- 1Centro Interdisciplinario de Neurociencias de Valparaíso، كلية العلوم، جامعة فالبارايسو، فالبارايسو، شيلي
- 2قسم Neurociencia ، كلية الطب ، جامعة شيلي ، سانتياغو ، شيلي
- 3Núcleo Milenio NUMIND بيولوجيا الاضطرابات النفسية العصبية ، جامعة فالبارايسو ، فالبارايسو ، تشيلي
- 4قسم البيولوجيا الخلوية والجزيئية ، كلية العلوم البيولوجية ، Pontificia Universidad Católica de Chile ، سانتياغو ، شيلي
- 5قسم الصيدلة والمركز متعدد التخصصات لعلم الأعصاب ، كلية الكيمياء ، Pontificia Universidad Católica de Chile ، سانتياغو ، شيلي
يتم تنظيم قوة السلوكيات الموجهة نحو الهدف بواسطة الخلايا العصبية للدوبامين في الدماغ المتوسط. لوحظ خلل في دوائر الدوبامين في إدمان المخدرات واضطراب الوسواس القهري. السلوك القهري هو سمة تشترك فيها كلتا الاضطرابات ، والتي ترتبط بارتفاع النقل العصبي للدوبامين. يتم تنظيم نشاط الخلايا العصبية للدوبامين في الدماغ المتوسط بشكل أساسي من خلال العمل المتجانس للدوبامين من خلال مستقبلات D2 (D2R) التي تقلل من إطلاق الخلايا العصبية وكذلك تركيب الدوبامين وإطلاقه. كما يتم تنظيم انتقال الدوبامين من خلال أنظمة الناقلات العصبية غير المتجانسة مثل نظام كابا الأفيوني ، من بين أنظمة أخرى. الكثير من معرفتنا الحالية بنظام كابا الأفيوني وتأثيره على انتقال الدوبامين يأتي من النماذج الحيوانية قبل السريرية لأمراض الدماغ. في عام 1988 ، باستخدام التحلل المجهري الدماغي ، تبين أن التنشيط الحاد لمستقبلات كابا الأفيونية (KOR) يقلل من مستويات الدوبامين المشبكي في المخطط. هذا التأثير المثبط لـ KOR يعارض التأثير الميسر لعقاقير إساءة الاستخدام على إطلاق الدوبامين ، مما يؤدي إلى اقتراح استخدام منبهات KOR كعلاج دوائي لتناول الدواء القهري. والمثير للدهشة ، بعد 30 عامًا ، تم اقتراح مضادات KOR بدلاً من ذلك لعلاج إدمان المخدرات. ما الذي قد حدث خلال هذه السنوات التي ولدت هذا التغيير الجذري في النموذج؟ تشير الأدلة التي تم جمعها إلى أن تأثير KOR على مستويات الدوبامين المشبكي معقد ، اعتمادًا على تواتر تنشيط KOR والتوقيت مع المحفزات الواردة الأخرى للخلايا العصبية للدوبامين ، بالإضافة إلى اختلافات الجنس والأنواع. على عكس تأثيره الحاد ، يبدو أن تنشيط KOR المزمن يسهل النقل العصبي للدوبامين والسلوكيات التي يتوسطها الدوبامين. وقد ارتبطت الأفعال المتعارضة التي يمارسها التنشيط الحاد مقابل التنشيط KOR المزعج بتأثير مبدئي وتأخير مكافأة ، أثناء التعرض لأدوية تعاطي. السلوكيات القهرية التي يسببها التنشيط المتكرر لـ D2R يتم تعزيزها أيضًا من خلال التنشيط المشترك المستمر لـ KOR ، والذي يرتبط بانخفاض مستويات متشابك الدوبامين و D2R الحساس. وبالتالي ، فإن تنشيط KOR المعتمد على الوقت يؤثر مباشرة على مستويات الدوبامين مما يؤثر على ضبط السلوكيات المحفزة. تحلل هذه المراجعة مساهمة نظام كابا الأفيوني في ارتباط الدوبامين للسلوكيات القهرية.
المُقدّمة
نظام الدوبامين في السلوك القهري
الإكراه هو استحالة التوقف الذاتي لتنفيذ عمل معتاد مع نتائج معروفة ، على الرغم من العواقب السلبية (روبنز وآخرون ، 2012). السلوكيات القهرية هي السمات المميزة للوسواس القهري (OCD) وإدمان المخدرات ، من بين الأمراض النفسية الأخرى. يعتبر فحص السلوك شائعًا جدًا في اضطرابات طيف الوسواس القهري التي تتميز بالتكرار المستمر لروتين معين ، بطريقة نمطية أو طقسية (Williams et al.، 2013). يمكن أن تتحول مجموعة واسعة من السلوكيات الطبيعية (على سبيل المثال ، الفحص والتنظيف وغسل اليدين ، وما إلى ذلك) إلى إلزامية في مرضى الوسواس القهري ، وتنشأ بشكل عام استجابة لأفكار الهوس والقلق التي تثير القلق. وبالمثل ، يصبح البحث عن عقاقير تعاطي المخدرات واستهلاكها أمرًا إلزاميًا لدى مدمني المخدرات كما هو الحال في الوسواس القهري ، يلعب القلق دورًا رئيسيًا في تحفيز استهلاك المخدرات القهري في متعاطي المخدرات ذوي الخبرة. لوحظ نفس العاهات في معالجة المكافأة والعقاب في كلتا الحالتين (فيجي وآخرون ، 2016) ، مما دفع بعض المؤلفين إلى مناقشة الوسواس القهري باعتباره إدمانًا سلوكيًا ()هولدن ، 2001).
إحدى الآليات الممكنة التي تؤدي إلى السلوك القهري يتم تأطيرها في نظرية التحفيز التحفيزي للإدمان وهي أن الدافع المتضخم ("الرغبة") للعقار يتطور أثناء الإدمان دون تطوير تأثير ممتع ("الإعجاب") (Berridge et al.، 1989; Berridge and Robinson، 2016). ويشارك التحسس الدائم لدائرة المكافأة / التحفيز في تحفيز التحفيز التحفيزي المرتبط بالبحث عن المخدرات. تتكون دائرة المكافأة / التحفيز من الخلايا العصبية للدوبامين في الدماغ المتوسط المادة السوداء (SN) ومنطقة tegmental البطني (VTA) ، والتي تستهدف الطبقات الظهرية والبطنية من المخطط ، على التوالي. ترتبط الخلايا العصبية للدوبامين التي تنتقل إلى المخطط البطني أو النواة المتكئة (NAc) تقليديًا بالسلوكيات الموجهة نحو الهدف ، في حين أن الخلايا العصبية للدوبامين التي تنبثق إلى المخطط الظهري قد ارتبطت باكتساب العادات (Everitt and Robbins، 2005; الحكمة ، 2009; Yager et al. ، 2015; Volkow وآخرون ، 2017).
لوحظ حساسية دائرة المكافأة / التحفيز في القوارض حيث الزيادة التدريجية في النشاط الحركي الناجم عن الإعطاء المتكرر لجرعة ثابتة من المخدرات يمكن أن تسبب الإدمان (Pierce و Kalivas ، 1997; روبنسون وبيريدج ، 2001). يعتبر التحفيز الحركي قاطرة ظاهرة يمكن ملاحظتها بعد أسابيع وشهور وحتى عام بعد انسحاب المخدرات (روبنسون وبيريدج ، 1993). اقترح في وقت مبكر أن توعية دائرة المكافأة / التحفيز يساهم في البحث عن الدواء القهري (روبنسون وبيريدج ، 1993). وبناءً عليه ، فإن التحسس الحركي ييسر الإدارة الذاتية للكوكايين الذي يسعى إلى إعادة وضعه (De Vries et al.، 2002). علاوة على ذلك ، تظهر الفئران ذات الوصول المطول إلى الإدارة الذاتية للكوكايين استجابة قاطرة أكبر للكوكايين من الفئران ذات الوصول المحدود (Ferrario et al.، 2005). بالإضافة إلى ذلك ، لوحظت التغيرات الكيميائية العصبية الكامنة وراء التحسس الحركي للمنبهات النفسية أيضًا في البحث عن الأدوية القهرية (Steketee و Kalivas ، 2011; جيوليانو وآخرون ، 2019). تدعم هذه البيانات المراسلات المبكرة المقترحة بين التحسس الحركي والعلاج القهري الملاحظ عند البشر (روبنسون وبيريدج ، 1993; فاندرشورين وكاليفاس ، 2000). ميكانيكيًا ، يحفز الإعطاء المتكرر لأدوية سوء الاستخدام دوائر الدوبامين المتوسطة ، مما يزيد من الانتقال العصبي الدوباميني. المنشطات النفسية ، مثل الكوكايين أو الأمفيتامينات ، التي تمنع ناقل الدوبامين لغشاء البلازما (DAT) ، تحث على زيادة كبيرة من الدوبامين في الفضاء المشبكي في المخطط و NAc ، وبالتالي تنشيط الحركة (Steketee و Kalivas ، 2011). كما هو الحال في إدمان المخدرات ، فإن توعية دائرة مكافأة / التحفيز الدوبامين تساهم في السلوكيات القهرية التي تظهر في الوسواس القهري. في الواقع ، يكفي التنشيط المتكرر لمستقبلات الدوبامين D2 (D2Rs) لإثارة حساسية قاطرة وفحص السلوك في كل من الفئران والفئران (Szechtman وآخرون ، 1998; Szechtman وآخرون ، 1999; Sun et al.، 2019). التكرار المتكرر للكينيرول ، وهو ناهض D2R / D3R ، هو نموذج مقبول للوسواس القهري لأنه يلخص صحة الوجه ، من خلال زيادة الفحص القهري والسلوك النمطي ، الصلاحية التنبؤية ، كما يتضح من انخفاض السلوكيات القهرية بعد العلاج المزمن مع امتصاص السيروتونين مثبطات (SRI) وبناء صحة كما يتم تقاسم هياكل الدماغ المشاركة في هذا النموذج مع تلك الموجودة في علم الأمراض (Stuchlik et al.، 2016; Szechtman وآخرون ، 2017). باختصار ، يؤدي التنشيط المتكرر لانتقال الدوبامين ، إما عن طريق ما قبل التشابك (إطلاق الدوبامين) أو آليات ما بعد التشابك (تنشيط D2R) إلى توعية محركة وسلوكيات قهرية.
يعد نظام كابا الأفيوني أحد أكثر الأنظمة التي تتحكم في انتقال الدوبامين في دائرة المكافأة / التحفيز. تشير الأدلة إلى أن انتقال كابا-الأفيون يعارض تأثيرات الدوبامين ؛ إن التنشيط الحاد لمستقبلات كابا الأفيونية (KORs) يقاوم النشاط الحركي الناجم عن المنشطات النفسية. (Gray et al.، 1999). على العكس من ذلك ، يحافظ التنشيط المتكرر لـ KOR ويحسن البحث عن الأدوية القهرية والعادية (Koob ، 2013). يؤدي استهلاك عقاقير تعاطي المخدرات إلى انتقال كابا أفيوني محسّن للاستتباب ، مما يساهم على الأرجح في الحالات العاطفية السلبية لخلل الكلام (Koob ، 2013) مما يؤدي إلى تعاطي المخدرات القهري (تشافكين وكوب ، 2016). في الواقع ، منع حصار KOR الإجهاد - ولكن ليس بسبب إعادة إدخال النيكوتين الناجم عن المخدرات (جاكسون وآخرون ، 2013) ، الكوكايين (بيردسلي وآخرون ، 2005) والإيثانول (Sperling وآخرون ، 2010). تماشيًا مع هذه النتيجة ، فإن حصار KOR يعيد التغيرات الدوبامينية في المخطط الظهري الجانبي للفئران الحساسة للأمفيتامين ، دون تعديل استجابتها المحركة المحسنة للدواء (Azocar وآخرون ، 2019). وبالتالي ، يبدو أن نظام KOR يعزز التعزيز السلبي لزيادة قيمة الدواء. في الوسواس القهري ، يتم تشغيل التعزيز السلبي بواسطة الهواجس ، مما يقوي من إكراه معين لتجنب هذا الهوس. على الرغم من أنه لم يتم اختباره بشكل مباشر ، يمكن أن يلعب التعزيز السلبي دورًا في توعية الكينبيرول. في الواقع ، تشارك D2R في توليد التعزيزات السلبية. على سبيل المثال ، لم يتم تطوير تجنب المكان إلى منطقة مقترنة بالمورفين - الانسحاب في الفئران التي تفتقر إلى الشكل الإسوي الطويل لـ D2R (سميث وآخرون ، 2002) وعلاج الكينبيرول المتكرر خلال فترة الامتناع عن الجنس يعيد الكوكايين والهيروين الباحثين في نموذج الإدارة الذاتية ، وهو تأثير متعلق بالحركة الحساسة للكوينبيرول (De Vries et al.، 2002) ، مما يقترح آليات مشتركة بين المنبه النفسي والتوعية التي يسببها quinpirole. علاوة على ذلك ، فإن إدخال القفص المنزلي ، وليس القفص الجديد ، إلى ساحة الحقل المفتوح يقلل من حساسية الحركية وسلوك الفحص القهري (Szechtman وآخرون ، 2001) ، مما يشير إلى أن إشارات الأمان / المألوفة قد تتنافس مع الإشارات البيئية السلبية التي تفضل التوعية. على غرار التحفيز الناجم عن المنشطات النفسية ، فإن التنشيط المتكرر لـ KOR يسهل التحسس الحركي (إسكوبار وآخرون ، 2017) وسلوك الفحص القهري ()Perreault et al.، 2007) التي يسببها الإعطاء المتكرر للكوينبيرول. لا يزال يتعين توضيح ما إذا كان هذا التأثير التقويمي نتيجة لتعزيز التعزيز السلبي.
