آثار مثبت أحادي الأمين (-) - OSU6162 على التلهف لدى الأفراد المعتمدين على الكحول: دراسة مخبرية بشرية (2015)

خميري ، لطفي وآخرون. الأورام النفسية العصبية الأوروبية

لطفي خميري, بيا ستينسلاند, جوار جوتيرستام, أولوف بيك, ارفيد كارلسون، ياءاوه فرانك, نيتي جايارام ليندستروم

دوى: http://dx.doi.org/10.1016/j.euroneuro.2015.09.018

مخطط المادة

1. 1.المقدمة
2. 2. إجراءات تجريبية
   1. 2.1. المشاركين
   2. 2.2. تصميم الدراسة
   3. 2.3. جلسات اختبار حنين الكحول
   4. 2.4. التدابير السريرية
   5. 2.5. مهمة سلوكية من الاندفاع
   6. 2.6. تحليل احصائي
3. 3. النتائج
1. 3.1. المشاركين
2. 3.2. لم يقلل OSU6162 من التقييم الذاتي للشغف المستحث
3. 3.3. OSU6162 توهن التقييمات الذاتية من حنين بفعل الرئيسي
4. 3.4. قدرة OSU6162 لتخفيف حنين الكحول كانت مدفوعة بالأفراد ذوي الاندفاع الأساسي العالي
5. 3.5. لم يكن لـ OSU6162 أي تأثير كبير على الشرب أو الرغبة أو المزاج أثناء العلاج
6. 3.6. آثار جانبية
7. 4. نقاش
8. التمويل والإفصاح
9. المساهمين
10. مصدر التمويل
11. التذييل ألف - المواد التكميلية
12. مراجع حسابات

ملخص

يرتبط الاعتماد على الكحول بنظام الدوبامين غير الخاضع للتخفيض والمعدلة ، والشغف والإدراك. يمكن لمثبت أحادي الأمين (-) - OSU6162 (OSU6162) أن يقاوم حالات كل من الدوبامين و hypo-dopaminergic ، وقد أثبتنا مؤخرًا أنه يضعف سلوكيات الكحول في فئران الشرب على المدى الطويل. درست هذه الدراسة المختبرية الاستقصائية للثاني من المرحلة الثانية لمعرفتنا لأول مرة تأثيرات OSU6162 على حنين الشافطة والحث المسبق لدى الأفراد الذين يعتمدون على الكحول.

تم اختيارهم عشوائيا 56 شخصا تعتمد على الكحول إلى فترة العلاج 14 يوم من OSU6162 أو وهمي بعد أن تم تحديد مستويات الاندفاع خط الأساس باستخدام مهمة إيقاف إشارة. في يوم 15 ، تم إخضاع المشاركين لاختبار حَمْر كحولي مختبري يتكون من جلسات شاقة مستحثة من: i) نشط - إشارات خاصة بالكحول ، ii) مؤثرات محايدة و iii) تحضير - تناول مشروبات كحولية (0.20 g ethanol / kg bodyweight) .

تم تقييم التقييمات الذاتية من شغف الكحول باستخدام نسخة مختصرة من Desire for Alcohol Questionnaire والمقاييس التناظرية البصرية (VAS). لم يكن للعلاج OSU6162 أي تأثير كبير على حنين الكحول الناجم عن التلويث ، ولكن شغف شديد التهييج يسببه بشكل كبير. كشف تحليل استكشافي أن هذا التأثير كان مدفوعًا بالأفراد ذوي الاندفاع الأساسي العالي. بالإضافة إلى ذلك ، قلل OSU6162 بشكل كبير من الإعجاب الذاتي للكحول المستهلك (VAS). على الرغم من أن فترة المعالجة الحالية لليوم 14 ، أظهرت أن OSU6162 كانت آمنة وجيدة التحمل ، لم يتم تصميم هذه الدراسة الاستكشافية المخبرية البشرية لتقييم فعالية OSU6162 للتأثير على استهلاك الكحول. وبالتالي هناك حاجة إلى تجربة سريرية فعالية أكبر تسيطر عليها همي لإجراء مزيد من التحقيق في إمكانات OSU6162 كدواء جديد للاعتماد على الكحول.

: الكلمات المفتاحية

كحول, الإدمان, التلهف, الاندفاع , مثبت الدوبامين, OSU6162

1.المقدمة

نظام دوبامين mesolimbic هو نظام بيولوجيا عصبية مدروسة جيدا في تطوير وصيانة الاعتماد على المخدرات والكحول. تتوسط التأثيرات التعزيزية الحادة للعقاقير المسببة للإدمان ، بما في ذلك الكحول ، جزئياً بسبب زيادة إفراز الدوبامين في النواة المتكئة (Boileau et al.، 2003, Di Chiara and Imperato، 1988, Imperato و Di Chiara، 1986) ، وتفعيل الدوبامين د₂ المستقبلات (Nowak et al.، 2000). في الأفراد المعتمدين على الكحول ، كشفت دراسات التصوير الدماغي باستخدام التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET) عن انخفاض في توافر مستقبلات الدوبامين D2 المقترحة لعكس التنظيم التراجعي التعويضي الناجم عن تناول الكحول المزمن والذي ارتبط أيضًا بمخاطر لاحقة للانتكاس (هاينز وآخرون ، 2009, هاينز وآخرون ، 2005, Volkow وآخرون ، 1996). بالإضافة إلى ذلك ، فإن اختلال وظيفة الدوبامين التي لوحظت في الدراسات البشرية كان مرتبطًا بشدة شغف الكحول ، وكذلك زيادة التنشيط في مناطق الدماغ المخطط لها عند التعرض للإشارات المتعلقة بالكحول ، مما يعكس انحيازًا متعمدًا إلى الإشارات المحددة ومخاطر الانتكاس (هاينز وآخرون ، 2004). علاوة على ذلك ، تم إثباته مؤخرًا أن الأفراد الذين يعتمدون على الكحول قد انخفض مستوى الدوبامين أيضًا في القشرة المخية قبل الجبهية (Narendran وآخرون ، 2014) ، مما يشير إلى أن عجز الدوبامين القشري قد يسهم في ضعف القدرات الإدراكية (على سبيل المثال انخفاض التحكم في الانفعالات والانتباه) لدى الأفراد الذين يعتمدون على الكحول. (Goldstein و Volkow ، 2011, ستافرو وآخرون ، 2012). في الواقع ، فقد حققت الدراسات الحديثة في الآثار المترتبة على الروابط العصبية المتعلقة بالتغيير في نظام الدوبامين والسلوكيات الاندفاعية ، لفهم أهميتها المفترضة في الاعتماد على الكحول. تشير النتائج إلى وجود ارتباط بين تعاطي الكحول ، زيادة الاندفاع ، استجابة ذاتية مرتفعة للكحول (Leeman et al.، 2014) وزيادة مستويات الدوبامين (Boileau et al.، 2003) ، مما يشير إلى أن الاندفاع (Dick et al.، 2010) والاستجابة الذاتية للكحول (Crabbe et al.، 2010) هي عوامل خطر لاعتماد الكحول.

تم تقييم نظام الدوبامين في السابق كهدف علاجي محتمل للاعتماد على الكحول ، إلا أن الدراسات التي تناولت مضادات الدوبامين التقليدية والمحفزات كانت غير مشجعة (سويفت ، 2010). ويقتصر استخدام مضادات الدوبامين (أي مضادات الذهان neuroleptics) بشكل أكبر من الآثار الجانبية الشديدة بما في ذلك anhedonia والتفاعلات خارج الهرمية الناتجة عن تثبيط الدوبامين المفرط. ومع ذلك ، في الآونة الأخيرة modafinil (المغير ناقل dopamine) و aripiprazole (مجمع تجاري تطورت من المفهوم الجزئي D2- ناهض (-) - 3PPP (Carlsson and Carlsson، 2006وقد ثبت أن تقليل تناول الكحول والشغف في الأفراد الذين يعتمدون على الكحول (Joos وآخرون ، 2013, مارتينوتي وآخرون ، 2009, مارتينوتي وآخرون ، 2007, Myrick et al.، 2010, Schmaal وآخرون ، 2013, Voronin وآخرون ، 2008). هذه النتائج تشير إلى أن وكلاء الدوبامين دون العداء الكامل أو ناهضة يبشر بالخير لعلاج فعال من الاعتماد على الكحول.

استقرار أحادي الأمين (-) - OSU6162 (OSU6162) (Carlsson وآخرون ، 2004, Sonesson وآخرون ، 1994) ، هو تطور إضافي من (-) - 3PPP مع القدرة على تحفيز أو قمع أو إظهار أي تأثير على نشاط الدوبامين اعتمادا على النغمة الدوبامينية السائدة. تم تفنيد هذا المفهوم بناءً على دراسة PET في القرود الريصية حيث تسببت دفعات OSU6162 في التأثير على النغمة الدوبامينية مع انخفاض في معدل تدفق LOP [LNN] 11C DOPA في القرود مع قيم خط الأساس المرتفعة وزيادة النسبة L- [ 11C] معدل تدفق DOPA في الحيوانات ذات قيم خط الأساس المنخفضة (Tedroff وآخرون ، 1998). لكن آلية العمل غير مفهومة تمامًا ، وعلى الرغم من ذلك المختبر تشير الدراسات إلى أن OSU6162 ، مثل aripiprazole ، بمثابة ناهض جزئي في مستقبلات D2 (كارا وآخرون ، 2010, Seeman و Guan ، 2007) ، فشلت الدراسات السلوكية لإثبات أي نشاط جوهري للمركب (نيتسان وآخرون ، 2006, Sonesson وآخرون ، 1994). وبدلاً من ذلك ، فقد اقترح أن OSU6162 تنتج تأثيرات معاكسة وظيفيًا من خلال العمل كمُضادٍ في كلٍّ من مستقبلات ماقبل التشابك وما بعد الأنسِبِّية D₂ المستقبلات (Carlsson وآخرون ، 2004, لاهتي وآخرون ، 2007, رونغ وآخرون ، 2008, Sonesson وآخرون ، 1994) يبدو أن OSU6162 آمن من الناحية السريرية مع آثار جانبية من شدة معتدلة لدى متطوعين أصحاء (Rodríguez وآخرون ، 2004) والمرضى الذين يعانون من مرض هنتنغتون على سبيل المثال والتعب الذهني بعد السكتة الدماغية وصدمة الدماغ (يوهانسون وآخرون ، 2012, Kloberg et al.، 2014, Tedroff وآخرون ، 1999). وبالتالي فإن ميزة OSU6162 مقارنة مع مضادات D2 التقليدية ، قد يكون عدم وجود تفاعلات خارج هرمية (Carlsson and Carlsson، 2006).

