أخبار وآراء
19 ديسمبر 2018
تحديد دوائر الدماغ من إدمان المخدرات القهري
تحدد دراسة أجريت على الفئران تكيفًا في المخ يقوم على السلوك القهري المرتبط بإدمان المخدرات ، والذي قد يفسر سبب سلوك بعض متعاطي المخدرات بشكل إلزامي بينما لا يفعل آخرون ذلك.
المخدرات من تعاطي المخدرات لها آثار الدوائية المعقدة التي تؤدي إلى العديد من التغييرات في وظائف المخ. أحد هذه الآثار ، وهو التنشيط المباشر أو غير المباشر للخلايا العصبية التي تطلق الدوبامين الناقل العصبي ، شائع في جميع العقاقير المخدرة ، ويُفترض منذ فترة طويلة أنه يساهم في تطور الإدمان. الكتابة في الطبيعة، باسكولي وآخرون.1 تقرير عن الآليات العصبية الحيوية الناجمة عن التنشيط المتكرر لخلايا الدوبامين العصبية التي قد تفسر سبب سعي بعض متعاطي المخدرات إلى المكافأة على الرغم من مواجهة عواقب سلبية - نوع من السلوك القهري الذي يعد سمة مميزة للإدمان البشري2.
اعتمد المؤلفون مقاربة علم البصريات الوراثية لتقليد تنشيط أنظمة الدوبامين في الدماغ عن طريق تعاطي المخدرات: استخدموا ضوء الليزر الذي تم تسليمه من خلال الألياف الضوئية لتنشيط الخلايا العصبية الدوبامين في المنطقة tegmental البطنية (VTA) من أدمغة الفئران المعدلة وراثيا. يمكن للفئران أن تحفز هذه الخلايا العصبية نفسها مباشرة عن طريق الضغط على ذراع ، وأداء هذا العمل بشغف خلال فترة اختبار من 40 دقيقة في اليوم لمدة أسابيع 2 تقريبا.
في الأيام اللاحقة ، تلقت الفئران صدمة كهربائية قصيرة في أقدامهم في ثلث مناسبات الضغط على الذراع ، بشكل عشوائي. وكشف سلوكهم في ظل هذه الحالة عن وجود تباين مثير للفضول: قلل 40 من الفئران (يطلق عليها ناهضون) بشكل كبير تواتر الضغط على الذراع عند إعطاء صدمات القدم (الشكل 1a) ، في حين أن 60٪ (المثابرين) كانوا على استعداد لتلقي الألم العقاب على الفرصة لتنشيط الخلايا العصبية الدوبامين بهم (الشكل 1b). كما أظهر بعض هؤلاء المؤلفين سابقًا3، توفر الفئران المثابرة نموذجًا لاستخدام المخدرات المستمر على الرغم من النتائج السلبية ، وتوازي المجموعة الفرعية من متعاطي المخدرات من البشر الذين يصبح تعاطي المخدرات إلزاميًا.
الشكل 1 | التنشيط القهري للخلايا العصبية الدوبامين في المخ. في دراسة باسكولي وآخرون.1ضغطت الفئران على ذراع لتنشيط الخلايا العصبية التي تطلق الدوبامين من خلال تسليم ضوء الليزر الذي تجريه الألياف البصرية. ترتبط هذه الخلايا العصبية ، التي تنطلق من المنطقة tegmental البطنية (VTA) إلى المخطط البطني في الدماغ ، بالمكافأة. a، بعض الفئران ، التي يطلق عليها نذري ، قللت من سلوك الضغط على ذراع الرافعة عندما ارتبطت بصدمة كهربائية مؤلمة في أقدامهم. كانت قوة الصلات بين الخلايا العصبية في القشرة الأمامية المدارية (OFC) التي تشير إلى المخطط الظهري منخفضة في هذه الفئران. b، واصلت الفئران الأخرى ، وتسمى المثابرين ، للضغط على رافعة على الرغم من العقوبة - السمة المميزة للسلوك القهري. كانت الصلات العصبية بين OFC والمخطط الظهري أقوى في هذه الفئران من النوادل. عندما أضعف الباحثون هذه الروابط في إصرار الفئران ، انخفض سلوك الحيوانات القهري (غير مبين).
حاول المؤلفون بعد ذلك تحديد الفرق بين أدمغة المثابرين والمتخليين. قاموا بقياس نشاط الخلايا العصبية التي تربط مناطق المخ المختلفة في الوقت الحقيقي لتحديد الشبكات التي كانت نشطة عندما ضغطت الفئران على الذراع. زاد التواصل بين القشرة المدارية الأمامية (OFC) ، وهي منطقة مشاركة في صنع القرار ، والمخطط الظهري ، الذي يقوم بعمل تطوعي ، قبل الضغط على ذراع الفئران التي كانت على استعداد للحصول على صدمات مع التحفيز الذاتي للدوبامين. تحول تثبيط بصري لهذا المسار العصبي تحول الفئران المثابرة في التخلي عن الفئران. هذا الاكتشاف يدل على أن زيادة نشاط الخلايا العصبية إسقاط من OFC إلى المخطط الظهري كان ضروريا لهذا الشكل من التنشيط القهري للخلايا العصبية الدوبامين.
ومع ذلك ، فإن هذا التحول السلوكي كان مؤقتًا فقط: عندما تم إيقاف تثبيط البصريات ، تم استئناف السلوك القهري في الفئران المثابرة. لقد أوضح الباحثون أن التغيرات الطويلة الأمد في المشابك العصبية - الوصلات بين الخلايا العصبية - التي تربط الخلايا العصبية OFC والخلايا العصبية المخطط الظهري يمكن أن تنشأ نتيجة لأيام عديدة من التحفيز الذاتي للخلايا العصبية الدوبامين. إذا حدثت هذه التغييرات في الفئران المثابرة فقط ، فذلك يفسر سلوكهم القهري المستمر.