يظهر التحليل الشامل الذي تم إجراؤه مؤخرًا أن تأثير نظام كابا الأفيوني على انتقال الدوبامين معقد: يعتمد على مسار الدوبامين المعني (Margolis et al.، 2006; Margolis et al.، 2008) ، والتوقيت بين تنشيط مستقبل KOR وتفعيل مستقبل الدوبامين ()Chartoff وآخرون ، 2016). تمشيا مع هذا التعقيد ، تمت مناقشة الاستخدام العلاجي المحتمل لرباط KOR على نطاق واسع. تم اقتراح أن منبه KOR قد يكون مفيدًا سريريًا خلال مرحلة استخدام الدواء ، مما يخفف من فرط الدوبامين الذي يسببه الدواء (Shippenberg وآخرون ، 2007). من ناحية أخرى ، قد يكون مضاد KOR مفيدًا في علاج متلازمة الانسحاب الناجم عن زيادة في تعبير الديورفين بعد الاستهلاك المتكرر للدواء (Wee و Koob ، 2010). وبناء على ذلك ، فقد اقترح أن ناهض جزئي KOR (Béguin et al. ، 2012) يمكن أن يكون خيارًا علاجيًا لعلاج كل من تناول الدواء القهري وأعراض الانسحاب لدى الأفراد المدمنين (Chartoff وآخرون ، 2016; Callaghan et al.، 2018). في هذه المراجعة ، قمنا بتحليل التعديل المعتمد على الوقت / السياق لارتباط الدوبامين بالحساسية السلوكية والقسرية.
التداخل التشريحي والوظيفي بين أنظمة كابا الأفيونية والدوبامينية في مناطق الدماغ والدماغ
مناطق الجسم
KORs عبارة عن مستقبلات مقترنة بالبروتين Gi / o يتم التعبير عنها بشكل كبير في نظام الدوبامين في الدماغ المتوسط (منصور وآخرون ، 1996). تنتمي هذه المستقبلات إلى عائلة المستقبلات الأفيونية المكونة من mu (MOR) والدلتا (DOR) والكابا (KORs). منبهات هذه المستقبلات الداخلية هي الإندورفين ، الإنفيفالين والدينورفين ، على التوالي. في المخطط ، يتم تصنيع الدينورفين بواسطة مستقبلات الدوبامين D1 (D1R) - التي تحتوي على خلايا عصبية متوسطة الحجم (MSNs) لها محاور متكررة لتنشيط KORs من نفس النوى (منصور وآخرون ، 1995). تظهر صور الفحص المجهري الإلكتروني للفئران NAc أن KORs توجد في الغالب في الهياكل المشبكية المحتوية على DAT بينما يتم تحديد نسبة طفيفة من KORs على التشعبات في موضعها إلى DAT (Svingos et al.، 2001; Kivell et al.، 2014). تظهر الدراسات الفلورية المناعية التي تصف مستحضرات ما قبل المشبكية-العصبية من NAc أن KORs و D2Rs يتعايشان بشكل تفضيلي في synaptosomes التي تحتوي على إنزيم الدوبامين ، هيدروكسيلاز التيروزين (TH) (إسكوبار وآخرون ، 2017). علاوة على ذلك ، فإن KORs وفيرة في أجسام الخلايا من NAc والمخطط ، وتتعاون مع D2Rs في مجموعة سكانية فرعية (إسكوبار وآخرون ، 2017). مع الرؤى الجينية والجزيئية ، تم اقتراح أن 20 ٪ من إجمالي ارتباط KOR في المخطط لوحظ في محطات DA (Van't Veer et al.، 2013). علاوة على ذلك، تيجيدا وآخرون. (2017) أظهر أن كلا من D1R و D2R MSNs يعبران عن KOR مع تفضيل أعلى لـ D1R الذي يحتوي على MSN (تيجيدا وآخرون ، 2017). تشير هذه البيانات التشريحية إلى أن KORs موجودة قبل وبعد الجراحة ، تنظم النقل العصبي للدوبامين في دائرة المكافأة / التحفيز.
تظهر العديد من المناهج التجريبية أن تنشيط KORs يمنع إطلاق الدوبامينه. إن التنشيط الحاد لـ KORs عن طريق الحقن الجهازي أو التسريب المحلي للمنبهات يقلل من مستويات الدوبامين خارج الخلية في NAc (Di Chiara and Imperato، 1988; Spanagel et al.، 1992; Fuentealba et al.، 2006و المخطط الظهريGehrke وآخرون ، 2008). دعم عمل مثبط منشط لـ KORs عبر النقل العصبي للدوبامين ، التسريب المباشر لمضاد KOR طويل الأمد والانتقائي nor-binaltorphimine (nor-BNI) (Broadbear et al.، 1994) يزيد من مستويات الدوبامين القاعدية في NAc (Spanagel et al.، 1992) وإطلاق الدوبامين في المخطط الظهري (Azocar وآخرون ، 2019). تم عرض الدليل النهائي على تثبيط منشط KOR للدوبامين في الفئران بالضربة القاضية KOR ، والتي أظهرت زيادة في مستويات الدوبامين خارج الخلية في المخطط و NAc (Chefer وآخرون ، 2005). لم يتم توضيح الآليات المسؤولة عن تثبيط KOR لإطلاق الدوبامين بشكل كامل. ومع ذلك ، فمن المعروف أن تنشيط KORs يؤدي إلى زيادة K + وتقليل مواصلات Ca ، وبالتالي تحفيز فرط استقطاب الخلية وحظر إطلاق الناقل العصبي الحويصلي (بروخاس وتشافكين ، 2010; مارجوليس وكارخانيس ، 2019).
وبالإضافة إلى ذلك، في المختبر و في الجسم الحي تشير البيانات الوظيفية إلى أن KORs تعدل مستويات الدوبامين خارج الخلية عن طريق تعديل نشاط DAT. على سبيل المثال ، يؤدي تنشيط KORs في خلايا EM4 التي تشترك في التعبير عن KORs و DAT ، إلى زيادة امتصاص الدوبامين المقاس بواسطة الفولتميتر (Kivell et al.، 2014). ل خارج الجسم أظهر التحليل أيضًا باستخدام قياس الفولتية في الأنسجة المصنفة ، أن الحقن الجهازي لمحفز KOR U-69593 زاد من امتصاص الدوبامين في NAc (طومسون وآخرون ، 2000). تشير مقالة حديثة مماثلة إلى أن nor-BNI يمنع زيادة امتصاص الدوبامين في المخطط البطني والظهري ، الناجم عن الحقن الجهازي الحاد لـ MP1104 ، وهو ناهض مستقبلات كابا / دلتا المختلطة الأفيونية (Atigari et al.، 2019). ومع ذلك ، لم يتم بعد توضيح تأثير تنشيط KOR على امتصاص الدوبامين بشكل كامل. خفضت الإدارة النظامية لـ nalmefene المنبثق جزئيًا عن KOR جرعة امتصاص الدوبامين المخطط اعتمادًا ، كما تم قياسها بواسطة قياس الفولتمي الحلقي السريع (FSCV) (روز وآخرون ، 2016). باستخدام التحلل الميكروي بدون تدفق في ذكور الفئران البالغة ، كان حظر KOR مصحوبًا بزيادة في جزء الاستخراج (Ed) ، وهو مقياس غير مباشر لامتصاص الدوبامين (Chefer وآخرون ، 2006; Azocar وآخرون ، 2019) ، مما يشير إلى أن التنشيط المنشط لـ KOR يمارس سيطرة مثبطة على نشاط DAT (امتصاص الدوبامين). تبرز هذه النتائج الدور المعقد لنشاط KOR الداخلي في امتصاص الدوبامين للتحكم في مستويات الدوبامين خارج الخلية. فشلت مقاربات الدقة الزمنية الأعلى مثل FSCV في إظهار تأثير KOR على امتصاص الدوبامين (إبنر وآخرون ، 2010; Ehrich et al.، 2015; هوفمان وآخرون ، 2016) ، مما يشير إلى أن نشاط KOR المعزز لـ DAT في المناطق المخطط يحتاج إلى فترة حضانة. ، يمكن تفسير تحسين نشاط DAT بوساطة KOR عن طريق زيادة عدد DAT على أغشية الخلايا التي يسببها تنشيط KOR ، كما هو مذكور في الخلايا العصبية المتزامنة والخلايا خطوط (Kivell et al ، 2014).
مناطق الدماغ المتوسط
تُظهر فحوصات التصوير الشعاعي الذاتي التي تم إجراؤها في الدماغ المتوسط للفئران ارتباطًا كبيرًا لـ KORs على محور روستوكودال من SN و VTA (Speciale وآخرون ، 1993). من ناحية أخرى ، تظهر بيانات الفحص المجهري الإلكتروني أن الأطراف التي تحتوي على الديورفين تتشابك مباشرة على التشعبات الإيجابية TH في SN و VTA (Sesack و Pickel ، 1992) ، مما يشير إلى أن KORs توطين في مقصورات جسدية عصبية من الخلايا العصبية الدوبامين. تعتبر إم إس إن إس المحتوية على المخطط D1R واحدة من مدخلات دينورفين لعصبونات الدوبامين المتوسطة الدماغ. ومن المثير للاهتمام أن انسداد KORs لا يعدل التأثير المثبط لـ D1R-MSNs على الخلايا العصبية للدوبامين VTA ، مما يشير إلى أن هذا التوسط يتوسطه GABA (إدواردز وآخرون ، 2017). تعدل KORs استجابات جسدية جسدية للخلايا العصبية للدوبامين. تظهر دراسات الفيزيولوجيا الكهربية أن تنشيط KORs في VTA فرط الاستقطاب ويقلل من معدل إطلاق الخلايا العصبية للدوبامين (Margolis et al.، 2003). وبالتالي ، فإن ضخ منبهات KOR يقلل من تدفق الدوبامين الجسدي.سميث وآخرون ، 1992; دالمان وأومالي ، 1999). ومع ذلك ، يبدو أن هذا التأثير المثبط لـ KORs على الخلايا العصبية للدوبامين يعتمد على الدائرة. إن ضخ ناهضات كابا الأفيونية في VTA يقلل من إفراز الدوبامين في قشرة الفص الجبهي الإنسي (mPFC) (Margolis et al.، 2006) ولكن ليس في NAc (ديفين وآخرون ، 1993; مارجوليس وآخرون ، 2006). علاوة على ذلك، مارجوليس وآخرون. (2006) وجدت أن KORs تثبط الخلايا العصبية الدوبامين VTA التي تنبثق إلى mPFC واللوزة اللولبية الجانبية ، ولكن ليس تلك التي تنتج لـ NAc. في نفس العام ، فورد وآخرون. (2006) أظهر أن استخدام حمام ناهضات KOR في شرائح VTA للماوس أحدث تيارًا خارجيًا أعلى في الخلايا العصبية للدوبامين التي تنبثق إلى NAc مقارنةً بتلك التي تنتشر إلى اللوزة اللمفية الجانبية ، مشيرًا إلى أن KORs تمارس تثبيطًا أكبر للخلايا العصبية الدوبامين التي تتسبب في NAc من إلى اللوزة. علاوة على ذلك ، فإن تنشيط KOR يقلل من سعة الإثارة (Margolis et al.، 2005) والمثبط (فورد وآخرون ، 2007) التيارات بعد المشبكية في الخلايا العصبية للدوبامين في الدماغ المتوسط. الاختلافات بين الأنواع و proyections المعقدة من VTA إلى mPFC و NAc (Van Bockstaele and Pickel، 1995; كار وسيساك ، 2000) تجعل من الصعب تحديد ما إذا كانت KORs تثبط بشكل انتقائي بعض مجموعات الدوبامين العصبية في VTA. ومع ذلك ، تشير البيانات التي تم تلخيصها هنا إلى أن KORs موجودة في سوما ومحطات الخلايا العصبية للدوبامين ، وكذلك في المدخلات التي تنظمها ، وبالتالي فهي في وضع رائع للتحكم في النشاط المشبكي لخلايا عصبية الدوبامين المتوسطة.
