الدوبامين والمكافأة: فرضية anhedonia 30 سنوات. (2008)

دراسة كاملة

PMCID: PMC3155128
NIHMSID: NIHMS314106
روي أ. وايز*
معلومات الكاتب ► حقوق النشر ومعلومات الترخيص ►
تتوفر النسخة النهائية المعدلة للناشر من هذه المقالة على Neurotox Res
انظر المواد الأخرى في PMC ذلك استشهد المادة المنشورة.
انتقل إلى:

ملخص

فرضية أنهيدونيا - أن الدوبامين في الدماغ تلعب دورًا حاسمًا في المتعة الشخصية المرتبطة بالمكافآت الإيجابية - تهدف إلى لفت انتباه الأطباء النفسيين إلى الأدلة المتزايدة على أن الدوبامين يلعب دورًا حاسمًا في الهدف التعزيز والتحفيز المرتبط بالغذاء والماء ، ومكافأة تحفيز الدماغ ، والمنبهات الحركية والمكافآت الأفيونية. لفتت الفرضية الانتباه إلى المفارقة الواضحة التي تشير إلى أن مضادات الذهان ، والأدوية المستخدمة لعلاج حالة تنطوي على أنهيدونيا (الفصام) ، تضعف في حيوانات المختبر التعزيز الإيجابي الذي نربطه عادة بالمتعة. عقدت الفرضية اهتمامًا قصيرًا فقط للأطباء النفسيين ، الذين أشاروا إلى أن الدراسات على الحيوانات انعكست حاد تصرفات العصبية في حين أن علاج مرض انفصام الشخصية يبدو أنه ناتج عن عمليات التحمل العصبي إلى مزمن الإدارة العصبية ، وأنه من الأعراض الإيجابية لمرض انفصام الشخصية التي تخفف مضادات الذهان ، بدلاً من الأعراض السلبية التي تشمل مرض الإيثيدونيا. ولهذه الأسباب ، كان للفرضية تأثير ضئيل في الأدب النفسي. على الرغم من قلة مجريات الأمور لفهم مرض انفصام الشخصية ، إلا أن فرضية أنهيدونيا كان لها تأثير كبير على النظريات البيولوجية للتعزيز والتحفيز والإدمان. يلعب الدوبامين في الدماغ دورًا مهمًا للغاية في تعزيز عادات الاستجابة والتفضيلات المشروطة واللدونة التشابكية في النماذج الخلوية للتعلم والذاكرة. تعتبر فكرة أن الدوبامين يلعب دورًا مهيمناً في التعزيز أمرًا أساسيًا لنظرية الإدمان النفسي الحركي للإدمان ، ومعظم نظريات التكيف العصبي للإدمان ، والنظريات الحالية المتمثلة في التعزيز الشرطي والتنبؤ المكافئ. مفهومة بشكل صحيح ، من الضروري أيضًا لنظريات الحافز الحديثة.

: الكلمات المفتاحية الدوبامين ، المكافأة ، التعزيز ، الحافز ، أنهيدونيا
انتقل إلى:

مقدمة

فرضية anhedonia للعمل العصبي (الحكمة ، 1982كان) ، منذ نشأتها (حكيم وآخرون.، 1978) ، نتيجة طبيعية لفرضيات أوسع ، فرضيات الدوبامين للمكافأة (الحكمة ، 1978) أو التعزيز (Fibiger ، 1978). كانت فرضيات الدوبامين هي انحرافات عن نظرية الكاتيكولامرين السابقة ، نظرية النورادرنجي للمكافأة (شتاين ، 1968). ترسم المراجعة الحالية الخلفية ، والاستجابة الأولية ، والوضع الحالي لفرضيات الدوبامين المترابطة: فرضية الدوبامين في المكافأة ، وفرضية الدوبامين في التعزيز ، وفرضية أنيدونيا للعمل الحاد.

انتقل إلى:

الفرضيات

إن فكرة أن السلوك الحيواني يتحكم فيه الثواب والعقاب هو بالتأكيد أقدم من التاريخ المسجل (نسب أفلاطون إلى أخيه الأكبر). إن فكرة أن آلية دماغية محددة يمكن أن تخضع لهذه الوظيفة كانت راسخة بحقيقة بيولوجية من خلال اكتشاف أولدز و ميلنر (1954) أن الفئران ستعمل على التحفيز الكهربائي لبعض ولكن ليس مناطق أخرى من الدماغ الأمامي. هذا أدى إلى الافتراض من قبل أولدز (1956) من "مراكز المتعة" في منطقة ما تحت المهاد الجانبي ومناطق الدماغ ذات الصلة. دراسات تحفيز الدماغ بواسطة سيم جاكوبسن (1959) و هيث (1963) أكد أن البشر سيعملون على هذا التحفيز ووجدوا أنه ممتع (هيث ، 1972). أولدز (أولدز و أولدز ، 1963) قام بتعيين الكثير من دماغ الفئران لمواقع المكافأة ، وحتى عبارة العنوان "مراكز المتعة" (أولدز ، 1956كان يستحوذ على عقول جيل من الطلاب الذي كان لا يفكر في مراكز معزولة بقدر ما يتعلق بعناصر الدوائر المترابطة (أولدز ، 1956; 1959; أولدز و أولدز ، 1965). أولدز (1956) افترض أن هذه دوائر متخصصة "من شأنها أن تثيرها إشباع الدوافع الأساسية - الجوع والجنس والعطش وما إلى ذلك."

جاءت التلميحات الأولى لما يمكن أن تحمله الناقلات العصبية إشارات مرتبطة بالمكافأة في الدماغ من الدراسات الدوائية. أولدز آند ترافيس (1960) و شتاين (1962) وجدت أن المهدئات ريزيربين والكلوربرومازين الموهنة بشكل كبير التحفيز الذاتي داخل الجمجمة ، في حين أن المنشطات المنشط أمكن ذلك. إيميبرامين يعزز آثار الأمفيتامين (شتاين ، 1962). كان من المعروف أن ريزيربين يستنفد النورأدرينالين في الدماغ ، وكان معروفًا أن الكلوربرومازين يحجب مستقبلات النورادرينرجية ، وكان معروفًا أن الأمفيتامين هو مُحرر للنورادرينالين ، وكان من المعروف أن الإيميبرامين يمنع امتصاص النورادرينرجية. إلى حد كبير على أساس هذه الحقائق وموقع مواقع المكافأة فيما يتعلق بالخلايا والألياف النيتروجينية ، شتاين (1968) اقترح أن وظيفة المكافأة تم التوسط فيها بواسطة مسار نورادريني منشأ في جذع الدماغ (ومن المثير للاهتمام ، حدد شتاين في البداية مجموعة خلايا A10 ، والتي تبين أنها تضم ​​خلايا عصبية دوبامينية بدلاً من نورادرينرجية ، كأصل أساسي لهذا النظام). متابعة فرضيته ، CD حكيم وستاين (1969; 1970) وجد أن تثبيط إنزيم الدوبامين- هيدروكسيلاز الذي يحول الدوبامين إلى نوريبرينيفرين - ألغى التحفيز الذاتي وأزال العمل الذي يعزز معدل الأمفيتامين ؛ إدارة داخل البطين l- أعاد التنوربينفرين التحفيز الذاتي واستعاد قدرة الدوبامين على تسهيله.

في وقت الصياغة الأولية لنظرية المكافآت النورأدرينالية ، كان الدوبامين يُعرف باسم السلائف النورادرجينية ولكن ليس كجهاز إرسال في حد ذاته. في هذا الوقت تقريبا ، كارلسون وآخرون. (1958) اقترح أن الدوبامين قد يكون الناقل العصبي في حد ذاته. اكتشاف أن النورادرينالين والدوبامين لهما توزيعات مختلفة في الجهاز العصبي (كارلسون ، 1959; كارلسون وهيلارب ، 1962) يبدو أنه يؤكد هذا الافتراض ، ومواقع المكافأة في المنطقة من الخلايا التي تحتوي على الدوبامين من الدماغ المتوسط ​​أدت كرو وغيرها تشير إلى أن اثنين من أجهزة الإرسال الكاتيكولامين في دوائر الدماغ الأمامي - النورادرينالين والدوبامين - قد كل تابع وظيفة المكافأة (كرو ، 1972; غراب وآخرون.، 1972; Phillips and Fibiger، 1973; الألمانية وبودن ، 1974).

بدأت الأدلة التي استبعدت في النهاية دورًا رئيسيًا للنورايبينيفرين في تحفيز الدماغ ومكافأة تعاطي المخدرات التي تسبب الإدمان في التراكم من مصدرين: علم الأدوية وعلم التشريح. كانت المشكلة الدوائية هي ما إذا كانت حاصرات النيتروجين أو النيتروجين الانتقائية تؤدي إلى تعطيل وظيفة المكافأة نفسها أو مجرد إضعاف القدرة على أداء الحيوانات. فمثلا، لفة (1970) ذكرت أن تثبيط التوليف النوريدرينجي عطل التحفيز الذاتي بجعل الحيوانات نائمة ؛ استيقاظهم على استعادة السلوك لفترة من الوقت ، حتى الحيوانات تنام في النوم مرة أخرى (لفة ، 1970). من الواضح أن مضادات مستقبلات Noradrenergic عطلت التحفيز الذاتي داخل الجمجمة بطرق توحي بالوهن بدلاً من فقدان الحساسية للمكافأة (Fouriezos وآخرون.، 1978; فرانكلين ، 1978). أيضا ، فشلت مضادات النورادرجين في تعطيل الإدارة الذاتية الوريدية (IV) للأمفيتامين (IV)يوكل والحكيم ، 1975; 1976; ريزنر وجونز ، 1976) أو الكوكايين (دي فيت وحكيم ، 1977; ريزنر وجونز ، 1980). علاوة على ذلك ، فشلت آفات الألياف النيتروجينية للحزمة الظهرية في تعطيل التحفيز الذاتي باستخدام أقطاب محفزة بالقرب من موضع القزحية ، حيث تنشأ الحزمة ، أو في منطقة ما تحت المهاد الوحشي ، والتي من خلالها تتولى الحزمة (كوربيت وآخرون.، 1977). أخيرًا ، كشفت عملية المسح الدقيق لمنطقة الموضع اللولبي ومسار ألياف الحزمة النورأدرينرجية الظهرية التي نشأت هناك أن مواقع المكافآت الإيجابية في هذه المناطق لا تتوافق مع الموقع الدقيق لعناصر النورادرين المؤكدة كيميائيًا (Corbett و Wise ، 1979).

من ناحية أخرى ، مع توفر مضادات انتقائية لمستقبلات الدوبامين ، بدأت الأدلة تتراكم بأن حصار مستقبلات الدوبامين عطل التحفيز الذاتي بطرق تنطوي على تخفيض قيمة المكافأة بدلاً من إضعاف القدرة على الأداء. كان هناك قلق كبير في وقت مبكر من أن تأثير مضادات الدوبامين - مضادات الذهان - كان في الأساس ضعف الحركة الحركية (Fibiger وآخرون.، 1976). لم تخضع دراستنا الأولى في هذا المجال لهذا التفسير لأن الأداء في مهمتنا تم تعزيزه بدلاً من تعطيله بواسطة مضادات الذهان. في دراستنا ، تم تدريب الفئران على الضغط من أجل الحقن الوريدي للأمفيتامين ، وهو دواء يسبب إطلاق كل من الناقلات العصبية الأربعة أحادية الأمين - النوربينيفرين ، الإيبينيفرين ، الدوبامين ، والسيروتونين. قمنا بتدريب الحيوانات على الإدارة الذاتية للأمفيتامين الرابع وتحدى مع مضادات انتقائية لمستقبلات الأدرينالية أو الدوبامين. زادت الحيوانات التي عولجت بجرعات منخفضة ومعتدلة من مضادات الدوبامين الانتقائية من استجابتها (كما فعلت الحيوانات المختبرة بجرعات أقل من المعتاد من الأمفيتامين) ، بينما زادت الحيوانات التي عولجت بجرعات عالية من الاستجابة في الساعة الأولى أو ساعتين ولكنها استجابت بشكل متقطع بعد ذلك (كما فعلت الحيوانات تم اختباره باستخدام محلول ملحي لاستبدال الأمفيتامين) (يوكل والحكيم ، 1975; 1976). شوهدت آثار مماثلة في الفئران التي تضغط على ذراع الكوكايين (دي فيت وحكيم ، 1977). شوهدت تأثيرات مختلفة للغاية مع مضادات النورادرينرجية الانتقائية ؛ انخفضت هذه الأدوية من الاستجابة منذ بداية الجلسة ولم تؤد إلى مزيد من الانخفاضات حيث اكتسبت الحيوانات وعقار المخدرات في هذه الحالة (يوكل والحكيم ، 1975; 1976; دي فيت وحكيم ، 1977). من الواضح أن الزيادات في الاستجابة لمكافأة المخدرات لا يمكن أن تعزى إلى ضعف الأداء. تم تفسير النتائج على أنها تعكس انخفاضًا في الفعالية المجزية للأمفيتامين والكوكايين ، بحيث تم تقليل مدة المكافأة من حقنة ما عن طريق مضادات الدوبامين ، ولكن ليس النورادرينرجية.