لقد حددنا OSU612 مؤخرًا كدواء محتمل محتمل من خلال إظهار أنه يضعف استهلاك الكحول الطوعي ، والسعي إلى الكحول ، والانسحاب ، والتأثيرات المستحثة / المستحثة في تعاطي الكحول في فئران الشرب على المدى الطويل. (Steensland et al.، 2012). علاوة على ذلك ، فإن قدرة OSU6162 على استهداف نظام الدوبامين في مناطق الدماغ ذات الصلة بالاعتماد على الكحول تدعمها دراسة حديثة للبشر PET تُظهر أن OSU6162 يرتبط بشكل مفضل بمستقبلات D2 / D3 في المخطط (Tolboom وآخرون ، 2014) و لدينا دراسة microdialysis الأخيرة تبين أن هذا المركب يمكن أن تعالج حالة hypodopaminergic في الفئران الشرب على المدى الطويل (Feltmann ، وآخرون ، علم الأحياء الإدمان ، 2015). وبناءً على هذه النتائج ، قامت الدراسة الحالية بتقييم تأثيرات OSU6162 على الرغبة الشديدة التي يسببها البراغيث لدى الأفراد الذين يعتمدون على الكحول في دراسة مختبرية بشري بالغفل المرحلة الثانية. استنادا إلى مجموعة متزايدة من البحوث تشير إلى وجود تداخل بيولوجي عصبي كبير بين الاندفاعية واعتماد الكحول (Dick et al.، 2010, Lejuez et al.، 2010) ومعرفة أن الاندفاع هو مؤشر مهم لنتائج العلاج (Joos وآخرون ، 2013, Schmaal وآخرون ، 2013, Voronin وآخرون ، 2008) قمنا أيضًا بالتحقيق فيما إذا كان الاندفاع الأساسي قد تنبأ بفوائد جاذبة واستجابة علاجية لـ OSU6162.

2. إجراءات تجريبية

2.1. المشاركين

تم تجنيد ستة وخمسين من الأفراد الذين يبحثون عن الكحول الذين يبحثون عن العلاج من خلال الإعلانات العامة. قدم طبيب الدراسة معلومات شفهية وخطية حول الإجراءات ، قبل السعي للحصول على موافقة كتابية مكتوبة من المشاركين. تم تعويض الأفراد الذين أكملوا الدراسة وزيارة المتابعة مع 1500 السويدية التيجان (تقريبا 180 USD). تمت الموافقة على الدراسة من قبل مجلس المراجعة الأخلاقية الإقليمي في ستوكهولم والوكالة السويدية للمنتجات الطبية ، والمسجلة في قاعدة بيانات التجارب السريرية الأوروبية (EudraCT ؛ 2011-003133-34) ، والتي تمت مراقبتها من قبل Karolinska Trial Alliance وتم إجراؤها وفقًا للممارسة السريرية الجيدة و إعلان هلسنكي.

بعد مقابلة هاتفية قصيرة ، تمت دعوة المشاركين المحتملين إلى عيادة استشفاء العيادات الخارجية في مركز ستوكهولم للاضطرابات التبعية ، ومستشفى كارولينسكا الجامعي (KUH) للقيام بزيارة فحص تتألف من الفحص البدني ، والتقييم النفسي ، وعينات الدم ، واختبار الكحول ، واختبار البول ، وتخطيط القلب الكهربائي (ECG) ، مورتارا صك ELI150c). باختصار ، كان الأفراد المشمولون بين 20 و 55 سنة ، مستوفين لمعايير DSM-IV للاعتماد على الكحول ، على الأقل 45 أيام الشرب الثقيلة (الأقراص الصلبة ، التي تم تعريفها على أنها يوم مع استهلاك 5 على الأقل أو 4 المشروبات القياسية) 12 ز كحول لكل شراب) للرجال والنساء على التوالي) خلال الأيام الأخيرة من التقويم 90 من التضمين ولم تستهلك الكحول لمدة لا تقل عن أربعة ، وبحد أقصى 14 أيام قبل الإدراج ، تم تأكيده من قبل Time Line Follow Back (TLFB) مقابلة ((Sobell و Sobell ، 1992) وفراشة الكحول. باختصار ، كانت معايير الاستبعاد تفي بمعايير DSM-IV لأي نوع آخر من اضطرابات استخدام المواد (باستثناء النيكوتين) ، ومعايير DSM-IV لمرض انفصام الشخصية ، والاضطراب ثنائي القطب ، والاكتئاب الشديد أو وجود أي أمراض قلبية سابقة من تشوهات ECG الهامة سريريًا. يتم توفير معايير التضمين والاستبعاد الكاملة في معلومات تكميلية (SI)).

2.2. تصميم الدراسة

في هذه الدراسة المضاعفة العمياء ، تم اختيار المشاركين بشكل عشوائي لتلقي OSU6162 أو أقراص مضبوطة مطابقة (Galenica AB ، Malmö ، السويد) خلال فترة علاج 14-day وتم إرشادهم لتناول الدواء وفقًا للجدول التالي: اليوم 1 – 5: 10 mg × 2؛ اليوم 6 – 10: 15 mg × 2؛ اليوم 11 – 14: 30 mg × 2. استند طول فترة العلاج إلى توصية من الوكالة السويدية للمنتجات الطبية حيث أن الدراسة الحالية كانت الأولى لتقييم OSU6162 في مجموعة تعتمد على الكحول. الإجراء العشوائي (انظر SI للحصول على التفاصيل) تم القيام به من قبل تحالف كارولينسكا التجريبي ، دون إشراك موظفي البحوث وتم الاستغناء عن الأدوية إلى عيادة الأبحاث من قبل صيدلية KUH. اشتملت الدراسة على ثلاث زيارات متابعة خلال فترة العلاج في يوم 14 وجلسة اختبار حنين الكحول في المختبر في يوم 15 (يوم الاختبار). وشملت زيارات المتابعة تخطيط القلب ، جمع عينات الدم والبول ، صرف الأدوية ، اختبار اختبار الكحول والإبلاغ عن شرب الكحول ، الحالة المزاجية ، والأحداث الضائرة. صدرت تعليمات للمشاركين بالامتناع عن الشرب خلال فترة العلاج ، على الرغم من أن الشرب لم يكن سببًا للاستبعاد. ومع ذلك ، تناول الكحول في اليوم السابق وفي يوم الاختبار (أكد عبر TLFB و breathalyzer) أدى إلى استبعاد من جلسة اختبار حنين لمنع التحيز في تجربة حنين ذاتية.

في يوم الاختبار ، وصل المشاركون إلى عيادة الأبحاث في الصباح ، وأخذوا الجرعة النهائية من دواء الدراسة بحضور فريق بحث. تم السماح للنيكوتين والكافيين قبل الوصول ، ولكن ليس خلال يوم الاختبار. بعد الانتهاء من جلسات تجريبية شغف ، تلقى المشاركون وجبة الغداء واستخلاص المعلومات وبقوا في عيادة الأبحاث حتى كانوا رصين. تم تقديم الإحالة إلى جميع المشاركين للعلاج داخل مركز ستوكهولم للاضطرابات التبعية.

2.3. جلسات اختبار حنين الكحول

يتم تعديل جلسات اختبار المختبر البشري من (Hammarberg et al.، 2009) ، ويتم وصف الإجراءات بالتفصيل في SI. باختصار ، اشتمل الاختبار على ثلاث جلسات شاقة ناجمة عن: i) نشط - إشارات خاصة بالكحول ، ii) محفزات محايدة و iii) تحضير - تناول مشروبات كحولية (0.20 g ethanol / kg bodyweight).

كان ترتيب جلسات الجديلة (جديلة نشطة ومحفزات محايدة) عشوائياً وموازناً بين المشاركين ، داخل كل مجموعة معالجة. خلال كل دورة ، تم جمع تقديرات ذاتية من شغف الكحول قبل ، مباشرة بعد وبعد 5 و 10 دقائق عرض جديلة ما بعد (تم تعريف متوسط ​​النقطتين الأخيرتين على أنهما قياسات "post-cue"). تم تقييم التذوق باستخدام الصيغة السويدية القصيرة من Desire for Alcohol Questionnaire (Short-DAQ) (الحب وآخرون ، 1998) تتكون من ثمانية بنود (جدول S1سجله على مقياس ليكرت ذي النقاط السبعة حيث أشار 1 و 7 إلى "عدم الموافقة على الإطلاق" و "موافق بالكامل" ، على التوالي ، بالإضافة إلى مقياس Visual Analogue Scale (VAS ، الذي يتراوح من 0 إلى 100) بقياس " ما مدى الرغبة في تناول الكحول في الوقت الحالي؟ ".

بعد المشاركة في الجلسات ، تم إجراء الجلسة التمهيدية والتي أخذ خلالها كل مشارك رشفة واحدة من المشروبات الكحولية المفضلة له قبل إنهاء الشراب. تم جمع تقييمات شهوة ذاتية: قبل ، مباشرة بعد ، بالإضافة إلى 5 و 10 و 25 و 40 دقيقة بعد الانتهاء من المشروبات الكحولية (تم تعريف متوسط ​​النقاط الأربع الأخيرة على أنها قياسات "الشراب بعد") وتم تقييمها باختصار -دواء و VAS كما هو موضح أعلاه. لالتقاط التأثيرات الذاتية مباشرة بعد رشفة الكحول الأولى ، تم جمع عناصر VAS "الحنين" و "القلق" و "الإثارة". بالإضافة إلى ذلك ، تم تضمين عنصر VAS من "الإعجاب" كتعديل للبروتوكول بعد مشارك 15 الأول.

