الركائز البيولوجية للمكافأة والنفور: فرضية نشاط النواة المتكئة (2009)

الأدلة الدوائية

ثبت أن المخدرات من سوء المعاملة (Di Chiara and Imperato، 1988) والمكافآت الطبيعية (Fibiger et al.، 1992; Pfaus ، 1999; كيلي ، 2004) لديهم عمل مشترك لرفع تركيزات الدوبامين خارج الخلية في NAc. علاوة على ذلك ، فإن آفات NAc تقلل من التأثيرات المجزية للمنشطات والأفيونيات (روبرتس وآخرون ، 1980; كيلسي وآخرون ، 1989). دراسات الصيدلة في الفئران (على سبيل المثال ، كاين وآخرون ، 1999) والقرود (على سبيل المثال ، كاين وآخرون ، 2000) تشير إلى أن وظيفة مستقبلات D2 الشبيهة تلعب دوراً حاسماً في المكافأة. ومع ذلك ، فقد كانت الدراسات التي تنطوي على microinfusion للأدوية مباشرة في هذا المجال التي قدمت أقوى دليل على دورها في الدول مكافأة. على سبيل المثال ، ستقوم الفئران بإدارة عامل إطلاق الدوبامين الأمفيتامين مباشرة في NAc (Hoebel وآخرون ، 1983) ، مما يدل على آثار التعزيز رفع الدوبامين خارج الخلية في هذه المنطقة. ستقوم الفئران أيضًا بإدارة مادة مثبطات إعادة امتصاص الدوبامين للكوكايين في NAc ، على الرغم من أن هذا التأثير ضعيف بشكل مدهش مقارنةً بما تم الإبلاغ عنه مع الأمفيتامين (Carlezon et al.، 1995). أدت هذه الملاحظة إلى تكهنات بأن التأثيرات المجزية للكوكايين تتم بوساطة خارج NAc ، في مناطق بما في ذلك السل الشمي (Ikemoto ، 2003). ومع ذلك ، فإن الفئران بإدارة النفس متعطشا للادوبامين مثبطات امتصاص الدوبامين في NAc (Carlezon et al.، 1995) ، مما يشير إلى أن خصائص التخدير الموضعي للكوكايين تعقد الدراسات التي يطبق فيها الدواء مباشرة على الخلايا العصبية. يُساهم التثبيط المضاد لسولبيريد الدوبامين D2 الانتقائي في التخفيف من التناول الذاتي داخل الجمجمة للميميفينسين ، مما يدل على دور رئيسي لمستقبلات تشبه D2 في التأثيرات المجهرية للكرات الميكروية داخل هذا الدواء. عند النظر في ذلك مع أدلة من مجموعة متنوعة من الدراسات الأخرى (للمراجعة ، انظر رومبري وايز ، 1989) ، تتوافق هذه الدراسات تمامًا مع النظريات السائدة في 1980 التي تؤدي فيها إجراءات الدوبامين في NAc دورًا ضروريًا وكافيًا في المكافأة والتحفيز .

