زيادة السيروتونين والدوبامين الناقل ملزم في الأدوية العقلية Na Naveve المرضى الذين يعانون من اضطراب القلق الاجتماعي المعمم المعروضة من قبل 123I-β- (4-Iodophenyl) -Tropane SPECT (2008)

J Nucl ميد مايو 2008 رحلة. 49 لا. 5 757-763

Nic J. van der Wee1، J. Frederieke van Veen1، Henk Stevens2، Irene M. van Vliet1، Peter P. van Rijk2 and Herman G. Westenberg1

+ الانتساب المؤلف

1Department of Psychiatry، Rudolf Magnus Institute of Neuroscience، University Medical Centre Utrecht، Utrecht، The Netherlands؛ و 2Department للطب النووي ، معهد رودولف ماغنوس للعلوم العصبية ، المركز الطبي الجامعي أوترخت ، هولندا ، هولندا

للمراسلات أو إعادة الطباعة الاتصال: Nic J. van der Wee، Department of Psychiatry، Rudolf Magnus Institute of Neuroscience، HP B01.206، University Medical Centre Utrecht، Heidelberglaan 100، 3584 CX Utrecht، The Netherlands. البريد الإلكتروني: [البريد الإلكتروني محمي]

ملخص

في هذه الدراسة ، قمنا باستخدام التصوير SPECT بفحص إمكانية الربط بين 123I-β- (4-iodophenyl) -tropane للناقلات السيروتونين والدوبامين في المرضى الذين يعانون من اضطراب القلق الاجتماعي المعمم وفي الضوابط الصحية الملائمة للعمر والجنس.

الطريقة: تم دراسة اثني عشر دواء نفساني - مرضى ساذجين يعانون من اضطراب القلق الاجتماعي ، ونوع معمم (نساء 5 و 7) وضوابط 12 الصحية والجنس. بنيت أحجام الفائدة على التصوير بالرنين المغناطيسي MRAG الأساسية. تمت مقارنة نسب الربط باستخدام اختبار مان-ويتني يو. تم تقييم الارتباطات الممكنة بين أنماط الارتباط والأعراض باستخدام معامل ارتباط رتبة سبيرمان.

النتائج: تم العثور على إمكانات ملزمة أعلى بشكل ملحوظ للسيروتونين في المهاد الأيمن والأيسر للمرضى. كان لدى المرضى أيضًا قدرة ربط أعلى بشكل ملحوظ بالنسبة إلى ناقلة الدوبامين في المخطط.

الخلاصة: قدمت الدراسة الحالية أدلة مباشرة عن تشوهات في كل من أنظمة الدوبامين والدواء السيروتونين في المرضى الذين يعانون من اضطراب القلق الاجتماعي المعمم.

المُقدّمة

اضطراب القلق الاجتماعي (المعروف أيضا باسم الرهاب الاجتماعي) هو حالة تعطيل التي تصيب جزء كبير من عامة السكان. يميل إلى إدارة مسار مزمن وغير متقطع وغالبا ما يؤدي إلى تطوير إدمان الكحول والاكتئاب. السمة الأساسية لاضطرابات القلق الاجتماعي هي الخوف من أن يتم تقييمها من قبل الآخرين مع توقع أن يكون هذا التقييم سلبيًا ومحرجًا. تم تقسيم اضطراب القلق الاجتماعي إلى أنواع فرعية 2. النوع الفرعي الأول ، المشار إليه في DSM-IV (1) كما الرهاب الاجتماعي العام ، ينطوي على الخوف من مجموعة واسعة من المواقف الاجتماعية. وعادة ما يقتصر النوع الفرعي الثاني ، الذي يشار إليه على أنه اضطراب قلق اجتماعي منفصل أو محدد ، على حالات أداء 1 أو 2 ، حيث يكون الكلام العام هو الأكثر شيوعًا (2). بالنظر إلى الأهمية السريرية لاضطراب القلق الاجتماعي ، فإن علم الأعصاب في هذه الحالة لم يحظ باهتمام كبير حتى الآن.