2.4. التدابير السريرية

تم إجراء التقييم النفسي عند الفحص باستخدام المقابلات السريرية المنظمة لـ DSM-IV (الجمعية الأمريكية للطب النفسي ، 2000). تم تقييم الحالة المزاجية والشغف أثناء العلاج باستخدام مقياس التقييم الذاتي مونتغمري Åsberg الاكتئاب (MADRS-S) (Svanborg and Asberg، 2001) وحجم بن الكحول حنين (PACS) (فلانري وآخرون ، 1999) ، على التوالي. تم تقدير استهلاك الكحول كمتغير بين الإدماج و يوم الاختبار في نسبة HDD (تقرير TLFB الذاتي) ومستويات المصل الفوسفاتيديليتانول (S-PEth) (تم تحليلها بواسطة مختبر الكيمياء السريرية ، KUH). تم تقييم وجود المخدرات غير المشروعة ، على سبيل المثال ، الأمفيتامين والكوكايين والقنب (THC) أو الأفيونيات في زيارات المتابعة الأسبوعية باستخدام dipsticks البول. تم إجراء التحقق من العينات الإيجابية في المختبر المذكور أعلاه. تم قياس التوافق OSU6162 من خلال تركيزات البلازما (منهجية التحليل في SI) في ثاني زيارة متابعة ويوم اختبار ، وحساب حبوب منع الحمل في كل زيارة. تم تسجيل ECG وتقييمها من قبل طبيب القلب كتدبير أمان في الزيارة الثانية للمتابعة ويوم الاختبار.

2.5. مهمة سلوكية من الاندفاع

خلال زيارة إدراج (قبل تناول الدواء للدراسة) ، قام المشاركون بأداء مهمة إيقاف إشارة (طائرة أسرع من الصوت ، انظر SI للتفاصيل المنهجية) ، وهو اختبار محسوب للنوبة العصبية محوسب يستخدم على نطاق واسع كمقياس للاندفاع (آرون وآخرون ، 2003, DeVito et al.، 2009). كانت نتيجة الاهتمام هي وقت رد فعل إشارة التوقف (SSRT) - وهو مقياس لقدرة المشاركين على منع الاستجابة المبكرة. تم تعريف كل مشارك على أنه مرتفع أو منخفض اندفاعي ، استنادًا إلى التقسيم الوسيط لعشرات SSRT وفقًا للدراسات السابقة في الأفراد الذين يعتمدون على الكحول (Joos وآخرون ، 2013, Schmaal وآخرون ، 2013).

2.6. تحليل احصائي

كانت النتائج الأولية (i) مجموع قصير DAQ و (ii) درجات VAS ، على التوالي ، للتوق شديد خلال جلسات الاختبار المعملية. تم تحليل البيانات باستخدام ANOVAs مختلطة مع العلاج (OSU6162 أو وهمي) كما بين عامل الموضوع. العوامل داخل الموضوع كانت الشرط (نشط ، محايد) والوقت (قبل ، مباشرة بعد وما بعده) للجلسات المستحثة والوقت (قبل ، مباشرة بعد وبعد الشراب) للجلسة التي يسببها فتيلة. كما تم تحليل التأثير الرئيسي الكبير للعلاج أو الحالة والتفاعلات باستخدام اختبارات الطالب غير المعتمدة أو المقترنة ، عند الاقتضاء. تم تحليل البيانات من عناصر VAS بعد رشفة الكحول الأولى (فتيلة الدورة) من خلال اختبارات t منفصلة غير مأهولة الطالب ، ومقارنة النتائج بين مجموعات العلاج.

في تحليلات استكشافية محددة مسبقاً ، أجريت اختبارات ANOVA منفصلة لتقييم التأثير المحتمل للاندفاع القاعدي (أي ارتفاع أو منخفض اندفاعي على أساس انقسام متوسط ​​لـ SSRT)Joos وآخرون ، 2013; Schmaal وآخرون ، 2013)) ، على نتيجة من جلسات اختبار حنين جديلة والتي يسببها فتيلة ، على التوالي. وتمت مقارنة الفرق في استهلاك الكحول (HDD و Peth) ، حنين (PACS) والمزاج (MADRS-S) بين الإدماج ويوم الاختبار بين مجموعات العلاج باستخدام اختبارات T غير الموقعة للطالب.

هذه الدراسة المختبرية البشرية على معرفتنا أول دراسة استكشافية تقييم آثار OSU6162 في المرضى الذين يعتمدون على الكحول ، وذلك باستخدام قياسين مختلفين ولكن تعتمد بشكل كبير على حنين ذاتي. وبالتالي ، فإن خطر نوع الخطأ 1 يعتبر أقل إثارة للقلق من أخطاء نوع 2 ، وتم تعيين مستوى alpha على 0.05 ، ثنائي الذيل ، غير مصحح. تم تقييم البيانات للحالة الطبيعية عن طريق فحص العين جنبا إلى جنب مع اختبار شابيرو ويلكس الطبيعي وتحليلها باستخدام إحصائيات IBM SPSS (الإصدار 21.0 ، SPSS inc. ، شيكاغو ، إلينوي). إذا تم انتهاك المساواة في الفروق (تم تقييمها بواسطة اختبار Levenes) ، تم الإبلاغ عن نتائج اختبار T-Welch. تم تطبيق تصحيحات Greenhouse-Geisser إذا تم انتهاك افتراض كروي (تم تقييمه باستخدام اختبار Mauchlys). لم يتم استبدال القيم المفقودة. إذا لم يذكر خلاف ذلك ، يتم الإبلاغ عن القيم المتوسطة ± الانحرافات المعيارية.

3. النتائج

3.1. المشاركين

بدأ توظيف الطلاب في سبتمبر 2012 ، وكانت آخر زيارة للمشاركين في ديسمبر 2013. كانت مجموعتا المعالجة متجانستين عند الدمج فيما يتعلق بالخلفية الاجتماعية الديموغرافية وأنماط استهلاك الكحول والشغف والمزاج (الجدول 1). من 56 بشكل عشوائي ، انسحب أحد المشاركين في المجموعة الثانية بعد الانتكاس الشديد في يوم 1. وهكذا ، أكمل المشاركون 55 فترة العلاج 14day وقدمت بيانات بشأن استخدام الكحول ، حنين ، المزاج والآثار الجانبية. تم استبعاد سبعة مشاركين من جلسات اختبار حنين الكحول بسبب: استهلاك الكحول في اليوم السابق (n= 3) ، وليس الامتثال لإجراءات الدراسة خلال يوم الاختبار (n= 1) أو تقديم عينة البول إيجابية للأفيونيات (n= 2) أو THC (n= 1). في الجلسة التمهيدية ، لم يلتزم ثلاثة مشاركين بإجراءات الدراسة بعد أخذ رشفة الكحول الأولى ، وبالتالي لم يقدموا سوى بيانات عن نقاط الوقت الأساسية وأول نقطة رشفة. في مجموعة OSU6162 ، كانت عينات الدم التي تم تحليلها تحتوي على مستويات البلازما OSU6162 القابلة للكشف في يوم 7 (38.9 ± 24.7 ng / mL) ويوم الاختبار (105.0 ± 73.8 ng / mL). لم يتم اكتشاف أي OSU6162 في أي نقطة زمنية في أي عينات دم من المجموعة الثانية.

3.2. لم يقلل OSU6162 من التقييم الذاتي للشغف المستحث

في دورات التذمر الناجم عن جديلة (قصير DAQ ؛ التين 1) ، كان هناك تأثير رئيسي مهم للشرط (F (1,45) = 76.5 ؛p<0.001) والوقت (F (2,90،21.1) = XNUMX ؛p<0.001) ولكن ليس هناك تأثير رئيسي مهم للمعالجة (F (1,45،2.1) = XNUMX ؛p= 0.154). بالإضافة إلى ذلك ، كان هناك وقت هامتفاعل الشرط (F (1.7,76.2) = 22.5؛p<0.001) ولكن لا يوجد علاج مهمالحالة (F (1,45) = 1.3؛p= 0.262) أو الوقتالحالةتفاعل المعالجة (F (2,90) = 1.1 ؛p= 0.320). وبالتالي ، استنادا إلى عدم وجود آثار علاجية كبيرة ، أجريت تحليلات ما بعد التقييم لتقييم الاختلافات بين الجلسات النشطة والمحايدة بغض النظر عن العلاج. كان هناك مستوى أعلى من الرغبة الذاتية على الفور بعد عرض التلميح النشط (24.0 ± 8.6) مقارنة بالمثيرات المحايدة (17.3 ± 8.9؛ t (46) = - 8.0؛p<0.001) وكذلك بالمقارنة مع السابق (18.9 ± 9.2 ؛ t (46) = - 6.0 ؛p<0.001) والعرض التقديمي اللاحق للإشارة النشطة (19.8 ± 9.3 ؛ t (46) = 5.7 ؛p<0.001). ضمن الحالة المحايدة ، لم يكن هناك فرق كبير في مستوى الرغبة الذاتية بين أي من النقاط الزمنية المقاسة (قبل: 17.8 ± 8.8 ؛ مباشرة بعد: 17.3 ± 8.9 و Post: 17.1 ± 8.8). أسفرت بيانات الرغبة الشديدة في VAS عن تأثيرات كبيرة على الرغبة الشديدة (الشكل. S1) مماثلة لنتائج قصيرة DAQ (انظر SI للتحليل الكامل).

التين 1

لم يثبّت جهاز استقرار أحادي الأمين OSU6162 التقييمات الشخصية للشغف المستحث في المرضى الذين يعتمدون على الكحول. يعني حنين الدرجات الإجمالية على نسخة مختصرة من الرغبة في استبيان الكحول (قصير DAQ) خلال (A) محايد و (ب) جلسة حنين الناجم عن تلميح نشط. لم يكن هناك فروق ذات دلالة إحصائية في شغف بين مجموعات OSU6162- وهمي المعاملة خلال جلسات جديلة محايد أو نشط ، على التوالي. تم جمع البيانات في النقاط الزمنية التالية: قبل ، وبعدها مباشرة وفي 5 و 10 دقائق عرض جديلة ما بعد (تم تعريف متوسط ​​النقطتين الأخيرتين على أنهما قياسات "ما بعد الطابور"). يتم تقديم القيم كمتوسط ​​± sem

عرض صورة كبيرة | عرض صورة عالية الدقة | تنزيل PowerPoint الشرائح

3.3. OSU6162 توهن التقييمات الذاتية من حنين بفعل الرئيسي

خلال جلسة التهدئة التي يسببها التطعيم ، كان متوسط ​​الوقت اللازم لإنهاء تناول المشروبات الكحولية هو 8.6 دقيقة (تتراوح من ثلاث إلى دقائق 18 بين الموضوعات) مع عدم وجود فرق كبير بين مجموعات العلاج (ر (42) = - 0.09.p= 0.927). عند تحليل بيانات DAQ القصيرة كان هناك تأثير رئيسي مهم للوقت (F (1.5,63.6) = 13.7؛p<0.001) والعلاج (ف (1,43،4.1) = XNUMX ؛p= 0.050) ولكن ليس له وقت مهمتفاعل المعالجة (F (1.5,63.6) = 1.4 ؛p= 0.255). وكشف تحليل ما بعد الدراسة أن الأفراد الذين عولجوا بـ OSU6162 كان لديهم مستويات أقل بكثير من الرغبة الشديدة الذاتية مقارنة مع الغفل فورا بعد الانتهاء من تناول المشروبات الكحولية (في المتوسط ​​استغرق الأمر دقائق 9 لإنهاء الشراب). ومع ذلك ، لم يتم العثور على اختلاف كبير بين مجموعات العلاج المختلفة قبل أو بعد الانتهاء من الشراب (متوسط ​​النقاط الزمنية 5 و 10 و 25 و 40 دقيقة ؛ التين 2ا). للحصول على بيانات VAS (التين 2ب) كان هناك تأثير رئيسي مهم للوقت (F (1.6,70,2) = 29,2 ؛p<0.001) واتجاه نحو الأهمية للعلاج (F (1,43،3.3) = XNUMX ؛p= 0.075) ولكن ليس له وقت مهمتفاعل المعالجة (F (1.6، 70,2) = 0.85؛p= 0.412).