في حين أن هناك القليل من الجدل حول أن إجراءات الدوبامين في NAc كافية للمكافأة ، إلا أن العمل الآخر بدأ يتحدى فكرة أنها ضرورية. على سبيل المثال ، تقوم الفئران بالتدبير الذاتي للمورفين مباشرة في NAc (أولدز ، 1982) ، بعيدًا عن منطقة الزناد (VTA) التي يعمل فيها الدواء لرفع الدوبامين خارج الخلية في NAc (Leone et al.، 1991; جونسون وشمال ، 1992). بالنظر إلى أن مستقبلات μ- و δ-opioid موجودة مباشرة على NAc MSNs (منصور وآخرون ، 1995) ، كانت هذه البيانات أول من يشير إلى أن المكافأة يمكن أن تنشأ عن الأحداث التي تحدث بالتوازي مع (أو أسفل المراحل) من تلك التي تسببها الدوبامين. سوف تقوم الفئران أيضًا بإدارة الفينسيكلدين (PCP) ، وهو دواء معقد مثبط لاستعادة الدوبامين ومضاد NMDA غير تنافسي ، مباشرةً في NAc (كارليزون وويز ، 1996). يشير سطرين من الأدلة إلى أن هذا التأثير لا يعتمد على الدوبامين. أولاً ، لا يتأثر التدبير الذاتي داخل الجمجمة للـ PCP بالتسريب المشترك لكبريتيد المضاد الانتقائي D2 ؛ وثانياً ، ستقوم الفئران بإدارة مضادات أخرى غير تنافسية (MK-801) أو مضادات NMDA تنافسية (CPP) بدون أي تأثيرات مباشرة على أنظمة الدوبامين مباشرة في NAc (كارليزون وويز ، 1996). قدمت هذه البيانات أدلة مبكرة على أن الحصار المفروض على مستقبلات NMDA في NAc يكفي للمكافأة ، وبالتالي ، يمكن أن تكون المكافأة مستقلة عن الدوبامين. من المتوقع أن يؤدي الحصار المفروض على مستقبلات NMDA إلى انخفاض عام في استثارة NAc MSNs دون التأثير على مدخلات الإثارة الأساسية التي تتوسط فيها مستقبلات AMPA (Uchimura et al.، 1989; بينرز وآخرون. 1990). الأهم من ذلك ، الفئران أيضا مضادات NMDA ذاتية الإدارة في طبقات عميقة من PFC (كارليزون وويز ، 1996) ، والتي المشروع مباشرة إلى NAc (انظر كيلي ، 2004) وتم تصورها كجزء من دائرة تحفيزية ("STOP!")تشايلدرس ، 2006). عند دراسة هذه الدراسات معًا ، قدمت اثنين من الأدلة المهمة التي لعبت دورًا بارزًا في صياغة فرضية العمل الحالية لدينا: أولاً ، يتم تخفيف تلك المكافأة التي تعتمد على الدوبامين من خلال الحصار على مستقبلات D2 الشبيهة ، والتي يتم التعبير عنها مستقبلات مثبطة في NAc على MSNs من المسار غير المباشر ؛ وثانياً ، أن الأحداث التي من المتوقع أن تقلل من استثارة NAc العام (على سبيل المثال ، تحفيز G_i- مستقبلات الأفيونيات المكوّنة ، تحفيز منخفض لمستقبلات NMDA المثيرة ، انخفاض المدخلات المثيرة) كافية للمكافأة. أدى هذا التفسير إلى تطوير نموذج للمكافأة يتم فيه تقليل الحدث الهام من تنشيط MSNs في NAc (كارليزون وويز ، 1996).

الأدلة الدوائية الأخرى تدعم هذه النظرية ، وتورط الكالسيوم (Ca2 +) ووظائف رسول الثانية. بوابة مستقبلات NMDA المنشطة Ca2 + ، جزيء الإشارة داخل الخلايا التي يمكن أن تؤثر على الاستقطاب الغشائي وإطلاق الناقل العصبي ونقل الإشارة وتنظيم الجينات (انظر Carlezon و Nestler ، 2002; Carlezon et al.، 2005). يزيد التعرق الصغري لمضاد ديلتيازيم L- من نوع Ca2 + مباشرة إلى NAc من التأثيرات المجزية للكوكايين (Chartoff وآخرون ، 2006). الآليات التي تؤثر بها التعديلات التي يسببها الديلتيازيم في تدفق Ca2 + على المكافأة غير معروفة. أحد الاحتمالات هو أن الحصار المفروض على تدفق Ca2 + من خلال قنوات L من النوع الذي يعمل بالجهد يقلل من معدل إطلاق الخلايا العصبية داخل NAc البطني (كوبر والأبيض ، 2000). من المهم الإشارة إلى أن الديلتيازيم وحده لم يكن مجزيًا ، على الأقل في الجرعات التي تم اختبارها في هذه الدراسات. قد يشير هذا إلى أن مستويات خط الأساس لتدفق Ca2 + عبر قنوات L-type داخل NAc عادة ما تكون منخفضة ، ويصعب تقليلها. وهناك احتمال ذو صلة يتمثل في أن الحقن الدقيق للديلتيازيم يقلل من الأفعال غير الفعالة للكوكايين التي تتم بوساطة NAc ، ويكشف عن المكافأة. على سبيل المثال ، يرتبط نشاط بروتين ربط عنصر استجابة cAMP لعامل النسخ (CREB) داخل NAc بالحالات الشاذة والتخفيضات في مكافأة الكوكايين (Pliakas et al.، 2001; Nestler and Carlezon، 2006). يعتمد تنشيط CREB على الفسفرة ، والتي يمكن أن تحدث عبر تنشيط قنوات + Ca- نوع Ca2 + (Rajadhyaksha et al.، 1999). يمكن أن يحفز CREB المفسفرة على التعبير عن الدينورفين ، وهو ببتيد عصبي قد يساهم في حالات كره عن طريق تنشيط مستقبلات الأفيونيات في NAc (للمراجعة ، انظر Carlezon et al.، 2005). يعد الدور المحتمل لـ Ca2 + intra-NAc في تنظيم الحالات المجزية والمكرهة موضوعًا شائعًا في عملنا سيتم شرحه بمزيد من التفصيل أدناه.