دراسات علاجية تثبت أن مثبطات امتصاص السيروتونين الانتقائية (SSRIs) ومثبطات أوكسيديز أحادي الأمين فعالة في اضطراب القلق الاجتماعي تشير إلى أن مساري السيروتونين ومسارات الكاتيكولامين لها دور، ولكن هذه النتائج يمكن أن تكون مجرد دليل تقريبي في تحديد علم الأعصاب. قدمت اختبارات التحدي مع الفينفلورامين و m-chlorophenylpiperazine أدلة ظرفية أخرى لدور السيروتونين (5-hydroxytryptamine أو 5-HT) في اضطراب القلق الاجتماعي (3,4). واقترحت مشاركة النظام الدوباميني في القلق الاجتماعي من خلال النتائج التي تشير إلى أن مستويات حامض الهوموفيليك في السائل النخاعي تميل إلى أن تكون أقل في مرض اضطرابات الهلع الذين يعانون من اضطراب القلق الاجتماعي المشترك من أولئك الذين لا يعانون (5). علاوة على ذلك ، يزداد انتشار اضطراب القلق الاجتماعي لدى المرضى الذين يصابون بمرض باركنسون (6). وفي الآونة الأخيرة ، قدمت الدراسات التصورية للأعصاب 2 دليلاً مباشراً على أن أنظمة الدوبامين قد تلعب دوراً في علم الأعصاب الخاص باضطراب القلق الاجتماعي. عن طريق 123I-labeled 2-β-carbomethoxy-3-β- (4-iodophenyl) -tropane (123I-β-CIT) كمتتبع و SPECT ، Tiihonen وآخرون. وجدت أن كثافة ناقلة الدوبامين (DAT) في المخطط قد انخفضت في المرضى الذين يعانون من اضطراب القلق الاجتماعي المعمم (7). شناير وآخرون ، باستخدام 123I-iodobenzamide SPECT ، وجدت انخفاض الدوبامين D2 ملزمة المحتملة في هذه الحالة النفسية (8). على الرغم من أن الدراسات التصويرية المحتملة يمكن أن توفر أيضًا دليلاً مباشراً لدور نظم هرمون السيروتونين في اضطراب القلق الاجتماعي ، على حد علمنا فقط تم نشر هذه الدراسة حتى الآن (9). في هذه الدراسة ، من قبل Lanzenberger وآخرون ، تم العثور على مستقبل 5-HT 1A ملزمة في العديد من المناطق الحوفي و paralimbic في المرضى الذين يعانون من اضطراب القلق الاجتماعي.

123يمكن استخدام I-β-CIT SPECT لتصور كل من ناقل DAT و 5-HT (5-HTT) في الدماغ البشري بعد إدارة واحدة من الربيطة. تجليد 123وقد تبين أن I-β-CIT في المنطقة المخطط لها تعكس ارتباطاً أساسياً بـ DAT ؛ ربط في المهاد ، الدماغ المتوسط ​​، و pons يعكس في الغالب ملزمة ل 5-HTT (10,11). يمكن التمييز بين ربط DAT و 5-HTT باستخدام الاختلاف في الوقت 123امتصاص I-β-CIT في مناطق DAT و 5-HTT الغنية بالمخ (10). في هذه الدراسة ، استخدمنا هذا النهج للتحقيق في إمكانات DAT و 5-HTT الملزمة في الأدوية النفسية العقلية - السذاجة المرضى الذين يعانون من اضطراب القلق الاجتماعي المعمم (وفقًا لمعايير DSM-IV) وعدم وجود اعتلال مشترك في عناصر التحكم الصحية المتطابقة بينهما العمر والجنس واليدوية. كنا نتوقع نمط ملزم ل 123I-β-CIT لتعكس شذوذ على مستوى كل من 5-HTT و DAT.

المواد والطرق

المواد

تمت الموافقة على الدراسة من قبل لجنة الأخلاقيات في المركز الطبي الجامعي ، اوتريخت ، هولندا ، وتم تنفيذها وفقا للمعايير الأخلاقية لإعلان هلسنكي. بعد تقديم وصف كامل للدراسة إلى الموضوعات ، تم الحصول على موافقة خطية مستنيرة. جاء المرضى من إحالات الطبيب المباشر إلى عيادة القلق المتخصصة أو تفاعلوا مع الإعلانات. تم تسجيل الضوابط الصحية من خلال الإعلانات في النشرات والصحف أو الحصول عليها من قاعدة بيانات موجودة. تم تضمين فقط الموضوعات دون تاريخ العمر من الذهان ، تعاطي المخدرات ، والاكتئاب الشديد المتكررة ، واضطراب ثنائي القطب ، واضطرابات الأكل ، واضطرابات القلق الأخرى ، والعرات اللاإرادية ، والتأتأة. لم يكن لدى جميع المشاركين تاريخ مرضي مدى الحياة مع عقابيل الجهاز العصبي المركزي المحتملة وكانوا في حالة بدنية جيدة ، كما أكدت الفحوصات الفيزيائية والمخبرية. تستهلك الموضوعات أقل من 6 كوب من القهوة و 3 وحدات من الكحول يوميا وتدخن أقل من السجائر 6 في اليوم. تم إجراء فحص لعلم النفس المرضي السابق والسابق من خلال إدارة Mini International Neuropsychiatric Interview Plus ، الإصدار 5.0.0 (13). تم تأكيد التشخيص من قبل طبيب متمرس. بالإضافة إلى ذلك ، تم استخدام مقياس القلق الاجتماعي (ليباس) لتقييم شدة أعراض القلق الاجتماعي عند الدخول (14). تم تحديد العدادة بإدارة مقياس Handdingness Handedness (15).

