الدوبامين في تعاطي المخدرات والإدمان: نتائج الدراسات التصويرية وتداعيات العلاج (2007)

الدوبامين (DA) هو الناقل العصبي الذي ارتبط ارتباطًا تقليديًا بالتأثيرات المعززة لعقاقير الإساءة وقد يكون له دور رئيسي في إحداث التغييرات العصبية المرتبطة بالإدمان. تعكس هذه الفكرة حقيقة أن جميع أدوية سوء الاستخدام تزيد من تركيز DA خارج الخلية في النواة المتكئة. للزيادات في مستويات DA دور مهم في ترميز المكافآت والتنبؤ بالمكافأة ، في الدافع التحفيزي للحصول على المكافأة ، وفي تسهيل التعلم.¹ ويعتقد أيضًا أن رموز DA لا تقتصر على المكافأة فحسب بل أيضًا على الصلاح ، والتي تشتمل ، بالإضافة إلى المكافأة ، على محفزات مكررة ومبتكرة وغير متوقعة. من المحتمل أن تنوع تنوع تأثيرات DA من قبل مناطق معينة من الدماغ (الحوفي والقشري والمعددي) ينظمها.

هنا ، قمنا بتلخيص النتائج من الدراسات التصويرية التي استخدمت التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET) للتحقيق في دور DA في التأثيرات المعززة للأدوية ، وتغييرات الدماغ على المدى الطويل في مدمني المخدرات ، والتعرض للإدمان. على الرغم من أن معظم دراسات PET حول الإدمان قد ركزت على DA ، فمن الواضح أن التكييفات المستحثة بالعقاقير في الناقلات العصبية الأخرى (مثل الغلوتامات ، الحمض الأمينيوبوتيري ، الأفيونات ، والمواد القنبية) متورطة أيضًا ، ولكن عدم وجود إشعاعات إشعاعية محدود تحقيقهم.

يمكن دراسة آثار التعرض قصير المدى للعقاقير على تركيزات DA خارج الخلية في الدماغ البشري باستخدام بروابط إشعاعية مستقبلية PET و D2 DA حساسة للتنافس مع DA الداخلي ، مثل Raclopride المسمى بالكربون 11 (¹¹C). تمت دراسة العلاقة بين آثار المخدرات على DA وخصائصها تعزيز في الدماغ البشري (المقررة من قبل التقارير الذاتية من "عالية" و "النشوة") للأدوية المنشطة methylphenidate والأمفيتامين. Methylphenidate ، مثل الكوكايين ، يزيد DA عن طريق منع ناقلات DA ، في حين أن الأمفيتامين ، مثل الميتامفيتامين ، يزيد DA من خلال إطلاقه من المحطة عبر ناقل DA. زاد الميثيلفينيديت الوريدي (0.5 mg / kg) والأمفيتامين (0.3 mg / kg) تركيز DA خارج الخلية من DA في المخطط ، وارتبطت هذه الزيادات بزيادة في التقارير الذاتية عالية والنشوة.² وعلى النقيض من ذلك ، فعندما أعطى الميثيلفينيديت (0.75-1 mg / kg) عند إعطاءه شفويا ، زاد أيضًا DA ولكن لم يُنظر إليه على أنه تعزيز.³ لأن إعطاء الحقن الوريدي يؤدي إلى تغيرات DA السريعة ، في حين أن الإدارة الفموية تزيد DA ببطء ، فإن الفشل في ملاحظة ارتفاع مع methylphenidate الفموي يعكس على الأرجح حركته الدوائية البطيئة. في الواقع ، يتم التعرف على السرعة التي تدخل المخدرات من المخ على أنها تؤثر على تأثيراتها التعزيزية.⁴ وقد ظهر هذا الارتباط أيضًا في دراسات PET التي قيمت الحرائك الدوائية للكوكايين (باستخدام [¹¹C] كوكايين) و MP (باستخدام [¹¹C) methylphenidate) في الدماغ البشري ، وتوثيق أنه كان امتصاص سريع من المخدرات في الدماغ ولكن ليس تركيز الدماغ في حد ذاته الذي ارتبط مع ارتفاع.⁵ يشير اعتماد التأثيرات المعززة للأدوية على خصائص الحرائك الدوائية للدماغ إلى وجود ارتباط محتمل مع إطلاق خلايا DA الطوري (إطلاق سريع الاندفاع عند ترددات> ​​30 هرتز) ، مما يؤدي أيضًا إلى تغييرات سريعة في تركيز DA ووظيفته هي إبراز الملوحة من المحفزات.⁶ هذا على النقيض من إطلاق DA الخلية منشط (اطلاق بطيء في الترددات حول 5 هرتز) ، والذي يحافظ على مستويات DA خط الأساس مستقرة الحالة والتي تتمثل في تحديد الاستجابة الشاملة لنظام DA. وقد قادنا هذا إلى التكهن بأن تعاطي المخدرات يسبب تغيرات في تركيز DA التي تحاكي ولكنها تتجاوز تلك الناتجة عن إطلاق الخلية DA الطورية.