الأدلة الجزيئية

الفئران التي تفتقر إلى مستقبلات D2 الشبيهة بالدوبامين قد قللت من الحساسية للآثار المجزية للكوكايين (Welter et al.، 2007). يقلل التذرية من مستقبلات D2 الشبيهة أيضًا من الآثار المجزية للمورفين (مالدونادو وآخرون ، 1997) - على الأرجح من خلال تقليل قدرة الدواء على تحفيز الدوبامين عبر آليات VTA: Leone et al.، 1991; جونسون وشمال ، 1992) - وتحفيز المخ تحت المهاد الأفقي (Elmer et al.، 2005). أحد تفسير هذه النتائج هو أن فقدان مستقبلات D2 الشبيهة في NAc يقلل من قدرة الدوبامين على تثبيط المسار غير المباشر ، وهي آلية مفترضة للمكافأة. عندما تقترن هذه النتائج بدليل على أن المدمنين على البشر قد قللوا من مستقبلات شبيهة بالدوبامين D2 في NAc ، فإن هذه المستقبلات تلعب دورًا أساسيًا في ترميز المكافأة (Volkow وآخرون ، 2007).

مكنت التطورات الأخرى في البيولوجيا الجزيئية من اكتشاف الاستجابات العصبية للتكيف مع عقاقير سوء المعاملة والقدرة على محاكاة هذه التغييرات في مناطق المخ المنفصلة لفحص أهميتها. أحد هذه التغييرات هو في التعبير عن مستقبلات الغلوتامات من نوع AMPA ، والتي يتم التعبير عنها في كل مكان في المخ وتتألف من مجموعات مختلفة من وحدات فرعية مستقبلات GluR1-4 (هولمان وآخرون ، 1991; مالينو ومالينكا ، 2002). يمكن للعقاقير المخدرة تغيير تعبير GluR في NAc. على سبيل المثال ، التعرض المتقطع المتكرر للكوكايين يرفع من تعبير GluR1 في NAc (تشرشل وآخرون ، 1999). علاوة على ذلك ، فإن تعبير GluR2 مرتفع في NAc من الفئران المصممة للتعبير عن ΔFosB ، وهو تعيد عصبي مرتبط بزيادة الحساسية لأدوية سوء المعاملة (كيلز وآخرون ، 1999). تشير الدراسات التي استخدمت فيها النواقل الفيروسية لرفع GluR1 بشكل انتقائي في NAc إلى أن هذا التكيف العصبي يميل إلى جعل الكوكايين ينشط في اختبارات تكييف المكان ، في حين أن ارتفاع GluR2 في NAc يزيد من مكافأة الكوكايين (كيلز وآخرون ، 1999). من المحتمل أن تتضمن التفسيرات المحتملة لهذا النمط من النتائج Ca2 + وتأثيره على نشاط الخلايا العصبية والإشارات داخل الخلايا. يفضل تعبير GluR1 المتزايد تشكيل متجانسة GluR1 (أو متغاير GluR1-GluR3) AMPARs ، والتي هي Ca2 + -permeable (Hollman et al.، 1991؛ مالينو ومالينكا ، 2002). في المقابل ، يحتوي GluR2 على عزر يمنع تدفق Ca2 + ؛ وبالتالي فإن التعبير الزائد عن GluR2 من شأنه أن يشجع تشكيل AMPARs المحتوية على GluR2 + AMPARs + (ويقلل نظريًا عدد AMPARs + Experential من الناحية النظرية). وبالتالي ، تتمتع AMPARs المحتوية على GluR2 بخصائص فسيولوجية تجعلها متميزة وظيفيًا عن تلك التي تفتقر إلى هذه الوحدة الفرعية ، خاصة فيما يتعلق بتفاعلاتها مع Ca2 + (التين 1).

التين 1

رسم تخطيطي يوضح تكوين الوحدة الفرعية لمستقبلات AMPA (الغلوتامات). للبساطة ، يتم تصوير المستقبلات باستخدام وحدات فرعية 2. يحتوي GluR2 على عزر يحجب تدفق Ca2 + عبر المستقبلات ، وبالتالي مستقبلات غير متجانسة تحتوي على ...