تم استبعاد الموضوعات عندما حصلت على أكثر من 13 في مقياس تقييم الاكتئاب لهاملتون 17-16). خضع المواضيع التصوير داخل 2 أسبوع بعد الإدراج. تم إنهاء أي علاج سلوكي إدراكي على الأقل قبل 3 mo قبل الدراسة.

تم تسجيل اثنا عشر مريضا وضوابط 12 صحية. أكملت جميع المواد الدراسية الدراسة. تم مطابقة المرضى والضوابط تماما لممارسة الجنس ، ولم تختلف اختلافا كبيرا في العمر واليدوية. وتظهر الخصائص الديموغرافية والسريرية في الجدول 1.                                            

TABLE 1 الخصائص الديموغرافية والسريرية لسكان الدراسة

اكتساب الصور وتحليلها

تم الحصول على الصور وتحليلها باستخدام نفس الأساليب كما في دراستنا التي تم الإبلاغ عنها مسبقًا على المرضى الذين يعانون من اضطراب الوسواس القهري (17). في اليوم الأول من المسح ، تلقى الأشخاص حقنة في الوريد تقريبًا من 150 MBq 123I-β-CIT (MAP التكنولوجيا الطبية ؛ النقاوة radionuclidic125I/123أنا] على الأقل 9.5 × 10-3 في وقت المعايرة ونقاء إشعاعي كيميائي لا يقل عن 95 ٪). استخدمنا كاميرا ثلاثية الرؤوس Prism 3000 (Picker) مع موازنات شعاعية فائقة الدقة ودرجة عرض كاملة عند نصف الحد الأقصى تقريبًا من 12 ملم. بعد أربع ساعات من الحقن ، تم إجراء الفحص الأول لتقييم الربط بـ 5-HTT. بين 22 و 24 h بعد الحقن ، تم الحصول على المسح الثاني لقياس الربط بـ DAT (18-20). تمت إزالة المواد من القهوة والنيكوتين في 6 – 10 h التي تسبق كل عملية مسح SPECT. مباشرة بعد الفحص الأول ، تلقى الموضوعات 20 ملغ من paroxetine ليحل محل 123I-β-CIT من 5-HTT بحيث يمكن تحديد ربط DAT بشكل أكثر دقة (18). وقد أثبتت العديد من الدراسات أنه عند جرعات متواضعة (مثل 10 mg) من الباروكستين وحاصرات إعادة امتصاص قوية 5-HT ، فإن مهنة 5-HTT هي بالفعل أعلى مستوى ممكن (10,21,22). للتحكم في الاختلافات المحتملة في التمثيل الغذائي بين الأشخاص ، اخترنا جرعة فموية أعلى من 20 ملغ. كانت جرعة 20 ملغ من الباروكستين جيدة التحمل من قبل جميع الأشخاص. أثناء المسح ، كان الأشخاص مستلقين ، مع فتح العينين والأذنين والرأس مثبتًا في حامل الرأس. تأكدنا من بقاء المرضى مستيقظين وعدم تحركهم. من أجل تحديد دقيق لأحجام الاهتمام لكل موضوع (VOIs) ، خضع جميع الأشخاص أيضًا للتصوير بالرنين المغناطيسي الهيكلي (صدى المجال السريع ثلاثي الأبعاد ؛ وقت الصدى / وقت التكرار ، 3 / 4.6 مللي ثانية ؛ زاوية انعكاس ، 30 درجة ؛ مجال الرؤية ، 30 × 256 مم ؛ مصفوفة ، 256 × 128 × 128 مم ؛ سماكة الشريحة ، 130 مم) ساعتان قبل حقن 123I-β-CIT. تم إعادة توجيه التصوير بالرنين المغناطيسي إلى نظام الإحداثيات المعياري في الدماغ القياسي في مونتريال (23). تم تحديد VOIs يدويًا على عمليات التصوير بالرنين المغناطيسي المعاد توجيهها بواسطة باحث لم يكن على دراية بهوية الموضوع وتشخيصه ، عن طريق برنامج العرض من مركز تصوير الدماغ التابع لمعهد مونتريال للتصوير العصبي (24). نظرًا لأن تركيز دراستنا كان شذوذًا مفاجئًا على مستوى 5-HTT في اضطراب القلق الاجتماعي ، شملت أصوات VOI ل 5-HTT المهاد الأيمن والأيسر ومنطقة الدماغ الأوسط / pons ، في حين حددنا VOI لـ DAT إلى اليسار والمخطط الصحيح معًا. علاوة على ذلك ، سمح هذا الاختيار بإجراء مقارنة مباشرة لنتائج DAT مع دراسة سابقة لـ Tiihonen et al. (7). لقد خططنا لتحليل استكشافي لاحق ، حيث يتم تحديد المناطق الفرعية اليسرى واليمنى في الحالات التي يظهر فيها مخطط عائد الاستثمار اختلافًا كبيرًا بين المرضى والضوابط. تم استخدام المخيخ كمنطقة مرجعية ، تمثل ملزمة غير محددة ل 123I-β-CIT.