بالتوازي مع دراساتنا الدوائية لمكافأة المنبه النفسي ، أجرينا دراسات صيدلانية عن مكافأة تحفيز الدماغ. هنا ، مع ذلك ، فإن مضادات الدوبامين ، مثل تخفيض المكافآت ، تعمل على تقليل ضغط الرافعة بدلاً من زيادتها. السبب في أن تناول مضادات الذهان يقلل الاستجابة لتحفيز المخ وزيادة الاستجابة للمنبهات الحركية النفسية أمر مثير للاهتمام وفهمه الآن (ليبور وفرانكلين ، 1992) ، ولكن في الوقت الذي تم فيه تقليل الاستجابة ، اقترح أن تعكس الآثار الجانبية للشلل الرعاش من ضعف الدوبامين (Fibiger وآخرون.، 1976). يبدو أن النتيجة الزمنية التي توصلنا إليها تستبعد هذا التفسير. قمنا بتتبع المسار الزمني للاستجابة في الحيوانات المدربة تدريباً جيداً والتي سبق معالجتها بمضادات الدوبامين بيموزيد أو بوتوكامول. وجدنا أن الحيوانات استجابت بشكل طبيعي في الدقائق الأولى من كل جلسة ، عندما كانوا يتوقعون مكافأة طبيعية من تاريخ التعزيز السابق ، لكنهم أبطأوا أو توقفوا عن الاستجابة ، اعتمادًا على الجرعة العصبية ، كما فعلت الحيوانات التي تم اختبارها بشكل غير متوقع في ظروف انخفاض مكافأة (Fouriezos و Wise ، 1976; Fouriezos وآخرون.، 1978). وعلى النقيض من ذلك ، أظهرت الحيوانات التي عولجت بالفينوكسي بنزامين المضاد للنورادرجين ضغطًا منخفضًا على ذراع الاكتئاب منذ بداية الجلسة ولم تبطئ كثيرًا لأنها اكتسبت التحفيز المجزي. كان الأداء ضعيفًا في الحيوانات المعالجة بفينوكسي بنزامين ، لكنه لم يتدهور نظرًا لأن الحيوانات اكتسبت تجربة المكافأة أثناء تأثير الدواء.

وأكد أن مضادات الدوبامين ولكن ليس الخصوم النوروأدرينالي يضعف قدرة المكافأة على الحفاظ على الاستجابة المحفزة ، وقد تم تأكيد ذلك في الحيوانات التي تم اختبارها في اختبار مدرج منفصل للتجربة. هنا ، ركضت الحيوانات زقاقًا طوله مترين من صندوق البداية إلى مربع الهدف حيث يمكنهم الضغط ، في كل تجربة من تجارب 10 يوميًا ، للحصول على قطارات 15 لنصف ثانية من مكافأة تحفيز الدماغ. بعد عدة أيام من التدريب تم اختبار الحيوانات بعد المعالجة الذهنية. على مدار تجارب 10 في الحالة العصبية ، توقفت الحيوانات عن ترك صندوق البداية فور فتح الباب ، وتوقفت عن الركض بسرعة ومباشرة إلى صندوق الهدف ، وتوقفت عن الضغط على رافعة التحفيز. من المهم ، مع ذلك ، أن الاستجابة المفعمة بالحيوية - كسب التحفيز بمجرد بلوغ استجابة مربع الهدف - تدهورت قبل استجابات الأدوات الفعالة - تاركة مربع البداية وتدهور الممر. تركت الحيوانات مربع البداية مع زمن انتقال طبيعي لأول تجارب 8 ، ركضت بشكل طبيعي فقط لتجارب 7 الأولى فقط ، وتم الضغط على الذراع بالمعدلات الطبيعية فقط لأول تجارب 6 لدورة اختبار التحسس الذهني. وهكذا أظهرت الحيوانات علامات خيبة الأمل في المكافأة - التي أشار إليها انخفاض الاستجابة في مربع الهدف - قبل أن تظهر أي نقص في الدافع المشار إليه من خلال نهج الاستجابة.

كانت نتائج التحفيز الذاتي هذه غير متوافقة مرة أخرى مع إمكانية أن جرعات مضادات الذهان التي نتسبب فيها هي ببساطة عيوب حركية. وأظهرت الحيوانات قدرة طبيعية في بداية الدورات ، واستمرت في تشغيل الممر في ذروة السرعة حتى بعد أن أظهروا علامات خيبة أمل مع المكافأة في مربع الهدف. علاوة على ذلك ، في التجارب الملحة للذراع ، قفزت الحيوانات المعالجة بالذهان في بعض الأحيان من غرف الاختبار المفتوحة وتوازنت على حافة جدران الخشب الرقائقي ؛ وبالتالي لا تزال الحيوانات لديها قوة حركية جيدة وتنسيق (Fouriezos ، 1985). علاوة على ذلك ، فإن الحيوانات المعالجة بمضادات الذهان التي توقفت عن الاستجابة بعد بضع دقائق لم تفعل ذلك بسبب الإرهاق ؛ إعادة بدء الاستجابة الطبيعية عند تقديم محفزات بيئية تنبؤية للمكافأة (Fouriezos و Wise ، 1976; فرانكلين وماكوي ، 1979). علاوة على ذلك ، بعد إطفاء استجابة متعلمة لمكافأة تحفيز الدماغ ، ستبدأ الفئران المعالجة بمضادات الذهان ، بقوة استجابة طبيعية ، باستجابة فعالة بديلة ، سبق تعلمها ، ومفيدة لنفس المكافأة (ثم تنتقل إلى الانقراض التدريجي للاستجابة الثانية: Gallistel وآخرون.، 1982). أخيرًا ، لا تفرض جرعات معتدلة من المهدئات التي تخفف المكافآت من الأعصاب حدًا منخفضًا للاستجابة مثلما تفعل التغييرات في متطلبات الأداء (إدموندز وجاليستيل ، 1974)؛ بل إنها تزيد من مقدار التحفيز (المكافأة) الضروري لتحفيز الاستجابة بالمعدلات القصوى الطبيعية (جاليستل وكراس ، 1984). هذه النتائج الدوائية تشير إلى أنه مهما كانت العجوزات الجانبية التي قد تسببها ، فإن الأدوية المهدئة للذهان تخفض فعالية تحفيز الدماغ ومكافآت المنبه النفسي.

بالتوازي مع الدراسات الدوائية لدينا ، بدأنا دراسات رسم الخرائط التشريحية مع اثنين من المزايا أكثر من النهج السابقة. أولاً ، استخدمنا قطبًا متحركًا (الحكمة ، 1976) حتى نتمكن من اختبار العديد من مواقع التحفيز داخل كل حيوان. في كل حيوان ، إذن ، كان لدينا ضوابط تشريحية: مواقع تحفيز غير فعالة أعلى أو أسفل مواضع حيث كان التحفيز مجزيا. غالبًا ما كانت حركات الإلكترود لـ 1 / 8 mm كافية لأخذ طرف إلكترود من موقع لم يكن فيه التحفيز مجزيًا لموقع كان فيه ، أو العكس. هذا سمح لنا بتحديد الحدود الظهارية البطنية لدائرة المكافأة داخل اختراق قطبي رأسي في كل حيوان. ثانياً ، استفدنا من طريقة نسيجية كيميائية جديدة (بلوم وباتنبرغ ، 1976) تحديد حدود أنظمة الكاتيكولامين في نفس المادة النسيجية التي أظهرت مسار القطب. اعتمدت الدراسات السابقة على مواقع قطب واحد في كل حيوان وعلى مقارنات بين أقسام نسيجية ملطخة بأنسجة ورسومات خطية توضح مواقع أنظمة الكاتيكولامين. أظهرت دراسات رسم الخرائط التي أجريناها أن حدود المناطق الفعالة للتحفيز لا تتوافق مع حدود مجموعات الخلايا النواة أو حزم الألياف (Corbett و Wise ، 1979) ولم تتوافق مع حدود مجموعات خلايا الدوبامين في المنطقة tegmental البطنية والدبابات السوداء المدمجة (Corbett و Wise ، 1980) وبارس الوحشي (الحكمة ، 1981). بينما أثارت الأعمال اللاحقة مسألة ما إذا كان التحفيز المجزي ينشط أنظمة الكاتيكولامين عالية العتبة بشكل مباشر أو ينشط ألياف دخلها منخفضة العتبة (Gallistel وآخرون.، 1981; بيلاجو وشيزغال ، 1986; يومانس وآخرون.، 1988) ، تميل دراسات رسم الخرائط إلى تركيز الانتباه على أنظمة الدوبامين بدلاً من نظم بافراز كركائز للمكافأة.

تم تقديم مصطلح "anhedonia" لأول مرة فيما يتعلق بدراسات المكافأة الغذائية (حكيم وآخرون.، 1978). هنا مرة أخرى ، وجدنا أنه عندما تم اختبار الحيوانات المدربة جيدًا لأول مرة تحت جرعات معتدلة من بيموزيد مضادات الدوبامين ، بدأوا في الاستجابة بشكل طبيعي لمكافأة الطعام. في الواقع ، استجابت الحيوانات التي عولجت بالبيموزيد بنفس القدر (عند 0.5 ملغم / كغم) أو تقريبًا (في 1.0 ملغم / كغم) في اليوم الأول تحت علاج البيموزيد كما كانت عند إعطاء الطعام في حالة عدم وجود بيموزيد. عند إعادة التدريب لمدة يومين ثم اختبارها مرة أخرى تحت البيموزيد ، استجابوا مرة أخرى بشكل طبيعي في الجزء المبكر من جلسات 45-min لكنهم توقفوا عن الاستجابة في وقت مبكر عن المعتاد وكان إجمالي الاستجابة لهذه الجلسة الثانية أقل بشكل ملحوظ من يوم خالٍ من المخدرات أو في أول يوم من اختبارات البيموزيد. عند إعادة اختبارها واختبارها للمرة الثالثة والرابعة تحت البيموزيد ، لا تزال الحيوانات تستجيب بشكل طبيعي ولكنها توقفت عن الاستجابة تدريجياً في وقت مبكر. أكدت الاستجابة الطبيعية في الدقائق القليلة الأولى من كل جلسة أن جرعات البيموزيد لم تكن مجرد إضعاف للحيوانات ؛ انخفاض الاستجابة بعد تذوق الطعام في حالة البيموزيد ، اقترح أن تأثير المكافأة (المتواصل للاستجابة) للطعام قد تم تخفيضه عندما تم حظر نظام الدوبامين.