التين 2

قام جهاز استقرار أحادي الأمين OSU6162 بتخفيف حدة التقييم الذاتي للشغف المستحث في المرضى الذين يعتمدون على الكحول. يعني مجموع الدرجات في (أ) النسخة المختصرة من الرغبة في استبيان الكحول (قصير-DAQ) و (ب) حنين البند VAS خلال جلسة حنين بفعل الرئيسي فضلا عن (C) عناصر VAS من "حنين" ، " تروق "،" القلق "و" الإثارة "بعد أول رشفة من الكحول. صنفت مجموعة OSU6162 المعالجة بحنين أقل بشكل كبير (قصير DAQ) مباشرة بعد الانتهاء من الشراب الكحولي مقارنة بالمجموعة المعالجة بالعلاج المموه (A) وكان هناك اتجاه نحو انخفاض الرغبة الشديدة في OSU6162 مقارنة بالمجموعة المعالجة بالغفل باستخدام VAS في نفس النقطة الزمنية (B). قيمت مجموعة OSU6162 أيضًا إعجابًا ذاتيًا كبيرًا ، واتجاهًا نحو الرغبة الشديدة ، بعد رشفة الكحول الأولى (C). تم جمع البيانات في النقاط الزمنية التالية: قبل الشراب ، بعد الرشفة الأولى ، مباشرة بعد الانتهاء من المشروبات الكحولية ، وكذلك استهلاك 5 و 10 و 25 و 40 بعد استهلاك المشروبات الكحولية (متوسط ​​الوقت الأخير الأربع تم تعريف النقاط على أنها قياسات "الشراب بعد". يتم تقديم القيم كمتوسط ​​± sem؛ *p<0.05 مقارنة بالدواء الوهمي المقابل.

عرض صورة كبيرة | عرض صورة عالية الدقة | تنزيل PowerPoint الشرائح

بعد أول رشفة من المشروبات الكحولية (التين 2C) ، أفاد الأشخاص الذين عولجوا بـ OSU6162 أن الإعجاب الذاتي للكحول أقل بكثير (t (31) = - 2.27 ؛p= 0.031) واتجاه نحو رغبة أقل (t (46) = - 1.88؛p= 0.066) مقارنة مع الدواء الوهمي ، في حين لم يكن هناك فرق كبير بين مجموعات العلاج فيما يتعلق الإثارة (ر (46) = - 1.29.p= 0.205) أو القلق (t (46) = - 0.24؛p= 0.814).

3.4. قدرة OSU6162 لتخفيف حنين الكحول كانت مدفوعة بالأفراد ذوي الاندفاع الأساسي العالي

في الأفراد مع عالي الاندفاع القاعدي ، كشف تحليل بيانات DAQ القصيرة من جلسات الإقبال المستحثة عن طريق جديلة تأثير رئيسي مهم للعلاج (F (1,22) = 4.5 ؛p= 0.044) ، ولكن لا يوجد علاج كبيرتفاعل الشرط (F (1,22) = 1.4؛p= 0.248) أو الوقتالحالةتفاعل المعالجة (F (1.5,32.2) = 0.93 ؛p= 0.377). وكشف تحليل ما بعد الدراسة أن الأفراد الذين عولجوا بنجاح OSU6162 قد صنفوا شغفًا ذاتيًا أقل بشكل ملحوظ بعد ذلك مباشرة ، وبعد النشر (متوسط ​​زمن النقاط الزمني 5 و 10) عرضًا للمقدمة المحايدة مقارنةً بالأفراد المعالجين بالغفل. (التين 3أ ، اللوحة اليسرى). في جلسة جديلة نشطة ، كان هناك انخفاض كبير في الرغبة الشاذة الذاتية في OSU6162- ، مقارنة بالأشخاص الذين عولجوا بدواء وهمي فقط بعد تقديم عرض جديلة نشطة (التين 3أ ، اللوحة اليمنى). في الأفراد مع منخفض ومع ذلك ، لم يكن هناك تأثير رئيسي مهم للعلاج (F (1,21) = 0.16 ؛p= 0.695) ، ولا يوجد علاج كبيرالحالة (F (1,21) = 0.152؛p= 0.701) أو الوقتالحالةالعلاج (F (2,42) = 0.275 ؛p= 0.761) التفاعلات (التين 3ب). أسفرت بيانات VAS عن تأثيرات كبيرة على الرغبة الشديدة في الأشخاص الذين يعانون من الاندفاع الشديد والمنخفض ، مثلما حدث مع نتائج DAQ القصيرة (انظر التفاصيل في SI; الشكل. S2).

التين 3

يثبط استقرار أحادي الأمين OSU6162 الرغبة الشديدة في الأشخاص المعتمدين على الكحول مع الاندفاع الأساسي العالي. يعني حنين الدرجات الإجمالية على نسخة مختصرة من الرغبة في استبيان الكحول (قصير DAQ) في (أ) عالية و (ب) منخفضة اعتماد أفراد الكحول المتهورة خلال جلسات حنين الناجم عن جديلة. (A) OSU6162 إلى حد كبير انخفاض حنين في الأفراد الذين يعتمدون على الكحول عالية التسرع مقارنة مع الدواء الوهمي على الفور بعد ، وعرض آخر من جديلة محايد ، فضلا عن عرض آخر للعرض جديلة الكحولية. (ب) لم يتم العثور على اختلاف في الرغبة الشديدة بين OSU6162 ومجموعة العقار الوهمي في الأفراد الذين يعتمدون على الكحول منخفض الاندفاعي. تم جمع البيانات في النقاط الزمنية التالية: قبل ، وبعدها مباشرة وفي 5 و 10 دقائق عرض جديلة ما بعد (تم تعريف متوسط ​​النقطتين الأخيرتين على أنهما قياسات "ما بعد الطابور"). يتم تقديم القيم كمتوسط ​​± sem؛ *p<0.05 مقارنة بالدواء الوهمي المقابل.

عرض صورة كبيرة | عرض صورة عالية الدقة | تنزيل PowerPoint الشرائح

في جلسة شهية بفعل تحفيز ، وتحليل بيانات قصيرة DAQ من الأفراد مع عالي وأظهرت الاندفاع خط الأساس تأثير رئيسي مهم للعلاج (F (1,20) = 9.8.p= 0.005) و Time (F (1.3,26.0) = 8.8؛p= 0.004) ولكن ليس له وقت مهمتفاعل المعالجة (F (1.3,26.0) = 2.5 ؛p= 0.116). وكشف تحليل ما بعد نهاية الدراسة أن مجموعة OSU6162 كانت تتمتع بشغف ذاتي أقل بكثير من المجموعة الثانية في جميع نقاط الوقت المقاسة (التين 4أ ، اللوحة اليسرى). في المقابل ، في الأفراد مع منخفض الاندفاع الأساسيالتين 4B ، اللوحة اليسرى) ، كان هناك تأثير رئيسي للوقت (F (2,42) = 4.3 ؛p= 0.021) ولكن لا يوجد تأثير رئيسي مهم للعلاج (F (1,21) = 0.12؛p= 0.731) أو الوقتتفاعل المعالجة (F (2,42) = 0.428 ؛p= 0.639). أسفرت بيانات VAS عن تأثيرات كبيرة على الرغبة القوية التي يسببها التهييج في الأفراد النفاضيين المرتفع والمنخفض على غرار نتائج DAQ القصيرة (التين 4A و B ، لوحات وسطية ؛ نرى SI للتحليل الإحصائي الكامل).

التين 4

وقد تم تحفيز القدرة على استقرار أحادي الأمين OSU6162 لتخفيف الرغبة المتولدة الأولية في الأفراد الذين يعتمدون على الكحول من قبل الأفراد ذوي الاندفاع الأساسي العالي. يعني مجموع نقاط حنين على نسخة مختصرة من الرغبة في استبيان الكحول (قصير DAQ) و حنين VAS البند في (أ) عالية و (B) الأفراد منخفضة تعتمد الكحول المتهورة خلال جلسة حنين بفعل الرئيسي. (A) OSU6162 إلى حد كبير انخفاض حنين في الأفراد الذين يعتمدون على الكحول عالية التسرع مقارنة مع الدواء الوهمي خلال جلسة حنين بفعلي ، بما في ذلك حنين بعد رشفة الأولى من الكحول (اللوحة اليمنى). (ب) تم العثور على أي اختلاف كبير في شغف في أي نقطة زمنية بين مجموعة OSU6162- وهمي المعاملة في الأفراد منخفضة تعتمد على الكحول الاندفاعة. تم جمع البيانات في النقاط الزمنية التالية: قبل الشراب ، بعد الرشفة الأولى ، مباشرة بعد الانتهاء من المشروبات الكحولية ، وكذلك استهلاك 5 و 10 و 25 و 40 بعد استهلاك المشروبات الكحولية (متوسط ​​الوقت الأخير الأربع تم تعريف النقاط على أنها قياسات "شراب ما بعد") يتم عرض القيم على أنها متوسط ​​± sem؛ *p<0.05 و **p<0.01 مقارنة بالدواء الوهمي المقابل.