دور KORs في التحكم في انتقال الدوبامين العصبي في التحسس الناجم عن المنشطات النفسية والسلوك القهري
إدمان المخدرات هو عملية تنطوي في البداية على البحث عن الأدوية المندفعة المرتبطة بآثارها الإيجابية الإيجابية. من ناحية أخرى ، فإن القهري هو سمة شخصية يمكن ملاحظتها في مدمني المخدرات. تم اقتراح العديد من عمليات التكيف العصبي في مسارات الدوبامين لمحاسبة البحث عن الدواء القهري وتناوله بعد التعرض المتكرر لأدوية تعاطي (Everitt and Robbins، 2005; Koob و Volkow ، 2016). واحدة من الفرضيات المقترحة التي تدفع المدخول القهري للأدوية هي تحسس آثاره المعززة السلبية (Koob ، 2013). يمكن أن يساهم التحكم المثبط لنظام كابا الأفيوني في إطلاق الدوبامين في خصائص التعزيز السلبي لأدوية إساءة الاستخدام. ومع ذلك ، فإن نتائج تنشيط KOR على النقل العصبي للدوبامين والأدوية القهرية التي تبحث عنها تبدو معقدة ومتناقضة على ما يبدو. في الواقع ، يتم تخفيف إفراز الدوبامين الناجم عن الأمفيتامين والكوكايين من خلال الإدارة المصاحبة لمنبهات KOR (Heidbreder and Shippenberg ، 1994; Maisonneuve et al.، 1994; طومسون وآخرون ، 2000) وحتى تقليل الإدارة الذاتية للكوكايين (نيجوس وآخرون ، 1997). علاوة على ذلك ، فإن KORs يمارس ردود فعل مثبطة على إطلاق الدوبامين لمسار الميزولمبيك استجابة للتنشيط المستمر لـ D1R بعد المشابك كما يحدث مع التعرض المتكرر للمنبهات النفسية (كول وآخرون ، 1995; Nestler ، 2001). ومن المفارقات ، أن تنشيط KORs يمكن أن يسهل أيضًا إطلاق الدوبامين في مسار المكافأة / الدافع (Fuentealba et al.، 2006; Fuentealba et al.، 2007) واستهلاك المنشطات (Wee et al.، 2009). فوينتيلبا وآخرون. (2007) أظهر أنه بعد أربعة أيام من إعطاء U69593 ، ناهض KOR ، زاد إطلاق الدوبامين الناجم عن الأمفيتامين في NAc. في الآونة الأخيرة ، تبين أن حظر KORs يعكس التغييرات في إطلاق الدوبامين وامتصاصه في المخطط الظهري الذي يحدث أثناء التحسس الحركي الناجم عن الأمفيتامين (Azocar وآخرون ، 2019). بشكل عام ، تشير هذه البيانات إلى أن تنشيط KORs قد يساهم أيضًا في تعزيز خصائص تعاطي المخدرات الإيجابية (Chartoff وآخرون ، 2016).
بالإضافة إلى ذلك ، يبدو أن تنشيط KORs يساهم أيضًا في البحث عن الأدوية القهرية. الحصار KORs يقلل من الكوكايين (Wee et al.، 2009) ، الهيروين (Schlosburg et al.، 2013) والميثامفيتامين (ويتفيلد وآخرون ، 2015) تناول الجرذان مع وصول غير محدود إلى الدواء (Wee et al ، 2009). يتجلى هذا التأثير أيضًا في البحث عن الأدوية التي يسببها الإجهاد. على سبيل المثال ، لم تظهر الفئران بالضربة القاضية KOR تفضيل مكان الكوكايين بعد إجهاد السباحة القسري (ماكلولين وآخرون ، 2006 أ). إن حجب كورس الكوريين يقلل من تفضيل مكان النيكوتين الناجم عن التعرض القسري لضغط السباحة (سميث وآخرون ، 2012). ومن المثير للاهتمام أن حجب KOR يخفف من تعاطي الكوكايين والنيكوتين الناجم عن الإجهاد ولكن لا يؤثر على البحث الناجم عن تحدي المخدرات (بيردسلي وآخرون ، 2005; جاكسون وآخرون ، 2013). يبدو أن تأثير KOR الميسر الناجم عن الإجهاد يتوسطه دائرة المكافأة / التحفيز (Shippenberg وآخرون ، 2007; Wee و Koob ، 2010). في دراسة أنيقة أجرتها الدكتورة كاور ومجموعتها ، تبين أن حجب كورس الكورتيزون في منطقة التجارة التقدمية ، سواء سابقًا أو بعد إجهاد حاد ، يمنع إعادة إعمار الباحثين عن الكوكايين ، وهو تأثير مرتبط بإنقاذ طويل الأمد- تقوية المشابك المثبطة في الخلايا العصبية للدوبامين (Graziane et al.، 2013; بولتر وآخرون ، 2014).
يبدو أن تسهيل تناول المنشطات النفسية التي تمارسها KORs يعتمد على إطار زمني فيما يتعلق بالتعرض للمخدرات. إن إعطاء نواة KOR U50488 1 ساعة قبل التعرض للكوكايين يعزز كلا من تفضيل مكان الكوكايين وإطلاق الدوبامين النسبي الذي يثيره الكوكايين في NAc ، في حين تلاحظ التأثيرات المعاكسة عندما تعطى قبل 15 دقيقة من قبل (ماكلولين وآخرون ، 2006 أ; Ehrich et al.، 2014). باستخدام التحفيز الذاتي داخل الجمجمة تشارتوف وآخرون. (2016) لاحظ أن ناهض كورون سالفينورين أ ، له تأثير مبتكر وتأثير مجزي ، مصحوبًا بانخفاض وزيادة في إفراز الدوبامين المحفز في NAc ، على التوالي. تشير جميع هذه البيانات معًا إلى التأثير المعتمد على الوقت لتنشيط KOR على الخصائص المجزية للكوكايين ، وتشير إلى تنشيط KOR بوساطة الضغط كلاعب رئيسي لتطوير البحث عن الدواء القهري.
تحسس القاطور الناجم عن Quinpirole والسلوك القهري
يتم تعزيز الحقائق التي يشارك فيها نظام الدوبامين في توليد التحسيس والاعتدال من خلال السلوك الملاحظ في القوارض المعالجة بمنبه D2R ، quinpirole. لفترة وجيزة ، D2Rs هي مستقبلات مقترنة Gi يتم التعبير عنها على نطاق واسع في دائرة المكافأة / التحفيز ؛ يتم التعبير عنها جسديًا بشكل نقدي وعلى محطات محور عصبي من الخلايا العصبية الدوبامين (سيساك وآخرون ، 1994) ، وتفعيله يقلل من مستويات الدوبامين خارج الخلية (Imperato و Di Chiara، 1988). في المخطط ، توجد D2Rs أيضًا بعد العصبية على الخلايا العصبية المتوسطة الشوكية (سيساك وآخرون ، 1994) وتفعيله يمنع المسار غير المباشر الذي يسمح بالنشاط الحركي.
بدأ الدكتور هنري سيشتمان في دراسة آثار الكينبيرول على سلوك الفئران المنتهية في عقد عام 1980. وأظهرت النتائج الأولية التي توصلوا إليها أن إعطاء الكينبيرول الحاد تأثير يعتمد على الجرعة على النشاط الحركي. عند الجرعات المنخفضة (0.03 مجم / كجم) فإنه يقلل من النشاط الحركي ، بينما يزيد عند الجرعات العالية (> 0.5 مجم / كجم). (ايلام وسيختمان ، 1989). ترتبط هذه التأثيرات بتفعيل D2Rs قبل التقارب عالية و D2Rs بعد التقارب المنخفض ، على التوالي (Usiello et al.، 2000). بشكل غير متوقع ، فإن إعطاء الكينبيرول المتكرر (كل يومين) يؤدي إلى زيادة تدريجية ومستمرة في الحركة ، تشبه التحسس الحركي الناجم عن المنشطات النفسية (Szechtman وآخرون ، 1993; Szechtman وآخرون ، 1994). ثبت أن تأثير التحسس الحركي يعتمد على D2Rs ، حيث أن الفئران التي تعاني من نقص في هذا المستقبل لا تطور حساسية قاطرة إلى quinpirole (إسكوبار وآخرون ، 2015).
في بداية التسعينيات ، أفاد سيشتمان وإيلام أنه إلى جانب التحسس الحركي ، طورت الفئران سلوكًا نمطيًا ، والذي يتم تعزيزه مع كل إدارة من الكينبيرول (ايلام وسيختمان ، 1989; Szechtman وآخرون ، 1993). اليوم ، يعتبر إعطاء quinpirole المتكرر نموذجًا معتمدًا للوسواس القهري (Szechtman وآخرون ، 1999; Szechtman وآخرون ، 2001; ايلام وسيختمان ، 2005; Stuchlik et al.، 2016; Szechtman وآخرون ، 2017) ، استنادًا إلى ملاحظة أن سلوك الفئران يصبح منظمًا وغير مرن بشكل متزايد ، يذكرنا بسلوك الطقوس الذي يميز سلوك الفحص القهري (Szechtman وآخرون ، 1998; Szechtman وآخرون ، 2017). تظهر الدراسات الحديثة أن الكينبيرول المتكرر يحفز أيضًا السلوكيات القهرية في الفئران ، مثل الفحص القهري (Sun et al.، 2019) والمرونة السلوكية والمضغ القهري ()Asaoka et al.، 2019) ، هذا الأخير انعكس بسبب حصار D2Rs في المخطط ، مما يدعم أكثر الحاجة إلى تنشيط D2Rs المتكرر للحث على السلوكيات القهرية. تشير البيانات مجتمعة إلى دور حاسم لـ D2Rs داخل مسارات الدوبامين في الدماغ المتوسط للحث على التحريض والقاطرة الحركية. تعيد إدارة quinpirole المتكررة السلوك النمطي الناتج عن الكوكايين (طومسون وآخرون ، 2010) والآثار الحركية للأمفيتامين (كوب وآخرون ، 2010) ، تعزيز الفكرة القائلة بأن تنشيط D2Rs تكمن وراء التحفيز الناجم عن المنبه النفسي واقتراح آلية مشتركة بين quinpirole والتحفيز الناجم عن المنشطات النفسية. ومن المثير للاهتمام ، أن التأثير الحساس لتنشيط D2Rs المتكرر يبدو أقوى من ذلك الذي تسببه المنشطات النفسية ، حيث أن كل جرذ يعالج بكينبيرول يطور حساسية قاطرة (إسكوبار وآخرون ، 2015) ، في حين أن حوالي ستين في المائة من الفئران حساسة للأمفيتامين (إسكوبار وآخرون ، 2012; Casanova et al.، 2013).
ويرافق التحسس السلوكي الناجم عن التنشيط المتكرر ل D2Rs من التعديلات في دائرة المكافأة / الدافع. الفئران التي تم تحسسها باستخدام الكينبيرول لها نغمة الدوبامين أقل في NAc ، لوحظ انخفاض قاعدي (Koeltzow وآخرون ، 2003) وتحفيز إفراز الدوبامين المنشط والمرحلي (إسكوبار وآخرون ، 2015) ، مما يشير إلى انخفاض قدرة إطلاق الدوبامين لدائرة الدماغ المتوسط الدوبامين. يتم التحكم في مستويات الدوبامين المشبكي في NAc من خلال نشاط كل من DAT ونشاط الخلايا العصبية الدوبامين (Goto و Grace ، 2008)، التي في الجسم الحي يتكون من اطلاق منشط وانفجار (ويلسون وآخرون ، 1977; نعمة وبني ، 1980). تشير التقارير السابقة إلى أن الفئران ذات الحساسية للكوينبيرول تعرض عددًا أقل من الخلايا العصبية للدوبامين في منشط منشط وانفجار في VTA (Sesia et al.، 2013). تشير هذه البيانات معًا إلى أن انخفاض إفراز الدوبامين الذي يظهر بعد توعية الكينبيرول هو نتيجة لانخفاض النشاط الكلي لخلايا الدوبامين. يمكن أن يكون السلوك القهري والنشاط الحركي المحفز الناجم عن العلاج المتكرر مع الكينبيرول نتيجة لتحسس D2Rs ، بسبب انخفاض نغمة الدوبامين في NAc. في الواقع ، تظهر الفئران الحساسة للكوينبيرول زيادة في ارتباط الدوبامين D2R (كلفر وآخرون ، 2008) وزيادة في حالة تقارب هذه المستقبلات (Perreault et al.، 2007) ، تدعم هذه الفرضية.
تفاعلات KOR-Dopamine في السلوك القهري الناتج عن Quinpirole
الدراسات الأولية المتعلقة بدور KOR في السلوكيات القهرية التي يسببها D2R جاءت أيضًا من مختبر Szechtman. قامت هذه المجموعة بفحص الإدارة المصاحبة لـ KOR agonist U69593 مع quinpirole على النشاط الحركي. على وجه التحديد ، قام المؤلفون بحقن الفئران تحت الجلد بمزيج U69593 و quinpirole ، حتى تم الانتهاء من 8 إلى 10 حقن. على عكس التأثير الحركي الخفيف لـ U69593 وحده ، لوحظ فرط الحركة عند تناوله بالتزامن مع جرعات منخفضة (قبل المشبكي) وعالية (بعد المشبكي) من الكينبيرول. قام U69593 بتغيير تأثير hypolocomotor لجرعة ما قبل المشبكي من quinpirole إلى hyperlocomotion وعزز تأثير hyperlocomotor لجرعة ما بعد المشبكي من quinpirole (Perreault et al.، 2006). كما أدى التنشيط المشترك لـ KORs إلى تسريع تحريض الحركية ورفع تأثير تنشيط D2Rs ، نظرًا لأن الحركة القصوى التي تم تحقيقها بواسطة المعالجة المزدوجة تضاعف التأثير الحركي الناجم عن quinpirole وحده (Perreault et al.، 2006; إسكوبار وآخرون ، 2017). يساهم التنشيط المشترك لـ KORs أيضًا في تسريع اكتساب سلوك الفحص القهري (Perreault et al.، 2007). تتطلب هذه التأثيرات القوية لـ KORs على السلوكيات التي يسببها quinpirole التنشيط المتكرر لـ KORs. في الواقع ، لم يغير الحقن الحاد لمحفز KOR U69593 من نشاط الحركية في الفئران الحساسة للكوينبيرول (إسكوبار وآخرون ، 2017). آلية التحفيز التي يسببها KOR D2R غير معروفة. أحد الاحتمالات هو أن نظام كابا الأفيوني الداخلي نفسه يتوسط في التحسس المعتمد على D2R. ومع ذلك ، تم تجاهل هذا الاحتمال من خلال إظهار أن ما قبل الإدارة لـ norBNI لم يعدل تحسس القاطع إلى quinpirole ، مما يوحي بأن دينورفين لا يتم تحريره في تنشيط D2R (إسكوبار وآخرون ، 2017). لا تستبعد هذه البيانات أن Dynorphin قد يكون له دور في توعية السلوكيات القهرية ، على سبيل المثال ، يؤدي الضغط إلى إطلاق Dynorphin وتفعيل KORs مما يسهل السلوكيات القهرية (McLaughlin et al.، 2003; ماكلولين وآخرون ، 2006 أ; ماكلولين وآخرون ، 2006 ب).