للسماح بالتسجيل الدقيق لعمليات التصوير بالرنين المغناطيسي والتصوير المقطعي المحوسب بإصدار فوتون واحد ، استخدمنا علامات إيمانية. كانت العلامات الإيمانية على شكل مخروطي ، مع أقدام متقاطعة الشكل ، وتم وضعها على جسر الأنف وقبل الأذن فوق مفاصل الفك السفلي. تمت الإشارة إلى موضع كل علامة بأربع نقاط على جلد الموضوع للسماح بإعادة وضع العلامات مباشرة قبل مسح SPECT. فيتامين أ و 57تم استخدام Co كعوامل تباين لفحص التصوير بالرنين المغناطيسي و SPECT ، على التوالي. تم تعيين الطاقة في ذروة 160 keV مع نافذة 20٪ لـ 123I-β-CIT وفي ذروة 120 keV مع نافذة 15٪ لـ 57بعد المعالجة القياسية ، تم تقريب صور SPECT الدماغية إلى voxels متناحية مع أبعاد 2 ملم وعالجت كذلك ككسيمات الأبعاد 3 إلى coregister في اتجاه 3 الأبعاد لفحص التصوير بالرنين المغناطيسي. تم إجراء Coregistration بشكل شبه حيوي واستندت إلى موقع العلامات الإرشادية ، وذلك باستخدام حزمة البرامج المتعددة الوسائط الخاصة بالسجل والبرامج الإضافية التي تم تطويرها في مركز Brain Imaging Center التابع لمعهد مونتريال للأمراض العصبية (25). كان الباحث الذي يقوم بالتسجيل الأساسي غير مدرك للهوية الشخصية والتشخيص.

لكل VOI منفصل ، نسبة الربط المحددة لـ 123تم حساب I-β-CIT إلى 5-HTT أو DAT وفقًا للمنهجية المستخدمة في المنشورة سابقًا 123دراسات I-β-CIT: متوسط ​​عدد النشاط الإشعاعي لكل voxel لكل VOI ناقص متوسط ​​النشاط الإشعاعي لكل voxel في المخيخ ، مقسومًا على متوسط ​​عدد النشاط الإشعاعي لكل voxel في المخيخ.

التحليل الإحصائي

تمت مقارنة العمر باستخدام الطالب t اختبار. تم تقييم اعتمادية interrater و intrarater لتسجيل VOI عن طريق حساب معاملات ارتباط intraclass وفقا للطريقة التي نشرها Bartko و Carpenter (26). نسب ملزمة محددة ل 123تمت مقارنة I-β-CIT باستخدام مان ويتني U اختبار. لربط 5-HTT ، تم تقييم النسب في منطقة الدماغ المتوسط ​​/ بونس وفي المهاد الأيمن واليمين ؛ لربط DAT ، تم تقييم النسبة في المخطط. تم حساب معاملات ارتباط رتبة سبيرمان لتقييم الارتباطات بين نسب الربط محددة وعشرات LSAS. يتم الإبلاغ عن أهمية ثنائية الذيل طوال الوقت. أدى تصحيح Bonferroni لعدة مقارنات (مناطق 4 ذات أهمية) إلى تعديل P قيمة أقل من 0.0125.

النتائج

كانت معاملات ارتباط intraclass interrater وإجراءات موثوقية intrarater لتحديد VOIs بين 0.86 و 0.99 (يعني ± SD ، 0.95 ± 0.05) و 0.61 و 0.98 (يعني ، 0.81 ± 0.14) ، على التوالي. في مريض 1 ، يمكن فقط حساب امتصاص 5-HTT ؛ لا يمكن إجراء فحص SPECT الأخير بشكل أساسي بشكل موثوق في فحص التصوير بالرنين المغناطيسي نظرًا لوجود بعض التحف الفنية.