تحدث زيادات متشابكة في تركيز DA أثناء تسمم المخدرات في كل من المدمنين وغير موضوعات. ومع ذلك ، لا يتم تشغيل الدافع القهري لمواصلة تناول المخدرات عند التعرض للدواء في جميع المواد. بقدر ما هو فقدان السيطرة والأدوية القهرية التي تميز الإدمان ، لا يمكن لارتفاع مستوى DA المستحث بالمخدرات على المدى القصير وحده شرح هذا الشرط. لأن إدمان المخدرات يتطلب إدارة الدواء على المدى الطويل ، فإننا نقترح أنه في الأفراد الضعفاء (بسبب العوامل الجينية أو التطورية أو البيئية) ، يرتبط الإدمان بالاضطراب المتكرر لدوائر الدماغ الخاضعة للضبط DA المتضمنة في المكافأة / الملاءمة ، الدافع / الدافع ، السيطرة المثبطة / الوظيفة التنفيذية ، والذاكرة / تكييف. هنا ، نناقش النتائج من الدراسات التصويرية على طبيعة هذه التغييرات.

تم استخدام العديد من المتطفلات الإشعاعية لتقييم التغيرات في الأهداف المتضمنة في DA neurotransransmission (الجدول 1). باستخدام 18-N-ميثيل سبيروسيدول أو [¹¹C] راكلوبرايد ، أظهرنا نحن وآخرون أن الأشخاص الذين لديهم مجموعة كبيرة من إدمان المخدرات (الكوكايين ، والهيروين ، والكحول ، والميثامفيتامين) لديهم تخفيضات كبيرة في توافر مستقبل D2 DA في المخطط (بما في ذلك المخطط البطني) الذي يستمر بعد أشهر إزالة السموم (تمت مراجعته في Volkow et al²). كما كشفنا عن أدلة على انخفاض نشاط خلايا DA في متعاطي الكوكايين. على وجه التحديد ، لقد أوضحنا أن الزيادات المخططية في مستوى DA الناجم عن الميثيلفينيديت الوريدي (تم تقييمه بـ [¹¹تم تقويض C) raclopride) في تعاطي الكوكايين إلى حد كبير بالمقارنة مع زيادة مستوى DA في موضوعات التحكم (50٪ أقل).⁷ لأن زيادة تركيز DA التي يسببها methylphenidate تعتمد على إطلاق DA ، وهي دالة من إطلاق DA cell ، فإننا نتوقع أن هذا الاختلاف يعكس على الأرجح انخفاض نشاط خلايا DA في متعاطي الكوكايين. تم الإبلاغ عن نتائج مماثلة في متعاطي الكحول.⁸