في هذه الدراسة ، تم تدريب مجموعة المقارنة بنفس الطريقة ، ولكن لم تتم مكافأة هذه الحيوانات ببساطة في أيام "الاختبار" الأربعة عندما تم معالجة المجموعات التجريبية مسبقًا باستخدام بيموزيد. تمامًا كما ضغطت الحيوانات المعالجة بيموزيد على الرافعة 200 مرة للحصول على حبيبات الطعام في اليوم الأول ، كذلك فعلت الحيوانات التي لم تتم مكافأتها ضغطًا طبيعيًا 200 مرة على الرغم من عدم وجود المكافأة الغذائية العادية. ومع ذلك ، في الأيام المتتالية من الاختبار ، انخفض الضغط على الرافعة في المجموعة التي لم تحصل على مكافأة إلى ردود 100 و 50 و 25 ، مما يُظهر الانخفاض المتوقع في مقاومة الانقراض الذي يوازي النمط الذي شوهد في الحيوانات المعالجة ببيموزيد. يظهر نمط مماثل عبر الاختبارات المتتالية عندما يتم اختبار الحيوانات المدربة في ظل الحرمان عدة مرات في ظل ظروف الشبع ؛ في المرة الأولى التي تم فيها اختبار الحيوانات تستجيب وتتناول طعامًا كان متاحًا مجانًا قبل الاختبار أو أثناءه. مثل الضغط على الرافعة المدفوعة بالعادة في حيواناتنا المعالجة ببيموزيد أو غير المكافأة ، يتناقص الأكل المدفوع بالعادة في ظل الشبع تدريجياً مع الاختبار المتكرر. مورغان (1974) وصف التدهور التدريجي للاستجابة في ظل الشبع بـ "مقاومة الشبع" ، ولفت الانتباه إلى التوازي مع مقاومة الانقراض. في جميع الحالات الثلاثة - الاستجابة في ظل مضادات الذهان ، والاستجابة في ظل عدم المكافأة ، والاستجابة في ظل الشبع - يكون السلوك مدفوعًا بعادة استجابة تتلاشى إذا لم يتم دعمها بالتعزيز الطبيعي. في تجربتنا ، أثبتت مجموعة مقارنة إضافية أنه لا يوجد تأثير موهن متسلسل للاختبار المتكرر باستخدام بيموزيد ، وهو دواء له نصف عمر طويل ويخضع لعزل بواسطة الدهون. تلقت حيوانات هذه المجموعة بيموزيد في أقفاصها المنزلية ولكن لم يتم اختبارها في "أيام الاختبار" الثلاثة الأولى ؛ لم يُسمح لهم بالضغط على الطعام إلا بعد الرابع من سلسلة حقن بيموزيد. استجابت هذه الحيوانات بشدة للطعام بعد العلاج الرابع بيموزيد ، تمامًا مثل الحيوانات التي أتيحت لها الفرصة للضغط على الطعام في المرة الأولى التي عولجت فيها بيموزيد. وبالتالي فإن الاستجابة في الاختبار 4 لا تعتمد فقط على تناول بيموزيد في الماضي ، ولكن على امتلاكه تذوق الطعام تحت ظروف بيموزيد في الماضي. هناك شيء يتعلق بذاكرة تجربة الطعام في ظل البيموزيد - وليس فقط البيموزيد وحده - تسبب في توقف الاستجابة المبكرة بشكل تدريجي عندما تكررت اختبارات البيموزيد. حقيقة أن الحيوانات المعالجة ببيموزيد استجابت بشغف للطعام حتى بعد تذوقها في حالة بيموزيد دفعتنا إلى افتراض أن الطعام لم يكن ممتعًا في ظل حالة البيموزيد. تم التقاط السمة الأساسية لما بدا أنه تخفيض قيمة المكافأة تحت بيموزيد في وقت سابق في ملاحظة لجورج فوريزوس فيما يتعلق بتجارب تحفيز الدماغ: "بيموزيد يأخذ الهزات من الفولتات".

القضايا المبكرة

ظهر البيان الرسمي للأندونيا بعد سنوات قليلة من دراسات المكافآت الغذائية في مجلة نشرت تعليقات الأقران إلى جانب أوراق المراجعة (الحكمة ، 1982). اعترض ثلثا التعليقات الأولية على الفرضية أو اقترح بديلاً عنها (الحكمة ، 1990). بالنسبة للجزء الأكبر ، فإن الحجج الأساسية ضد الفرضية الأصلية ناشدت عن العجز في الأداء الحركي أو غيرها (حرر و Zec ، 1982; Koob ، 1982; Gramling وآخرون.، 1984; أهلينيوس ، 1985). كانت هذه الحجج موجهة إلى اكتشاف أن مضادات الذهان تسببت في انخفاض الأداء مقابل مكافأة الطعام أو تحفيز الدماغ ، لكنها لم تتناول ، في معظم الأحيان ، حقيقة أن مضادات الذهان عطلت الصيانة بدلاً من البدء في الاستجابة. كما فشلوا في معالجة حقيقة أنه عندما تتوقف استجابة الحيوانات المعالجة للذهان عن الاستجابة ، يمكن إعادتها عن طريق تعريضها لمحفزات تنبؤية عن المكافآت كانت مشروطة مسبقًا (Fouriezos و Wise ، 1976; فرانكلين وماكوي ، 1979). ولا يمكن التوفيق بين هذه الحجج وحقيقة أن مثل هذه الاستجابة أعيدت الاستجابة نفسها خضع للانقراض الواضح. أخيرًا ، لم يعالجوا حقيقة أن مضادات الذهان تسببت في التعويض الزيادات في ضغط رافعة لمكافأة الأمفيتامين والكوكايين (يوكل والحكيم ، 1975; 1976; دي فيت وحكيم ، 1977).

تم وضع الأدلة الأكثر أهمية ضد الفرضية الحركية قبل البيان الرسمي لفرضية anhedonia. الورقة (حكيم وآخرون.، 1978) ما زال يتم الاستشهاد به بثبات ، ولكن من النادر أن تتم قراءته الآن باللغة الأصلية. تم تلخيص النتائج الأصلية أعلاه ، لكنها لا تزال تنجو من انتباه معظم أنصار الفرضيات الحركية (أو غيرها من فرضيات الوهن) ؛ لهذا السبب لا تزال الورقة الأصلية تستحق القراءة. النتائج الحاسمة هي أن جرعات معتدلة من مضادات الذهان تخفف فقط من حدة الاستجابة للطعام بعد أن خضع الحيوان لتجربة مع هذا الطعام بينما كان تحت تأثير مضادات الذهان. إذا كان لدى الحيوان خبرة مع مضادات الذهان في حالة عدم وجود طعام ، فإن تأثيره اللاحق على الاستجابة للغذاء يكون ضئيلاً ؛ ومع ذلك ، بعد تجربة مع الطعام تحت تأثير مضادات الذهان ، يصبح تأثير مضادات الذهان أقوى تدريجيا. تظهر تأثيرات مماثلة عندما تكون الاستجابات الفعالة الوحيدة المطلوبة للحيوان هي تلك التي تلتقط الطعام وتضغيه وتبتلعه (الحكيم وكول ، 1984; حكيم ورابتيس ، 1986).

كانت العديد من الانتقادات لفرضية أنيدونيا أكثر من كونها جوهرية. بينما اتفقوا على أن آثار مضادات الذهان لا يمكن تفسيرها على أنها ضعف محرك بسيط ، فقد اقترح العديد من المؤلفين أسماء أخرى لهذه الحالة. كاتز (1982) أطلق عليه اسم "إثارة المتعة" ؛ ليبمان (1982) أطلق عليها اسم "neuroleptothesia" ؛ Rech (1982) يطلق عليه "الانتان العصبي" أو "الحد من التفاعل العاطفي" ؛ Kornetsky (1985) وصفها بأنها مشكلة "الاستثارة التحفيزية". و كوب (1982) توسل السؤال من خلال وصفه بأنه مشكلة حركية "من الدرجة الأولى". تناولت الانتقادات المختلفة بشكل مختلف فرضية انعدام التلذذ وفرضية التعزيز وفرضية المكافأة.

انعدام التلذذ

كانت فرضية انعدام التلذذ في الحقيقة نتيجة طبيعية للفرضية القائلة بأن الدوبامين مهم لوظيفة المكافأة المقاسة بموضوعية. كان البيان الأولي للفرضية هو أن البيموزيد المضاد للذهان "يبدو أنه يحد بشكل انتقائي من التأثير المكافئ للطعام ومحفزات المتعة الأخرى" (الحكمة ، 1978). لم تكن في الواقع فرضية حول انعدام التلذذ ذي التجربة الذاتية ، بل كانت فرضية حول وظيفة المكافأة المقاسة بشكل موضوعي. في المرة الأولى التي تم فيها تسمية الفرضية فعليًا بـ "فرضية انعدام التلذذ" (الحكمة ، 1982) ، قيل على هذا النحو: "إن التأثير الأكثر دقة وإثارة للاهتمام لمضادات الذهان هو التوهين الانتقائي للإثارة التحفيزية التي هي (أ) حاسمة للسلوك الموجه نحو الهدف ، (ب) التي تحدث عادة عن طريق المعززات والمحفزات البيئية المرتبطة بها ، و (ج) ) عادة مصحوبة بالتجربة الذاتية للمتعة ". ربطت الفرضية وظيفة الدوبامين بشكل صريح بالاستثارة التحفيزية والتعزيز - وهما خاصيتان أساسيتان للمكافآت - وتضمنت ارتباطًا جزئيًا فقط بالتجربة الذاتية للمتعة التي "عادةً" تصاحب التعزيز الإيجابي.

جاء اقتراح أن الدوبامين قد يكون من المهم للمتعة في حد ذاته من التقارير الذاتية للمرضى (هيلي ، 1989) أو الموضوعات العادية (هوليستر وآخرون.، 1960; Bellmaker و Wald ، 1977) تعطى العلاجات الذهان. إن خلل النطق الناجم عن مضادات الذهان يتوافق تمامًا مع الإشارة إلى أنها تخفف من متع الحياة الطبيعية. واتساقًا مع هذا الرأي ، كانت الأدوية مثل الكوكايين والأمفيتامين - عقاقير يُفترض أنها تسبب الإدمان على الأقل جزئيًا بسبب النشوة التي تسببها (بيجيروت ، 1980) - زيادة مستويات الدوبامين خارج الخلية (vanRossum وآخرون.، 1962; أكسلرود ، 1970; كارلسون ، 1970). تم الإبلاغ عن أن بيموزيد المضاد للذهان ، وهو خصم تنافسي في مستقبلات الدوبامين (والمضادات العصبية المستخدمة في دراساتنا على الحيوانات) ، قد قلل من النشوة التي أحدثها الأمفيتامين الرابع في البشر (جونسون وآخرون.، 1971; GUNNE وآخرون.، 1972).

لقد تم التشكيك في قدرة مضادات الذهان على منع التأثيرات الذاتية للنشوة على أساس التقارير السريرية عن استمرار تعاطي الأمفيتامين والكوكايين في مرضى الفصام المعالجين بمضادات الذهان وعلى أساس دراسات أكثر حداثة حول التأثيرات الذاتية للإنسان العادي المعالج بمضادات الذهان . يصعب تفسير الملاحظات السريرية بسبب التكيّفات التعويضية لحصار مستقبل الدوبامين المزمن وبسبب التباين في تناول الدواء ، والجرعة الذهنية ، والامتثال للعلاج خلال فترات استخدام المنبه. أحدث الدراسات التي تسيطر عليها آثار بيموزيد على نشوة الأمفيتامين (Brauer و de Wit ، 1996; 1997) هي أيضا مشكلة. أولاً ، هناك مشاكل في جرعة البيموزيد: الجرعة العالية من الباحثين الأوائل كانت 20 mg (جونسون وآخرون.، 1971; GUNNE وآخرون.، 1972) ، بينما ، بسبب القلق من الآثار الجانبية خارج هرمية ، كانت الجرعة العالية في الدراسات الحديثة 8 mg. الأكثر إثارة للقلق هي الاختلافات في علاج الأمفيتامين بين الدراسات الأصلية والحديثة. في الدراسات الأصلية ، أعطيت 200 ملغ من الأمفيتامين عن طريق الوريد لمستخدمي الأمفيتامين العاديين ؛ في الدراسات الحديثة ، تم إعطاء 10 أو 20 mg للمتطوعين العاديين عن طريق الفم في الكبسولات. يجب على المرء أن يتساءل عما إذا كان المتطوعون العاديون يشعرون ويقيمون نفس النشوة من كبسولات 20 mg التي يشعر بها المستخدمون المزمنون من الأمفيتامين بعد حقن 200 mg IV (نعمة ، 2000; Volkow و Swanson ، 2003).