إن الحديث المتبادل بين D2Rs و KORs معقد ويبدو أنه يعتمد على ما إذا كان تنشيط كلا المستقبلين مصادفة أم منفصلة مؤقتًا. تشير البيانات التشريحية إلى أن الحديث المتبادل بين D2Rs و KORs يمكن أن يحدث بشكل مسبق في محاوير وسوما لخلايا عصبية الدوبامين ، وكذلك postynaptically في MSNs من المخطط. على الرغم من أنها لا تستبعد دور KORs الموجود على محاور أنظمة كيميائية عصبية أخرى ، تشير البيانات التشريحية بقوة إلى الدور المباشر لـ KORs التي تنظم D2Rs. سواء كان حادًا أو متكررًا ، فإن تنشيط KORs يقلل من وظيفة D2Rs المثبطة على الخلايا العصبية للدوبامين. أظهرت دراسات الفيزيولوجيا الكهربية أن التنشيط الحاد لـ KOR في الخلايا العصبية للدوبامين من VTA و SN يثبط تيار المثبط بوساطة D2R ، وهو تأثير يتوسطه آليات ما قبل وما بعد المشبك حيث يقلل KOR من إطلاق الدوبامين ودينورفين يمنع التأثير المثبط للدوبامين المطبق في الحمام (فورد وآخرون ، 2007). أظهرت الدراسات الكيميائية العصبية أن التنشيط المتكرر لـ KORs يمنع التثبيط الناجم عن D2R لإطلاق الدوبامين في NAc (Fuentealba et al.، 2006). علاوة على ذلك ، فإن التنشيط الحاد D2Rs و KORs يقلل من تثبيط إطلاق الدوبامين في NAc مقارنة بتأثير كل مستقبل فقط (إسكوبار وآخرون ، 2017). وبالتالي ، فإن KORs قبل المشبكية لا تعمل بشكل إضافي أو بالتآزر مع D2Rs قبل المشبكية ، على العكس ، KORs إما تثبيط أو حجب تأثير D2R المثبط. يمكن أن تفسر هذه الآلية تأثير التنشيط الحركي لجرعة حادة من منبهات KOR المصاحبة لجرعة منخفضة من الكينبيرول (Perreault et al.، 2006).
تظهر دراسة حديثة أن تنشيط KOR في VTA يتوسط السلوك القهري الذي يتم قياسه على أنه تثبيط سلوكي ودفن الرخام (أبراهام وآخرون ، 2017) ، مما يعزز الفكرة القائلة بأن تنشيط KORs هو في الواقع محفز للإكراه. البيانات المنشورة من قبل مارجوليس وآخرون. (2006; 2008) تشير إلى أن تفاعل KORs و D2Rs يجب أن يتم على الخلايا العصبية للدوبامين التي تستهدف mPFC (Margolis et al.، 2006; Margolis et al.، 2008). بالرغم من ذلك ، فورد وآخرون. (2006; 2007) وجدت أن تثبيط KORs من IPSC بوساطة D2R يحدث على الخلايا العصبية الدوبامين التي تستهدف NAc (فورد وآخرون ، 2006; فورد وآخرون ، 2007). تُظهر هذه البيانات مجتمعة أن تفاعل KOR مع D2R في الحجرة الجسدية العصبية للخلايا العصبية الدوبامين يمكن أن ينشأ نتيجة الحديث المتبادل في نفس عصبون الدوبامين. ما إذا كان هذا يحدث في الإسقاطات الميزوليفيك أو الميزوكورتيكال لا يزال مثيرًا للجدل.
بشكل ملحوظ ، تم العثور على KOR في MSNs من NAc (إسكوبار وآخرون ، 2017; تيجيدا وآخرون ، 2017) ، مما يشير إلى أن تقوية السلوك القهري الناجم عن D2R يمكن أن تنشأ أيضًا عن طريق الإجراءات المباشرة على الخلايا المستهدفة للخلايا العصبية الدوبامين. في هذا الصدد ، تجدر الإشارة إلى أن التكرار المتكرر لـ U69593 يزيد من كمية D2Rs في حالة التقارب العالية (Perreault et al.، 2007). تشير البيانات الكيميائية العصبية إلى أن انخفاض مستويات الدوبامين خارج الخلية يرتبط بحساسية D2R. لا يؤدي التنشيط المشترك لـ KOR إلى تقليل مستويات الدوبامين خارج الخلية في NAc بالفعل عن طريق التنشيط المتكرر لـ D2R (إسكوبار وآخرون ، 2017) ، واستبعاد دور KORs قبل المشبكي في تسريع أو تقوية حساسية D2Rs في NAc من خلال هذه الآلية. لذلك ، تؤدي KORs إلى آليات جزيئية بطيئة تزيد من توعية التأثيرات الكيميائية العصبية والسلوكية لـ D2R ، مما يشير إلى أن تحسين حساسية الحركة يمكن أن يكون ناتجًا عن تأثير ما بعد المشبكي التكيفي بدلاً من تأثير ما قبل المشبكي. في هذا الصدد ، يمكن أن يؤدي التنشيط المتكرر لـ KORs إلى تثبيط المسار الخطي غير المباشر D2R الذي يحول توازن D1R / D2R إلى D1R الذي يؤدي إلى الإلزام (الشكل 1).
الشكل 1 مخطط تكاملية لمستقبلات كابا الأفيونية (KOR) تتحكم في الممرات المخططة المباشرة (D1R) وغير المباشرة (D2R). (A) توجد KOR قبل سينابتيا على محطات الدوبامين وتنتشر بشكل سنابوي في الخلايا العصبية متوسطة الحجم (MSNs). يتحكم تنشيطه في مستويات الدوبامين خارج الخلية ويعزز توطينه التفاعل مع ناقل الدوبامين (DAT) ومستقبلات الدوبامين D2. (B) ويرافق التعرض المتكرر لمنبه نفسي زيادة في مستويات الدوبامين خارج الخلية ودينورفين. يؤدي تنشيط مستقبلات D1 و D2 إلى تحويل التوازن إلى المسار المباشر D1R الذي يعزز حساسية القاطرة. (C) ويرافق الإعطاء المشترك لـ quinpirole و U69593 انخفاض في مستويات الدوبامين خارج الخلية. التنشيط المصاحب لمستقبلات KOR و D2 يضعف المسار D2 غير المباشر الذي يحفز السلوك القهري.
الاختلافات الجنسية في تفاعلات KOR-Dopamine في السلوك القهري
أظهرت الدراسات السريرية الاختلافات الجنسية في السلوك القهري بما في ذلك البحث عن الدواء القهري. لوحظ ظهور مبكر لأعراض الوسواس القهري عند الرجال مقارنة بالنساء (Mathis وآخرون ، 2011) ، حيث تظهر النساء انتشارًا أكبر للتلوث وأعراض التنظيف (Labad وآخرون ، 2008). فيما يتعلق بالاختلافات الجنسية في إدمان المخدرات ، تشير الأدلة السريرية إلى أنه في حين أن استخدام الأدوية أكثر انتشارًا في الرجال ، فإن النساء يظهرن تقدمًا أسرع من الرجال في البحث عن المخدرات القهرية (Hernandez-Avila et al. ، 2004; فاتوري وميليس ، 2016).
في الآونة الأخيرة ، أبرزت أدلة ما قبل السريرية بقوة القواعد البيولوجية العصبية التي تدعم الاختلافات الجنسية في تعاطي المخدرات التي لوحظت في الدراسات السريرية (بيكر وتشارتوف ، 2019). أظهرت الملاحظات المبكرة باستخدام التحليل المجهري الصافي بدون تدفق أن تركيز الدوبامين خارج الخلية في المخطط الظهري يختلف خلال الدورة الشائكة مع مستويات أعلى في البروستار والإستروس مقارنة مع الديستروس. علاوة على ذلك ، في حين أن استئصال المبيض يقلل من تركيز الدوبامين خارج الخلية في الفئران الإناث ، فإن إخصاء الفئران الذكور لا يعدل تركيز الدوبامين خارج الخلية (شياو وبيكر ، 1994) ، مما يشير إلى دور هام لهرمونات المبيض في نشاط الدوبامين. بالإضافة إلى ذلك ، تنظم الهرمونات الأنثوية الاستجابة للمنشطات النفسية. مبكرا المختبر أظهرت التجارب أن استراديول زائد البروجسترون يعيد إطلاق الدوبامين الناجم عن الأمفيتامين من الأنسجة الجسمية التي تم الحصول عليها من الفئران الأنثوية المبيضة (بيكر و راميريز ، 1981). في الآونة الأخيرة ، أظهرت دراسات قياس الفولت الدورية الحاصلة على مسح سريع أن الإناث يُظهرن إطلاقًا وامتصاصًا أكبر للدوبامين محفزًا كهربائيًا مقارنةً بالذكور (Walker et al.، 2000). هذه الاختلافات الجنسية في النقل العصبي للدوبامين يمكن أن تفسر ارتفاع نسبة الكوكايين والأمفيتامين الباحثين في الإناث. (روبرتس وآخرون ، 1989; Cox et al.، 2013).
يظهر تنظيم KOR على مستويات الدوبامين خارج الخلية أيضًا الاختلافات بين الجنسين (تشارتوف ومافريكاكي ، 2015). باستخدام التحفيز الذاتي داخل الجمجمة والجهد الدوري ، كونواي وآخرون. (2019) أظهر أن الحساسية الأقل للتأثير اللاإرادي الحاد لمنبه KOR الذي لوحظ في الفئران الأنثوية مقارنة بالفئران الذكور ، يرافقه تثبيط مخفف لإطلاق الدوبامين المحفز في NAc (Conway et al.، 2019). وقد اقترح أن استراديول يساهم في تثبيط إفراز الدوبامين الملاحظ في الفئران الأنثوية بعد تنشيط KOR (أبراهام وآخرون ، 2018). في حين تمت دراسة الحديث المتبادل بين KORs وإشارات الدوبامين في الذكور (تيجيدا وبونسي ، 2019) ، البحث عن هذا التفاعل وأثره في عملية الإدمان عند الإناث غير موجود (تشارتوف ومافريكاكي ، 2015). في الفئران الأنثوية ، أدت الإدارة الحادة لمحفز KOR U69593 إلى إضعاف الحركة المفرطة المستحثة بالكوكايين في الفئران الضابطة والمبيضة. ومن المثير للاهتمام ، أن الإدارة المتكررة U69593 خففت الحركة المفرطة المستحثة بالكوكايين بطريقة تعتمد على الاستراديول (بويغ راموس وآخرون ، 2008). تشير هذه البيانات إلى أن استراديول يستعد لإجراءات KOR في الفئران الأنثوية ، وهو تأثير قد يكون مرتبطًا بالاختلافات الجنسية في الاستجابة للضغوط (بويغ راموس وآخرون ، 2008). سواء في الفئران الأنثوية ، فإن التنشيط المتكرر لـ KORs يسهل إطلاق الدوبامين المخطط كما لوحظ في الذكور هو سؤال بلا إجابة.
على الرغم من وجود تسهيلات في إطلاق الدوبامين الناجم عن المنشطات النفسية في الإناث مقارنة مع ذكور الفئران ، إلا أن الفروق الجنسية في آليات الدوبامين الكامنة وراء التحفيز الحركي للأمفيتامين لم يتم توضيحها بالكامل (بيكر ، 1999). يؤدي التعرض المتكرر للأمفيتامين إلى نشاط حركي أكبر في كل من المراهقين (ماثيوز وماكورميك ، 2007) والفئران البالغة (Milesi-Hallé et al.، 2007) ، مع الفئران الأنثوية التي تظهر حساسية قاطرة أكثر قوة بعد التعرض المتكرر للأمفيتامين. أدى تنشيط حديثي الولادة لمستقبل D2 إلى تحفيز السلوك السلبي الذي يسببه الأمفيتامين عند الفئران الأنثوية فقط (براون وآخرون ، 2011). كما ذكر من قبل ، فقد لوحظ في ذكور الفئران أن التعرض المتكرر لمنبه D2 يحفز التحريض الحركي والسلوك القهري (دفوركين وآخرون ، 2006). علاوة على ذلك ، فإن التنشيط المشترك لـ KOR يقوي حساسية المحرك التي يسببها التعرض المتكرر للكينيرول ، مما يسهل التحكم المثبط لمستقبلات D2 عند إطلاق DA في NAc (إسكوبار وآخرون ، 2017). الاختلافات الجنسية مثل الحساسية المنخفضة الملحوظة للتأثير المثبط لـ KOR على إطلاق الدوبامين في الإناث (Conway et al.، 2019) قد يفسر المساهمة التفاضلية لـ KOR في البحث عن الدواء القهري.