تضمنت هذه الدراسات المبكرة دراسات تكييف المكان ، والتي تتطلب عمومًا التعرض المتكرر لعقاقير سوء المعاملة ، ومن المفترض أنها تنطوي على دورات من المكافأة والنفور (الانسحاب). درست دراسات أكثر حداثة كيف تؤثر التغيرات في نمذجة تعبير GluR على تلك المكتسبة من خلال التعرض المتكرر للعقاقير على التحفيز الذاتي داخل الجمجمة (ICSS) ، وهي مهمة فعالة يتم فيها التحكم بدقة في حجم التعزيز (مكافأة تحفيز الدماغ) (الحكمة ، 1996). يؤدي التعبير المرتفع عن GluR1 في غلاف NAc إلى زيادة عتبات ICSS ، في حين أن ارتفاع GluR2 المرتفع يقللها (Todtenkopf وآخرون ، 2006). تأثير GluR2 على ICSS مماثل نوعيًا للتأثير الناتج عن تعاطي المخدرات (الحكمة ، 1996) ، مما يشير إلى أنه يعكس الزيادات في التأثير المجزي للتحفيز. في المقابل ، فإن تأثير GluR1 يشبه نوعيًا التأثير الناتج عن العلاجات الأولية بما في ذلك سحب الأدوية (Markou et al. ، 1992) ومنبهات مستقبلات الأفيون (Pfeiffer et al.، 1986; وادينبرغ ، 2003; Todtenkopf وآخرون ، 2004; Carlezon et al.، 2006) ، مما يشير إلى أنه يعكس النقص في التأثير المجزي للتحفيز. تشير هذه النتائج إلى أن التعبير المرتفع عن GluR1 و GluR2 في قذيفة NAc له عواقب مختلفة بشكل ملحوظ على السلوك المحفّز. علاوة على ذلك ، تؤكد الملاحظات السابقة أن ارتفاع تعبير GluR1 و GluR2 في غلاف NAc له آثار معاكسة في دراسات تكييف مكان الكوكايين (كيلز وآخرون ، 1999) ، وتوسيع تعميم هذه الآثار على السلوكيات التي لا تحركها عقاقير سوء المعاملة. ربما الأهم من ذلك ، أنها توفر المزيد من الأدلة لتورط Ca2 + تدفق داخل NAc في انخفاض المكافأة أو النفور مرتفعة. نظرًا لأن Ca2 + يلعب دورًا في كل من الاستقطاب العصبي وتنظيم الجينات ، فإن التغييرات في تعبير GluR وتكوين الوحدة الفرعية AMPAR في قذيفة NAc من المحتمل أن تبدأ استجابات فسيولوجية وجزيئية ، والتي من المفترض أن تتفاعل لتغيير الدوافع. مرة أخرى ، يتم وصف الآليات التي يمكن أن تؤدي بها عملية تحويل إشارة Ca2 + الجينات المشاركة في حالات كره بالتفصيل أدناه.

الأدلة الدوائية

بعض الدلائل المبكرة على أن NAc تلعب دورًا في الحالات الشريرة جاءت من الدراسات التي شملت مضادات مستقبلات الأفيونيات. الحقن الدقيقة لمضاد مستقبلات الأفيون واسع الطيف (ميثيل نالوكسيونيوم) في NAc من الفئران المعتمدة على المواد الأفيونية تؤسس لتفادي الأماكن المكيفة (Stinus وآخرون ، 1990). في الفئران التي تعتمد على المواد الأفيونية ، يمكن للانسحاب المتسارع أن يحفز الجينات المبكرة وعوامل النسخ في NAc (غريسي وآخرون ، 2001; Chartoff وآخرون ، 2006) ، مما يشير إلى تفعيل MSNs. منبهات الأفيون الانتقائي ، التي تحاكي آثار ديناميج الأضداد الأفيونية الداخلية ، تنتج حالات كره. تتسبب الحقن المجهرية لعالم ناهض للأفيونيات في NAc في انحرافات الأماكن المكيفة (Bals-Kubik et al.، 1993) ورفع عتبات ICSS (تشن وآخرون ، 2008). مثبط (G_i-coupled) مستقبلات الأفيون κ يتم ترجمتها على أطراف مدخلات الدوبامين VTA إلى NAc (Svingos et al.، 1999) ، حيث ينظمون إطلاق الدوبامين المحلي. على هذا النحو ، فإنها غالبًا ما تكون في موضع صالح لمستقبلات μ- و io-opioid (منصور وآخرون ، 1995) ، والتحفيز ينتج عنه آثار معاكسة للمنبهات في مستقبلات othr هذه في الاختبارات السلوكية. في الواقع ، يتم تقليل تركيزات الدوبامين خارج الخلية في NAc بواسطة الجهازية (ديشيارا وإيمبيراتو ، إكسنومكس; Carlezon et al.، 2006) أو microinfusions المحلي من ناهض الأفيونيات (دونزاتي وآخرون ، 1992 ؛ Spanagel et al.، 1992). ارتبط انخفاض وظيفة أنظمة الدوبامين في الدماغ المتوسط ​​مع حالات الاكتئاب بما في ذلك أنهيدونيا في القوارض (الحكمة ، 1982) وعسر الهضم عند البشر (مزراي وآخرون ، 2007). وبالتالي يبدو أن أحد طرق النفور هو تقليل مدخلات الدوبامين إلى NAc ، مما يقلل من تحفيز مستقبلات الدوبامين المثبطة مثل D2 التي تبدو حاسمة في المكافأة (كارليزون وويز ، 1996).