إن فكرة أن مضادات الذهان تخفف من متعة المكافأة الغذائية قد تم تحديها أيضًا على أساس دراسات الفئران (تريت وبريدج ، 1990; Pecina وآخرون.، 1997). هنا كان التحدي قائمًا على اختبار تفاعلية الذوق ، واختبارًا مفترضًا لتأثير المتعة للطعم الحلو (Berridge ، 2000). تم استخدام الاختبار لتحدي الفرضية القائلة بأن "بيموزيد ومضادات الدوبامين الأخرى تنتج انعدام التلذذ ، وهو انخفاض محدد في القدرة على المتعة الحسية" (Pecina وآخرون.، 1997، ص. 801). ومع ذلك ، يخضع هذا التحدي لتحذيرات خطيرة: "عند استخدام تفاعل الذوق كمقياس لـ" الإعجاب "أو تأثير المتعة ، من المهم أن تكون واضحًا بشأن الارتباك المحتمل. استخدام مصطلحات مثل "أعجبني" و "لم يعجبني" ليس يعني بالضرورة أن أنماط تفاعل الذوق تعكس تجربة ذاتية من المتعة من إنتاج طعام "(Berridge ، 2000، ص. 192 ، التأكيد كما في الأصل) ، وأننا "سنضع" الإعجاب "و" الرغبة "بين علامات اقتباس لأن استخدامنا يختلف بطريقة مهمة عن الاستخدام العادي لهذه الكلمات. تشير هذه الكلمات بمعناها العادي عادةً إلى التجربة الذاتية للمتعة الواعية أو الرغبة الواعية "(Berridge and Robinson، 1998، ص. 313). يبدو من غير المحتمل أن يقيس اختبار تفاعل الذوق بشكل مباشر المتعة الذاتية للطعام ، حيث إن تفاعل الذوق "الطبيعي" في هذا النموذج يُلاحظ في الفئران المُفككة (Grill and Norgren، 1978) وتُظهر ردود الفعل المشابهة عند الأطفال المصابين بالذهان (شتاينر ، 1973). وهكذا يبدو أن التفسير الأولي لاختبار تفاعل الذوق (Berridge and Grill، 1984) كان صحيحًا: يقيس الاختبار أنماط العمل الثابت لابتلاع الطعام أو رفضه - وهو جزء من البلع أكثر منه جزء من الابتسام - يعكس تأثير المتعة فقط بقدر ما يعكس التكافؤ الإيجابي أو السلبي للسائل المحقون في فم الحيوان السلبي.

Anhedonia ضد التعزيز

استندت فرضية اللاهيدونيا على الملاحظة التي تفيد بأن مجموعة متنوعة من المكافآت فشلت في الحفاظ على المستويات الطبيعية للسلوك الفعال في الحيوانات المدربة تدريباً جيداً ولكنها عولجت بمضادات الذهان. لم يؤخذ هذا كدليل على أنهيد الحاد الناجم عن مضادات الذهان ، وإنما كدليل على التوهين الناجم عن الاعتلال العصبي للتعزيز الإيجابي. في ظل العلاج المضاد للذهان ، أظهرت الحيوانات بداية طبيعية ولكن تناقصات تدريجية في الاستجابة داخل وخارج التجارب المتكررة ، وكانت هذه التخفيضات متوازية في النموذج ، إن لم يكن في الدرجة ، الانخفاضات المماثلة التي شوهدت في الحيوانات التي سمح لها ببساطة بالاستجابة في ظل ظروف عدم المكافأة (حكيم وآخرون.، 1978). وعلاوة على ذلك ، تم العثور على الفئران السذاجة لا يتعلمون الضغط بشكل طبيعي للحصول على الطعام إذا تم علاجهم بمضادات الذهان لجلساتهم التدريبية (وايز وشوارتز ، 1981). وبالتالي ، فإن تأثير تشكيل العادة على الغذاء يتم تخفيفه بشدة بسبب حصار الدوبامين. لم يتم الطعن في هذه النتائج ولكن تم تكرارها من قبل النقاد لما أصبح يُطلق عليه فرضية اللاهيدونيا (تومبو وآخرون.، 1979; ميسون وآخرون.، 1980) ، الذين جادلوا أنه في ظل ظروفهم ، تسبب مضادات الذهان حدوث عجز في الأداء فوق وما بعده عجز واضح في التعزيز. بالنظر إلى حقيقة أن مضادات الذهان تسد جميع أنظمة الدوبامين ، والتي يعتقد أن بعضها متورط في الوظيفة الحركية ، فإن هذا لم يكن مفاجئًا أو مثيرًا للجدل (الحكمة ، 1985).

يتم توضيح أوجه التشابه الواضحة بين آثار عدم المكافأة وتأثير المكافأة تحت علاج مضادات الذهان من خلال نموذجين أكثر دقة. الأول هو نموذج التعزيز الجزئي. من الثابت أن الحيوانات تستجيب أكثر في ظل ظروف الانقراض إذا تم تدريبهم على عدم توقع مكافأة مقابل كل استجابة يقومون بها. أن استجابة الحيوانات للانقراض أكثر إذا تم تدريبها تحت التعزيز المتقطع يعرف باسم تأثير انقراض التعزيز الجزئي (روبنز ، 1971). وجد إتنبرغ وكامب آثار انقراض جزئي معززة مع تحديات مضادات الذهان لعادات الاستجابة المدربة على الغذاء والماء. اختبروا الحيوانات في انقراض مهمة مدرج بعد التدريب في كل من الحالات الثلاثة. تم تدريب الحيوانات المحرومة من الطعام أو المياه ، تجربة واحدة يوميًا ، لتشغيل 155 سم في ممر مستقيم للزقاق للحصول على الطعام (إتنبرغ ومعسكر ، 1986b) أو الماء (إتنبرغ ومعسكر ، 1986a) جائزة او مكافاة. تم تدريب مجموعة واحدة في إطار جدول التعزيز "المستمر". أي أنهم حصلوا على مكافأتهم المخصصة في كل يوم من أيام التدريب الثلاثين. تم تدريب مجموعة ثانية تحت التعزيز الجزئي. حصلوا على مكافأتهم المخصصة في 30 يومًا فقط من أيام التدريب الثلاثين ؛ في 20 أيام متباعدة بشكل عشوائي في فترة التدريب ، لم تجد الحيوانات طعامًا أو ماءًا عندما وصلت إلى مربع الهدف. المجموعة الثالثة تلقت الطعام أو الماء في كل تجربة ولكن تم علاجها بشكل دوري باستخدام هالوبيريدول المضاد للذهان. في 30 من تجاربهم التدريبية ، وجدوا طعامًا أو ماءًا في صندوق الهدف ، لكن بعد معالجتهم مسبقًا باستخدام هالوبيريدول في تلك الأيام ، عانوا من الطعام أو الماء في ظل ظروف انسداد مستقبلات الدوبامين. تم تقييم عواقب نظم التدريب هذه في 10 تجربة يومية لاحقة "انقراض" حيث سُمح لكل مجموعة بالركض ولكن لم تحصل على أي مكافأة في مربع الهدف. ركضت جميع الحيوانات بشكل أبطأ مع استمرار تجارب الانقراض. ومع ذلك ، فإن أداء الحيوانات التي تم تدريبها في ظل ظروف التعزيز المشروط تدهور بسرعة أكبر بكثير من يوم لآخر مقارنة بأداء الحيوانات التي تم تدريبها في ظل ظروف التعزيز الجزئي. الحيوانات التي تم تدريبها في ظل ظروف هالوبيريدول "الجزئية" صمدت أيضًا أكثر من الحيوانات مع التدريب التعزيزي المستمر ؛ كانت لحيوانات هالوبيريدول المتقطعة فترات كمون بداية وأوقات تشغيل مماثلة لتلك الخاصة بالحيوانات المدربة تحت التعزيز الجزئي. أي أن الحيوانات التي عولجت بالهالوبيريدول في ثلث أيام تدريبها أدت إلى الانقراض كما لو أنها لم تحصل على مكافأة في ثلث أيام تدريبها. لا توجد إمكانية للارتباك الوهن هنا ، أولاً لأن أداء الحيوانات المعالجة بالهالوبيريدول كان أفضل من أداء الحيوانات الضابطة وثانيًا لأنه لم يتم إعطاء هالوبيريدول في أيام الاختبار ، فقط في بعض أيام التدريب.

النموذج الثاني الخفي هو نموذج للتمييز بين العقارين. هنا يتم تدريب الحيوانات على الاستمرار في الاستجابة على أحد الرافعتين طالما أن هذه الرافعة تعطي مكافأة غذائية ، وأن تنتقل إلى الرافعة الأخرى عندما لم تعد تكافأ. مع جرعات منخفضة من هالوبيريدول ، تتحول الحيوانات عن غير قصد إلى ذراع خاطئ كما لو أنهم لم يحصلوا على أي طعام باستخدام مكبس الضغط الأولي (Colpaert وآخرون.، 2007). أي أن الفئران التي عولجت بالهالوبيريدول والتي اكتسبت الطعام على ذراع الضغط الأولي كانت تتصرف مثل الفئران العادية التي فشلت في كسب الطعام على مكبس الرافعة الأولي. لم يكن هذا انعكاسًا لشكل من أشكال العجز الحركي الناجم عن هالوبيريدول ، لأن الدليل على أن الطعام لم يكن مجزيًا في ظل هالوبيريدول لا يتضمن عدم وجود استجابة بل بدء استجابة: استجابة على الذراع الثاني.

وهكذا أصبح من الواضح بشكل متزايد أنه ، أيا كان ما يفعلونه ، تقلل مضادات الذهان من فعالية التعزيز لمجموعة من المكافآت الإيجابية عادة.

التعزيز مقابل الدافع

يأتي التحدي الأحدث لفرضية أنيدونيا من علماء النظريات الذين يجادلون بأن العجز التحفيزي الأساسي الناجم عن مضادات الذهان هو عجز في الدافع أو الدافع لإيجاد أو كسب مكافأة بدلاً من التعزيز المصاحب لاستلام المكافأة (Berridge and Robinson، 1998; Salamone و Correa ، 2002; روبنسون وآخرون.، 2005; بالدو وكيلي ، 2007). إن الاقتراح القائل بأن الدوبامين يلعب دورًا مهمًا في الاستثارة التحفيزية قد تم التأكيد عليه في الواقع بقوة أكبر في البيان الأصلي لفرضية انعدام التلذذ مما كان عليه الحال في حالة انعدام التلذذ نفسه: "التأثير الأكثر دقة وإثارة للاهتمام لمضادات الذهان هو التوهين الانتقائي للاستثارة التحفيزية التي هي (أ) حاسمة بالنسبة للسلوك الموجه نحو الهدف ... "(الحكمة ، 1982). ربما يكون من الأفضل توضيح أن ارتفاعات الدوبامين خارج الخلية يمكن أن تحفز تسلسل السلوك المكتسب من خلال تأثير "التمهيدي" الذي يُلاحظ عند منح مكافأة مجانية لحيوان لا يستجيب مؤقتًا في مهمة آلية (هوارث و دويتش ، 1962; بيكنز وهاريس ، 1968). يتم توضيح هذا التأثير على أفضل وجه من خلال إعادة المعالجة التي يسببها الدواء للاستجابة في الحيوانات التي خضعت لتجارب الانقراض المتكررة (تمتد وجربر ، 1973; دي فيت وستيوارت ، 1983). أحد أقوى المحفزات لاستعادة الاستجابة في الحيوانات التي أطفأت عادة تبحث عن الكوكايين أو عادة تسعى إلى الهيروين هو حقنة غير مكتسبة من البروموكريبتين الناهض للدوبامين (حكيم وآخرون.، 1990). إدراج الإثارة التحفيزية هو السمة الرئيسية التي تميز فرضية الدوبامين في المكافأة عن فرضية الدوبامين الأضيق في التعزيز (الحكمة ، 1989. 2004).

في حين أن هناك أدلة كافية على أن الدوبامين يمكنه تضخيم أو زيادة الإثارة التحفيزية ، إلا أن هناك أدلة كافية على أن العقاقير المضادة للذهان لا تمنع الإثارة التحفيزية الطبيعية التي يتم توفيرها للحيوان المدربين تدريباً جيدًا من خلال الإشارات التنبؤية للمكافآت في البيئة. كما نوقش أعلاه ، تميل الحيوانات المعالجة بمضادات الذهان إلى بدء عادات الاستجابة بشكل طبيعي. تبدأ هذه الحيوانات ولكن لا تستمر عادة في الضغط أو الركض أو الأكل في غرف التشغيل أو الممرات أو اختبارات التغذية المجانية. عندما تُعطى الحيوانات المدارة هالوبيريدول في مهمة مدرج تجريبي منفصل ، تعمل بشكل طبيعي أثناء التجربة عندما يتم إعطاء هالوبيريدول ؛ يظهر عجزهم التحفيزي فقط في اليوم التالي ، عندما يتم استقلاب هالوبيريدول وكل ما تبقى من العلاج هو ذاكرة تجربة العلاج (McFarland و Ettenberg و 1995; 1998). فشلت مؤشرات بدء التشغيل في تشغيل الجري نحو المدرج للحصول على الطعام أو الهيروين ليس في اليوم الذي تكون فيه الحيوانات تحت تأثير هالوبيريدول ، ولكن في اليوم التالي عندما يتذكرون فقط كيف كانت المكافأة في يوم هالوبيريدول. وبالتالي فإن الإثارة المحفزة للحيوان في اليوم الذي يحصل فيه على علاج هالوبيريدول لا تتعرض للخطر بسبب العلاج ؛ بل يجب أن تكون ذكرى مكافأة متدهورة تثبط الحيوان في اليوم التالي لتجربة العلاج. هذه هي الرسالة الأكثر بروزًا من دراسات آثار مضادات الذهان على السلوك الفعال في مجموعة المهام ؛ مضادات الذهان عند الجرعات المناسبة لا تتداخل مع قدرة المحفزات المستفادة على تحريض السلوك الدافع حتى بعد أن بدأت المحفزات تفقد القدرة على المحافظة هذا السلوك بسبب تجربة المكافأة في حالة الذهان (Fouriezos و Wise ، 1976; Fouriezos وآخرون.، 1978; حكيم وآخرون.، 1978; حكيم ورابتيس ، 1986; McFarland و Ettenberg و 1995; 1998).