استنتاجات
كيف تقوم KORs بتعديل إشارات الدوبامين لتوضيح السلوكيات المحفزة ومتى ينتج عنها سلوك قهري حساس؟ تظهر البيانات التشريحية أن KORs في وضع رائع للسيطرة على النشاط المشبكي لخلايا عصبية الدوبامين في الدماغ المتوسط. تشير البيانات الوظيفية إلى أن KORs تتحكم في عمل DAT و D2R وكذلك معدل إطلاق الخلايا العصبية للدوبامين. الأدلة الأولية التي تبين أن التنشيط الحاد لـ KORs يقلل من إفراز الدوبامين الناجم عن تعاطي المخدرات تم استكماله ببيانات تشير إلى أن التنشيط المتكرر لـ KOR يسهل إفراز الدوبامين والبحث عن الأدوية القهرية. توازن إشارات الدوبامين مسارات الإخراج المباشر وغير المباشر من المناطق المخطط لها (الشكل شنومكسا). إما التحفيز المزمن مع المنشطات النفسية التي تزيد من إفراز الدوبامين المنشط لكل من D1R و D2R (الشكل شنومكسب) أو quinpirole التي تنشط D2R فقط (الشكل شنومك) يؤدي إلى التحسس الحركي والسلوكيات القهرية من خلال مسار D2R غير المباشر المنهك ، وبالتالي تحويل التوازن إلى المسار المباشر D1R. يتم تحسين انتقال KOR أثناء تناول المنبه النفسي المزمن عن طريق زيادة Dynorphin في الخلايا العصبية D1 المخطط (الشكل شنومكسب). تمت محاكاة انتقال KOR المعزز في النموذج الدوائي للوسواس القهري عن طريق إعطاء U69593. يؤدي تنشيط KOR المتزامن إلى إضعاف المسار D2 غير المباشر (الشكل شنومك). يجب إجراء البحث المستقبلي لتوضيح عواقب تنشيط KOR بالكامل على نشاط DAT ، وفهم دور نظام KOR الداخلي في القهري الناتج عن quinpirole وتحديد مساهمة نظام KOR في الاختلافات الجنسية الملاحظة في السلوكيات القهرية.
الكاتب الاشتراكات
ساهم كل من AE و MA و JF في تصميم المخطوطة. كتب AE و JF المسودة الأولى للمخطوطة بمساهمة من MA. ساهم كل من MA و JC في المراجعة والتحرير النقديين للمخطوطة. وافق جميع المؤلفين على نشرها.
التمويل:
دعم عمل المؤلفين المذكورين في هذه المراجعة أرقام منح FONDECYT: 1110352 و 1150200 إلى MA ؛ 1141088 إلى JF ؛ منح DIPOG 391340281 إلى JF ؛ FONDECYT زميل ما بعد الدكتوراه 3170497 إلى JC و 3190843 إلى AE.
تضارب المصالح
يعلن المؤلفون أن البحث أجري في غياب أي علاقات تجارية أو مالية يمكن تفسيرها على أنها تضارب مصالح محتمل.
ينظم محرر المناولة حاليًا موضوعًا بحثيًا مع أحد المؤلفين JF ، ويؤكد عدم وجود أي تعاون آخر.
مراجع حسابات
إبراهيم ، م ، فونتين ، جلالة ، سونغ ، أ. ج. ، أندروز ، م.م ، بيرد ، ماساتشوستس ، كيففر ، BL ، وآخرون. (2017). تنشيط مستقبلات كابا الأفيونية في الخلايا العصبية الدوبامين يعطل تثبيط السلوك. Neuropsychopharmacology 43 (2) ، 362–372. دوى: 10.1038 / npp.2017.133
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
إبراهيم ، م ، شاتووير ، SS ، ريتشارد ، كوالالمبور ، كوهين ، جيه إتش ، فونتين ، جلالة ، سونغ ، إيه جيه ، وآخرون. (2018). يعمل تنظيم الاستروجين لـ GRK2 على تعطيل مستقبلات كابا الأفيونية التي تشير إلى تسكين الألم ، ولكن ليس النفور. J. نيوروسكي. 38 (37) ، 8031-8043. دوى: 10.1523 / JNEUROSCI.0653-18.2018
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
Asaoka ، N. ، Nishitani ، N. ، Kinoshita ، H. ، Nagai ، Y. ، Hatakama ، H. ، Nagayasu ، K. ، et al. (2019). يعمل مضاد مستقبلات الأدينوزين A2A على تحسين الأعراض المتعددة للذهان المتكرر الناجم عن الكينبيرول. eNeuro 6 (1) ، 1-16. ENEURO.0366-18.2019. دوى: 10.1523 / ENEURO.0366-18.2019
أتيجاري ، DV ، Uprety ، R. ، Pasternak ، GW ، Majumdar ، S. ، Kivell ، BM (2019). MP1104 ، منبه مستقبلات كابا-دلتا المختلطة الأفيونية له خصائص مضادة للكوكايين مع آثار جانبية مخفضة في الفئران. الجهاز العصبي 150 و 217 – 228. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2019.02.010
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
Azocar، VH، Sepúlveda، G.، Ruiz، C.، Aguilera، C.، Andrés، ME، Fuentealba، JA (2019). يؤدي حجب مستقبلات كابا - أفيون إلى عكس التغيرات في ديناميكيات الدوبامين المخطط الظهري الجانبي أثناء تحسس الأمفيتامين. J. Neurochem. 148 ، 348-358. دوى: 10.1111 / jnc.14612
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
Béguin ، C. ، Potuzak ، J. ، Xu ، W. ، Liu-Chen ، LY ، Streicher ، JM ، Groer ، CE ، et al. (2012). خصائص الإشارات التفاضلية في مستقبلات كابا الأفيونية لـ 12-epi-salvinorin A ونظائرها. Bioorg. ميد. كيم. بادئة رسالة. 15 ؛ 22 (2) ، 1023-1026. دوى: 10.1016 / j.bmcl.2011.11.128
بيردسلي ، PM ، Howard ، JL ، Shelton ، KL ، Carroll ، FI (2005). التأثيرات التفاضلية لمضاد مستقبلات كابا الأفيونية الجديدة ، JDTic ، على إعادة الساعين للكوكايين الناجم عن ضغوطات الصدمة مقابل الأعداد الأولية للكوكايين وتأثيراته المضادة للاكتئاب في الفئران. سيكوفارماكول. (بيرل) 183, 118–126. doi: 10.1007/s00213-005-0167-4
بيكر ، جي بي ، تشارتوف ، إي. (2019). الاختلافات بين الجنسين في الآليات العصبية التوسط في المكافأة والإدمان. Neuropsychopharmacology 44, 166–183. doi: 10.1038/s41386-018-0125-6
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
بيكر ، جي بي ، راميريز ، في دي (1981). حفزت الاختلافات الجنسية في الأمفيتامين إطلاق الكاتيكولامينات من أنسجة الجرذان في المختبر. الدماغ الدقة. 204, 361–372. doi: 10.1016/0006-8993(81)90595-3
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
بيكر ، جي بي (1999). الفروق بين الجنسين في وظيفة الدوبامين في المخطط والنواة المتكئة. Pharmacol. الكيميائية الحيوية. Behav. 64, 803–812. doi: 10.1016/S0091-3057(99)00168-9
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
Berridge ، KC ، Robinson ، TE (2016). الإعجاب والرغبة ونظرية التحفيز على الإدمان. صباحا. Psychol. 71 ، 670-679. دوى: 10.1037 / amp0000059
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
Berridge ، KC ، Venier ، IL ، Robinson ، TE (1989). تحليل تفاعلية الذوق لأفاجيا 6-هيدروكسي دوبامين: الآثار المترتبة على الافتراضات الإثارة و anhedonia وظيفة الدوبامين. Behav. Neurosci. 103 و 36 – 45. doi: 10.1037 / 0735-7044.103.1.36
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
برودبير ، JH ، Negus ، SS ، Butelman ، ER ، de Costa ، BR ، Woods ، JH (1994). التأثيرات التفاضلية للنورالتورفيمين المُدار بشكل منهجي (nor-BNI) على ناهضات كابا الأفيونية في مقايسة ريث الفأر. علم الادوية النفسية 115 و 311 – 319. دوى: 10.1007 / BF02245071
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
براون ، RW ، Perna ، MK ، Noel ، DM ، Whittemore ، JD ، Lehmann ، J. ، Smith ، ML (2011). تحسس الأمفيتامين الحركي وتفضيل المكان المشروط في الفئران الذكور والإناث المراهقين الذين يعاملون حديثي الولادة مع الكينبيرول. Behav. Pharmacol. 22, 374–378. doi: 10.1097/FBP.0b013e328348737b
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
Bruchas ، MR ، Chavkin ، C. (2010). تتالي الكيناز والإشارات الموجهة نحو المركب في مستقبلات كابا الأفيونية. سيكوفارماكول. (بيرل) 210, 137–147. doi: 10.1007/s00213-010-1806-y
Callaghan، CK، Rouine، J.، O'Mara، SM (2018). الأدوار المحتملة للمستقبلات الأفيونية في التحفيز والاضطراب الاكتئابي الرئيسي. بروغ. الدماغ الدقة. 239 ، 89-119. دوى: 10.1016 / bs.pbr.2018.07.009
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
كار ، دي بي ، سيساك ، ريال (2000). الخلايا العصبية التي تحتوي على GABA في مشروع منطقة الغدة البطنية البطنية إلى قشرة الفص الجبهي. المشبك 38 (2), 114–123. doi: 10.1002/1098-2396(200011)38:2<114::AID-SYN2>3.0.CO;2-R
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
Casanova ، JP ، Velis ، GP ، Fuentealba ، JA (2013). ويرافق التحفيز الحركي للأمفيتامين مع ارتفاع إفراز الدوبامين المحفز عالي K + في قشرة الفص الجبهي الإنسي. Behav. الدماغ الدقة. 237 و 313 – 317. دوى: 10.1016 / j.bbr.2012.09.052
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
تشارتوف ، EH ، مافريكاكي ، م. (2015). الاختلافات الجنسية في وظيفة مستقبلات كابا الأفيونية وتأثيرها المحتمل على الإدمان. أمامي. Neurosci. 9 ، 466. دوى: 10.3389 / fnins.2015.00466
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
Chartoff ، EH ، Ebner ، SR ، Sparrow ، A. ، Potter ، D. ، Baker ، PM ، Ragozzino ، ME ، et al. (2016). يحدد التوقيت النسبي بين تنشيط مستقبلات كابا الأفيونية والكوكايين التأثير على المكافأة وإطلاق الدوبامين. Neuropsychopharmacology 41 و 989 – 1002. doi: 10.1038 / npp.2015.226
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
Chavkin ، C. ، Koob ، GF (2016). Dynorphin و dysphoria والاعتماد: ضغط الإدمان. Neuropsychopharmacology 41 و 373 – 374. doi: 10.1038 / npp.2015.258
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
Chefer، VI، Czyzyk، T.، Bolan، EA، Moron، J.، Pintar، JE، Shippenberg، T. S. (2005). نظم مستقبلات kappa-opioid الذاتية المنشأ ديناميات الدوبامين mesoaccumbal والتعرض للكوكايين. J. نيوروسكي. 25 و 5029 – 5037. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0854-05.2005
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
Chefer ، VI ، Zapata ، A. ، Shippenberg ، TS ، Bungay ، PM (2006). يسمح التحليل الدقيق الكمي بعدم التدفق الصافي بالكشف عن الزيادات والانخفاضات في امتصاص الدوبامين في نواة الفأرة المتكئة. J. نيوروسكي. أساليب 155 و 187 – 193. doi: 10.1016 / j.jneumeth.2005.12.018
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
كول ، ر ل ، كونرادي ، سي ، دوغلاس ، ج. ، هايمان ، سراج الدين (1995). التكيف العصبي مع الأمفيتامين والدوبامين: الآليات الجزيئية لتنظيم الجين برودينورفين في مخطط الفئران. الخلايا العصبية 14, 813–823. doi: 10.1016/0896-6273(95)90225-2
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
كونواي ، إس إم ، بوتيك ، دي ، راسل ، إس ، بوتر ، دي ، رويتمان ، إم إف ، تشارتوف ، إي إتش (2019). الإناث أقل حساسية من الذكور للتأثيرات التحفيزية وتثبيط الدوبامين لتنشيط مستقبلات كابا الأفيونية. الجهاز العصبي 146 و 231 – 241. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2018.12.002
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
Cope ، ZA ، Huggins ، KN ، Sheppard ، AB ، Noel ، DM ، Roane ، DS ، Brown ، RW (2010). يعزز العلاج quinpirole حديثي الولادة تنشيط الحركي وإطلاق الدوبامين في النواة المتكئة الأساسية استجابة لعلاج الأمفيتامين في مرحلة البلوغ. المشبك 64 و 289 – 300. doi: 10.1002 / syn.20729
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
Cox ، BM ، Young ، AB ، See ، RE ، Reichel ، CM (2013). الفروق بين الجنسين في الميثامفيتامين التي تسعى للفئران: تأثير الأوكسيتوسين. Psychoneuroendocrinology 38 و 2343 – 2353. doi: 10.1016 / j.psyneuen.2013.05.005
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
كلفر ، KE ، Szechtman ، H. ، Levant ، B. (2008). تغير مستقبلات الدوبامين D2 الشبيهة بالجرذان في الفئران مع التحسس السلوكي للكوينبيرول: آثار المعالجة المسبقة بـ Ro 41-1049. يورو. جي فارماكول. 592 و 67 – 72. doi: 10.1016 / j.ejphar.2008.06.101
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
دالمان ، إف سي ، أومالي ، كوالالمبور (1999). تحمل kappa-Opioid والاعتماد عليه في ثقافات الخلايا العصبية للدوبامين في الدماغ المتوسط. J. نيوروسكي. 19, 5750–5757. doi: 10.1523/JNEUROSCI.19-14-05750.1999
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
De Vries ، TJ ، Schoffelmeer ، AN ، Binnekade ، R. ، Raasø ، H. ، Vanderschuren ، LJ (2002). إن الانتكاس إلى سلوك البحث عن الكوكايين والهيروين بوساطة مستقبلات الدوبامين D2 يعتمد على الوقت ويرتبط بالتوعية السلوكية. Neuropsychopharmacology 26, 18–26. doi: 10.1016/S0893-133X(01)00293-7
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
ديفين ، DP ، Leone ، P. ، Pocock ، D. ، Wise ، RA (1993). المشاركة التفاضلية لمستقبلات الأوكسيدال مو البطنية والدلتا والكابا في تعديل الإفراج عن الدوبامين الميزوليمبي القاعدي: في دراسات التحاليل المجهرية الحية. جي فارماكول. إكسب. ذر. شنومكس، شنومكس-شنومكس.