يبدو أن دراسات أخرى تؤكد دورًا مهمًا لمستقبلات DopNUMX الشبيهة بالدوبامين في قمع الاستجابات الشريرة. تُسفر الحقن الدقيقة لخصم يشبه الدوبامين D2 في NAc من الفئران المعتمدة على المواد الأفيونية عن علامات انسحاب الأفيون الجسدي (هاريس وأستون جونز ، 1994). على الرغم من أن التأثيرات التحفيزية لم تقاس في هذه الدراسة ، إلا أن العلاجات التي تسبب انسحاب الأفيون غالبًا ما تسبب حالات كره أكثر فاعلية مما تسبب في ظهور علامات جسدية للانسحاب (غريسي وآخرون ، 2001; Chartoff وآخرون ، 2006). ولكن من المثير للاهتمام ، أن الحقن المجهرية لعالم ناهض يشبه الدوبامين D1 في NAc تنتج أيضًا علامات جسدية للانسحاب في الفئران المعتمدة على المواد الأفيونية. توضح البيانات أن هناك طريقة أخرى للكره هي زيادة تحفيز مستقبلات D1 الشبيهة بالدوبامين المثير في الفئران مع عمليات التكيف العصبي التي يسببها الأفيون في NAc. ربما ليس من المستغرب أن تكون إحدى نتائج تحفيز مستقبلات شبيهة بـ D1 في الفئران المعتمدة على المواد الأفيونية هي الفسفرة في GluR1 (Chartoff وآخرون ، 2006) ، مما قد يؤدي إلى زيادة تعبير سطح مستقبلات AMPA على MSNs من المسار المباشر.

الأدلة الجزيئية

التعرض للمخدرات من سوء المعاملة (Turgeon وآخرون ، 1997) والتوتر (Pliakas et al.، 2001) تفعيل عامل النسخ CREB في NAc. يؤدي الارتفاع الناجم عن المتجهات الفيروسية لوظيفة CREB في NAc إلى تقليل الآثار المجزية للأدوية (Carlezon et al.، 1998) وتحفيز المخ تحت المهاد (Parsegian et al.، 2006) ، مما يدل على آثار تشبه anhedonia. كما أنه يجعل جرعات منخفضة من الكوكايين مكروه (علامة مفترضة على خلل النطق) ، ويزيد من سلوك الحركة في اختبار السباحة القسري (علامة مفترضة على "اليأس السلوكي") (Pliakas et al.، 2001). يمكن أن يعزى العديد من هذه الآثار إلى الزيادات التي تنظمها CREB في وظيفة الدينورفين (Carlezon et al.، 1998). في الواقع ، فإن منبهات مستقبلات الأفيون الانتقائي لها تأثيرات مشابهة من الناحية النوعية لتلك الناتجة عن وظيفة CREB المرتفعة في NAc ، مما يؤدي إلى ظهور علامات على أنهيدونيا وعسر الهضم في نماذج المكافأة وزيادة الحركة في اختبار السباحة القسري (Bals-Kubik et al.، 1993; Carlezon et al.، 1998; Pliakas et al.، 2001; Mague et al.، 2003; Carlezon et al.، 2006). في المقابل ، تنتج مضادات انتقائية κ النمط الظاهري المضاد للاكتئاب يشبه الذي يظهر في الحيوانات ذات وظيفة CREB المعطلة في NAc (Pliakas et al.، 2001; نيوتن وآخرون ، 2002; Mague et al.، 2003). تشير هذه النتائج إلى أن أحد النتائج المهمة بيولوجيًا لتفعيل CREB الناجم عن المخدرات أو الإجهاد داخل NAc هو زيادة النسخ للدينورفين ، مما يؤدي إلى ظهور علامات الاكتئاب الرئيسية. من المحتمل أن تتوسط تأثيرات Dynorphin عن طريق تحفيز مستقبلات op-opioid التي تعمل على منع إطلاق الناقل العصبي من الخلايا العصبية الدوبامين mesolimbic ، وبالتالي تقليل نشاط الخلايا العصبية VTA ، كما هو موضح أعلاه. يبدو أن هذا المسار إلى النفور هو انخفاض في مدخلات الدوبامين إلى NAc ، الأمر الذي من شأنه أن يؤدي إلى تخفيضات في تحفيز مستقبلات الدوبامين المثبطة D2 التي تبدو ضرورية للمكافأة (كارليزون وويز ، 1996). كما هو موضح أدناه ، هناك أيضًا دليل على أن التعبير المرتفع عن CREB في NAc يزيد بشكل مباشر من استثارة MSNs (دونغ وآخرون ، 2006) بالإضافة إلى فقدان تثبيط D2- ، مما يزيد من احتمال أن تسهم تأثيرات متعددة في ردود الفعل السلبية.