عرض صورة كبيرة | عرض صورة عالية الدقة | تنزيل PowerPoint الشرائح

بعد رشفة الكحول الأولى ، قام الأفراد المعالجون لدى OSU6162 بدرجة اندفاع عالية ، ولكن ليست منخفضة ، بدرجة أقل بكثير من عنصر الحنين VAS مقارنةً بالغفل (High: t (22) = 2.9 ، التين 4أ ، اللوحة اليمنى ؛ منخفض: ر (22) = - 0.45، التين 4ب ، اللوحة اليمنى). لم يكن هناك فرق معنوي بين مجموعات العلاج في أي بند من عناصر VAS الأخرى التي تم تقييمها بعد رشفة الكحول الأولى في أي من الأفراد المرتفعين أو منخفضي الاندفاع (التين 4A و B ، لوحات اليمين).

3.5. لم يكن لـ OSU6162 أي تأثير كبير على الشرب أو الرغبة أو المزاج أثناء العلاج

خلال فترة المعالجة في يوم 14 ، خفضت مجموعة OSU6162 من الشرب من 73 إلى 19 في المائة من الأقراص الصلبة (t (27) = 9.9 ؛p<0.001) يوازيه انخفاض كبير في مستويات PE في الدم من 0.83 إلى 0.60 (t (27) = 2.7 ؛p= 0.012). خفضت مجموعة العلاج الوهمي من شربها من 68 إلى 10 في المائة من الأقراص الصلبة (t (26) = 15.9 ؛p<0.001) ومن 0.69 إلى 0.54 في مستويات PEth في الدم (t (26) = 2.5 ؛p= 0.020). ومع ذلك ، لم يكن هناك فروق ذات دلالة إحصائية بين مجموعات المعالجة فيما يتعلق بالتغيير في النسبة المئوية لمحركات الأقراص الصلبة (OSU6162: −54.6 ± 0.29 ؛ Placebo: −57.6 ± 0.19؛ t (46.4) = - 0.45؛p= 0.658) ، مستويات PEth المصلية (OSU6162: −0.23 ± 0.45 ؛ Placebo: −0.15 ± 0.31؛ t (48.4) = - 0.77؛p= 0.447)، PACS score (OSU6162: −4.9؛ Placebo: −4.2؛ t (53) = - 0.541؛p= 0.591) أو درجة MADRS-S (OSU6162: −3.6؛ Placebo: −2.9؛ t (53) = - 0.641؛p= 0.524) خلال فترة العلاج. وأخيرًا ، لم تكن هناك آثار علاجية مهمة على أي نتائج للشرب أو الحنين أو المزاج خلال فترة العلاج عندما تم تقسيم المشاركين إلى أفراد متدنيين ومنخفضين (انظر SI للحصول على التفاصيل الإحصائية).

3.6. آثار جانبية

كان علاج OSU6162 جيد التحمل بشكل عام دون أي تقارير عن آثار جانبية خطيرة ولا فرق كبير في تكرار تقارير الآثار الجانبية (مثل الصداع وأعراض الجهاز الهضمي والتعب والدوار) مقارنة بالمجموعة الثانية (جدول S2). أظهرت مقارنة تخطيط القلب عند الفحص مقارنةً بيوم الاختبار أن مجموعة OSU6162 كان لديها انخفاض أكبر في معدل ضربات القلب مقارنةً بالمجموعة الثانية (OSU6162: N7.6 ؛ Placebo: −0.15؛ t (52) = - 2.6؛ p= 0.013). لم يتم العثور على اختلاف كبير في تغييرات QTc بين مجموعات المعالجة (OSU6162: −1.8 ms ؛ Placebo: −3.9 ms؛ t (48) = 0.32؛ p= 0.752).

4. نقاش

إن الدراسة الحالية للمختبر البشري هي ، على حد علمنا ، التقييم الأول لتأثير monoamine stabilizer OSU6162 على نتائج استخدام الكحول ذات الصلة سريريًا ، مثل الرغبة الشديدة ، لدى الأفراد الذين يعتمدون على الكحول. وكانت النتائج الرئيسية هي أن OSU6162 ، مقارنة مع الدواء الوهمي ، قد خففت إلى حد كبير "الإعجاب" الذاتي للكحول المستهلك والشغف المستحث ، وهو تأثير يحركه الأفراد الذين لديهم مستويات عالية من الاندفاع الأساسي. جنبا إلى جنب مع نتائجنا السابقة التي تبين أن OSU6162 يضعف السلوكيات بوساطة الكحول في فئران الشرب على المدى الطويل (Steensland et al.، 2012تشير النتائج الحالية إلى أن التثبيت الدوائي لنظام الدوبامين قد يكون مفيدًا في تعديل بعض السلوكيات التي تحركها المكافآت في الاعتماد على الكحول ، وقد يكون لدى OSU6162 إمكانات كدواء جديد للإدمان على الكحول.

لم يكن لـ OSU6162 أي تأثير معنوي على شغف الكحول الناجم عن التلميح ، ولكنه شغف بشكل كبير الحنين الذي يسببه التطعيم في الأفراد المعالين. يمكن تفسير عدم وجود تأثير علاجي على الرغبة الشديدة المستحثة من خلال التحديات المنهجية بأن الاستجابة الشديدة الذاتية كحولية أقل قوة من أدوية تعاطي أخرى (Lingford-Hughes وآخرون ، 2006). وقد لوحظ بالفعل انخفاض كبير في شغف ذاتية الصنع فتيلة كما تم تقييمه من قبل قصيرة DAQ بعد OSU6162 العلاج مقارنة مع الدواء الوهمي ، على الفور بعد أن انتهى المشاركون من المشروبات الكحولية. ومع ذلك ، تجدر الإشارة إلى أنه عندما تم تقييم شغف باستخدام VAS ، لم يكن هناك تأثير كبير (على الرغم من وجود اتجاه). توحي النتائج التي تفيد بأن OSU6162 قللت من الرغبة الشديدة في التهييج وكذلك إدمان الكحول أن خصائص استقرار الدوبامين لهذا العامل تكون واضحة عند استهلاك الكحول.

الآلية الكامنة وراء قدرة OSU6162 على التخفيف من سلوكيات الكحول في القوارض (Steensland et al.، 2012) والأفراد المعتمدين على الكحول كما هو موضح في الدراسة الحالية في الوقت الحاضر ، غير مفهومة تماما. من الممكن أن يكون OSU6162 قد تسبب في إحباط عاطفي عام بطريقة غير محددة. ومع ذلك ، من غير المرجح أن يكون لـ OSU6162 أي تأثير معنوي على القلق أو الإثارة. أظهرت دراستنا السابقة للتحليل الصغري أن OSU6162 يضعف إنتاج الدوبامين المستحث بالكحول في النواة المتكئة لجرذان الكحوليات الساذجة (Steensland et al.، 2012) ، مشيرا إلى أن OSU6162 قد يكون لديها القدرة على تخفيف خصائص مكافأة الكحول. ويدعم هذا الاقتراح من خلال النتائج التي توصلنا إليها والتي تفيد بأن OSU6162 قد خففت "تروق" الكحوليات المستهلكة.ل. ومع ذلك ، لدينا دراسة microdialysis أحدث في الفئران الشرب على المدى الطويل (فيلتمان وآخرون ، في الصحافة) ، يشير إلى أن OSU6162 قد يكون له القدرة على مواجهة حالة hypo-dopaminergic في المخطط المرتبط باعتماد الكحول (Narendran وآخرون ، 2014, توبالا وآخرون ، 2001, Volkow وآخرون ، 2007, Volkow وآخرون ، 1996). التأثيرات المختلفة لعلاج OSU6162 على ناتج الدوبامين استجابة لتحدي الكحول في السذاجة الكحولية (Steensland et al.، 2012) مقابل فئران الشرب على المدى الطويل مع حالة hypo-dopaminergic ثابتة (فيلتمان وآخرون ، في الصحافة) ، يسلط الضوء على قدرة OSU6162 على تحفيز أو تخفيف الدوبامين اعتمادا على النغمة السائدة. قدرة OSU6162 على تثبيت نشاط الدوبامين مدعومة أيضًا بدراسة PET في قرود Rhesus (Tedroff وآخرون ، 1998). على الرغم من أن قدرة تثبيت OSU6162 لا تزال تظهر لدى البشر ، إلا أنه من المغري التكهن بأن التطبيع الناجم عن OSBONUMX لنقص الدوبامين يمكن أن يفسر النتائج الحالية التي تظهر أن OSU6162 قلل من حنين الكحول الذي يسببه البدائية في الأفراد المعالين ، حيث أن نقص الدوبامين وقد اقترح على محرك حنين والمساهمة في الانتكاس (Koob ، 2013).