هذا لا يعني أن الدوبامين لا صلة له بالسلوك المحفّز تمامًا ، بل إن الدوبامين الطوري الذي يحدثه متنبئو المكافآت (ينطلقون من المكافآت)شولتز ، 1998) هي ، في الوقت الحالي ، غير ضرورية للدوافع الطبيعية للحيوانات ذات تاريخ التعزيز غير المحدود. تستجيب الحيوانات المدربة تدريباً جيداً ، وتفعل ذلك حتى في ظل ظروف الحصار المفروض على مستقبل الدوبامين. إذا الدماغ الدوبامين هو تماما استنفدت ، ومع ذلك ، هناك آثار مثيرة للغاية على السلوك دوافع (Ungerstedt ، 1971; Stricker and Zigmond، 1974). هذا واضح من دراسات الفئران الطافرة التي لا توليف الدوبامين ؛ هذه الحيوانات ، مثل الحيوانات التي تعاني من استنزاف الدوبامين التجريبي ، تفشل في الحركة ما لم يثرها الألم أو التوتر ، أو ناهض الدوبامين ، أو الكافيين المنبه المستقل للدوبامين (روبنسون وآخرون.، 2005). وبالتالي الحد الأدنى من مستويات الدوبامين الوظيفية ضرورية لجميع السلوك الطبيعي ؛ الحيوانات المستنفدة للدوبامين ، مثل مرضى الشلل الرعاش المنضب من الدوبامين (Hornykiewicz ، 1979) ، تكون خاملة بالكامل تقريبًا ما لم يتم التأكيد (زيجموند وستريكر ، 1989). من بين حالات العجز الأساسية المرتبطة باستنفاد الدوبامين وجود فقدان الشهية والاضطهاد ، والتي تحتوي على مكونات تحفيزية وكذلك مكونات حركية (Teitelbaum و Epstein ، 1962; Ungerstedt ، 1971; Stricker and Zigmond، 1974). ومع ذلك ، فإن جرعات حجب المكافآت من العقاقير العصبية تفشل في إنتاج المصفوفة العميقة التي يسببها استنفاد الدوبامين العميق.

يستكمل مقابل غيرها من الحقول الطرفية الدوبامين

مجال محطة الدوبامين الذي حظي بأكبر قدر من الاهتمام فيما يتعلق بوظيفة المكافأة هو النواة المتكئة. تم لفت الانتباه إلى النواة المتكئة أولاً لأن آفات هذا ولكن ليس غيرها من أنظمة الكاتيكولامين تعطل الإدارة الذاتية للكوكايين (روبرتس وآخرون.، 1977). تم الحصول على مزيد من الاهتمام من خلال الاقتراحات الداعية إلى اعتبار النواة المتكتمة septi امتدادًا حوفيًا للمخطط ، وليس امتدادًا للحاجز (نوتا وآخرون.، 1978a,b) وأنه هو واجهة بين الجهاز الحوفي - مرتبطة من الناحية النظرية لوظائف الدافع والعاطفة - والنظام الحركي خارج الهرمية (Mogenson وآخرون.، 1980). كما أشارت الدراسات التي أجريت حول المكافأة الأفيونية إلى أن نظام الدوبامين mesolimbic - وهو النظام الذي يتم إسقاطه بشكل أساسي من منطقة tegmental البطنية إلى النواة المتكئة - يرتبط بوظيفة المكافأة. تم العثور على المورفين في المنطقة tegmental البطني لتفعيل (جيسلينج وانغ ، 1983; ماثيوز والألمانية ، 1984) ، عن طريق تثبيط لهم (جونسون وشمال ، 1992) ، والخلايا العصبية الدوبامينية ، وحقن دقيقة من المورفين في هذه المنطقة تحفيز مكافأة تحفيز المخ (Broekkamp وآخرون.، 1976) ، أنتجت تفضيلات مكان مكيفة (فيليبس وليبيان ، 1980) ، وكانت تدار ذاتيا في حد ذاتها (Bozarth and Wise، 1981).

وهكذا نشأ أحد التحديات التي واجهت فرضيات الدوبامين من خلال اكتشاف أن النواة تتكبد الآفات فشلت في تعطيل جميع السلوكيات الفعالة (سالمون وآخرون.، 1997). بصرف النظر عن المشكلة المتمثلة في أنه يكاد يكون من المستحيل أن تتكاثر النواة بشكل انتقائي ، وفي نفس الوقت ، تمامًا ، هناك أسباب أخرى لافتراض أن آفات النواة المتكئة لا ينبغي أن تقضي على جميع الإجراءات التحفيزية للدوبامين. أولاً ، يُعطى الكوكايين ذاتيًا بشكل مباشر ليس فقط في النواة المتكئة (Carlezon وآخرون.، 1995; Ikemoto ، 2003) ، ولكن أيضًا - وأكثر شغفًا - في القشرة الفص الجبهي الإنسي (غويدرز وسميث ، 1983; Goeders وآخرون.، 1986) وحديبة شمية (Ikemoto ، 2003). لا يتم تخفيف مكافأة الكوكايين عن طريق الحقن الوريدي عن طريق الحقن المجهرية من D1 خصم في منطقة tegmental البطني (رونالدي وايز ، 2001) ولكن أيضًا عن طريق الحقن المماثل في المادة السوداء (كوينلان وآخرون.، 2004). أخيرًا ، إن إطلاق الدوبامين بعد التجربة في المخطط الظهري يعزز توحيد التعلم والذاكرة (الأبيض و Viaud ، 1991) ، والحصار الدوبامين في المخطط الظهري يضعف القدرة على المدى الطويل (نموذج خلوي للتعلم والذاكرة) في هذه المنطقة (Centonze وآخرون.، 2001). تعد تقوية الذاكرة ، في جوهرها ، جوهر التعزيز (لانداور ، 1969) ويبدو أن الدوبامين يعزز توحيد الذاكرة في المخطط الظهري ومجموعة متنوعة من الهياكل الأخرى (أبيض ، 1989; الحكمة ، 2004).

وبالتالي ، لمجموعة متنوعة من الأسباب ، لا ينبغي اختزال فرضية الدوبامين إلى نواة تتوافق مع الفرضية. Nucleus تتكوم ليست سوى واحد من حقول محطة الدوبامين المتورطة في وظيفة المكافأة.

القضايا الحالية

بينما تتراكم الأدلة بشكل مطرد على دور مهم للدوبامين في وظيفة المكافأة ، فإن الدور الذي لخصناه في الأصل بشكل فضفاض على أنه "إثارة تحفيزية" يستمر فهمنا للطبيعة الدقيقة لهذه الوظيفة في التطور في الدقة والتعقيد. ظهرت أربع قضايا ، بالإضافة إلى الاختلافات في الفرضية الحركية القديمة ، في الأدبيات الحديثة.

الدافع أم الجهد؟

اقتراح واحد ، تم تقديمه كتحدي مباشر لفرضية anhedonia وفرضية الدوبامين للمكافأة (سالمون وآخرون.، 1994; 1997; 2005) هو أن ما تقلل مضادات الذهان ليس الدافع أو التعزيز ، بل رغبة الحيوان في بذل الجهد (سالمون وآخرون.، 2003). هذا الاقتراح هو مجرد دلالات. إن الرغبة في بذل الجهد هي جوهر ما نعنيه بالدافع أو الدافع ، العنصر الأول في البيان الأولي المكون من ثلاثة أجزاء لفرضية أنيدونيا (الحكمة ، 1982).

ضروري أم كافي؟

تُظهر الدراسات التي أجريت على الفئران المتحولة التي تفتقر إلى الدوبامين في الخلايا العصبية الدوبامينية (مع الاحتفاظ بها في الخلايا العصبية النورادرجينية) أن الدوبامين في الدماغ ليس ضروريًا تمامًا للتعلم الفعال الذي يكافئه الطعام. إذا أُعطيت مادة الكافيين لإثارة هذه الأعراض ، يمكن أن تتعلم الفئران التي تعاني من عوز الدوبامين اختيار الذراع الصحيح لمتاهة T مقابل مكافأة الطعام (روبنسون وآخرون.، 2005). هذا تورط الدوبامين في الإثارة التحفيزية التي تفتقر إلى الفئران التي تعاني من نقص الدوبامين التي لا تعامل مع الكافيين ، ويشير إلى أن الدوبامين ليس من الضروري - على الرغم من أنه يسهم بشكل كبير في - الآثار المجزية للأغذية. ومع ذلك ، من المثير للاهتمام أن نلاحظ أن الكافيين - المطلوب إذا كانت الفئران المتحولة تتصرف على الإطلاق بدون الدوبامين - يعيد أيضًا استجابة التغذية المفقودة بعد آفات السمية العصبية لخلايا الدوبامين في الحيوانات البالغة (ستريكر وآخرون.، 1977). آلية آثار الكافيين غير مفهومة تمامًا ، لكن الكافيين يؤثر على نفس الخلايا العصبية الشجرية متوسطة الحجم التي تمثل الأهداف العصبية الطبيعية للألياف الدوبامينية لأنظمة الدوبامين النيجيرية والإجهادية والأطراف المتوسطة. يعمل هناك كمثبط للفسفودايستريز الذي يزيد من AMP داخل الخلاياGreengard ، 1976) وكمضاد لمستقبلات الأدينوزين (سنايدر وآخرون.، 1981). علاوة على ذلك ، فإن مستقبلات الأدينوزين التي يحجبها الكافيين تشكل عادة مغاير heteromers مع مستقبلات الدوبامين وتؤثر على الاستجابة داخل الخلايا لآثار الدوبامين في تلك المستقبلات (فيري وآخرون.، 1997; Schiffmann وآخرون.، 2007). تثير التفاعلات المعقدة لمستقبلات الدوبامين والأدينوزين في المخطط احتمال أن الكافيين يتيح التعلم في الفئران التي تعاني من نقص الدوبامين عن طريق استبدال الدوبامين في سلسلة إشارات مشتركة أو متداخلة داخل الخلايا.

مكافأة أو مكافأة التنبؤ؟

لقد أظهر شولتس وزملاؤه أن الخلايا العصبية الدوبامين tigmental البطنية المتورطة في وظيفة المكافأة لا تستجيب فقط لمكافأة الطعام نفسها ، ولكن نتيجة للتجربة ، للتنبؤ بمكافأة الغذاء (رومو وشولتز ، 1990; يونجبرج وآخرون.، 1992). عندما يتعلم الحيوان أن حافزًا بيئيًا يتنبأ بمكافأة الغذاء ، فإن انفجار 200 ميلي ثانية من إطلاق الأعصاب الدوباميني الذي كان مبدئياً عن طريق تقديم الطعام نفسه يصبح مرتبطًا ، بدلاً من ذلك ، بحافز تنبؤي للأغذية يسبقه. إذا توقع المحفز التنبئي للطعام الطعام على جزء بسيط من التجارب ، فإن الخلايا العصبية الدوبامينية تنفجر ، إلى حد أقل ، استجابة لكل من المتنبئ والطعام ؛ كلما كانت احتمالية التنبؤ أقوى ، كانت استجابة المتنبئ أقوى وأضعف استجابة العرض التقديمي للأغذية.

إن حقيقة أن الخلايا العصبية الدوبامينية تتوقف عن الاستجابة للغذاء نفسه وتستجيب بدلاً من ذلك للتنبؤات بالأغذية تثير مسألة ما إذا كان طعم الطعام ليس بحد ذاته مجرد تنبؤ بالمكافأة (الحكمة ، 2002). يبدو أن بعض الأذواق تكون معززات غير مشروطة منذ الولادة (شتاينر ، 1974) ، لكن الآخرين يكتسبون أهمية تحفيزية من خلال ربط ذوقهم بعواقب ما بعد الابتلاع (Sclafani و Ackroff ، 1994).