التعرض المتكرر لعقاقير سوء المعاملة يمكن أن يرفع من تعبير GluR1 في NAc (تشرشل وآخرون ، 1999). يؤدي الارتفاع الناجم عن ناقلات الفيروسة لـ GluR1 المرتفع في NAc إلى زيادة كره الدواء في دراسات تكييف المكان ، وهو نوع "غير شائع" من التوعية الدوائية (أي الحساسية المفرطة للجشع المفرط بدلاً من الجوانب المجزية للكوكايين). يزيد هذا العلاج أيضًا من عيوب ICSS (Todtenkopf وآخرون ، 2006) ، مما يدل على آثار تشبه anhedonia وشبه خلل التوتر. ومن المثير للاهتمام ، أن هذه الآثار التحفيزية مماثلة تقريبًا لتلك الناتجة عن وظيفة CREB المرتفعة في NAc. تثير أوجه التشابه هذه احتمال أن يكون كلا التأثيرين جزءًا من نفس العملية الأكبر. في أحد السيناريوهات المحتملة ، قد يؤدي التعرض للعقاقير إلى حدوث تغييرات في التعبير عن GluR1 في NAc ، الأمر الذي قد يؤدي إلى زيادات محلية في التعبير السطحي لمستقبلات AMPA ذات Ca2 + القابلة للتنفيذ ، مما يزيد من تدفق Ca2 + وينشط CREB ، مما يؤدي إلى حدوث تغييرات في الصوديوم تعبير القناة الذي يؤثر على خط الأساس وحفز استثارة MSNs في NAc (Carlezon و Nestler ، 2002; Carlezon et al.، 2005; دونغ وآخرون ، 2006). بدلاً من ذلك ، قد تسبق التغييرات المبكرة في دالة CREB التعديلات في تعبير GluR1. تخضع هذه العلاقات حاليًا لدراسة مكثفة في العديد من المختبرات التي تمولها NIDA ، بما في ذلك مختبراتنا.

أ. اختبار الفرضية مع الفيزيولوجيا الكهربية

أحد التحذيرات لفرضية التثبيط / المكافأة هو أن تثبيط إطلاق NAc على نطاق واسع وطويل ، كما هو الحال في دراسات الخمول أو الآفة ، لا يبدو أنه ينتج تأثيرات مجزية (على سبيل المثال يون وآخرون ، 2004b). هذا يثير احتمال أنه ليس تثبيط NAc ، في حد ذاته ، أن يشفر مكافأة ولكن بالأحرى الانتقالات من معدلات إطلاق النار القاعدية العادية إلى انخفاض الأسعار التي تحدث عند وجود محفزات مجزية. تثبيط لفترات طويلة قد يحط المعلومات الديناميكية المشفرة عادة في المنخفضات عابرة لإطلاق النار NAc.

تنقسم الاختبارات القائمة على الفيزيولوجيا الكهربية للتنبؤات بهذه الفرضية إلى فئتين أساسيتين. تتضمن الفئة الأولى معالجة الحالة السلوكية للحيوان لإحداث تغييرات مستدامة في الاستجابة لمحفزات مجزية متبوعة باختبار الارتباطات الفيزيولوجية الكهربية لهذه الحالة المكافئة المتغيرة. على سبيل المثال ، تتميز حالة الانسحاب المبكر من التعرض المزمن للمُنشطات النفسية بالأنثونيا وعدم الاستجابة للمنبهات الطبيعية المجزية. ماذا تتوقع فرضية المثبطة / المكافأة عن الحالة الكهربية للخلايا العصبية NAc خلال هذه الحالة؟ التوقع الرئيسي هو أن الخلايا العصبية NAc سوف تظهر انخفاض في قمع النشاط التي تنتج عادة عن طريق التعرض لمحفزات مجزية (مثل السكروز). على حد علمنا ، هذا لم يتم التحقيق فيه بعد. قد تتضمن الآليات المحتملة لمثل هذا الانخفاض في تثبيط ، إذا حدث ذلك ، الزيادات الكلية في استثارة الخلايا العصبية الناتجة عن أي مزيج من التغييرات في الإثارة الذاتية (على سبيل المثال زيادة التيارات Na + أو Ca2 + ، التيارات K + منخفضة) أو انتقال متشابك (مثل انخفاض في glutamatergic أو الزيادات في انتقال GABAergic). من ناحية أخرى ، تشير البيانات المتاحة عن استثارة NAc MSN خلال انسحاب المنشطات الذهنية المبكر إلى أنه انخفض فعليًا خلال هذه المرحلة (تشانغ وآخرون، 1998; هو وآخرون ، 2004; دونغ وآخرون ، 2006; Kourrich et al.، 2007). كما هو مذكور أعلاه ، من الممكن أن يؤدي انخفاض الاكتئاب لفترة طويلة إلى إثارة المعلومات المتعلقة بالمكافأة الموجودة في مثبطات إطلاق النار العابر ، ربما عن طريق إنشاء تأثير "الحد الأدنى" وتقليل حجم هذه الموانع. يبقى هذا الاحتمال ليتم اختباره.