في هذه الدراسة وجدنا أن قدرة OSU6162 على تحفيز الرغبة الشريفة بفعل البكتيريا المسببة للاختلاط تم العثور عليها فقط في الأفراد ذوي المستوى الأساسي العالي من الاندفاع. تم اقتراح تداخل نيوبيولوجي بين الاندفاع والاعتماد على الكحول (Dick et al.، 2010, Lejuez et al.، 2010) وعجز الدوبامين القشري المحتمل أن يكون له علاقة باستخدام الكحول على المدى الطويل ، يساهم في ضعف التحكم في الاندفاعات لدى الأفراد الذين يعتمدون على الكحول (Goldstein و Volkow ، 2011, ستافرو وآخرون ، 2012). علاوة على ذلك ، فإن النتيجة التي تشير إلى أن كل من سمة الاندفاع وتثبيط الاستجابة الضعيف يتنبأان برغبة عالية في شرب الكحول.Papachristou et al.، 2013) مدعومة من قبل الدراسة الحالية التي تبين أن المشاركين المندفعين الذين عولجوا بالغفل ، لديهم تصنيف أعلى باستمرار من حنينهم الأساسي الأساسي (أي قبل التعرض للإصابة أو التعرض الأولي) ، من انخفاض الاندفاع. وهكذا ، بالنظر إلى دور الدوبامين في تنظيم السلوك الاندفاعي والمظهر الدوائي الفريد لـ OSU6162 لتنظيم نشاط الدوبامين على أساس النغمة الدوبامينية السائدة (Carlsson وآخرون ، 2004, Sonesson وآخرون ، 1994, Tedroff وآخرون ، 1998) ، من الممكن أن تكون آثار OSU6162 الأكثر فائدة على الرغبة الشديدة في الأفراد الذين يعتمدون على الكحول المتسرع ، موضحة من خلال وظيفة حالة hypodopaminergic محتملة في هذه المجموعة المحددة على الأفراد. هذه الفرضية مدعومة أيضًا بالنتائج التي توصل إليها المشاركون بأن المتسولين المندفعين الذين عولجوا بمنظمة OSU6162 قد حصلوا على تقييم أقل بشكل ملحوظ من حنين الذات مقارنةً بالمعاملة الوهمية التي تم علاجها أيضًا في الأساس ، أي قبل بدء جلسة البدء. كما تشير النتائج الحالية إلى أن الأفراد الذين يعتمدون على الكحول والذين لديهم مستويات منخفضة من الدوبامين من المرجح أن يعانون من ضعف أكبر في التحكم في الاندفاعات ، وبالتالي من المرجح أن يستفيدوا من عامل دو dاميني مثل OSU6162. على الرغم من أن قدرة OSU6162 تؤثر على الاندفاع في حد ذاته لا بد من التحقيق ، تظهر الدراسات السابقة أن modafinil يحسن أداء المهمة النفسية العصبية بما في ذلك مهمة وقت الاستجابة إشارة التوقف في المتطوعين الصحيين (تيرنر وآخرون ، 2003) وكذلك تثبيط الاستجابة (Schmaal وآخرون ، 2013) ، وإطالة وقت الانتكاس (Joos وآخرون ، 2013) في الأفراد الذين يعتمدون على الكحول مع اندفاع عالي ، ولكن ليس منخفض ، خط الأساس (SSRT). بشكل جماعي ، تسلط هذه النتائج الضوء على الفوائد المحتملة لاستهداف نظام الدوبامين فيما يتعلق بالسلوك الاندفاعي ، وكذلك الإشارة إلى أن الاندفاعية تمثل نمطًا هامًا من الناحية السريرية في الاعتماد على الكحول ، ويجب أن تؤخذ بعين الاعتبار عند تقييم العوامل الدوبامينية في هذه المجموعة من المرضى.

على الرغم من أن هذه الدراسة الاستكشافية المخبرية البشرية الاستكشافية خلال فترة علاج 14 لم يتم تصميمها للكشف عن تأثير OSU6162 على استهلاك الكحول ، فإن كلا من OSU6162 والعلاج الوهمي قد تم إجراؤه أكثر من تقليل 50٪ في أيام الشرب الثقيلة. يعزى عدم وجود اختلافات كبيرة بين مجموعات OSU6162 وهمي على الأرجح إلى حقيقة أن المشاركة في دراسة بحثية في حد ذاته له آثار مفيدة على استخدام الكحول (Weiss وآخرون ، 2008و) أن هناك حاجة إلى فترة علاج لا تقل عن ثلاثة إلى ستة أشهر لتثبت فعالية التحقق والتحقق من عدم تحمل الأدوية للأدوية المحتملة (وكالة الأدوية الأوروبية ، 2010). والواقع أن النتائج الحديثة في المرضى الذين يعانون من الإجهاد الذهني تشير إلى أن المعالجة العلاجية لـ OSU6162 تدار ببطء خلال الأسابيع الأولى من العلاج ولا تصل إلى أقصى تأثير حتى بعد عدة أسابيع من العلاج (نتائج غير منشورة من المؤلف المشارك Carlson). ومع ذلك ، تمشيا مع الدراسات السابقة في مجموعات المرضى الآخرين (يوهانسون وآخرون ، 2012, Kloberg et al.، 2014, Tedroff وآخرون ، 1999كان علاج OSU6162 جيدًا بشكل عام ولم ينسحب أي من المشاركين من الدراسة بسبب الآثار الجانبية غير المحتملة. وهكذا ، فإن النتائج المفيدة الحالية للسلامة والآثار على شغف الكحول تجعل دعم تجربة سريرية فعالية أكبر تسيطر عليها همي لتقييم تأثير OSU6162 على نتائج الشرب.

وباختصار ، فإن هذه الدراسة المخبرية المبكرة للمرحلة الثانية في الأفراد الذين يعتمدون على الكحول تبين أن مثبتات أحادي الأمين OSU6162 كانت آمنة وجيدة التحمل وتضعف حنين الكحول الذي يسببه التهييج وكذلك في بيئة مختبرية خاضعة للتحكم. كانت تأثيرات OSU6162 مدفوعة بأفراد ذوي مستويات خطية عالية من الاندفاع ، مما يسلط الضوء على أهمية النمط الظاهري للاندفاع عند تقييم العوامل الدوبامينية في الأفراد الذين يعتمدون على الكحول. هناك حاجة إلى تجربة سريرية فعالية أكبر تسيطر عليها همي لإجراء مزيد من التحقيق في إمكانات OSU6162 كدواء جديد للاعتماد على الكحول.

التمويل والإفصاح

الدكتور كارلسون هو مالك شركة A. Carlsson Research AB والمخترع المشارك لبراءة الاستخدام لـ (-) - OSU6162. لا يعلن الدكتور كارلسون عن أي مصالح مالية بيولوجية أو تضارب المصالح. لا يعلن المؤلفان خميري وستينزلاند وجوuterستام وبيك وفرانك وجايارام-ليندستروم أي مصالح مالية بيطرية أو تضارب في المصالح.

المساهمين

لطفي خميري¹بيا ستينسلاند¹جوار جوتيرستام¹أولوف بيك²آرفيد كارلسون³يوهان فرانك¹* ، نيتي جايارام-ليندستروم¹

¹قسم علم الأعصاب السريري ، قسم الطب النفسي ، معهد كارولينسكا ، ستوكهولم ، السويد

² قسم الطب ، قسم الصيدلة السريرية ، مستشفى جامعة كارولينسكا ، ستوكهولم ، السويد

³ أكاديمية Sahlgrenska ، جامعة غوتنبرغ ، غوتنبرغ ، السويد

* المؤلف المناظر:

لطفي خميري ، دكتوراه في الطب

بيا ستينسلاند ، دكتوراه.

جوار جوتيرستام ، دكتوراه في الطب

أولوف بيك ، دكتوراه

أرفيد كارلسون ، دكتوراه في الطب ، دكتوراه.

يوهان فرانك ، دكتوراه في الطب ، دكتوراه.

نيتي جايارام ليندستروم ، دكتوراه.

مؤلف المقابلة:

يوهان فرانك

معهد كارولينسكا

قسم العلوم العصبية السريرية

قسم الطب النفسي

KS، Solna، R5: 01

SE-17176 ستوكهولم

السويد

البريد الإلكتروني: [البريد الإلكتروني محمي]

فاكس: + 46-8-12349602

مصدر التمويل

كانت الدراسة مدعومة مالياً من صندوق البحوث في معهد كارولينسكا ، ومجلس البحوث التابع لفرع بيع المشروبات الكحولية السويدي (FO2012-0053) ، ومؤسسة Torsten Söderberg (M203 / 12) ، ومؤسسة الدماغ السويدية (FO2011-0106 ، و FO2012-0083 ، و FO2013). -0042).

شكر وتقدير

كانت الدراسة مدعومة مالياً من صندوق البحوث في معهد كارولينسكا ، ومجلس البحوث التابع لفرع بيع المشروبات الكحولية السويدي (FO2012-0053) ، ومؤسسة Torsten Söderberg (M203 / 12) ، ومؤسسة الدماغ السويدية (FO2011-0106 ، و FO2012-0083 ، و FO2013). -0042) جميع ل PS. نشكر دكتور أندرس هاماربرغ على مدخلاته الهامة في تصميم المختبر البشري ، وممرضات البحوث مارغريتا غارد-هيدانر وإليز-بريت هيلنر ، وأخصائية علم النفس أنجيلا ستونكل ، وطالبة جامعية ماريا أوستان للحصول على مساعدة ممتازة في جمع البيانات ومعالجتها لدراسة الدراسة.