تقترح دراسات التصوير الدماغي هذه تشوهات 2 في موضوعات مدمنة من شأنها أن تؤدي إلى انخفاض إنتاج دارات DA المرتبطة بالمكافأة ؛ وهذا هو ، انخفاض في مستقبلات D2 DA وانخفاض في إصدار DA في المخطط المخطط (بما في ذلك النواة المتكئة). كل من شأنه أن يسهم في انخفاض الحساسية في المواد المدمنين على المعززات الطبيعية. ولما كانت العقاقير أكثر فعالية في تنشيط دارات المكافأة التي تنظمها DA من الدعامات الطبيعية ، فقد افترضنا أن الأدوية لا تزال قادرة على تنشيط هذه الدوائر المكافئة. قد تؤدي الحساسية المنخفضة لدوائر المكافأة إلى انخفاض الاهتمام بالمحفزات البيئية اليومية ، وربما تهيئ الموضوعات بحثًا عن تحفيز للمخدرات كوسيلة لتفعيل هذه الدوائر المكافئة مؤقتًا ، والتي تكمن وراء الانتقال من تعاطي المخدرات إلى الشعور بارتفاعها إلى الشعور بها. عادي.

وقد أظهرت الدراسات ما قبل السريرية دورا بارزا من DA في الدافع الذي يبدو أن تتوسط في جزء عن طريق دائرة DA- تنظيم التي تنطوي على القشرة الأمامية المدارية (OFC) والتلفيف الحزامي الأمامي (CG).⁹ في دراسات التصوير في المواد البشرية باستخدام الراسم الإشعاعي fludeoxyglucose F 18 ، أظهرنا وآخرون انخفاض النشاط في OFC و CG في فئات مختلفة من المدمنين (تمت مراجعتها في Volkow et al²). علاوة على ذلك ، في كل من مدمني الكوكايين والميتامفيتامين ، أظهرنا أن انخفاض النشاط في OFC و CG يرتبط مع انخفاض توافر مستقبلات D2 DA في المخطط المخطط (تمت مراجعته في Volkow et al⁷()الشكل). نظرًا لأن OFC و CG يشاركان في تعيين القيمة إلى المعززات كدالة للسياق ، فإن تعطلهم في المسيء يمكن أن يتداخل مع قدرتهم على تغيير قيمة سالمة الدواء كدالة للدوافع البديلة ، ليصبح السلوك الدافع الرئيسي الدافع. . على النقيض من نمط انخفاض نشاط OFC و CG عندما تظهر المواد المدمنة الخالية من المخدرات ، تظهر زيادة النشاط في هذه المناطق عندما يتم عرضها مع المحفزات الدوائية أو المرتبطة بالمخدرات ، بما يتفق مع قيم الصلاح المحسنة للعقاقير أو معززات الدواء في هذه المواد. علاوة على ذلك ، كان التنشيط المعزز لـ OFC و CG مرتبطًا بكثافة الرغبة في الدواء. هذا أدى بنا إلى التكهن بأن hypermetabolism في OFC و CG التي تسببها العقاقير أو العقاقير الدوائية يكمن وراء تناول الدواء القهري ، تماما كما أنه يكمن وراء السلوكيات القهري في المرضى الذين يعانون من اضطرابات الوسواس القهري.¹⁰ هذا التأثير المزدوج لاختلال دارة الدماغ OFC-CG يتوافق مع سلوك مدمن المخدرات ، الذي يلغي إكراهه على تناول الدواء المتناقضة مع الميول المعرفية عدم تناول الدواء. تماما كما هو الحال في المرضى الذين يعانون من اضطرابات الوسواس القهري ، يستمر الإكراه بالرغم من المحاولات المعرفية لوقف السلوكيات.