Di Chiara ، G. ، Imperato ، A. (1988). التأثيرات المعاكسة للمنبهات الأفيونية mu و kappa على إطلاق الدوبامين في النواة المتكئة وفي الذنب الظهري للجرذان المتحركة بحرية. جي فارماكول. إكسب. ذر. 244 و 1067 – 1080. doi: 10.1073 / pnas.85.14.5274
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
Dvorkin ، A. ، Perreault ، ML ، Szechtman ، H. (2006). التطور والتنظيم الزمني للفحص القهري الناجم عن الحقن المتكررة للكينوبيرول ناهض الدوبامين في نموذج حيواني من اضطراب الوسواس القهري. Behav. الدماغ الدقة. 169 و 303 – 311. دوى: 10.1016 / j.bbr.2006.01.024
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
Ebner ، SR ، Roitman ، MF ، Potter ، DN ، Rachlin ، AB ، Chartoff ، EH (2010). ترتبط التأثيرات الشبيهة بالاكتئاب لمستقبلات الكافا أفيون السالفينورين A بانخفاض إفراز الدوبامين الطوري في النواة المتكئة. سيكوفارماكول. (بيرل) 210, 241–252. doi: 10.1007/s00213-010-1836-5
Edwards، NJ، Tejeda، HA، Pignatelli، M.، Zhang، S.، McDevitt، RA، Wu، J.، et al. (2017). تنظم خصوصية الدائرة في البنية المثبطة لـ VTA السلوك الناجم عن الكوكايين. نات. Neurosci. 20 (3) ، 438-448. دوى: 10.1038 / nn.4482
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
Ehrich ، JM ، Phillips ، PEM ، Chavkin ، C. (2014). يعمل تنشيط مستقبلات كابا الأفيونية على تقوية الزيادة التي يسببها الكوكايين في إطلاق الدوبامين المستحث المسجل في الجسم الحي في نواة الفأرة المتكئة. Neuropsychopharmacology 39 و 3036 – 3048. doi: 10.1038 / npp.2014.157
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
Ehrich ، JM ، Messinger ، DI ، Knakal ، CR ، Kuhar ، JR ، Schattauer ، SS ، Bruchas ، MR ، et al. (2015). يتطلب النفور المستحث من مستقبلات كابا الأفيونية تنشيط p38 MAPK في الخلايا العصبية الدوبامين VTA. J. نيوروسكي. 35 و 12917 – 12931. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2444-15.2015
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
Eilam ، D. ، Szechtman ، H. (1989). التأثير ثنائي الطور للكينوبيرول D-2 على الحركة والحركات. يورو. جي فارماكول. 161, 151–157. doi: 10.1016/0014-2999(89)90837-6
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
Eilam ، D. ، Szechtman ، H. (2005). السلوك الناجم عن المحفزات النفسية كنموذج حيواني للوسواس القهري: نهج أخلاقي لشكل الطقوس القهرية. الجهاز العصبي المركزي 10 ، 191-202. دوى: 10.1017 / S109285290001004X
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
اسكوبار ، AP ، كورنيجو ، FA ، Andrés ، ME ، Fuentealba ، JA (2012). العلاج المتكرر باستخدام ناهض مستقبلات كابا الأفيونية U69593 يعكس عكس إطلاق الدوبامين المعزز بـ K + في النواة المتكئة ، ولكن ليس التعبير عن التحسس الحركي في الفئران الحساسة للأمفيتامين. نوروتشيم. كثافة العمليات. 60 (4) ، 344–349. دوى: 10.1016 / j.neuint.2012.01.014
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
Escobar، AP، Cornejo، FA، Olivares-Costa، M.، González، M.، Fuentealba، JA، Gysling، K.، et al. (2015). يشير انخفاض الدوبامين والغلوتامات العصبي في النواة المتكئة للفئران الحساسة للكوينبيرول إلى وظيفة مستقبلات D2 المثبطة. J. Neurochem. 134 ، 1081-1090. دوى: 10.1111 / jnc.13209
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
إسكوبار ، AP ، غونزاليس ، MP ، Meza ، RC ، Noches ، V. ، Henny ، P. ، Gysling ، K. ، et al. (2017). آليات مستقبلات كابا الأفيونية تقوية وظيفة مستقبلات الدوبامين D2 في تحسس قاطري يسببه quinpirole في الفئران. كثافة العمليات. J. Neuropsychopharmacol. 20 ، 660–669. دوى: 10.1093 / ijnp / pyx042
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
ايفريت ، BJ ، روبينز ، TW (2005). النظم العصبية لتعزيز الإدمان على المخدرات: من الأفعال إلى العادات إلى الإكراه. نات. Neurosci. 8 و 1481 – 1489. دوى: 10.1038 / nn1579
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
Fattore ، L. ، Melis ، M. (2016). الاختلافات بين الجنسين في السلوكيات الاندفاعية والقهرية: التركيز على إدمان المخدرات. مدمن. بيول. 21 (5) ، 1043-1051. دوى: 10.1111 / adb.12381
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
فيراريو ، CR ، Gorny ، G. ، Crombag ، HS ، Li ، Y. ، Kolb ، B. ، Robinson ، TE (2005). اللدونة العصبية والسلوكية المرتبطة بالانتقال من استخدام الكوكايين المتحكم فيه إلى المتصاعد. بيول. ساي. 58 (9) ، 751-9.
Figee ، M. ، Pattij ، T. ، Willuhn ، I. ، Luigjes ، J. ، van den Brink ، W. ، Goudriaan ، A. ، et al. (2016). القهري في الوسواس القهري والإدمان. يورو. Neuropsychopharmacol. 26 و 856 – 868. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2015.12.003
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
فورد ، CP ، Mark ، GP ، Williams ، JT (2006). تختلف الخصائص وتثبيط الأفيون لخلايا عصبية الدوبامين المتوسطة حسب الموقع المستهدف. J. نيوروسكي. 26 و 2788 – 2797. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4331-05.2006
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
فورد ، CP ، Beckstead ، MJ ، Williams ، JT (2007). كابا تثبيط الأفيون من تيارات ما بعد المشبكية الدوبامين الجسدية. J. نيوروفيزيول. 97 و 883 – 891. doi: 10.1152 / jn.00963.2006
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
فوينتيلبا ، جا ، جيسلينج ، ك. ، ماجيندزو ، ك. ، أندريس ، إم إي (2006). يزيد التكرار من ناهض مستقبلات كابا الأفيونية الانتقائية U-69593 من مستويات الدوبامين المحفزة خارج الخلية في نواة الفئران. J. نيوروسكي. احتياط 84 و 450 – 459. دوى: 10.1002 / jnr.20890
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
فوينتيلبا ، جا ، جيسلينج ، ك. ، أندريس ، م. (2007). زيادة استجابة قاطرة للأمفيتامين الناجم عن الإدارة المتكررة لمنبه مستقبلات كابا الأفيونية الانتقائية U-69593. المشبك 61 و 771 – 777. doi: 10.1002 / syn.20424
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
Gehrke ، BJ ، Chefer ، VI ، Shippenberg ، TS (2008). آثار الإعطاء الحاد والمتكرر للسلفينورين أ على وظيفة الدوبامين في المخطط الظهري للفئران. سيكوفارماكول. (بيرل) 197, 509–517. doi: 10.1007/s00213-007-1067-6
جوليانو ، سي ، بيلين ، د. ، إيفريت ، ب ج (2019). ينتج عن تعاطي الكحول القهري الفشل في فصل التحكم الطبقي الظهري الجانبي في السلوك. J. نيوروسسي. 39 (9) ، 1744-1754. دوى: 10.1523 / JNEUROSCI.2615-18.2018
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
Goto ، Y. ، Grace ، AA (2008). معالجة المعلومات الحوضية والقشرية في النواة المتكئة. اتجاهات neurosci. 31 و 552 – 558. doi: 10.1016 / j.tins.2008.08.002
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
نعمة ، أأ ، بوني ، بكالوريوس (1980). الخلايا العصبية الدوبامين المهاجرة: التسجيل والتعرف داخل الخلايا مع حقن L-dopa والتألق النسيجي. علوم 210 و 654 – 656. doi: 10.1126 / science.7433992
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
رمادي ، AM ، Rawls ، SM ، Shippenberg ، TS ، McGinty ، JF (1999). ناهض op الأفيونية ، U-69593 ، يقلل من السلوكيات الحادة التي يثيرها الأمفيتامين ومستويات الدياليتات التي تعتمد على الكالسيوم من الدوبامين والغلوتامات في المخطط البطني. J. Neurochem. 73 و 1066 – 1074. doi: 10.1046 / j.1471-4159.1999.0731066.x
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
Graziane ، NM ، Polter ، AM ، Briand ، LA ، Pierce ، RC ، Kauer ، JA (2013). تنظم مستقبلات كابا الأفيونية البحث عن الكوكايين الناتج عن الإجهاد واللدونة المشبكية. الخلايا العصبية 77 و 942 – 954. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.12.034
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
Heidbreder، CA، Shippenberg، TS (1994). يمنع U-69593 حساسية الكوكايين عن طريق تطبيع الدوبامين المتكثف الأساسي. Neuroreport 5, 1797–1800. doi: 10.1097/00001756-199409080-00028
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
Hernandez-Avila، CA 1.، Rounsaville، BJ، Kranzler، HR (2004). تظهر النساء اللواتي يعتمدن على المواد الأفيونية والقنب والكحول تقدمًا أسرع في علاج تعاطي المخدرات. المخدرات المخدرات تعتمد. 74 (3) ، 265-272. دوى: 10.1016 / j.drugalcdep.2004.02.001
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
هوفمان ، AF ، Spivak ، CE ، Lupica ، CR (2016). إطلاق الدوبامين المعزز بواسطة مثبطات نقل الدوبامين الموصوفة بواسطة نموذج انتشار مقيد و قياس الفولتية الدوري سريع المسح. ACS Chem. Neurosci. 7 ، 700-709. دوى: 10.1021 / acschemneuro.5b00277
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
هولدن ، سي. (2001). الإدمان "السلوكي": هل هي موجودة؟ علوم 294 و 980 – 982. doi: 10.1126 / science.294.5544.980
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
Imperato ، A. ، Di Chiara ، G. (1988). درست آثار ناهضات مستقبلات D-1 و D-2 ومضاداتها المطبقة محليًا مع غسيل الكلى في الدماغ. يورو. جي فارماكول. 156, 385–393. doi: 10.1016/0014-2999(88)90284-1
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
جاكسون ، KJ ، McLaughlin ، JP ، Carroll ، FI ، Damaj ، MI (2013). آثار مضادات مستقبلات كابا الأفيونية ، نوربينتالورفيمين ، على الإجهاد وإعادة الأدوية التي يسببها النيكوتين في مكان الفئران. سيكوفارماكول. (بيرل) 226, 763–768. doi: 10.1007/s00213-012-2716-y
Kivell، B.، Uzelac، Z.، Sundaramurthy، S.، Rajamanickam، J.، Ewald، A.، Chefer، V.، et al. (2014). ينظم سالفينورين أ وظيفة نقل الدوبامين عن طريق مستقبل كابا الأفيوني وآلية تعتمد على ERK1 / 2. الجهاز العصبي 86 و 228 – 240. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2014.07.016
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
Koeltzow ، TE ، Austin ، JD ، Vezina ، P. (2003). لا يرتبط التحسس السلوكي للكوينبيرول بزيادة نواة الدوبامين الزائدة. الجهاز العصبي 44, 102–110. doi: 10.1016/S0028-3908(02)00328-3
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
Koob ، GF ، Volkow ، ND (2016). علم الأحياء العصبي للإدمان: تحليل الدوائر العصبية. انسيت الطب النفسي 3, 760–773. doi: 10.1016/S2215-0366(16)00104-8
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
Koob ، GF (2013). الإدمان هو عجز في المكافأة واضطراب الإجهاد. أمامي. الطب النفسي 4 ، 72. دوى: 10.3389 / fpsyt.2013.00072
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
Labad، J. 1.، Menchon، JM، Alonso، P.، Segalas، C.، Jimenez، S.، Jaurrieta، N.، et al. (2008). الفروق بين الجنسين في أبعاد الوسواس القهري. تخفيف القلق. 25 (10) ، 832-838. دوى: 10.1002 / دا 20332
