنية لجرذان ويستار الذكور: دليل على إشراك عصبونات الدوبامين
• J Neurosci، 24 (2004)، pp. 1050 – 1057
• عرض سجل في Scopus

  |

  نص كامل عبر CrossRef

   | 

  نقلا عن المقالات (111)
• روبنسون و Kolb ، 1999
• تي روبنسون ، ب
• تغيرات في مورفولوجية التشعبات والأشواك الشجيرية في النواة المتكئة والقشرة الأمامية الجبهية بعد العلاج المتكرر مع الأمفيتامين أو الكوكايين
• Eur J Neurosci، 11 (1999)، pp. 1598 – 1604
• عرض سجل في Scopus

  |

  نص كامل عبر CrossRef

   | 

  نقلا عن المقالات (427)
• Quadros et al.، 2002b
• IM Quadros، JN Nóbrega، DC Hipolide، EM de Lucca، ML Souza-Formigoni
• لا يرتبط الميل التفاضلي لحساسية الإيثانول بالربط المتغير بمستقبلات D1 أو ناقلات الدوبامين في دماغ الفأر.
• Addic Biol، 7 (2002)، pp. 291 – 299
• عرض سجل في Scopus

  |

  نص كامل عبر CrossRef

   | 

  نقلا عن المقالات (21)
• Quadros et al.، 2002a
• IM Quadros، DC Hipolide، R. Frussa Filho، EM De Lucca، JN Nóbrega، ML Souza-Fomigoni
• ترتبط مقاومة تحسس الإيثانول بزيادة ترابط مستقبلات NMDA في مناطق معينة من الدماغ
• Eur J Pharmacol، 442 (2002)، pp. 55 – 61
• مقالة

  |

   PDF (128 K)

  |

  عرض سجل في Scopus

   | 

  نقلا عن المقالات (36)
• Phillips et al.، 1997
• TJ Phillips، AJ Roberts، CN Lessov
• التوعية السلوكية للإيثانول: الوراثة وتأثيرات الإجهاد
• Pharmacol Biochem Behav، 57 (1997)، pp. 487 – 493
• مقالة

  |

   PDF (186 K)

  |

  عرض سجل في Scopus

   | 

  نقلا عن المقالات (101)
• Perrotti et al.، 2008
• LI Perrotti، RR Weaver، B. Robison، W. Renthal، I. Maze، S. Yazdani، وآخرون.
• أنماط متميزة من الحث DeltaFosB في الدماغ من تعاطي المخدرات
• Synapse، 62 (2008)، pp. 358 – 369
• عرض سجل في Scopus

  |

  نص كامل عبر CrossRef

   | 

  نقلا عن المقالات (79)
• Perrotti et al.، 2004
• LI Perrotti، Y. Hadeishi، PG Ulery، M. Barrot، L. Monteggia، RS Duman، وآخرون.
• تحريض الدايتفوس في هياكل الدماغ ذات الصلة بالمكافأة بعد الإجهاد المزمن
• J Neurosci، 24 (2004)، pp. 10594 – 10602
• عرض سجل في Scopus

  |

  نص كامل عبر CrossRef

   | 

  نقلا عن المقالات (148)
• Perrotti et al.، 2005
• LI Perrotti، CA Bolaños، KH Choi، SJ Russo، S. Edwards، PG Ulery، وآخرون.
• يتراكم DeltaFosB في مجموعة الخلايا GABAergic في الذيل الخلفي للمنطقة tegmental بطني بعد العلاج psychostimulant
• Eur J Neurosci، 21 (2005)، pp. 2817 – 2824
• عرض سجل في Scopus

  |

  نص كامل عبر CrossRef

   | 

  نقلا عن المقالات (85)
• Ohnishi وآخرون ، 2011
• YN Ohnishi، YH Ohnishi، M. Hokama، H. Nomaru، K. Yamazaki، Y. Tominaga، وآخرون.
• FosB ضروري لتعزيز التحمل الإجهاد ويقاوم التوعية الحركية بواسطة ΔFosB
• Biol Psychiatry، 70 (2011)، pp. 487 – 495
• مقالة

  |

   PDF (2016 K)

  |

  عرض سجل في Scopus

   | 

  نقلا عن المقالات (13)
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  

• Vialou et al.، 2010
• V. Vialou، AJ Robison، QC Laplant، HE Covington III، DM Dietz، YN Ohnishi، وآخرون.
• DeltaFosB في الدوائر مكافأة الدماغ يتوسط المرونة للتوتر والاستجابات المضادة للاكتئاب
• Nat Neurosci، 13 (2010)، pp. 745 – 752
• عرض سجل في Scopus

  |

  نص كامل عبر CrossRef

   | 

  نقلا عن المقالات (141)
•  
• Zachariou وآخرون ، 2006
• V. Zachariou، CA Bolanos، DE Selley، D. Theobald، MP Cassidy، MB Kelz، وآخرون.
• دور أساسي للدلتا فوسب في النواة المتكئة في عمل المورفين
• Nat Neurosci، 9 (2006)، pp. 205 – 211
• عرض سجل في Scopus

  |

  نص كامل عبر CrossRef

   | 

  نقلا عن المقالات (138)

•  
• المؤلف المراسل في: Rua Cesário Mota Jr، 61، 12 andar، São Paulo، SP 01221-020، Brazil. الهاتف / الفاكس: + 55 11 33312008.
• 1
• شارك هؤلاء المؤلفون بالتساوي في هذه الدراسة.