وتشارك CG و OFC أيضا مع السيطرة المثبطة ، مما أدى بنا إلى افتراض أن تعديل DA تعطلت OFC و CG يساهم أيضا في فقدان السيطرة على تناول المخدرات من قبل مدمني المخدرات.¹⁰ يعتمد التحكم المثبط أيضًا على القشرة الأمامية الجبهية الظهرية ، والتي تتأثر أيضًا بالإدمان (تتم مراجعتها في Volkow et al²). من المتوقع أن تؤثر التشوهات في القشرة الجبهية الأمامية الجبهية الجانبية على العمليات التي ينطوي عليها التحكم التنفيذي بما في ذلك ضعف المراقبة الذاتية والتحكم في السلوك ، والتي لها دور مهم في التغيرات الإدراكية التي تديم الإدارة الذاتية للمخدرات.¹⁰

الدارات الكامنة في الذاكرة والتعلم ، بما في ذلك تعلم الحوافز المشروطة ، والتعلم ، والذاكرة التقريرية (تمت مراجعتها في Vanderschuren و Everitt¹¹) ، وقد اقترح أن تشارك في إدمان المخدرات. تقترح تأثيرات الأدوية على أنظمة الذاكرة طرقًا يمكن للمنشطات المحايدة من خلالها اكتساب خواص تقوية وحيوية تحفيزية ، أي من خلال تعلم الحوافز المشروطة. في البحث على الانتكاس ، كان من المهم أن نفهم لماذا يختبر الأشخاص المدمنون على المخدرات رغبة شديدة في تناول الدواء عند تعرضهم للأماكن التي أخذوا فيها العقار ، إلى الأشخاص الذين تعاطوا المخدرات من قبل ، والأدوات المستخدمة في إدارة الدواء. المخدرات. وهذا أمر ذو صلة سريريًا لأن التعرض إلى إشارات مشروطة (محفزات مرتبطة بالعقار) هو مساهم رئيسي في الانتكاس. لأن DA متورط في التنبؤ بالمكافأة (تمت مراجعته في شولتز⁹) ، افترضنا أن DA قد تشكل استجابة مشروطة تثير الحنين. تدعم الدراسات في حيوانات المختبر هذه الفرضية: عندما تقترن المنبهات المحايدة بعقار ، فإنها ستكتسب ، مع ارتباطات متكررة ، القدرة على زيادة DA في النواة المتكئة والمخطط الظهري ، لتصبح تلميحات مشروطة. علاوة على ذلك ، ترتبط هذه الاستجابات الكيميائية العصبية بسلوك البحث عن المخدرات (يتم مراجعته في فاندرشورين وإيفريت¹¹). في البشر ، دراسات PET مع [¹¹أكدت Raclopride مؤخرا هذه الفرضية من خلال إظهار أن ، في تعاطي الكوكايين ، العظة المخدرات (فيديو الكوكايين جديلة من مشاهد من الأشخاص الذين يتناولون الكوكايين) زادت بشكل كبير DA في المخطط الظهري وأن هذه الزيادات كانت مرتبطة بحمية الكوكايين.^12- 13 ولأن المخطط الظهري متورط في تعلم هذه العادة ، فإن هذا الارتباط يعكس على الأرجح تقوية العادات مع تقدم الإدمان المزمن. هذا يشير إلى أن الاضطراب العصبي الأساسي في الإدمان قد يكون استجابة مشروطة مسببة DA التي تؤدي إلى عادات تؤدي إلى استهلاك الدواء القهري. من المرجح أن هذه الاستجابات المشروطة تعكس التكيفات في مسارات الجلوتامين الموضعي القشري الذي ينظم إطلاق DA (تمت مراجعته في Vanderschuren و Everitt¹¹).