كان VOIs للمخيخ 104,208 ± 16,211 ملم3 للمرضى و 93,943 ± 11,445 ملم3 للضوابط. كان VOIs لمناطق الدماغ المتوسط ​​/ pons 6,441 ± 1,370 ملم3 للمرضى و 6,127 ± 1,455 ملم3 للضوابط. كان VOIs للمهاد الصحيح 3,962 ± 855 ملم3 للمرضى و 4,544 ± 1,678 ملم3 للضوابط ، وكان VOIs للمهاد الأيسر 4,051 ± 914 للمرضى و 4,610 ± 686 مم3 للضوابط. كان VOIs للال caudate الصحيح 3,142 ± 519 ملم3 للمرضى و 2,933 ± 608 ملم3 للضوابط ، وكان VOIs ل putamen الصحيح 2,064 ± 407 ملم3 للمرضى و 1,990 ± 497 ملم3 للضوابط. كانت VOIs بالنسبة إلى caudate الأيسر 2,899 ± 598 ملم3 للمرضى و 3,181 ± 573 ملم3 للضوابط ، وكان VOIs ل putamen الأيسر 2,022 ± 478 ملم3 للمرضى و 2,064 ± 407 ملم3 للضوابط. لم تكن هناك فروق ذات دلالة إحصائية في أحجام VOIs المحددة بين المرضى والضوابط.

لم تكن هناك فروق ذات دلالة إحصائية في الربط المقيس في المنطقة المرجعية بين المرضى والضوابط ؛ عدد التخييط المخيخي في 4 h كان 20.38 ± 3.70 في عناصر التحكم و 20.90 ± 4.12 في المرضى ، وفي 22 – 24 h كان العدد 3.75 ± 1.15 في عناصر التحكم و 3.37 ± 1.02 في المرضى.

مان-ويتني U أظهر اختبار أن نسبة الربط المتوسطة لـ 5-HTT في المهاد الأيمن والأيسر أعلى بكثير في المرضى مقارنةً بالضوابط الصحية المتطابقة (P = 0.001) (التين 1). لا توجد فروق ذات دلالة إحصائية في منطقة الدماغ المتوسط ​​/ بونس. كان متوسط ​​نسبة الربط بالنسبة إلى DAT في المخطط مرتفعًا بشكل ملحوظ لدى المرضى مقارنةً بالضوابط المتطابقة (P = 0.011) (التين 2). يتم تلخيص نسب الربط ل 5-HTT و DAT في المناطق ذات الاهتمام في المرضى والضوابط في الجدول 2. تم العثور على أي ارتباطات كبيرة بين درجة LSAS و DAT أو 5-HTT ملزمة المحتملة في المرضى.

الشكل 1. نسب الربط لـ 5-HTT في المهاد الأيمن والأيسر من الأدوية النفسية - المرضى الساذجين الذين يعانون من اضطراب القلق الاجتماعي المعمم (n = 12) وعناصر التحكم المطابقة للعمر والجنس (n = 12) تقاس مع 123I-β-CIT SPECT. * P = 0.001 2-tailed مان-ويتني يو اختبار.

 
الشكل 2. Bنسب التباين لـ DAT في المخطط الخاص بالأدوية العقلية - المرضى الساذجين الذين يعانون من اضطراب القلق الاجتماعي المعمم (n = 12) والضوابط العمرية والجنس المطابقة (n = 12) المقاسة مع 123I-β-CIT SPECT. * P = 0.011 2-tailed مان-ويتني يو اختبار.
 
TABLE 2  متوسط ​​مقدرات الربط لـ DAT و 5-HTT في مجتمع الدراسة  

 
أجرينا ترسيم استكشافي بعد فترة زمنية محددة والتحليل لمخطط الحق واليسار وللبطرفين الأيمن والأيسر والمذنبة. أظهر هذا التحليل أن ربط DAT في الحقبة putamen كان أعلى بشكل ملحوظ في المرضى مقارنةً بالضوابط الصحية المتطابقة ، على مستوى دلالة غير مصحح لمقارنات متعددة (P = 0.012).

مناقشة

وجدنا أعلى بكثير 123نسب I-β-CIT ملزمة في المهاد الأيمن والأيسر (خاص بـ 5-HTT) وفي المخطط (خاص بـ DAT) للأدوية العقلية - المرضى الساذجين الذين يعانون من اضطراب القلق الاجتماعي المعمم بدون تشخيص مرضي ، نسبة إلى النتائج في الضوابط الصحية المتطابقة الزوجية للعمر والجنس ، واليد. تم العثور على أي شذوذ في نسب ملزمة في المنطقة midbrain / pons الغنية 5-HTT. لم يتم العثور على ارتباطات ذات دلالة بين نسب الربط بين 5-HTT و DAT على مقياس تقييم أعراض (LSAS).

على حد علمنا ، كانت هذه أول دراسة تدرس 123نسب I-β-CIT ملزمة لكل من مناطق 5-HTT الغنية والمناطق الغنية بدواء DAT في المرضى الذين يعانون من اضطراب القلق الاجتماعي العام. إن اكتشافنا لإمكانية ربط 5-HTT المعدلة في المهاد يوفر مؤشراً مباشراً على أن 5-HT له دور في الفسيولوجيا المرضية لاضطراب القلق الاجتماعي المعمم. وقد تورطت البيانات المتقاربة شبكة من مناطق الدماغ ، بما في ذلك القشرة الفص الجبهي ، المخطط ، المهاد ، واللوزة ، في الفيزيولوجيا المرضية لاضطراب القلق الاجتماعي المعمم (27,28).