النظر في العلاقة الواضحة بين NAc و pallidum في ترميز المكافآت (انظر أعلاه) ، فإننا نتوقع أن أي تغييرات في الإثارة الناتجة عن التعديل المستمر لحالة المكافأة للحيوان قد تكون واضحة بشكل خاص في الخلايا العصبية المهاجمة للبلاط / D2. على الرغم من أن دراسة الخصائص الفسيولوجية التفصيلية لهذه الخلايا العصبية كانت صعبة في الماضي ، إلا أن التطور الأخير لخط من الفئران المعدلة وراثيا BAC والذي يعبر عن GFP في هذه الخلايا العصبية (جونج وآخرون ، 2003; Lobo et al.، 2006) جعلت من الممكن تصور لهم في المختبر الاستعدادات شريحة ، مما يسهل كثيرا من إمكانية التوصيف الفسيولوجي للخلايا D2.

تتضمن الفئة الثانية من الاختبارات المستندة إلى الفيزيولوجيا الكهربية استخدام الهندسة الوراثية (انظر أدناه) لتغيير التعبير الوظيفي للمكونات الرئيسية للآلية الخلوية لاستثارة أو تعديل الاستثارة في الخلايا العصبية NAc. من الناحية النظرية ، يمكن أن يتيح ذلك تعديل المثبطات أو الإثارات المرتبطة بالمكافأة أو النفور ، على التوالي ، في الخلايا العصبية NAc. مع وضع هذا في الاعتبار ، ربما تكون الجزيئات المستهدفة الأكثر فائدة هي تلك التي تشارك في التعديل المعتمد على النشاط لاستثارة الخلايا العصبية ، بدلاً من الحفاظ على معدلات إطلاق النار القاعدية. من المحتمل أن توفر هذه الأهداف فرصة أفضل لتعديل استجابة المحفزات أكثر من الأهداف العامة (مثل الوحدات الفرعية لقناة Na +) ، مما يتيح تقييم فرضية تثبيط / مكافأة. على سبيل المثال ، يمكن التحكم في تواتر إطلاق الخلايا العصبية النشطة من خلال العديد من الموصلات الأيونية التي تنتج ارتفاعًا بعد الأقطاب الزائدة (AHPs). من خلال استهداف الخلايا العصبية NAc بالتلاعب الوراثي (أو ربما الدوائي) الذي يستهدف القنوات التي تنتج AHPs ، قد يكون من الممكن تقليل حجم الاستجابات الإثارة المرتبطة بالنفور في هذه الخلايا العصبية وبالتالي لاختبار ما إذا كان هذا التغيير الفسيولوجي يرتبط بسلوك مخفض مؤشرات النفور.

اختبار الفرضية مع علم الصيدلة السلوكية

أحد الاختبارات الدوائية الأكثر وضوحًا هو تحديد ما إذا كانت الجرذان تدير منبهات شبيهة بالدوبامين D2 مباشرة في NAc. ومن المثير للاهتمام ، أن العمل السابق يشير إلى أنه في حين أن الفئران تدار ذاتيا مجموعات من منبهات D1 شبيهة و D2 في NAc ، فإنها لا تدار ذاتيا أي من مكونات الدواء وحدها ، على الأقل في الجرعات التي تم اختبارها (Ikemoto وآخرون ، 1997). بينما يبدو أن هذا الاكتشاف على السطح يبطل فرضية العمل لدينا ، فإن الأدلة الفيزيائية الكهربية تشير إلى أن التآزر المشترك لمستقبلات D1 و D2 على الخلايا العصبية NAc يمكن ، في بعض الظروف ، أن يسبب انخفاضًا في استثارة الغشاء الخاصة بهم والتي لا تُرى استجابة لأي من ناهض وحده (O'Donnell و Grace ، 1996). بالإضافة إلى ذلك ، هناك حاجة إلى مزيد من العمل لدراسة الآثار السلوكية للاصطدامات الدقيقة داخل NAc من ناهضات GABA ؛ تاريخياً ، تم إعاقة هذا العمل بسبب ضعف القابلية للذوبان في البنزوديازيبينات - والتي يُعرف أنها تسبب الإدمان (غريفيث وأتور ، 1980) على الرغم من ميلهم إلى تقليل وظيفة الدوبامين في NAc (الخشب ، 1982; Finlay et al.، 1992: موراي وآخرون ، 1994) - وعدد قليل نسبيا من الباحثين الذين يستخدمون إجراءات حقن مكروي الدماغ مع نماذج المكافأة. لا يزال هناك طرق أخرى لاختبار فرضيتنا تتمثل في دراسة تأثيرات عمليات التلاعب في مناطق المخ أسفل مجرى DnsNX لمستقبلات D2. مرة أخرى ، تشير الدلائل المبكرة إلى أن المكافأة يتم ترميزها عن طريق تنشيط الشريان البطني ، وهي نتيجة مفترضة لتثبيط MSNs على المسار غير المباشر (Tindell et al.، 2006).