إذا كانت هذه الفرضية صحيحة ، فيجب أن تكون قوة الوصلات التشابكية بين الخلايا العصبية OFC والخلايا العصبية المخطط الظهري أكبر عند المثابرين مما هي عليه عند النواقص ، مما يتيح تفعيل الخلايا العصبية المخطط الظهري بشكل أفضل بواسطة الخلايا العصبية OFC. في الواقع ، باسكولي وآخرون. استمر في إظهار أن قوة المشابك بين الخلايا العصبية OFC والخلايا العصبية المخطط الظهري قد زادت في الفئران المثابرة (الشكل 1). وقد أظهرت جميع النوادل ، جنبًا إلى جنب مع الفئران التي لم تتعرض أبدًا للإعداد التجريبي والفئران التي تلقت الصدمات ولكن لم يُسمح لها باستخدام الرافعة ، قوة متشابكة منخفضة بين الخلايا العصبية OFC والخلايا العصبية المخطط الظهري.
بشكل ملحوظ ، وجد المؤلفون أن السلوك القهري يمكن قمعه أو تحريضه عن طريق تقليل أو زيادة قوة هذه العلاقة العصبية على التوالي. ضعف الروابط متشابك بين OFC والمخطط الظهري في الفئران المثابرة خفضت استعدادها لتحفيز الذات في مواجهة صدمة القدم المحتملة. على العكس من ذلك ، يمكن أن تتحول المخالطات إلى مثابرين عن طريق زيادة قوة هذه الوصلات التشابكية. على النقيض من الانعكاس المؤقت الذي لوحظ بعد تثبيط الخلايا العصبية OFC لإسقاط المخطط الظهري ، تسببت هذه التغيرات في قوة التشابك في تبديل سلوكي استمر لمدة ستة أيام.
باسكولي وآخرون. اكتشفوا التكيف العصبي الذي يسمح للفئران بتجاوز حافز مؤلم لمواصلة تنشيط الخلايا العصبية الدوبامين الخاصة بهم. يؤدي الاستهلاك المزمن للعقاقير المخدرة عند البشر إلى تنشيط متكرر لدائرة تقوية الدوبامين نفسها ، لذلك قد يؤدي التكيف العصبي المماثل إلى مواصلة تناول العقاقير على الرغم من النتائج السلبية. لاختبار هذا الاقتراح ، يجب أن نحدد ما إذا كانت التغييرات في قوة الروابط بين OFC والخلايا العصبية المخطط الظهري توسط السلوك القهري في الفئران بالضغط على رافعة لتلقي الكوكايين أو الأمفيتامينات أو المواد الأفيونية في وجه صدمة القدم المحتملة.
هل التحفيز البصري للخلايا العصبية الدوبامين يحاكي بدقة تنشيط الخلايا العصبية الدوبامين عن طريق تعاطي المخدرات؟ هناك اختلافات واضحة بين التبديل السريع لليزر وإيقافه أثناء التنشيط البصري والبداية الأبطأ والمدة الطويلة للعمل الدوائي. ومع ذلك ، أظهر المؤلفون سابقا4 أن تناول الكوكايين وتفعيل البصريات الوراثية يحثان على تكيفات شبه متطابقة في الخلايا العصبية الدوبامين وأهدافها المباشرة المباشرة ، مما يوفر مبررات قوية للنهج التجريبي المستخدم في الدراسة الحالية.
لماذا التحفيز الذاتي للخلايا العصبية الدوبامين يؤدي إلى السلوك القهري في مجموعة فرعية فقط من الأفراد؟ المثابرة والتخلي عن الفئران حفزت نفسها لنفس الوقت تقريبًا ومع عدد مماثل من الأحداث قبل بدء عقوبات صدمة القدم ، ومع ذلك ، يبدو أن أدمغتين قد تغيرت بطرق متباينة. لا ترتبط الخلايا العصبية الدوبامين VTA التي تحفزها الفئران مباشرة بـ OFC أو المخطط الظهري ، لذلك يجب أن تتضمن العلاقة بين هذه المناطق روابط متشابك متعددة. تم وصف مسار متعدد الوصلات التي من خلالها تنشيط الخلايا العصبية الدوبامين VTA قد يتسبب في حدوث تغييرات في المخطط الظهري5، وقد تم اقتراح الأساس الذي تقوم عليه التحولات من غير إلزامي إلى تعاطي المخدرات القهري6,7. قد تفسر الاختلافات الموجودة مسبقًا في هذه الدائرة متعددة الحلقات سبب حدوث السلوك القهري والتغيرات ذات الصلة في الوصلات العصبية في بعض الفئران فقط.
يمكن أن تستمر التغييرات المتشابكة لعدة أيام أو سنوات أو حتى مدى الحياة. قد التغييرات التي اكتشفها Pascoli وآخرون. تشكل أساسًا لتغيير دائم في السلوك يمثل سمة مميزة لإدمان المخدرات؟ سيتطلب حل هذا السؤال دليلًا تجريبيًا على أن الإدارة الذاتية للعقاقير على الرغم من النتائج السلبية تحدث من خلال تعزيز الروابط بين OFC والمخطط الظهري ، وأن تنشيط أنظمة الدوبامين هو الذي يدفع بالفعل سلسلة من الأحداث العصبية التي تتوج في تعاطي المخدرات القهري.
الطبيعة 564، 349-350 (2018)
doi: 10.1038 / d41586-018-07716-z
;