معظم مناطق هذه الشبكة المشاركة في اضطراب القلق الاجتماعي تكون معصبة بكثافة بواسطة عصبونات هرمون السيروتونين أو الدوبامين.. ضعف دوران الموجات المهادية-المزمنية للمعلومات ذات الصلة بالتقييم الاجتماعي والتشبع المفرط للدوائر العنقودية-المخاطية قد تلعب دورا مركزيا في الفسيولوجيا المرضية لاضطراب القلق الاجتماعي (29).

لدينا العثور على إمكانات ملزمة أعلى من 123يمكن تفسير I-β-CIT لـ 5-HTT في مهاد المرضى الذين يعانون من اضطراب القلق الاجتماعي على أنها ناتجة عن انخفاض تركيز 5-HT خارج الخلية بالقرب من الناقل (مما يسمح 123I-β-CIT للربط مع كثافة أعلى) ، من كثافة مرتفعة من 5-HTT ، أو من مزيج من الاثنين معا.

يبدو أن انخفاض مستويات 5-HT خارج الخلية في دماغ المرضى الذين يعانون من اضطراب القلق الاجتماعي يتوافق مع حقيقة أن SSRIs فعالة في اضطراب القلق الاجتماعي (30). تماشيا مع هذا المفهوم ، أفيد بأن الإدارة المتكررة لـ SSRI للمتطوعين الأصحاء قد تزيد من الانتماء الاجتماعي (31). في الآونة الأخيرة ، Argyropoulos وآخرون. أظهرت أن تقليل توافر 5-HT في الدماغ من خلال استنزاف التربتوفان أدى إلى زيادة كبيرة في القلق المرتبط بالتحدي لدى المرضى الذين عولجوا بنجاح والذين يعانون من اضطراب القلق الاجتماعي (32). تبقى فرضية انخفاض انتقال السيروتونين على النقيض من التقارير الأخرى التي تشير إلى أن زيادة neurotransmission 5-HT هو anxiogenic. هارمر وآخرون. أبلغت مؤخرا عن اعتراف ضعيف بتعبير الوجه المخيف في المتطوعات الإناث بعد استنزاف التريبتوفان ، في حين أن الإدارة الحادة لسيتالوبرام SSRI للمتطوعين الأصحاء زادت من التعرف على الوجوه المخيفة (33,34). من اللافت للنظر أن SSRIs غالبا ما تظهر تأثيرًا شرجيًا حادًا يتحول إلى anxiolysis على الإدارة المتكررة. الآلية المسؤولة عن هذا الانعكاس غير معروفة ولكن يمكن تفسيرها بالتغييرات التكيفية (التخميد) في نظام السيروتونين أو في شبكات عصبية أخرى بعيدة.

قد تكون إمكانات ربط 5-HTT المُرتفعة أيضًا نتيجة لزيادة كثافة 5-HTT في المرضى الذين يعانون من اضطراب القلق الاجتماعي, يعكس نغمة متجانسة أعلى من نظام السيروتونين (مع كثافات أقل مصاحبة لمستقبلات 5-HT). هذا الاحتمال سيكون متوافقا مع نتائج Lanzenberger وآخرون ، الذين وجدوا مستويات 5-HT لمستقبلات 1A في اضطراب القلق الاجتماعي (9). وأخيرًا ، قد يتم أيضًا تحديد إمكانية ربط 5-HTT المتزايدة جينياً. أربيل وآخرون. أبلغ مؤخرًا عن وجود ارتباط بين المنطقة المحفز 5-HTT 44-base-pair الإدراج / الحذف والخجل في عينة غير سريرية من أطفال الصف الثاني (35). أفاد الباحثون وجود ارتباط كبير بين فترة طويلة 5-base-pair الإدراج / الحذف 44-base-pair الاختزال / الحذف والخجل في عينتهم. كان الأطفال الذين كانوا متماثل الزيجوت للأليل الطويل ، الذي ثبت أنه ينتج نسخ جينية أعلى ويفترض أنه كثافة أعلى من 5-HTT ، درجات أعلى بشكل ملحوظ على ميزان الخجل (36). بقدر ما يكون الخجل هو نوع من endophenotype لاضطراب القلق الاجتماعي ، يمكن تفسير كثافة 5-HTT الأعلى كعامل خطر لتطوير الفوضى ، وهذا بدوره قد يفسر أيضًا اكتشافنا لإمكانية ربط 5-HTT. للأسف ، لم يتم دراسة وراثة اضطراب القلق الاجتماعي بشكل كافٍ بعد. من المثير للاهتمام ، دراسة من قبل فان دايك وآخرون. لم يشر إلى ارتباط مباشر لمستويات 5-HTT المركزية العليا مع تعدد الأشكال 5-HTT ولكنه اقترح علاقة أكثر تعقيدًا (37).