التذييل ألف - المواد التكميلية

مواد تكميلية

مراجع حسابات

1. الجمعية الأمريكية للطب النفسي ، 2000. الدليل التشخيصي والإحصائي للاضطرابات العقلية (4th ed.، text rev.). واشنطن العاصمة.
2. Aron، AR، Dowson، JH، Sahakian، BJ، Robbins، TW Methylphenidate يحسن تثبيط الاستجابة عند البالغين المصابين باضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط. بيول. الطب النفسي. 2003. 54: 1465 – 1468
   • عرض في المادة
   • | ملخص
   • | نص كامل
   • | النص الكامل بدف
   • | مجلات
   • | سكوبوس (شنومكس)
3. Boileau، I.، Assaad، J.-M.، Pihl، RO، Benkelfat، C.، Leyton، M.، Diksic، M.، Tremblay، RE، and Dagher، A. Alcohol promotes dopamine release in the human nucleus accumbens . تشابك عصبى. 2003. 49: 226 – 231DOI: http://dx.doi.org/10.1002/syn.10226
4. عرض في المادة
5. | CrossRef
6. | مجلات
7. | سكوبوس (شنومكس)
8. عرض في المادة
9. | مجلات
10. عرض في المادة
11. | CrossRef
12. | مجلات
13. | سكوبوس (شنومكس)
14. عرض في المادة
15. | CrossRef
16. | مجلات
17. | سكوبوس (شنومكس)
18. عرض في المادة
19. | CrossRef
20. | مجلات
21. | سكوبوس (شنومكس)
22. عرض في المادة
23. | CrossRef
24. | مجلات
25. عرض في المادة
26. | CrossRef
27. | مجلات
28. | سكوبوس (شنومكس)
29. Carlsson، A. and Carlsson، ML A deficiency deficiency defothesis of schizophrenia: the path to discovery. حوارات كلينيك Neurosci. 2006. 8: 137 – 142
30. Carlsson، ML، Carlsson، A.، and Nilsson، M. Schizophrenia: from dopamine to glutamate and back. داء. ميد. علم. 2004. 11: 267 – 277
31. عرض في المادة
32. | CrossRef
33. | مجلات
34. عرض في المادة
35. | CrossRef
36. | مجلات
37. | سكوبوس (شنومكس)
38. عرض في المادة
39. | CrossRef
40. | مجلات
41. | سكوبوس (شنومكس)
42. عرض في المادة
43. | CrossRef
44. | مجلات
45. | سكوبوس (شنومكس)
46. عرض في المادة
47. | CrossRef
48. | مجلات
49. | سكوبوس (شنومكس)
50. عرض في المادة
51. | CrossRef
52. | مجلات
53. | سكوبوس (شنومكس)
54. عرض في المادة
55. | مجلات
56. عرض في المادة
57. | CrossRef
58. | مجلات
59. | سكوبوس (شنومكس)
60. عرض في المادة
61. | ملخص
62. | نص كامل
63. | النص الكامل بدف
64. | مجلات
65. | سكوبوس (شنومكس)
66. عرض في المادة
67. | CrossRef
68. | مجلات
69. | سكوبوس (شنومكس)
70. عرض في المادة
71. | CrossRef
72. | مجلات
73. | سكوبوس (شنومكس)
74. عرض في المادة
75. | CrossRef
76. | مجلات
77. | سكوبوس (شنومكس)
78. عرض في المادة
79. | CrossRef
80. | مجلات
81. | سكوبوس (شنومكس)
82. عرض في المادة
83. | CrossRef
84. | مجلات
85. | سكوبوس (شنومكس)
86. عرض في المادة
87. | CrossRef
88. | مجلات
89. | سكوبوس (شنومكس)
90. عرض في المادة
91. | CrossRef
92. | مجلات
93. | سكوبوس (شنومكس)
94. عرض في المادة
95. | CrossRef
96. | مجلات
97. عرض في المادة
98. | CrossRef
99. | مجلات
100. | سكوبوس (شنومكس)
101. عرض في المادة
102. | CrossRef
103. | مجلات
104. | سكوبوس (شنومكس)
105. عرض في المادة
106. | CrossRef
107. | مجلات
108. | سكوبوس (شنومكس)
109. عرض في المادة
110. | CrossRef
111. | مجلات
112. | سكوبوس (شنومكس)
113. عرض في المادة
114. | CrossRef
115. | مجلات
116. | سكوبوس (شنومكس)
117. عرض في المادة
118. | CrossRef
119. | مجلات
120. عرض في المادة
121. | CrossRef
122. | مجلات
123. | سكوبوس (شنومكس)
124. عرض في المادة
125. | CrossRef
126. | مجلات
127. | سكوبوس (شنومكس)
128. عرض في المادة
129. | CrossRef
130. | مجلات
131. | سكوبوس (شنومكس)
132. عرض في المادة
133. | ملخص
134. | نص كامل
135. | النص الكامل بدف
136. | مجلات
137. | سكوبوس (شنومكس)
138. عرض في المادة
139. | CrossRef
140. | مجلات
141. | سكوبوس (شنومكس)
142. عرض في المادة
143. | CrossRef
144. عرض في المادة
145. | CrossRef
146. | مجلات
147. عرض في المادة
148. | CrossRef
149. | مجلات
150. | سكوبوس (شنومكس)
151. عرض في المادة
152. | ملخص
153. | نص كامل
154. | النص الكامل بدف
155. | مجلات
156. | سكوبوس (شنومكس)
157. عرض في المادة
158. | ملخص
159. | نص كامل
160. | النص الكامل بدف
161. | مجلات
162. | سكوبوس (شنومكس)
163. عرض في المادة
164. | CrossRef
165. | مجلات
166. | سكوبوس (شنومكس)
167. عرض في المادة
168. | CrossRef
169. | مجلات
170. عرض في المادة
171. | CrossRef
172. | مجلات
173. | سكوبوس (شنومكس)
174. عرض في المادة
175. | CrossRef
176. | مجلات
177. | سكوبوس (شنومكس)
178. عرض في المادة
179. | CrossRef
180. | مجلات
181. | سكوبوس (شنومكس)
182. عرض في المادة
183. | CrossRef
184. | مجلات
185. عرض في المادة
186. | CrossRef
187. | مجلات
188. عرض في المادة
189. | CrossRef
190. | مجلات
191. | سكوبوس (شنومكس)
192. عرض في المادة
193. | CrossRef
194. | مجلات
195. | سكوبوس (شنومكس)
196. عرض في المادة
197. | CrossRef
198. | مجلات
199. Crabbe، JC، Bell، RL، and Ehlers، CL human and laboratory rodent low response to alcohol: is better consilience possible؟ المدمن Biol. 2010. 15: 125 – 144DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2009.00191.x
200. DeVito، EE، Blackwell، AD، Clark، L.، Kent، L.، Dezsery، AM، Turner، DC، Aitken، MRF، and Sahakian، BJ Methylphenidate يحسن تثبيط الاستجابة ولكن ليس الانعكاس - الاندفاع لدى الأطفال الذين يعانون من اضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة (ADHD). علم الادوية النفسية (بيرل). 2009. 202: 531 – 539DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-008-1337-y
201. Di Chiara، G. and Imperato، A. Drugs whoused by humans preferentially concentaply synaptic dopamine concentrations in the mesolimbic system of freelyرة الفئران المتحركة. بروك. NATL. أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية 1988 85: 5274 – 5278
202. Dick، DM، Smith، G.، Olausson، P.، Mitchell، SH، Leeman، RF، O'Malley، SS، and Sher، K. Understanding the impulsivity and its relationship to alcohol use disorders. المدمن Biol. 2010. 15: 217 – 226DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2009.00190.x
203. وكالة الأدوية الأوروبية ، 2010. المبدأ التوجيهي على تطوير المنتجات الطبية لعلاج الاعتماد على الكحول.
204. Feltmann، K.، Fredriksson، I.، Wirf، M.، Schilström، B.، Steensland، P.، 2105.، The monoamine stabilizer (-) - OSU6162 counterduculated downproulated dopamine output in the nucleus accumbens of long-term drinking Wistar الفئران. علم الادمان ، في الصحافة.
205. Flannery، BA، Volpicelli، JR، and Pettinati، HM Psychometric properties of the Penn Alcohol Craving Scale. الكحول. كلين. إكسب. احتياط 1999. 23: 1289 – 1295
206. غولدشتاين ، RZ و Volkow ، ND خلل في القشرة الجبهية في الإدمان: نتائج التصوير العصبي والآثار السريرية. مراجعات الطبيعة 2011. 12: 652 – 669DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nrn3119
207. Hammarberg، A.، Jayaram-Lindström، N.، Beck، O.، Franck، J.، and Reid، MS The effects of acamprosate on alcohol-cue reactivity and alcohol pringing in dependent patients: a randomized controlled trial. علم الادوية النفسية (بيرل). 2009. 205: 53 – 62DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-009-1515-6
208. Heinz، A.، Beck، A.، Grüsser، SM، Grace، AA، and Wrase، J. Identifying the neural circuitry of alcohol craving and relapse vulnerability. المدمن Biol. 2009. 14: 108 – 118DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2008.00136.x
209. Heinz، A.، Siessmeier، T.، Wrase، J.، Buchholz، HG، Gründer، G.، Kumakura، Y.، Cumming، P.، Schreckenberger، M.، Smolka، MN، Rösch، F.، Mann، K. ، و Bartenstein ، P. الارتباط من شغف الكحول مع قدرة تركيب الدوبامين المخطط لها وتوافر مستقبلات D2 / 3: مجتمعة [18F] DOPA و [18F] DMFP PET دراسة في المرضى الذين يزيلون السمية الكحولية. صباحا J Psychiatry. 2005. 162: 1515 – 1520DOI: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.162.8.1515
210. Heinz، A.، Siessmeier، T.، Wrase، J.، Hermann، D.، Klein، S.، Grüsser، SM، Grüsser-Sinopoli، SM، Flor، H.، Braus، DF، Buchholz، HG، Gründer، G.، Schreckenberger، M.، Smolka، MN، Rösch، F.، Mann، K.، and Bartenstein، P. Correlation between dopamine D (2) receptors in the ventral striatum and central processing of alcohol cues and craving. صباحا J Psychiatry. 2004. 161: 1783 – 1789DOI: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.161.10.1783
211. Imperato، A. and Di Chiara، G. Preferential stimulation of dopamine release in the nucleus accumbens of animals moving pats by ethanol. جي فارماكول. إكسب. ذر. 1986. 239: 219 – 228
212. Johansson، B.، Carlsson، A.، Carlsson، ML، Karlsson، M.، Nilsson، MKL، Nordquist-Brandt، E.، and Rönnbäck، L. Placebo-controlled cross-over study of monoaminergic stabilizer (-) - OSU6162 في التعب النفسي بعد السكتة الدماغية أو إصابات الدماغ. اكتا Neuropsychiatr. 2012. 24: 266 – 274DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1601-5215.2012.00678.x
213. Joos، L.، Goudriaan، AE، Schmaal، L.، Fransen، E.، van den Brink، W.، Sabbe، BGC، and Dom، G. Effect of modafinil on impulsivity and relapse in alcohol dependent dependent patients: a randomized، محاكمة همي تسيطر عليها. Eur Neuropsychopharmacol. 2013. 23: 948 – 955DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.euroneuro.2012.10.004
214. Kara، E.، Lin، H.، Svensson، K.، Johansson، AM، and Strange، PG Analysis of the actions of the new dopamine receptor-direct compounds (S) -OSU6162 and ACR16 at the D2 dopamine receptor. ر. جي فارماكول. 2010. 161: 1343 – 1350DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1476-5381.2010.01010.x