والسؤال الصعب في علم الأعصاب عن تعاطي المخدرات هو السبب في أن بعض الأفراد أكثر عرضة من الآخرين للإدمان على المخدرات. تشير دراسات التصوير إلى أن الاختلافات الموجودة مسبقًا في دارات DA قد تكون إحدى الآليات الكامنة وراء التغير في الاستجابة لعقاقير الإساءة. على وجه التحديد ، تم توضيح مقاييس خط الأساس لمستقبلات D2 DA الجدارية في المواد غير المحسوبة للتنبؤ بالاستجابات الذاتية للتأثيرات المعززة للعلاج بالميثيلفينيديت الوريدي. الأفراد الذين يصفون التجربة بأنها ممتعة لديهم مستويات أقل بكثير من مستقبلات D2 DA مقارنة مع تلك التي تصف methylphenidate بأنها غير سارة (راجع في Volkow et al⁷). هذا يشير إلى أن العلاقة بين مستويات DA والاستجابات المعززة تتبع منحنى مقلوب على شكل حرف U: القليل جدا ليس الأمثل للتعزيز ولكن الكثير هو مكره. وبالتالي ، يمكن لمستويات مستقبلات D2 DA العالية أن تحمي من الإدارة الذاتية للمخدرات. تم توفير الدعم لهذا من خلال الدراسات قبل السريرية التي أظهرت أن التنظيم المتطور لمستقبلات D2 DA في النواة المتكئة قلل بشكل كبير من تناول الكحول في الحيوانات التي سبق تدريبها على الكحول الذاتي¹⁴ ومن خلال الدراسات السريرية تبين أن الأشخاص الذين ، على الرغم من وجود تاريخ عائلي كثيف من إدمان الكحول ، لم يكونوا مدمنين على الكحول لديهم مستقبلات D2 DA أعلى بشكل كبير في المخطط مقارنة مع الأفراد الذين ليس لديهم تاريخ عائلي من هذا القبيل.¹⁵ في هذه الموضوعات ، كلما ارتفعت مستقبلات D2 DA ، كلما زادت عملية التمثيل الغذائي في OFC و CG. وهكذا ، نفترض أن المستويات العالية من مستقبلات D2 DA قد تحمي من إدمان الكحول عن طريق تعديل الدوائر الأمامية التي تنطوي على إسناد البراعة والتحكم المثبط.

وقد أكدت الدراسات التصويرية دور DA في الآثار المعززة من تعاطي المخدرات في البشر ووسعت وجهات النظر التقليدية لمشاركة DA في إدمان المخدرات. هذه النتائج تشير الى الاستراتيجيات المتعددة المكونات لعلاج الإدمان على المخدرات والتي تشمل استراتيجيات ل(1) انخفاض قيمة مكافأة من الدواء المفضل وزيادة قيمة مكافأة من المعززات nondrug، (2) إضعاف السلوكيات المخدرات مكيفة، (3) إضعاف تحفيزية حملة لاتخاذ الدواء ، و (4) تعزيز السيطرة المثبطة والسيطرة التنفيذية (الجدول 2).

المراسلات: نورا د. فولكو ، دكتوراه في الطب ، المعهد الوطني لتعاطي المخدرات ، 6001 Executive Blvd ، غرفة 5274-MSC 9581 ، بيثيسدا ، MD 20892 ([البريد الإلكتروني محمي]).

مقبول للنشر: يناير 17، 2007.

الكاتب الاشتراكات:مفهوم الدراسة والتصميم: فولكو. اقتناء البيانات: فولكو ، وانغ ، سوانسون وتيلانج. تحليل و دبلجة البيانات: Volkow ، فاولر ، وانغ ، وتيلانج. صياغة المخطوطة: فولكو وسوانسون. مراجعة نقدية للمخطوطة لمحتوى فكري مهم: Volkow ، فاولر ، وانغ ، سوانسون ، وتيلانج. تحليل احصائي: فولكو. الحصول على التمويل: Volkow ، فاولر ، وانغ. الدعم الإداري والتقني والمادي: Volkow ، فاولر ، وانغ ، وتيلانج. الإشراف على الدراسة: Volkow ، وانغ ، وتيلانج.

الإفصاح المالي: بلا ذكرت.

تمويل / الدعم: تم دعم هذه الدراسة جزئياً من خلال البرنامج الداخلي للمعهد الوطني للإدمان على الكحول وإدمان الكحول ؛ منح DA 06891 و DA 09490 و DA 06278 و AA 09481 من المعاهد الوطنية للصحة ؛ ووزارة الطاقة الأمريكية ، مكتب البحوث البيولوجية والبيئية.