إن احتمالية إرتباط DAT الأعلى في المخطط المخطط في هذه الدراسة تتناقض مع البيانات التي تم الإبلاغ عنها سابقاً بواسطة Tiihonen et al. ، التي وجدت انخفاض احتمال ارتباط الدوبامين في اضطراب القلق الاجتماعي باستخدام نفس التتبع (7). لا يمكن تفسير الاختلاف في النتيجة بين دراسات 2 بسهولة. الاختلافات الأكثر وضوحًا بين دراسات 2 هي تقييمنا الأكثر دقة للـ VOIs من خلال استخدام الفحص الأساسي للكشف بالرنين المغناطيسي وإدراج المرضى النفسيين-السذاقيين دون الاعتلال المشترك في الدراسة الحالية. ومع ذلك ، كان لكل من الدراستين عدد ضئيل من الموضوعات ـ وهو قيد دائم الخطر من نتائج إيجابية كاذبة. كما نوقش أعلاه ، عند تفسير بيانات دراستنا ، يجب على المرء أن يفكر في أن التفاعل بين المشعاع والناقل يتحدد بمقدار الإشعاع الراديوي ، وكمية الناقل وتقاربه ، وكمية الربيطات المتنافسة ، أي الدوبامين الداخلي . وهكذا، يمكن تفسير النتيجة الحالية بأنها إما انخفاض مستوى الدوبامين خارج الخلية أو كثافة مرتفعة من DAT في المرضى الذين يعانون من اضطراب القلق الاجتماعي أو مزيج من الاثنين معا.

وعلى العموم ، يبدو أن الدراسات السابقة التي فحصت نظام الدوبامين في اضطراب القلق الاجتماعي تشير إلى انخفاض نشاط الدوبامين. شناير وآخرون. ذكرت أقل 123I - iodobenzamide ملزمة المحتملة للدوبامين د2 المستقبلات في المرضى الذين يعانون من اضطراب القلق الاجتماعي. عزا المؤلفون هذه النتيجة إلى نشاط الدوبامين الأقل (8). ومع ذلك ، فإن قابلية الارتباط الأدنى يمكن أيضًا أن تكون قابلة للتوفيق إما مع نشاط الدوبامين المحسن أو المستويات العالية (المؤقتة) للدوبامين بالقرب من المستقبلات أو ألفة متغيرة للمستقبِل ، كما نوقش في Mathew et al. (28). تزايد النشاط الدوباميني قد يقلل من كثافة أو تقارب D2 المستقبلات وفي الوقت نفسه ، تنظيم كثافة DAT ، في حين أن مستويات عالية من الدوبامين قد تتنافس مع 123I-iodobenzamide لربط مستقبلات.

أظهرت البيانات المأخوذة من النماذج الحيوانية أن زيادة نشاط الدوبامين في المخطط خلال الإجهاد يمكن أن ينقص د2 كثافة المستقبل (38). تمشيا مع مفهوم نشاط الدوبامين المحسن ، Barnett et al. الآثار التي أفادت مؤخرا مفيدة لل olanzapine مضادات الذهان غير نمطية في المرضى الذين يعانون من اضطراب القلق الاجتماعي (39). مع الأخذ في الاعتبار ، تشير هذه النتائج إلى أن ملاحظتنا لكثافة DAT المرتفعة في المخطط المخطط لها هي أفضل ما يمكن تفسيره عن طريق انتقال مرتفع للدوبامين.. ومن المثير للاهتمام أن دراسة التصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفية التي أجريت مؤخراً باستخدام مهمة تعلُّم ضمنية كتحقيق لأداء الجسد أظهرت تدخلاً مخفضاً ذا صلة بالمهام للمخطط في المرضى الذين يعانون من اضطراب القلق الاجتماعي (40). على الرغم من أن العديد من الدراسات قد تورطت في المخطط في الاضطراب العاطفي الموسمي ، إلا أن مشاركة مناطق فرعية محددة في المخططات قد تم فحصها بدقة أقل. من خلال تحليلنا الاستكشافي اللاحق ، وجدنا زيادة ارتباط DAT في بوتامين الصحيح في الاضطراب العاطفي الموسمي. ومع ذلك ، كانت هذه الزيادة كبيرة على مستوى غير مُصنَّف لإجراء مقارنات متعددة ، وينبغي أن يُثبت تدخل البوثامين في الاضطراب العاطفي الموسمي في دراسات أخرى باستخدام منهجيات أخرى.