الدوبامين و "الختم في."

مفهوم "التعزيز" هو مفهوم "ختم" الجمعيات (Thorndike ، 1898). ما إذا كانت العلاقة بين حافز مشروط وغير مشروط (بافلوف ، 1928) ، حافز واستجابة (Thorndike ، 1911) ، أو استجابة ونتائج (سكينر ، 1937) ، يشير التعزيز إلى تعزيز جمعية من خلال الخبرة. هناك طريقة أخرى للنظر إليها وهي أن التعزيز هو عملية تعزز دمج تتبع الذاكرة للرابطة (لانداور ، 1969). تشير دراسات تنشيط الدوبامين بعد التجربة إلى أن الدوبامين يعمل على تعزيز أو تعزيز تتبع الذاكرة للأحداث والجمعيات التي تم تجربتها مؤخرًا ، وأنه يفعل ذلك في مجموعة متنوعة من حقول محطة الدوبامين (أبيض وميلنر ، 1992). عدة خطوط من الأدلة (رينولدز وآخرون.، 2001; الحكمة ، 2004; هيمان وآخرون.، 2006; يكنز وآخرون.، 2007) تورط الآن دورًا معياريًا للدوبامين في النماذج الخلوية للتعلم والذاكرة يتوافق مع الرأي القائل بأن الدوبامين يلعب دورًا مهمًا في التعزيز.

انتقل إلى:

الحالة الحالية

في حين أن الاختلافات في فرضية أنهيدونيا أو فرضيات الدوبامين في المكافأة أو التعزيز تستمر في الظهور ، فإن الفرضية كما هو مذكور أصلاً لا تزال تجسد نطاق تورط الدوبامين في نظرية التحفيز. تعد المستويات الطبيعية من الدوبامين في الدماغ مهمة بالنسبة للدافع الطبيعي ، في حين تلعب ارتفاعات الدوبامين على مراحل دورًا مهمًا في التعزيز الذي يحدد عادات الاستجابة والطوابع في الارتباط بين المكافآت ومحفزات التنبؤ بالمكافآت. اللذة الذاتية هي العلاقة الطبيعية للأحداث المجزية التي تسبب ارتفاعات الدوبامين المرحلية ، لكن الأحداث المجهدة يمكن أن تسبب ارتفاعات الدوبامين أيضًا ؛ وبالتالي فإن المتعة ليست علاقة ضرورية لارتفاعات الدوبامين أو حتى التعزيز نفسه (Kelleher and Morse، 1968).

انتقل إلى:

مراجع حسابات

  • Ahlenius S. وهناك اعتبار وظيفي للاتصالات التشريحية بين العقد القاعدية والمهاد يوحي بأن الأدوية المضادة للذهان تمنع بدء الحركة. Behav. الدماغ الدماغ. 1985.8: 173-174.
  • Axelrod J. Amphetamine: التمثيل الغذائي ، والتخلص الفسيولوجي ، وآثاره على تخزين الكاتيكولامين. In: Costa E، Garattini S، editors. الأمفيتامينات والمركبات ذات الصلة. نيويورك: الغراب الصحافة ؛ 1970. ص. 207 – 216.
  • بالدو BA ، كيلي AE. ترميز كيميائي عصبي منفصل لعمليات تحفيزية مميزة: رؤى من النواة المتكئة تتحكم في التغذية. Psychopharmacol. 2007.191: 439-459. [مجلات]
  • Bellmaker RH، Wald D. Haloperidol in normals Br. J. الطب النفسي. 1977.131: 222-223. [مجلات]
  • Berridge KC. قياس تأثير المتعة في الحيوانات والرضع: البنية المجهرية لأنماط تفاعلية الذوق العاطفي. Neurosci. Biobehav. القس 2000.24: 173-198. [مجلات]
  • Berridge KC، Grill HJ. الأذواق المتكافئة تدعم فرضية ثنائية الأبعاد للاستساغة. شهية. 1984.5: 221-231. [مجلات]
  • Berridge KC، Robinson TE. ما هو دور الدوبامين في المكافأة: تأثير المتعة ، مكافأة التعلم ، أو التحفيز؟ الدماغ الدقة. القس 1998.28: 309-369. [مجلات]
  • Bielajew C، Shizgal P. Evidence التي تورط الألياف الهابطة في التحفيز الذاتي لحزمة الدماغ الأمامي الإنسي. J. نيوروسكي. 1986.6: 919-929. [مجلات]
  • Bijerot N. الإدمان على المتعة: نظرية بيولوجية واجتماعية ونفسية للإدمان. In: Lettieri DJ، Sayersand M، Pearson HW، editors. نظريات تعاطي المخدرات: وجهات نظر معاصرة مختارة. روكفيل ، دكتوراه في الطب: المعهد الوطني لتعاطي المخدرات ؛ 1980. ص. 246 – 255.
  • بلوم FE ، باتنبرغ ELF. طريقة سريعة وبسيطة وحساسة لإظهار الخلايا العصبية والمحاور التي تحتوي على الكاتيكولامينات المركزية بواسطة مضان الناجم عن حامض الغليوكسييل. II. وصف مفصل للمنهجية. J. الهستوشيم. Cytochem. 1976.24: 561-571. [مجلات]
  • Bozarth MA، Wise RA. التدبير الذاتي داخل الجمجمة للمورفين في منطقة التجويف البطني عند الفئران. علوم الحياة. 1981.28: 551-555. [مجلات]
  • Brauer LH، de Wit H. ردود ذاتية على الأمفيتامين د وحده وبعد المعالجة بيموزيد في المتطوعين الأصحاء العاديين. بيول. الطب النفسي. 1996.39: 26-32. [مجلات]
  • Brauer LH، de Wit H. ارتفاع جرعة البيموزيد لا يمنع النشوة التي يسببها الأمفيتامين لدى المتطوعين العاديين. Pharmacol. الكيميائية الحيوية. Behav. 1997.56: 265-272. [مجلات]
  • Broekkamp CLE، Van den Bogaard JH، Heijnen HJ، Rops RH، Cools AR، Van Rossum JM. الفصل بين تثبيط وتحفيز آثار المورفين على سلوك التحفيز الذاتي عن طريق الحقن المجهرية داخل المخ. يورو. جي فارماكول. 1976.36: 443-446. [مجلات]
  • Carlezon WA، Jr، Devine DP، Wise RA. إجراءات تشكيل العادة من نوميفينسين في النواة المتكئة. Psychopharmacol. 1995.122: 194-197. [مجلات]
  • كارلسون أ. حدوث وتوزيع وتوزيع الدور الفسيولوجي للكاتيكولامينات في الجهاز العصبي. Pharmacol. القس 1959.11: 90-493. [مجلات]
  • كارلسون أ. الأمفيتامين وكاتيكولامينات المخ. In: Costa E، Garattini S، editors. الأمفيتامينات والمركبات ذات الصلة. نيويورك: الغراب الصحافة ؛ 1970. ص. 289 – 300.
  • كارلسون أ ، ليندكفيست إم ، ماجنوسون تي ، والديك ب. عن وجود 3-hydroxytyramine في الدماغ. العلم. 1958.127: 471. [مجلات]
  • Carlsson A، Falck B، Hillarp N. Cellular of monoamines brain. اكتا فيزيول. Scand. 1962.56 ملحق: 1-28. [مجلات]
  • Centonze D، Picconi B، Gubellini P، Bernard G، Calabresi P. Dopaminergic control of لدونة متشابك في المخطط الظهري. يورو. J. نيوروسكي. 2001.13: 1071-1077. [مجلات]
  • Colpaert F، Koek W، Kleven M، Besnard J. الاستقراء بواسطة مضادات الذهان لـ "التحول المربح" في نموذج التمييز ضد المخدرات. جي فارماكول. إكسب. ذر. 2007.322: 288-298. [مجلات]
  • Corbett D ، Wise RA. التحفيز الذاتي داخل الجمجمة فيما يتعلق بأنظمة الألياف النوريدرجينية الصاعدة في tontmentum العفوية والدماغ المتوسط ​​الذيلي: دراسة رسم خرائط للقطب الكهربائي. الدماغ الدقة. 1979.177: 423-436. [مجلات]
  • Corbett D ، Wise RA. التحفيز الذاتي داخل الجمجمة فيما يتعلق بنظم الدوبامين الصاعدة من الدماغ المتوسط: دراسة رسم الخرائط الكهربائي المنقولة. الدماغ الدقة. 1980.185: 1-15. [مجلات]
  • Corbett D ، Skelton RW ، Wise RA. آفات الحزمة النوردرينالية الظهرية تفشل في تعطيل التحفيز الذاتي من منطقة الموضع الخمجي. الدماغ الدقة. 1977.133: 37-44. [مجلات]
  • الغراب TJ. خريطة للذهان المتوسط ​​لتحفيز الذات الكهربائية. الدماغ الدقة. 1972.36: 265-273. [مجلات]
  • Crow TJ، Spear PJ، Arbuthnott GW. التحفيز الذاتي داخل الجمجمة مع الأقطاب الكهربائية في منطقة الموضع المجاري. الدماغ الدقة. 1972.36: 275-287. [مجلات]
  • دي فيت H ، ستيوارت J. إعادة المخدرات من الهيروين عززت الاستجابة في الفئران. Psychopharmacol. 1983.79: 29-31. [مجلات]
  • Wit H، Wise RA. الحصار من تعزيز الكوكايين في الفئران مع بيموزيد مانع مستقبلات الدوبامين ، ولكن ليس مع حاصرات النورادرينيك فينتولامين أو فينوكسي بنزين. يستطيع. J. Psychol. 1977.31: 195-203. [مجلات]
  • Edmonds DE، Gallistel CR. تحليل المعلمات من تحفيز الدماغ مكافأة في الفئران: III. تأثير متغيرات الأداء على وظيفة تجميع المكافآت. J. شركات. الفيزيولوجيا. Psychol. 1974.87: 876-883. [مجلات]
  • إتنبرغ أ ، معسكر CH. تأثير انقراض جزئي للتعزيز في الفئران المقواة بالماء تعالج بشكل متقطع بالهالوبيريدول. Pharmacol. الكيميائية الحيوية. Behav. 1986a.25: 1231-1235. [مجلات]
  • إتنبرغ أ ، معسكر CH. Haloperidol يستحث تأثير الانقراض الجزئي في الفئران: الآثار المترتبة على تورط الدوبامين في مكافأة الغذاء. Pharmacol. الكيميائية الحيوية. Behav. 1986b.25: 813-821. [مجلات]
  • Ferre S، Fredholm BB، Morelli M، Popoli P، Fuxe K. Adenosine-dopamine مستقبلات التفاعلات كآلية تكاملية في العقد القاعدية. اتجاهات neurosci. 1997.20: 482-487. [مجلات]
  • Fibiger HC. الأدوية وآليات التعزيز: مراجعة نقدية لنظرية الكاتيكولامين. أنو. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1978.18: 37-56. [مجلات]
  • Fibiger HC، Carter DA، Phillips AG. انخفاض التحفيز الذاتي داخل الجمجمة بعد مضادات الذهان أو 6-hydroxydopamine: دليل على الوساطة عن طريق العجز الحركي بدلاً من انخفاض المكافأة. Psychopharmacol. 1976.47: 21-27. [مجلات]
  • Fouriezos G. التخدير الناجم عن القفز؟ Behav. الدماغ الدماغ. 1985.8: 174-175.
  • Fouriezos G ، Wise RA. الانقراض الناجم عن البيموزيد من التحفيز الذاتي داخل الجمجمة: تستبعد أنماط الاستجابة عجز المحرك أو العجز في الأداء. الدماغ الدقة. 1976.103: 377-380. [مجلات]
  • Fouriezos G ، Hansson P ، Wise RA. التوهين الناجم عن التحسس العصبي لمكافأة تحفيز الدماغ في الفئران. J. شركات. الفيزيولوجيا. Psychol. 1978.92: 661-671. [مجلات]
  • فرانكلين KBJ. الكاتيكولامينات والتحفيز الذاتي: تنفصل آثار المكافأة والأداء. Pharmacol. الكيميائية الحيوية. Behav. 1978.9: 813-820. [مجلات]
  • فرانكلين KBJ ، مكوي SN. الانقراض الناجم عن البيموزيد في الفئران: السيطرة على التحفيز من الاستجابة لقواعد الخروج من العجز الحركي. Pharmacol. الكيميائية الحيوية. Behav. 1979.11: 71-75. [مجلات]
  • Freed WJ، Zec RF. معايير لاستبعاد التخدير كتفسير للآثار الذهنية. Behav. الدماغ الدماغ. 1982.5: 57-59.
  • Gallistel CR و Karras D. Pimozide والأمفيتامين لها آثار معاكسة على وظيفة جمع المكافآت. Pharmacol. الكيميائية الحيوية. Behav. 1984.20: 73-77. [مجلات]
  • Gallistel CR، Shizgal P، Yeomans J. صورة من الركيزة لتنشيط الذات. Psychol. القس 1981.88: 228-273. [مجلات]
  • Gallistel CR، Boytim M، Gomita Y، Klebanoff L. هل يمنع pimozide التأثير المعزز لتحفيز الدماغ؟ Pharmacol. الكيميائية الحيوية. Behav. 1982.17: 769-781. [مجلات]
  • الألمانية العاصمة ، بودين DM. أنظمة الكاتيكولامين كركيزة عصبية للتنبيه الذاتي داخل الجمجمة: فرضية. الدماغ الدقة. 1974.73: 381-419. [مجلات]
  • Goeders NE، Smith JE. تورط الدوبامين القشري في تعزيز الكوكايين. العلم. 1983.221: 773-775. [مجلات]
  • Goeders NE، Dworkin SI، Smith JE. التقييم الدوائي العصبي للإدارة الذاتية للكوكايين في قشرة الفص الجبهي الإنسي. Pharmacol. الكيميائية الحيوية. Behav. 1986.24: 1429-1440. [مجلات]
  • غريس AA. نموذج منشط / طوري لتنظيم نظام الدوبامين وآثاره على فهم شغف الكحول والمنشطات. إدمان. 2000.95: S119-S128. [مجلات]
  • Gramling SE، Fowler SC، Collins KR. بعض آثار البيموزيد على الفئران غير المحرومة لعق محاليل السكروز في نموذج anhedonia. Pharmacol. الكيميائية الحيوية. Behav. 1984.21: 617-624. [مجلات]
  • Greengard P. دور محتمل للنيوكليوتيدات الحلقية وبروتينات الغشاء المفسفر في تحركات ما بعد المشبكية للناقلات العصبية. طبيعة. 1976.260: 101-108. [مجلات]
  • Grill HJ، Norgren R. The test reactivity test. II. الاستجابات المحاكية للمنبهات الذوقية في الجرذان المزمنة والقشرية المخية المزمنة. الدماغ الدقة. 1978.143: 281-297. [مجلات]
  • Gunne LM، ggnggard E، Jönsson LE. التجارب السريرية مع الأدوية المانعة للأمفيتامين. Psychiatr. Neurol. Neurochirurg. 1972.75: 225-226. [مجلات]
  • Gysling K ، وانغ RY. التنشيط الناجم عن المورفين من الخلايا العصبية الدوبامين A10 في الفئران. الدماغ الدقة. 1983.277: 119-127. [مجلات]
  • هيلي د Neuroleptics واللامبالاة النفسية: مراجعة. جيه رويال سوك ميد. 1989.82: 615-619. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • هيث RG. التحفيز الذاتي داخل الجمجمة في الرجل. العلم. 1963.140: 394-396. [مجلات]
  • هيث RG. متعة ونشاط الدماغ في الرجل. جيه نيرف منة. Disord. 1972.154: 3-18. [مجلات]
  • Hollister LE، Eikenberry DT، Raffel S. Chlorprom-azine في المرضى غير المصابين بالذهان المصابين بالسل الرئوي. صباحا. القس ريس. ديس. 1960.82: 562-566. [مجلات]
  • Hornykiewicz O. الدوبامين في الدماغ في مرض باركنسون والاضطرابات العصبية الأخرى. في: Horn AS ، Korf J ، Westerink BHC ، المحررين. علم الأحياء العصبي من الدوبامين. نيويورك: مطبعة أكاديمية ؛ 1979. ص. 633 – 653.
  • Howarth CI، Deutsch JA. تسوس محرك الأقراص: سبب "الانقراض" السريع للعادات المكتسبة لتحفيز الدماغ. العلم. 1962.137: 35-36. [مجلات]
  • Hyman SE، Malenka RC، Nestler EJ. الآليات العصبية للإدمان: دور التعلم والذاكرة المتعلقة بالجوائز. أنو. القس Neurosci. 2006.29: 565-598. [مجلات]
  • Ikemoto S. إشراك السل الشمي في مكافأة الكوكايين: دراسات الإدارة الذاتية داخل الجمجمة. J. نيوروسكي. 2003.23: 9305-9511. [مجلات]
  • Johnson SW، North RA. الأفيونيات تثير الخلايا العصبية الدوبامين عن طريق فرط الاستقطاب من interneurons المحلية. J. نيوروسكي. 1992.12: 483-488. [مجلات]
  • Jönsson L، ggnggard E، Gunne L L. حصار نشوة الأمفيتامين عن طريق الوريد في الإنسان. كلين. Pharmacol. ذر. 1971.12: 889-896. [مجلات]
  • كاتز LD. الإثارة المتعة والذاكرة والتحفيز. Behav. الدماغ الدماغ. 1982.5: 60.
  • Kelleher RT ، مورس WH. جداول باستخدام المحفزات الضارة. 3. استجابة الحفاظ عليها مع استجابة تنتج الصدمات الكهربائية. ج. إكسب. شرجي. Behav. 1968.11: 819-838. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • Koob GF. فرضية الدوبامين anhedonia: علم الفراسة الدوائي. Behav. الدماغ الدماغ. 1982.5: 63-64.
  • Kornetsky C. قد تخفف الأدوية المضادة للذهان المتعة في الغرفة الفعالة ، ولكن في رأس الفصام قد تقلل ببساطة من الاستثارة التحفيزية. Behav. الدماغ الدماغ. 1985.8: 176-177.
  • Landauer المعارف التقليدية. تعزيز كما توحيد. Psychol. القس 1969.76: 82-96. [مجلات]
  • Lepore M، Franklin KBJ. نمذجة حركية الدواء مع تحفيز المخ: تزيد مضادات الدوبامين من التحفيز الذاتي. Pharmacol. الكيميائية الحيوية. Behav. 1992.41: 489-496. [مجلات]
  • ليبمان ج. فهم مضادات الذهان: من "anhedonia" إلى "neuroleptothesia". Behav. الدماغ الدماغ. 1982.5: 64-65.
  • Ljungberg T، Apicella P، Schultz W. ردود من الخلايا العصبية الدوبامين القرد أثناء تعلم التفاعلات السلوكية. J. نيوروفيزيول. 1992.67: 145-163. [مجلات]
  • Mason ST، Beninger RJ، Fibiger HC، Phillips AG. بيموزيد الناجم عن قمع الاستجابة: دليل ضد كتلة من المكافآت الغذائية. Pharmacol. الكيميائية الحيوية. Behav. 1980.12: 917-923. [مجلات]
  • ماثيوز RT ، العاصمة الألمانية. أدلة الفيزيولوجيا الكهربية لإثارة الخلايا العصبية الدوبامينية منطقة الفئران البطني بواسطة المورفين. Neurosci. 1984.11: 617-626. [مجلات]
  • McFarland K، Ettenberg A. Haloperidol يؤثر تفاضليًا على عمليات التعزيز والتحفيز لدى الفئران التي تدير زقاقًا للهيروين الوريدي. Psychopharmacol. 1995.122: 346-350. [مجلات]
  • لا يؤثر McFarland K، Ettenberg A. Haloperidol على العمليات التحفيزية في نموذج المدرج الفعال للسلوك الباحث عن الغذاء. Behav. Neurosci. 1998.112: 630-635. [مجلات]