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
Maisonneuve ، IM ، Archer ، S. ، Glick ، SD (1994). U50,488،XNUMX ، ناهض مستقبلات كابا الأفيونية ، يخفف من الزيادات التي يسببها الكوكايين في الدوبامين خارج الخلية في نواة الفئران المتكئة. علماء الأعصاب. بادئة رسالة. 181, 57–60. doi: 10.1016/0304-3940(94)90559-2
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
منصور ، أ. ، فوكس ، كاليفورنيا ، عقيل ، هـ. ، واتسون ، س. ج. (1995). تعبير mRNA لمستقبلات الأفيون في الفئران CNS: الآثار التشريحية والوظيفية. اتجاهات neurosci. 18 (1), 22–29. doi: 10.1016/0166-2236(95)93946-U
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
منصور ، أ. ، بورك ، س. ، بافليك ، ر. ج. ، عقيل ، هـ. ، واتسون ، س. ج. (1996). التوطين المناعي لمستقبلات كابا المستنسخة 1 في الفئران والجهاز العصبي المركزي والغدة النخامية. علم الأعصاب 71, 671–690. doi: 10.1016/0306-4522(95)00464-5
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
مارغوليس ، إب ، كرخانيس ، آن (2019). مساهمات الدوبامين الخلوية والدوائر في النفور من مستقبلات كابا الأفيونية بوساطة النفور. نوروتشيم. كثافة العمليات. 129 ، 104504. دوى: 10.1016 / j.neuint.2019.104504
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
مارجوليس ، إب ، هجيلمستاد ، جو ، بونسي ، أ. ، فيلدز ، ه. ل. (2003). ناهضات كابا أفيونية تمنع مباشرة الخلايا العصبية الدوبامينية في الدماغ المتوسط. J. نيوروسكي. 23, 9981–9986. doi: 10.1523/JNEUROSCI.23-31-09981.2003
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
مارجوليس ، إب ، هيلمستاد ، جو ، بونسي ، أ. ، فيلدز ، ه. ل. (2005). كل من Kappa و Mu Opioid agonists تمنع إدخال الجلوتاماتيرج إلى الخلايا العصبية في منطقة Tegmental. J. نيوروفيزيول. 93 و 3086 – 3093. doi: 10.1152 / jn.00855.2004
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
مارغوليس ، إي بي ، لوك ، إتش ، شيفر ، السادس ، شيبنبرج ، تي إس ، هيلمستاد ، جو ، فيلدز ، إتش إل (2006). تتحكم المواد الأفيونية في كابا بشكل انتقائي في الخلايا العصبية الدوبامينية التي تظهر في قشرة الفص الجبهي. بروك. NATL. أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية 103 و 2938 – 2942. doi: 10.1073 / pnas.0511159103
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
مارغوليس ، إي بي ، ميتشل ، جي إم ، إيشيكاوا ، ج. ، هيلمستاد ، جو ، فيلدز ، إتش إل (2008). الخلايا العصبية للدوبامين في الدماغ المتوسط: يحدد هدف الإسقاط المدة المحتملة للعمل وتثبيط مستقبلات الدوبامين د (2). J. نيوروسكي. 28 و 8908 – 8913. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1526-08.2008
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
ماثيوز ، IZ ، ماكورميك ، سم (2007). تختلف الفئران من الإناث والذكور في مرحلة المراهقة المتأخرة عن البالغين في النشاط الحركي الناجم عن الأمفيتامين ، ولكن ليس في مكان مشروط لتفضيل الأمفيتامين. Behav. Pharmacol. 18, 641–650. doi: 10.1097/FBP.0b013e3282effbf5
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
Mathis ، MA 1. ، Pd ، A. ، Funaro ، G. ، RC ، T. ، Moraes ، I. ، AR ، T. ، et al. (2011). الاختلافات بين الجنسين في الوسواس القهري: مراجعة الأدبيات. براز. ي الطب النفسي 33 (4) ، 390-399. دوى: 10.1590 / S1516-44462011000400014
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
McLaughlin ، JP ، Marton-Popovici ، M. ، Chavkin ، C. (2003). إن عداء مستقبلات كابا الأفيونية وتعطيل الجين البرودينورفين يمنع الاستجابات السلوكية الناجمة عن الإجهاد. J. نيوروسكي. 23 (13) ، 5674-5683. دوى: 10.1523 / JNEUROSCI.23-13-05674.2003
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
ماكلولين ، JP ، Land ، BB ، Li ، S. ، Pintar ، JE ، Chavkin ، C. (2006a). التنشيط المسبق لمستقبلات كابا الأفيونية بواسطة U50,488،XNUMX يحاكي إجهاد السباحة القسري المتكرر لتقوية مكان تفضيل الكوكايين. Neuropsychopharmacology 31 و 787 – 794. doi: 10.1038 / sj.npp.1300860
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
McLaughlin، JP، Li، S.، Valdez، J.، Chavkin، TA، Chavkin، C. (2006b). الاستجابات السلوكية الناجمة عن الإجهاد الهزيمة الاجتماعية يتوسطها نظام كابا الأفيوني الداخلي. Neuropsychopharmacology 31 (6) ، 1241-1248. دوى: 10.1038 / sj.npp.1300872
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
Milesi-Hallé، A.، McMillan، DE، Laurenzana، EM، Byrnes-Blake، KA، Owens، SM (2007). الاختلافات بين الجنسين في (+) - الأمفيتامين و (+) - الاستجابة السلوكية التي يسببها الميثامفيتامين في ذكور فئران سبراغ- داولي. Pharmacol. الكيميائية الحيوية. Behav. 86 و 140 – 149. doi: 10.1016 / j.pbb.2006.12.018
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
Negus ، SS ، Mello ، NK ، Portoghese ، PS ، Lin ، CE (1997). آثار المواد الأفيونية كابا على الإدارة الذاتية للكوكايين من قبل قرود الريسوس. جي فارماكول. إكسب. ذر. شنومكس، شنومكس-شنومكس.
Nestler، EJ (2001). الأساس الجزيئي لللدونة على المدى الطويل الكامنة وراء الإدمان. نات. القس Neurosci. 2 و 119 – 128. دوى: 10.1038 / 35053570
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
Perreault ، ML ، Graham ، D. ، Bisnaire ، L. ، Simms ، J. ، Hayton ، S. ، Szechtman ، H. (2006). يعمل ناهض كابا الأفيوني U69593 على تحفيز القاطع على quinpirole منبهات D2 / D3: آليات ما قبل وما بعد المشبكية. Neuropsychopharmacology 31 و 1967 – 1981. doi: 10.1038 / sj.npp.1300938
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
Perreault ، ML ، Seeman ، P. ، Szechtman ، H. (2007). يعمل تحفيز مستقبلات كابا الأفيونية على تسريع التسبب في الفحص القهري في نموذج توعية الكينبيرول لاضطراب الوسواس القهري (OCD). Behav. Neurosci. 121 و 976 – 991. doi: 10.1037 / 0735-7044.121.5.976
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
بيرس ، RC ، كاليفاس ، PW (1997). نموذج دائري للتعبير عن التحسس السلوكي للمنشطات النفسية التي تشبه الأمفيتامين. الدماغ الدقة. الدماغ الدقة. القس 25, 192–216. doi: 10.1016/S0165-0173(97)00021-0
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
بولتر ، AM ، Bishop ، RA ، Briand ، LA ، Graziane ، NM ، Pierce ، RC ، Kauer ، JA (2014). كتلة ما بعد الضغط من مستقبلات كابا الأفيونية تنقذ تقوية المشابك المثبطة على المدى الطويل وتمنع إعادة البحث عن الكوكايين. بيول. الطب النفسي 76 و 785 – 793. doi: 10.1016 / j.biopsych.2014.04.019
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
بويغ راموس ، أ. ، سانتياغو ، ج. س. ، سيجارا ، إيه سي (2008). U-69593 ، وهو منبه مستقبلات كابا الأفيونية ، يقلل من الحساسية السلوكية التي يسببها الكوكايين في الفئران الأنثوية. Behav. Neurosci. 122 و 151 – 160. doi: 10.1037 / 0735-7044.122.1.151
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
روبنز ، TW ، Gillan ، CM ، Smith ، DG ، de Wit ، S. ، Ersche ، KD (2012). الأنماط العصبية المعرفية العصبية للاندفاع والقسرية: نحو الطب النفسي الأبعاد. اتجاهات Cognit. الخيال العلمي. 16 و 81 – 91. doi: 10.1016 / j.tics.2011.11.009
روبرتس ، دي سي إس ، بينيت ، سال ، فيكرز ، جي جي (1989). تؤثر الدورة الشائكة على الإدارة الذاتية للكوكايين وفقًا لجدول زمني تدريجي في الفئران. سيكوفارماكول. (بيرل) 98 و 408 – 411. دوى: 10.1007 / BF00451696
روبنسون ، تي ، بيريدج ، كيه سي (1993). الأساس العصبي لشغف المخدرات: نظرية التحفيز التحفيزي للإدمان. الدماغ الدقة. الدماغ الدقة. القس 18, 247–291. doi: 10.1016/0165-0173(93)90013-P
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
روبنسون ، تي ، بيريدج ، كيه سي (2001). التحفيز والحوافز والإدمان. الإدمان 96 و 103 – 114. doi: 10.1046 / j.1360-0443.2001.9611038.x
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
روز ، JH ، Karkhanis ، AN ، Steiniger-Brach ، B. ، Jones ، SR (2016). التأثيرات المميزة للنالميفين على معدلات امتصاص الدوبامين ونشاط مستقبلات كابا الأفيونية في النواة المتكئة بعد التعرض للإيثانول المتقطع المزمن. كثافة العمليات. جى مول الخيال العلمي. 17 ، 1216. دوى: 10.3390 / إيجمس 17081216
Schlosburg، JE، Whitfield، TW، Jr.، Park، PE، Crawford، EF، George، O.، Vendruscolo، LF، et al. (2013). يمنع العداء طويل الأمد لمستقبلات الأفيون التصعيد وزيادة الدافع لتناول الهيروين. J. نيوروسكي. 33 (49) ، 19384-19392. دوى: 10.1523 / JNEUROSCI.1979-13.2013
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
سيساك ، SR ، Pickel ، VM (1992). توطين مزدوج البنية التحتية للإنكافالين والتيروزين هيدروكسيلاز المناعية في منطقة الجرذ البطني البطني: ركائز متعددة لتفاعلات الأفيون والدوبامين. J. نيوروسسي. 12, 1335–a1350. doi: 10.1523/JNEUROSCI.12-04-01335.1992
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
سيساك ، SR ، Aoki ، C. ، Pickel ، VM (1994). توطين البنية التحتية للفاعلية المناعية الشبيهة بمستقبلات D2 في الخلايا العصبية للدوبامين في الدماغ المتوسط وأهدافها المخططية. J. نيوروسكي. 14, 88–106. doi: 10.1523/JNEUROSCI.14-01-00088.1994
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
Sesia ، T. ، Bizup ، B. ، Grace ، AA (2013). تقييم النماذج الحيوانية لاضطراب الوسواس القهري: الارتباط بنشاط الخلايا العصبية للدوبامين. كثافة العمليات. J. Neuropsychopharmacol. 16 ، 1295-1307. دوى: 10.1017 / S146114571200154X
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
شيبنبرغ ، TS ، Zapata ، A. ، Chefer ، VI (2007). Dynorphin والفيزيولوجيا المرضية لإدمان المخدرات. فارماكول. هناك. 116 ، 306–321. دوى: 10.1016 / j.pharmthera.2007.06.011
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
سميث ، JA ، Loughlin ، SE ، Leslie ، FM (1992). تثبيط كابا - أفيون [3H] إطلاق الدوبامين من الفئران البطنية الوسيطة البطنية المنفصلة. مول. Pharmacol. 42
سميث ، JW ، Fetsko ، LA ، Xu ، R. ، Wang ، Y. (2002). تعرض الفئران بالضربة القاضية لمستقبلات الدوبامين D2L عجزًا في خصائص التعزيز الإيجابية والسلبية للمورفين وتفادي التعلم. علم الأعصاب 113 (4), 755–765. doi: 10.1016/S0306-4522(02)00257-9
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
Smith ، JS ، Schindler ، AG ، Martinelli ، E. ، Gustin ، RM ، Bruchas ، MR ، Chavkin ، C. (2012). الإجهاد الناجم عن الإجهاد لنظام مستقبلات Dynorphin / κ الأفيونية في اللوزة يعزز التقوية مكان النيكوتين. J. نيوروسكي. 32 و 1488 – 1495. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2980-11.2012