اختبار الفرضية مع الهندسة الوراثية

إن تطوير تقنيات الهندسة الوراثية التي تمكن من توجيه الطفرات المستحثة أو الشرطية إلى مناطق معينة من الدماغ ستكون أداة مهمة لاختبار فرضياتنا. تُظهر الفئران التي تحتوي على الحذف التأسيسي لـ GluRA (وهي تسمية بديلة لـ GluR1) العديد من التعديلات في الحساسية لأدوية الإساءة (Vekovischeva et al.، 2001; دونغ وآخرون ، 2004; Mead et al.، 2005, 2007) ، بعضها يتوافق مع فرضية العمل لدينا وبعضها لا. يمكن أن يؤدي فقدان GluR1 في مرحلة مبكرة من التطوير إلى تغيير كبير في الاستجابة لأنواع عديدة من المحفزات ، بما في ذلك العقاقير المخدرة. بالإضافة إلى ذلك ، تفتقر الفئران المتحولة من GluR1 إلى البروتين في جميع أنحاء الدماغ ، في حين يركز البحث الذي تمت مراجعته هنا على الآليات التي تحدث داخل NAc. هذه النقاط مهمة بشكل خاص لأنه من المتوقع أن يكون لفقدان GluR1 في مناطق أخرى في المخ تأثيرات جذرية ، وأحيانًا مختلفة للغاية ، على السلوكيات المرتبطة بتعاطي المخدرات. كمثال واحد فقط ، لقد أظهرنا أن تعديل وظيفة GluR1 في VTA يمارس التأثير المعاكس على استجابات الدواء مقارنة بتعديل GluR1 في NAbc (Carlezon et al.، 1997; كيلز وآخرون ، 1999). النتائج في الفئران التي تعاني من نقص GluR1 لا تتعارض مع النتائج المجمعة من NAc و VTA: الفئران المتحولة GluR1 التأسيسية أكثر حساسية لتأثيرات المنبه المورفين (وهو تأثير يمكن تفسيره بفقدان GluR1 في NAc) ، لكنهم لا يطورون زيادات تدريجية في الاستجابة للمورفين (وهو تأثير يمكن تفسيره بفقدان GluR1 في VTA) يحدث الاختبار في ظل الظروف التي تعزز التوعية وتشتمل على مناطق دماغية إضافية. وفقًا لذلك ، يجب أن يكون المرء حذرًا في تعيين التفسيرات المكانية والزمانية للبيانات من الفئران الضربة القاضية التأسيسية: أصبحت الأدب مليئة بأمثلة من البروتينات التي لها تأثيرات مختلفة بشكل كبير (وأحيانًا معاكسة) على السلوك اعتمادًا على مناطق الدماغ قيد الدراسة (انظر Carlezon et al.، 2005).

تعتبر الدراسات الأولية من الفئران ذات التعبير الحافز لشكل سالب من CREB - وهو التلاعب الذي يقلل من استثارة NAc MSNs - شديدة الحساسية للآثار المكافئة للكوكايين بينما تكون غير حساسة للتأثيرات النكراء للمنبهات الأفيونية (دينيري وآخرون ، 2006). على الرغم من أن هذه النتائج تتفق مع فرضية العمل لدينا ، إلا أن إجراء مزيد من الدراسات (مثل الفيزيولوجيا الكهربية) قد يساعد في وصف الأساس الفسيولوجي لهذه الآثار. بغض النظر ، فإن زيادة القدرة على التحكم المكاني والزمني في التعبير عن الجينات التي تنظم استثارة NAc MSNs ستمكّن بشكل تدريجي من إجراء اختبارات أكثر تطوراً لفرضية العمل لدينا.

بتمويل من المعهد الوطني لتعاطي المخدرات (NIDA) يمنح DA012736 (إلى WAC) و DA019666 (إلى MJT) وأساتذة منحة McKnight-Land (إلى MJT). نشكر MJ كوفمان ، B. ديب. Fredrick ، ​​و SS Negus للحصول على إذن للاستشهاد ببيانات غير منشورة من دراسات تصوير الدماغ لدي القرود.