  • Mogenson GJ، Jones DL، Ettenberg A، Yim CY. من الدافع إلى العمل: واجهة وظيفية بين النظام الحوفي والنظام الحركي. بروغ. Neurobiol. 1980.14: 69-97. [مجلات]
  • مورغان إم جي. مقاومة الشبع. سلوك الحيوان. 1974.22: 449-466.
  • Nauta WJH، Ettenberg A، Domesick VB. مفترق طرق من أطراف الحافة والفتاك: اتصالات تحت المهاد. In: Livingston KE، Hornykiewicz O، editors. آليات الحوفي. New York: Plenum Press؛ 1978a. ص. 75 – 93.
  • Nauta WJH، Smith GP، Faull RLM، Domesick VB. اتصالات فعالة و afferents nigral من النواة تتكتم septi في الفئران. Neurosci. 1978b.3: 385-401. [مجلات]
  • أولدز ج. مراكز المتعة في الدماغ. الخيال العلمي. صباحا. 1956.195: 105-116.
  • أولدز ج. تجارب التحفيز الذاتي وأنظمة المكافآت المتمايزة. In: Jasper H، Proctor LD، Knighton RS، Noshay WC، Costello RT، editors. تشكيل شبكي للدماغ. بوسطن: ليتل وبراون وشركاه ؛ 1959. ص. 671 – 687.
  • Olds J، Milner PM. التعزيز الإيجابي الناتج عن التحفيز الكهربائي لمنطقة الحاجز ومناطق أخرى من دماغ الفئران. J. شركات. الفيزيولوجيا. Psychol. 1954.47: 419-427. [مجلات]
  • أولدز مي ، أولدز جي. J. شركات. Neurol. 1963.120: 259-295. [مجلات]
  • Olds J، Olds ME. محركات الأقراص ، والمكافآت ، والدماغ. في: Newcombe TM ، محرر. اتجاهات جديدة في علم النفس. نيويورك: هولت ، رينهارت ووينستون ؛ 1965. ص. 327 – 410.
  • Olds J، Travis RP. آثار الكلوربرومازين ، meprobamate ، بنتوباربيتال والمورفين على التحفيز الذاتي. جي فارماكول. إكسب. ذر. 1960.128: 397-404. [مجلات]
  • بافلوف IP. محاضرات حول ردود الافعال المشروطة. نيويورك: ناشرون دوليون ؛ 1928.
  • Pecina S، Berridge KC، Parker LA. Pimozide لا يحول دون استساغة: فصل anhedonia من قمع الحسية بواسطة تفاعل الذوق. Pharmacol. الكيميائية الحيوية. Behav. 1997.58: 801-811. [مجلات]
  • Philips AG، Fibiger HC. ركائز الدوبامين والنورادرينالية من التعزيز الإيجابي: الآثار التفاضلية للدي ولامفيتامين. العلم. 1973.179: 575-577. [مجلات]
  • Phillips AG، LePiane FG. تعزيز آثار microinjection المورفين في المنطقة tegmental البطني. Pharmacol. الكيميائية الحيوية. Behav. 1980.12: 965-968. [مجلات]
  • Pickens R، Harris WC. الإدارة الذاتية للأمفيتامين د بواسطة الفئران. Psychopharmacologia. 1968.12: 158-163. [مجلات]
  • Quinlan MG ، Sharf R ، Lee DY ، Wise RA ، Ranaldi R. Blockade of generia nigra dopamine D1 مستقبلات تقلل من مكافأة الكوكايين في الوريد لدى الفئران. Psychopharmacol. 2004.175: 53-59. [مجلات]
  • رونالدي آر ، وايز آر. حصار د1 مستقبلات الدوبامين في المنطقة tegmental البطني يقلل من مكافأة الكوكايين: دور محتمل للدوبامين صدر عن طريق التهاب الجلد. J. نيوروسكي. 2001.21: 5841-5846. [مجلات]
  • Rech R. Neurolepsis: anhedonia أو تقويض التفاعل العاطفي. Behav. الدماغ الدماغ. 1982.5: 72-73.
  • رينولدز JN ، Hyland BI ، Wickens JR. آلية خلوية للتعلم المتعلق بالمكافأة. طبيعة. 2001.413: 67-70. [مجلات]
  • ريزنر مي ، جونز بي. دور العمليات النيتروجينية والدوبامينية في الإدارة الذاتية للأمفيتامين. Pharmacol. الكيميائية الحيوية. Behav. 1976.5: 477-482. [مجلات]
  • ريزنر مي ، جونز بي. عن طريق الحقن الوريدي للكوكايين والنوركوكين بواسطة الكلاب. Psychopharmacol. 1980.71: 83-89. [مجلات]
  • روبنز D. التعزيز الجزئي: مراجعة انتقائية للأدب الزقاق منذ 1960. Psychol. الثور. 1971.76: 415-431.
  • روبرتس دي سي إس ، كوركوران إم إي ، فيبيجر إتش سي. عن دور صعود أنظمة الكاتيكولامينية في الإدارة الذاتية للكوكايين عن طريق الوريد. Pharmacol. الكيميائية الحيوية. Behav. 1977.6: 615-620. [مجلات]
  • Robinson S، Sandstrom SM، Denenberg VH، Palmiter RD. التمييز بين ما إذا كان الدوبامين ينظم الإعجاب والرغبة و / أو التعلم عن المكافآت. Behav. Neurosci. 2005.119: 5-15. [مجلات]
  • لفة SK. التحفيز الذاتي داخل الجمجمة واليقظة: تأثير معالجة الكاتيكولامينات في الدماغ المحيطة. العلم. 1970.168: 1370-1372. [مجلات]
  • Romo R، Schultz W. Dopamine neurons of the monkey midbrain: contingencies of responses to active touch during self-launched arm movements. J. نيوروفيزيول. 1990.63: 592-606. [مجلات]
  • Salamone JD، Correa M.. الآراء التحفيزية للتعزيز: الآثار المترتبة على فهم الوظائف السلوكية للنواة تتسرب الدوبامين. Behav. الدماغ الدقة. 2002.137: 3-25. [مجلات]
  • Salamone JD، Cousins ​​MS، Bucher S. Anhedonia أو anergia؟ آثار هالوبيريدول والنواة تتراكم على استنفاد الدوبامين على اختيار الاستجابة الفعالة في إجراء التكلفة / الفائدة T- المتاهة. Behav. الدماغ الدقة. 1994.65: 221-229. [مجلات]
  • Salamone JD، Cousins ​​MS، Snyder BJ. وظائف سلوكية من النواة المتكئة الدوبامين: مشاكل تجريبية ومفاهيمية مع فرضية anhedonia. Neurosci. Biobehav. القس 1997.21: 341-359. [مجلات]
  • Salamone JD، Correa M، Mingote S، Weber SM. Nucleus يستوعب الدوبامين وتنظيم الجهد في سلوك البحث عن الغذاء: الآثار المترتبة على دراسات الدافع الطبيعي ، والطب النفسي ، وتعاطي المخدرات. جي فارماكول. إكسب. ذر. 2003.305: 1-8. [مجلات]
  • Salamone JD، Correa M، Mingote SM، Weber SM. ما وراء فرضية المكافأة: وظائف بديلة للنواة المتكئة بالدوبامين. داء. أوبان. Pharmacol. 2005.5: 34-41. [مجلات]
  • Schiffmann SN، Fisone G، Moresco R، Cunha RA، Ferré S. Adenosine A2A مستقبلات وعلم وظائف الأعضاء العقد القاعدية. بروغ. Neurobiol. 2007.83(5): 277-292. Epub 2007 June 26. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • Schultz W. توقع مكافأة المكافأة من الخلايا العصبية الدوبامين. J. نيوروفيزيول. 1998.80: 1-27. [مجلات]
  • Sclafani A، Ackroff K. تفضيلات النكهة المكيفة من الجلوكوز والفركتوز في الفئران: الذوق مقابل التكييف اللاحق. الفيزيولوجيا. Behav. 1994.56: 399-405. [مجلات]
  • Sem Jacobsen CW. ملاحظات العمق الكهربائي في مرضى الذهان: نظام متعلق بالعاطفة والسلوك. Acta Psychiatr. Scand. 1959.34 Suppl.:412-416. [مجلات]
  • سكينر BF. نوعان من رد الفعل الشرطي: رد على Konorski و Miller. J. الجنرال Psychol. 1937.16: 272-279.
  • Snyder SH، Katims JJ، Annau Z، Bruns RF، Daly JW. مستقبلات الأدينوزين والإجراءات السلوكية من الميثيل زانتين. بروك. NATL. أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية. 1981.78: 3260-3264. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • شتاين L. آثار وتفاعلات إيميبرامين ، كلوربرومازين ، ريزيربين والأمفيتامين على التحفيز الذاتي: أساس فسيولوجي عصبي محتمل للاكتئاب. في: Wortis J ، محرر. التطورات الحديثة في الطب النفسي البيولوجي. نيويورك: الجلسة المكتملة ؛ 1962. ص. 288 – 308.
  • شتاين ل كيمياء الثواب والعقاب. في: إيفرون DH ، محرر. وقائع الكلية الأمريكية للجراحة العصبية النفسية. واشنطن ، العاصمة: مكتب الطباعة التابع للحكومة الأمريكية ؛ 1968. ص. 105 – 123.
  • شتاينر جي. استجابة gustofacial: ملاحظة على الأطفال حديثي الولادة ومرض المخ. SYMP. Sensat عن طريق الفم. الإدراك. 1973.4: 254-278. [مجلات]
  • شتاينر جي. تعبيرات الوجه الفطرية والتمييزية البشرية لتذوق ورائحة التحفيز. آن. نيويورك أكاد. الخيال العلمي. 1974.237: 229-233. [مجلات]
  • تمتد R ، جربر GJ. إعادة الدواء الناجم عن سلوك الإدارة الذاتية للأمفيتامين في القردة. يستطيع. J. Psychol. 1973.27: 168-177. [مجلات]
  • Stricker EM، Zigmond MJ. آثار على التوازن للحقن داخل البطينات من 6- هيدروكسي دوبامين في الفئران. J. شركات. الفيزيولوجيا. Psychol. 1974.86: 973-994. [مجلات]
  • Stricker EM، Zimmerman MB، Friedman MI، Zigmond MJ. يستعيد الكافيين استجابة التغذية لـ 2-deoxy-D-glucose في الفئران المعالجة بـ 6-hydroxydopamine. طبيعة. 1977.267: 174-175. [مجلات]
  • Teitelbaum P، Epstein AN. متلازمة المهاد السفلية الجانبية: استرداد التغذية والشرب بعد الآفات المهاد السفلية الجانبية. Psychol. القس 1962.69: 74-90. [مجلات]
  • ثورنديك EL. الذكاء الحيواني: دراسة تجريبية للعمليات الترابطية في الحيوانات. Psychol. Monogr. 1898.8: 1-109.
  • ثورنديك EL. ذكاء الحيوان. نيويورك: ماكميلان ؛ 1911.
  • Tombaugh TN، Tombaugh J، Anisman H. تأثيرات الحصار المفروض على مستقبل الدوبامين على السلوكيات الغذائية: استهلاك الطعام في قفص المنزل ، وتدريب المجلات ، واكتساب العامل ، والأداء. Psychopharmacol. 1979.66: 219-225. [مجلات]
  • Treit D ، Berridge KC. مقارنة بين البنزوديازيبين والسيروتونين وعوامل الدوبامين في نموذج تفاعلية الذوق. Pharmacol. الكيميائية الحيوية. Behav. 1990.37: 451-456. [مجلات]
  • Ungerstedt U. Adipsia ونفخة بعد 6- هيدروكسي دوبامين الناجم عن تنكس نظام الدوبامين النيتروجيني. اكتا فيزيول. Scand. 1971.367 Suppl.:95-122. [مجلات]
  • vanRossum JM ، van der Schoot JB JB ، Hurkmans JA. آلية عمل الكوكايين والأمفيتامين في المخ. Experientia. 1962.18: 229-230. [مجلات]
  • Volkow ND، Swanson JM. المتغيرات التي تؤثر على الاستخدام السريري وإساءة استخدام methylphenidate في علاج اضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه. صباحا. ياء الطب النفسي. 2003.160: 1909-1918. [مجلات]
  • أبيض NM. المكافأة أم التعزيز: ما الفرق؟ Neurosci. Biobehav. القس 1989.13: 181-186. [مجلات]
  • الأبيض NM ، ميلنر PM. علم النفس النفسي من التعزيز. أنو. القس Psychol. 1992.43: 443-471. [مجلات]
  • White NM، Viaud M. Local intracaudate dopamine D2 تنشيط مستقبلات خلال فترة ما بعد التدريب يحسن الذاكرة للاستجابات العاطفية البصرية أو الشمية مشروطة في الفئران. Behav. بيور العصبي. 1991.55: 255-269. [مجلات]
  • آليات Wickens JR ، Horvitz JC ، Costa RM ، Killcross S. Dopaminergic في الإجراءات والعادات. J. نيوروسكي. 2007.27: 8181-8183. [مجلات]
  • Wise CD، Stein L. تيسير التحفيز الذاتي للدماغ عن طريق الإدارة المركزية للنورادالين. العلم. 1969.163: 299-301. [مجلات]
  • Wise CD، Stein L. Amphetamine: تيسير السلوك عن طريق زيادة الإفراز من norepinephrine من حزمة الدماغ الأمامي الإنسي. In: Costa E، Garattini S، editors. الأمفيتامينات والمركبات ذات الصلة. نيويورك: الغراب الصحافة ؛ 1970. ص. 463 – 485.
  • الحكماء RA. قطب متحرك لتنشيط الدماغ المزمن في الفئران. الفيزيولوجيا. Behav. 1976.16: 105-106. [مجلات]
  • الحكيمة RA. نظريات الكاتيكولامين من المكافأة: مراجعة نقدية. الدماغ الدقة. 1978.152: 215-247. [مجلات]
  • الحكماء RA. التحفيز الذاتي داخل الجمجمة: رسم الخرائط ضد الحدود الجانبية لخلايا الدوبامين في المادة السوداء. الدماغ الدقة. 1981.213: 190-194. [مجلات]
  • الحكماء RA. Neuroleptics وسلوك فعال: فرضية anhedonia. Behav. الدماغ الدماغ. 1982.5: 39-87.
  • الحكماء RA. فرضية anhedonia: مارك الثالث. Behav. الدماغ الدماغ. 1985.8: 178-186.
  • الحكماء RA. الدماغ والثواب. In: Liebmanand JM، Cooper SJ، editors. أساس الأدوية العصبية للمكافأة. Oxford: Oxford University Press؛ 1989. pp. 377 – 424.
  • الحكماء RA. المخدرات ضد السرور. داء. محتويات. 1990.22: 20.
  • الحكماء RA. دوائر مكافأة الدماغ: رؤى من الحوافز غير الخاضعة للرقابة. الخلايا العصبية. 2002.36: 229-240. [مجلات]
  • الحكيمة RA. الدوبامين والتعلم والتحفيز. نات. القس Neurosci. 2004.5: 483-494. [مجلات]
  • Wise RA، Colle LM. Pimozide يخفف التغذية المجانية: أفضل تحليل للنتائج يكشف عن وجود عجز تحفيزي. Psychopharmacol. 1984.84: 446-451. [مجلات]
  • Wise RA، Raptis L. تأثيرات النالوكسون وبيموزيد على تدابير بدء وصيانة التغذية المجانية. الدماغ الدقة. 1986.368: 62-68. [مجلات]
  • الحكماء RA ، شوارتز HV. Pimozide يخفف من الحصول على رافعة للضغط من أجل الغذاء في الفئران. Pharmacol. الكيميائية الحيوية. Behav. 1981.15: 655-656. [مجلات]
  • وايز را ، سبيندلر ي ، ديويت إتش ، جربر جي. "anhedonia" التي يسببها الذهان في الفئران: تكافئ كتل البيموزيد جودة الطعام. العلم. 1978.201: 262-264. [مجلات]
  • Wise RA، Murray A، Bozarth MA. الإدارة الذاتية للبروموكريبتين وإعادة استخدام البروموكريبتين للرافعة المدربة على الكوكايين وتدريب الهيروين على الفئران. Psychopharmacol. 1990.100: 355-360. [مجلات]
  • Yeomans JS، Maidment NT، Bunney BS. خصائص استثارة محاور حزمة الدماغ الأمامي الإنسي لخلايا الدوبامين A9 و A10. الدماغ الدقة. 1988.450: 86-93. [مجلات]
  • يوكل RA ، وايز آر. زيادة الضغط على الأمفيتامين بعد بيموزيد في الفئران: الآثار المترتبة على نظرية الدوبامين في المكافأة. العلم. 1975.187: 547-549. [مجلات]
  • يوكل RA ، وايز آر. توهين تعزيز الأمفيتامين عن طريق الوريد من خلال الحصار الدوبامين المركزي في الفئران. Psychopharmacol. 1976.48: 311-318. [مجلات]
  • Zigmond MJ ، Stricker EM. نماذج حيوانية لمرض الشلل الرعاش باستخدام السموم العصبية الانتقائية: الآثار السريرية والأساسية. كثافة العمليات. القس نيوروبول. 1989.31: 1-79. [مجلات]