215. Kloberg، A.، Constantinescu، R.، Nilsson، MKL، Carlsson، ML، Carlsson، A.، Wahlström، J.، Haghighi، S. Tolerability and efficacy of monoaminergic stabilizer (-) - OSU6162 (PNU-96391A) في مرض هنتنغتون: دراسة متقاطعة مزدوجة التعمية. اكتا Neuropsychiatr. 2014. 26: 298 – 306DOI: http://dx.doi.org/10.1017/neu.2014.16
216. Koob ، GF الأطر النظرية والجوانب الآلية لإدمان الكحول: إدمان الكحول كاضطراب نقص المكافأة. Curr Top Behav Neurosci. 2013. 13: 3 – 30DOI: http://dx.doi.org/10.1007/7854_2011_129
217. لاهتي ، RA ، Tamminga ، كاليفورنيا ، وكارلوسون ، A. الآثار المحفزة والمثبطة من "مثبت" الدوبامين (-) - OSU6162 على وظيفة مستقبلات الدوبامين D2 في المختبر. J Neural Transm. 2007. 114: 1143 – 1146DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00702-007-0784-7
218. Leeman، RF، Ralevski، E.، Limoncelli، D.، Pittman، B.، O'Malley، SS، and Petrakis، IL Relationships between impulsivity and subject response in an IV ethanol paradigm. علم الادوية النفسية (بيرل). 2014. 231: 2867 – 2876DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-014-3458-9
219. Lejuez، CW، Magidson، JF، Mitchell، SH، Sinha، R.، Stevens، MC، and Wit، H. Behavioral and biological indications of impulsivity in the development of alcohol use، problems، and disorders. الكحول. كلين. إكسب. احتياط 2010. 34: 1334 – 1345DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1530-0277.2010.01217.x
220. Lingford-Hughes، AR، Daglish، MRC، Stevenson، BJ، Feeney، A.، Pandit، SA، Wilson، SJ، Myles، J.، Grasby، PM، and Nutt، DJ Imaging alcohol cue exposure in alcohol alcohol using a PET 15O-H2O paradigm: نتائج من دراسة تجريبية. المدمن Biol. 2006. 11: 107 – 115DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2006.00001.x
221. Love، A.، James، D.، and Willner، P. A Compare of two alcohol craving questionnaires. إدمان. 1998. 93: 1091 – 1102
222. مارتينوتي ، G. ، دي نيكولا ، M. ، Di Giannantonio ، M. ، و Janiri ، L. Aripiprazole في علاج المرضى الذين يعانون من إدمان الكحول: مزدوجة التعمية ، مقارنة المقارنة مقابل النالتريكسون. J. Psychopharmacol. (أكسفورد). 2009. 23: 123 – 129DOI: http://dx.doi.org/10.1177/0269881108089596
223. مارتينوتي ، ج. ، دي نيكولا ، م. ، وجينيري ، L. فعالية وسلامة aripiprazole في الاعتماد على الكحول. صباحا J المخدرات تعاطي الكحول. 2007. 33: 393 – 401DOI: http://dx.doi.org/10.1080/00952990701313660
224. Myrick، H.، Li، X.، Randall، PK، Henderson، S.، Voronin، K.، and Anton، RF The effect of aripiprazole on cue induced in brain activation and drink parameters in alcoholholics. J Clin Psychopharmacol. 2010. 30: 365 – 372DOI: http://dx.doi.org/10.1097/JCP.0b013e3181e75cff
225. Narendran، R.، Mason، NS، Paris، J.، Himes، ML، Douaihy، AB، and Frankle، WG Decreaseed prefrontal cortical dopamine transmission in alcoholism. صباحا J Psychiatry. 2014. 171: 881 – 888DOI: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.2014.13121581
226. Natesan، S.، Svensson، KA، Reckless، GE، Nobrega، JN، Barlow، KBL، Johansson، AM، and Kapur، S. The dopamine stabilizers (S) - (-) - (3-methanesulfonyl-phenyl) -1 - بروبيلين-بيبيريدين [(-) - OSU6162] و 4- (3-methanesulfonylphenyl) -1-propyl-piperidine (ACR16) تظهر نسبة عالية من مستقبلات الجسم الحي D2 ، وفعالية تشبه مضادات الذهان ، وإمكانية منخفضة للآثار الجانبية الحركية في فأر. جي فارماكول. إكسب. ذر. 2006. 318: 810 – 818DOI: http://dx.doi.org/10.1124/jpet.106.102905
227. نواك ، KL ، McBride ، WJ ، Lumeng ، L. ، Li ، TK ، و Murphy ، JM Involvement للمستقبلات الدوبامين D2 في منطقة tegmental بطني على الكحول وتناول السكرين من الفئران P مفضلا الكحول. الكحول. كلين. إكسب. احتياط 2000. 24: 476 – 483
228. Papachristou، H.، Nederkoorn، C.، Havermans، R.، Bongers، P.، Beunen، S.، and Jansen، A. Higher levels of trait impulsiveness and a less react effect inhibition with more intensity cue-elicited craving للكحول في المرضى الذين يعتمدون على الكحول. علم الادوية النفسية (بيرل). 2013. 228: 641 – 649DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-013-3063-3
229. Rodríguez، CA، Azie، NE، Adams، G.، Donaldson، K.، Francom، SF، Staton، BA، and Bombardt، PA Single oral safety، tolerability، and pharmacokinetics of PNU-96391 in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 2004. 44: 276 – 283DOI: http://dx.doi.org/10.1177/0091270003262792
230. Rung و JP و Rung و E. و Helgeson و L. و Johanson و AM و Svensson و K. و Carlsson و A. و Carlsson و ML Effects لـ (-) - OSU6162 و ACR16 على النشاط الحركي في الجرذان ، مما يدل على آلية استقرار الدوبامين. J Neural Transm. 2008. 115: 899 – 908DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00702-008-0038-3
231. Schmaal، L.، Joos، L.، Koeleman، M.، Veltman، DJ، van den Brink، W.، and Goudriaan، AE Effects of modafinil on neural correlates of response inhibition in alcohol-dependent patients. بيول. الطب النفسي. 2013. 73: 211 – 218DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2012.06.032
232. Seeman، P. and Guan، H.-C. الدوبامين ناهض الجزئي عمل (-) OSU6162 يتفق مع فرط النشاط الدوبامين في الذهان. يورو. جي فارماكول. 2007. 557: 151 – 153DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ejphar.2006.11.016
233. Sobell، L. and Sobell، M. Timeline Follow-back: A method for assessing self-reported ethanol consumption. in: R. Litten، J. Allen (Eds.) Measuring Alcohol Consumption: Psychosocial and Biological Methods. هيومانا برس ، توتوا ، نيو جيرسي ؛ 1992: 41 – 72
234. Sonesson، C.، Lin، CH، Hansson، L.، Waters، N.، Svensson، K.، Carlsson، A.، Smith، MW، and Wikström، H. Substituted (S) -phenylpiperidines and coniders rigour as dobamine preferential مضادات مستقبلات مستقبلية: توليف والعلاقات بنية النشاط. جى ميد علم. 1994. 37: 2735 – 2753
235. Stavro ، K. ، Pelletier ، J. ، وبوتفان ، S. العجز المعرفي على نطاق واسع واستمرار في الإدمان على الكحول: التحليل التلوي. ادمان بيولوجيا. 2012. DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2011.00418.x
236. Steensland، P.، Fredriksson، I.، Holst، S.، Feltmann، K.، Franck، J.، Schilström، B.، and Carlsson، A. The monoamine stabilizer (-) - OSU6162 يضعف تناول الإيثانول الطوعي والإيثانول الناتج الناجم عن الدوبامين في النواة المتكئة. بيول. الطب النفسي. 2012. 72: 823 – 831DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2012.06.018
237. Svanborg، P. and Asberg، M. A comparated between Beck Depression Inventory (BDI) and the self-rating version of the Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS). ي يؤثر السعاده. 2001. 64: 203 – 216
238. سويفت ، ر. الأدوية التي تعمل على نظام الدوباميني في علاج المرضى الكحوليين. داء. فارم. ديس. 2010. 16: 2136 – 2140
239. Tedroff، J.، Ekesbo، A.، Sonesson، C.، Waters، N.، and Carlsson، A. Long-lasting improvement after (-) - OSU6162 in a patient with Huntington's disease. الأعصاب. 1999. 53: 1605 – 1606
240. Tedroff، J.، Torstenson، R.، Hartvig، P.، Sonesson، C.، Waters، N.، Carlsson، A.، Neu، H.، Fasth، KJ، and Långström، B. Effects of the substituted (S ) -3-phenylpiperidine (-) - OSU6162 على قياسات الحيوانات الأليفة في الرئيسيات دون الإنسان: دليل على التطبيع تعتمد على النغمة من النشاط الدوباميني عصبي. تشابك عصبى. 1998. 28: 280 – 287DOI: http://dx.doi.org/10.1002/(SICI)1098-2396(199804)28:4<280::AID-SYN3>3.0.CO;2-5
241. Tolboom، N.، Berendse، HW، Leysen، JE، Yaqub، M.، van Berckel، BN، Schuit، RC، Ponsen، MM، Bakker، E.، Hoetjes، NJ، Windhorst، AD، Carlsson، ML، Lammertsma، AA، and Carlsson، A. The Dopamine Stabilizer (-) - OSU6162 تحتل Subpopulation لمستقبلات الدوبامين D2 / D3 Striatal: An [(11) C] Raclopride PET Study in Healthy Human Subjects. Neuropsychopharmacology. 2014. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/npp.2014.195
242. Tupala، E.، Hall، H.، Bergström، K.، Särkioja، T.، Räsänen، P.، Mantere، T.، Callaway، J.، Hiltunen، J.، Tiihonen، J. Dopamine D (2) / D (3) -مستقبلات وكثافات ناقلات في النواة المتكئة واللوزة من نوع 1 و 2 alcohols. مول. الطب النفسي. 2001. 6: 261 – 267DOI: http://dx.doi.org/10.1038/sj.mp.4000859
243. Turner، DC، Robbins، TW، Clark، L.، Aron، AR، Dowson، J.، and Sahakian، BJ Cognitive enhance effects of modafinil in healthy volunteers. علم الأدوية النفسية. 2003. 165: 260 – 269
244. Volkow، ND، Wang، GJ، Fowler، JS، Logan، J.، Hitzemann، R.، Ding، YS، Pappas، N.، Shea، C.، and Piscani، K. Decreases in dopamine receptors but not dopamine transporters في مدمني الكحوليات. الكحول. كلين. إكسب. احتياط 1996. 20: 1594 – 1598
245. Volkow، ND، Wang، G.-J.، Telang، F.، Fowler، JS، Logan، J.، Jayne، M.، Ma، Y.، Pradhan، K.، and Wong، C. Degound reduction in dopamine الافراج في المخطط في المدمنين على الكحول الكحولية: ممكن تدخل orbitofrontal. J. نيوروسكي. 2007. 27: 12700 – 12706DOI: http://dx.doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3371-07.2007
246. Voronin، K.، Randall، P.، Myrick، H.، and Anton، R. Aripiprazole تأثيرات على استهلاك الكحول والتقارير الذاتية في نموذج المختبر السريري - التأثير المحتمل لضبط النفس. كحول. كلين. إكسب. الدقة. 2008 ؛ 32: 1954-1961 DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1530-0277.2008.00783.x
247. Weiss، RD، O'malley، SS، Hosking، JD، Locastro، JS، Swift، R.، and COMBINE Study Research Group. هل يستجيب المرضى الذين يعتمدون على الكحول إلى العلاج الوهمي؟ نتائج دراسة كومبين. ي عشيق الكحول المخدرات. 2008. 69: 878 – 884