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
Spanagel ، R. ، Herz ، A. ، Shippenberg ، TS (1992). معارضة الأنظمة الأفيونية الذاتية النشيطة بشكل نشط تعدل مسار الدوبامين الوسيط. بروك. NATL. أكاد. الخيال العلمي. 89 و 2046 – 2050. doi: 10.1073 / pnas.89.6.2046
Speciale، SG، Manaye، KF، Sadeq، M.، German، DC (1993). مستقبلات الأفيون في المناطق الدوبامينية متوسطة الدماغ من الجرذ. II. التصوير الذاتي لمستقبلات كابا ودلتا. J. العصبي. الجنرال الطائفة. 91 و 53 – 66. دوى: 10.1007 / BF01244918
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
سبيرلينج ، RE ، Gomes ، SM ، Sypek ، EI ، Carey ، AN ، McLaughlin ، JP (2010). التوسط الداخلي للكابا-أفيون في التقوية التي يسببها الإجهاد لتفضيل المكان المكيّف بالإيثانول والإدارة الذاتية. سيكوفارماكول. (بيرل) 210 (2), 199–209. doi: 10.1007/s00213-010-1844-5
Steketee ، JD ، Kalivas ، PW (2011). الرغبة في المخدرات: التحسس السلوكي والانتكاس إلى سلوك البحث عن المخدرات سيبلي د. Pharmacol. القس 63 ، 348-365. دوى: 10.1124 / pr.109.001933
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
Stuchlik ، A. ، Radostová ، D. ، Hatalova ، H. ، Vales ، K. ، Nekovarova ، T. ، Koprivova ، J. ، et al. (2016). صحة نموذج الفئران توعية quinpirole من الوسواس القهري: ربط الأدلة من الدراسات الحيوانية والسريرية. أمامي. Behav. Neurosci. 10 ، 209. دوى: 10.3389 / fnbeh.2016.00209
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
Sun، T.، Song، Z.، Tian، Y.، Tian، W.، Zhu، C.، Ji، G.، et al. (2019). تتحكم مدخلات اللوزة المخاطية الجانبية في قشرة الفص الجبهي الإنسي في سلوك الوسواس الشبيه بالاضطراب. بروك. NATL. أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية 116 و 3799 – 3804. doi: 10.1073 / pnas.1814292116
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
Svingos ، AL ، Chavkin ، C. ، Colago ، EEO ، Pickel ، VM (2001). coexpressexpress كبيرة من مستقبلات الأفيونية وناقل الدوبامين في النواة المتكئة الملامح المحورية. المشبك 42 و 185 – 192. doi: 10.1002 / syn.10005
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
Szechtman ، H. ، Talangbayan ، H. ، Eilam ، D. (1993). المكونات البيئية والسلوكية للتوعية التي يسببها quinpirole ناهض الدوبامين. Behav. Pharmacol. 4, 405–410. doi: 10.1097/00008877-199308000-00014
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
Szechtman ، H. ، Talangbayan ، H. ، Canaran ، G. ، Dai ، H. ، Eilam ، D. (1994). ديناميات التحسس السلوكي الناجم عن quinpirole ناهض الدوبامين وآلية مراقبة الطاقة المركزية المقترحة. سيكوفارماكول. (بيرل) 115 و 95 – 104. دوى: 10.1007 / BF02244757
Szechtman ، H. ، Sulis ، W. ، Eilam ، D. (1998). يحرض Quinpirole سلوك الفحص القهري في الفئران: نموذج حيواني محتمل لاضطراب الوسواس القهري (OCD). Behav. Neurosci. 112 و 1475 – 1485. doi: 10.1037 / 0735-7044.112.6.1475
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
Szechtman ، H. ، Culver ، K. ، Eilam ، D. (1999). دور أنظمة الدوبامين في اضطراب الوسواس القهري (OCD): الآثار المترتبة على نموذج حيواني جديد من المحفزات النفسية. بول. ياء فارماكول. شنومكس، شنومكس-شنومكس.
Szechtman، H.، Eckert، MJ، Tse، WS، Boersma، JT، Bonura، C a، JZ، M.، et al. (2001). سلوك الفحص القهري للفئران الحساسة للكوينبيرول كنموذج حيواني لاضطراب الوسواس القهري (OCD): الشكل والتحكم. BMC Neurosci. 2, 4. doi: 10.1186/1471-2202-2-4
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
Szechtman، H.، Ahmari، SE، Beninger، RJ، Eilam، D.، Harvey، BH، Edemann-Callesen، H.، et al. (2017). الوسواس القهري: رؤى من النماذج الحيوانية. Neurosci. Biobehav. القس 76 و 254 – 279. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2016.04.019
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
Tejeda ، HA ، Bonci ، A. (2019). التحكم في مستقبلات Dynorphin / kappa-opioid لديناميكيات الدوبامين: الآثار المترتبة على الحالات العاطفية السلبية والاضطرابات النفسية. الدماغ الدقة. 1713 و 91 – 101. doi: 10.1016 / j.brainres.2018.09.023
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
Tejeda ، HA ، Wu ، J. ، Kornspun ، AR ، Pignatelli ، M. ، Kashtelyan ، V. ، Krashes ، M. J. ، et al. (2017). تعديل مستقبلات kappa-opioid الخاصة بالمسار والخلية لتوازن تثبيط الإثارة تفاضليًا البوابات d1 و d2 نشاط الخلايا العصبية المتكئة. الخلايا العصبية 93 (1) ، 147-163. دوى: 10.1016 / j.neuron.2016.12.005
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
طومسون ، AC ، Zapata ، A. ، Justice ، JB ، Vaughan ، RA ، Sharpe ، LG ، Shippenberg ، TS (2000). يعمل تنشيط مستقبلات Kappa-opioid على تعديل امتصاص الدوبامين في النواة المتكئة ويعارض تأثيرات الكوكايين. J. نيوروسكي. 20, 9333–9340. doi: 10.1523/JNEUROSCI.20-24-09333.2000
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
طومسون ، د. ، مارتيني ، إل ، ويسلر ، جيه إل (2010). ترتبط النسبة المتغيرة لمستقبلات الدوبامين D1 و D2 في مخطط الفأر بالحساسية السلوكية للكوكايين. بلوس واحد 5 ، e11038. doi: 10.1371 / journal.pone.0011038
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
Usiello، A.، Baik، J.-H.، Rougé-Pont، F.، Picetti، R.، Dierich، A.، LeMeur، M.، et al. (2000). وظائف مميزة للنموذجين المتساويين لمستقبلات الدوبامين D2. الطبيعة 408 و 199 – 203. دوى: 10.1038 / 35041572
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
فان بوكستايل ، EJ ، Pickel ، VM (1995). الخلايا العصبية التي تحتوي على GABA في مشروع منطقة الغدة البطنية إلى النواة المتكئة في دماغ الفئران. الدماغ الدقة. 682 (1-2), 215–221. doi: 10.1016/0006-8993(95)00334-M
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
Van't Veer، A.، Bechtholt، AJ، Onvani، S.، Potter، D.، Wang، Y.، Liu-Chen، LY، et al. (2013). إن استئصال مستقبلات الكابا الأفيونية من الخلايا العصبية للدوبامين في الدماغ له تأثيرات شبيهة بمزيل القلق ويعزز اللدونة التي يسببها الكوكايين. Neuropsychopharmacology 38 (8) ، 1585–1597. دوى: 10.1038 / npp.2013.58
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
Vanderschuren ، LJ ، Kalivas ، PW (2000). تعديلات في انتقال الدوبامين و glutamatergic في تحريض والتعبير عن التحسس السلوكي: مراجعة نقدية للدراسات قبل السريرية. سيكوفارماكول. (بيرل) 151 (2-3) ، 99-120. دوى: 10.1007 / s002130000493
Volkow ، ND ، Wise ، RA ، Baler ، R. (2017). نظام الدوبامين: الآثار المترتبة على إدمان المخدرات والغذاء. نات. القس Neurosci. 18 ، 741-752. دوى: 10.1038 / nrn.2017.130
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
Walker ، QD ، Rooney ، MB ، Wightman ، RM ، Kuhn ، CM (2000). الإفراج عن الدوبامين وامتصاصه أكبر في الإناث من مخطط الفئران الذكري كما يقاس بالحجم الدوري السريع. علم الأعصاب 95, 1061–1070. doi: 10.1016/S0306-4522(99)00500-X
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
Wee ، S. ، Koob ، GF (2010). دور نظام Dynorphin κ opioid في تعزيز آثار تعاطي المخدرات. سيكوفارماكول. (بيرل) 210, 121–135. doi: 10.1007/s00213-010-1825-8
Wee ، S. ، Orio ، L. ، Ghirmai ، S. ، Cashman ، JR ، Koob ، GF (2009). تثبيط مستقبلات كابا الأفيونية يخفف من زيادة تناول الكوكايين في الجرذان مع وصول موسع إلى الكوكايين. سيكوفارماكول. (بيرل) 205, 565–575. doi: 10.1007/s00213-009-1563-y
ويتفيلد ، TW ، Jr. ، Schlosburg ، JE ، Wee ، S. ، Gould ، A. ، George ، O. ، Grant ، Y. ، et al. (2015). rec مستقبلات الأفيون في النواة المتكئة قذيفة تتوسط تصعيد تناول الميثامفيتامين. J. نيوروسكي. 35 (10) ، 4296-4305. دوى: 10.1523 / JNEUROSCI.1978-13.2015
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
ويليامز ، مونتانا ، موغنو ، ب. ، فرانكلين ، م. ، فابر ، س. (2013). أبعاد الأعراض في الوسواس القهري: الظواهر ونتائج العلاج مع التعرض والوقاية من الطقوس. الأمراض النفسية 46 و 365 – 376. دوى: 10.1159 / 000348582
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
ويلسون ، CJ ، Young ، SJ ، Groves ، PM (1977). الخصائص الإحصائية لقطارات المسامير العصبية في المادة السوداء: أنواع الخلايا وتفاعلاتها. الدماغ الدقة. 136, 243–260. doi: 10.1016/0006-8993(77)90801-0
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
Wise ، RA (2009). أدوار nigrostriatal - وليس فقط mesocorticolimbic - الدوبامين في الثواب والإدمان. اتجاهات neurosci. 32 و 517 – 524. doi: 10.1016 / j.tins.2009.06.004
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
Xiao، L.، Becker، JB (1994). تحديد التحلل المجهري الكمي لتركيز الدوبامين خارج الخلية في الفئران الذكور والإناث: آثار الدورة الشائكة واستئصال الغدد التناسلية. علماء الأعصاب. بادئة رسالة. 180, 155–158. doi: 10.1016/0304-3940(94)90510-X
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
Yager ، LM ، Garcia ، AF ، Wunsch ، AM ، Ferguson ، SM (2015). خصوصيات ومخططات المخطط: دور في إدمان المخدرات. علم الأعصاب 301 و 529 – 541. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2015.06.033
مجلات PubMed | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google
الكلمات الرئيسية: مستقبلات كابا الأفيونية ، الدوبامين ، القهرية ، الأمفيتامين ، الكينبيرول ، التحسس الحركي
الاقتباس: Escobar AdP و Casanova JP و Andrés ME و Fuentealba JA (2020) التداخل بين أنظمة Kappa Opioid و Dopamine في السلوك القهري. أمامي. Pharmacol. 11: 57. دوى: 10.3389 / fphar.2020.00057
تم الاستلام: 16 أكتوبر 2019 ؛ مقبول: 22 يناير 2020 ؛
تاريخ النشر: 18 February 2020.
حرره:
جونزالو إي، جامعة كونسيبسيون ، تشيلي
تمت مراجعته من قبل:
لويس جيراردو أجوايو، جامعة كونسيبسيون ، تشيلي
هوغو تيجيداالمعهد الوطني لتعاطي المخدرات (NIDA) ، الولايات المتحدة
سيسيليا سكورزا، Instituto de Investigaciones Biológicas Clemente Estable (IIBCE) ، أوروغواي
حقوق الطبع والنشر © 2020 Escobar و Casanova و Andrés و Fuentealba. هذه مقالة مفتوحة الوصول موزعة بموجب شروط ترخيص Creative Commons Attribution (CC BY). يُسمح بالاستخدام أو التوزيع أو الاستنساخ في المنتديات الأخرى بشرط أن يُنسب إلى المؤلف (المؤلفين) الأصلي ومالك (مالكي حقوق النشر) وأن المنشور الأصلي في هذه المجلة يتم الاستشهاد به ، وفقًا للممارسة الأكاديمية المقبولة. لا يسمح باستخدام أو توزيع أو إعادة إنتاج لا يتوافق مع هذه الشروط.
* المراسلات: خوسيه أنطونيو فوينتيلبا ، [البريد الإلكتروني محمي]
†ORCID: خوسيه أنطونيو فوينتيلبا ، orcid.org/0000-0003-0775-0675
;