من الواضح أن الدور المحتمل للإضطرابات في أنظمة الدوبامين و السيروتونين يحتاج إلى مزيد من التوضيح. كلا الدوبامين (من خلال د1 وD2 المستقبلات و 5-HT (من خلال مستقبل 5-HT 2) معروفان بتعديل نشاط الناقلات العصبية (مثل الغلوتامات) والمثبطات (أي ، الحمض الأمينيوبيتيري) في الدارات المخطط لها والدارات القشرية المخية. لا تزال البيانات المتعلقة بطبيعة هذه التفاعلات غير حاسمة.

وأخيرًا ، استنادًا إلى نتائج الدراسة الحالية ، ليس من الممكن تشريح ما إذا كانت التشوهات الموجودة في الدوبامين أو هرمون السيروتونين غير طبيعية أو مسببة للاضطراب الاجتماعي. في دراستنا ، لم نعثر على ارتباطات ذات دلالة إحصائية بين الدرجات على مقياس التصنيف السريري والتشوهات في أنظمة هرمون السيروتونين والدوبامين.. بشكل عام ، تميل دراسات التصوير العصبي في الطب النفسي إلى العثور على أو عدم وجود ارتباطات ضعيفة فقط بين الأعراض المتغايرة في كثير من الأحيان وتصوير التصوير العصبي. السابق 123لم تجد دراسة I-β-CIT حول اضطراب القلق الاجتماعي أيضًا ارتباطًا بين نسب الربط وأعراض الأعراض (7). إن عدم وجود أي ارتباط في دراستنا السابقة قد يرجع إلى الخصائص النفسية للقياس السريري المستخدم وعدم تجانس اضطراب القلق الاجتماعي كما هو محدد في DSM-IV ولكن يمكن تفسيره أيضًا على أنه يشير إلى أن ظاهرة لا يرتبط اضطراب القلق الاجتماعي مباشرة إلى التشوهات الموجودة. من المهم أيضًا ملاحظة التداخل بين أنماط الارتباط في المرضى والضوابط ، مما يوحي بأن التشوهات الموجودة ربما تكون أكثر ارتباطًا بسمات التعرض أو السمات الشخصية. قد يكون هناك تفسير آخر أن التشوهات الموجودة هي نتيجة وجود اضطراب القلق الاجتماعي (أي فرضية "الندبة").

كانت دراستنا تحتوي على عدة نقاط قوية. كان المرضى والضوابط مطابقة ثنائية. كان المرضى الذين يعانون من الأدوية النفسية - ساذجة وليس لديهم تشخيص المرض على المحور الأول ، ومعظمهم لم يتلقوا العلاج النفسي السابق. وعلاوة على ذلك ، تم تحليل بيانات SPECT باستخدام عمليات المسح بالرنين المغناطيسي الأساسية ، مما يسمح بتحديد أكثر دقة ل VOIs. كانت هناك بعض القيود المحتملة للدراسة الحالية. كان حجم العينة صغيرًا نسبيًا واستخدمنا عددًا محدودًا من أصوات ملفات الصوت.

نحن تصور ملزمة ل 5-HTT فقط في 4 ح بعد إعطاء يجند. لكن هذه النقطة الزمنية للتصور ، يمكن أن تحد من إمكانية العثور على المزيد من الشذوذات على مستوى 5-HTT ، كما يتضح من دراسة Willeit et al. على الاضطراب العاطفي الموسمي (20). في هذه الدراسة ، تم تصور 5-HTT في 4 h بعد حقن 123I-β-CIT وكذلك في 24 h ، عند الوصول إلى حالة pseudoequilibrium. تم العثور على الاختلافات فقط في الاستحواذ على SPECT في 24 h بعد الحقن. تابعنا الطريقة التي وصفها Kuikka وآخرون. ويستخدم الباروكستين ، 20 ملغ ، ليحل محل تماما 123I-β-CIT من 5-HTT (18). يمكن أن تؤدي إدارة الباروكستين إلى زيادة أعراض القلق (الاجتماعي) ، ولكن هذه الزيادة (المعتدلة) أبلغ عنها مريض 1 فقط.

وأخيرًا ، على الرغم من سهولة استخدام SPECT ، إلا أنه أقل تكلفة ، وله مؤشر أمان أعلى من PET ، كما أنه يستخدم تقنيات نصف كميائية وله حل تشريحي أفقر.

الخلاصة

توفر بياناتنا دليلاً مباشراً على إشراك كل من أنظمة الدوبامين و السيروتونين في الفسيولوجيا المرضية لاضطرابات القلق الاجتماعي.. هذه النتائج تحتاج إلى تكرارها واستكشافها بشكل أكبر في الدراسات التي تتناول تأثير العلاج الدوائي والعلاج النفسي على كل من سيروتون السيروتونين وناقل الدوبامين ومستقبلات ملزمة في اضطراب القلق الاجتماعي العام.

شكر وتقدير

نشكر أليس فان دونغن ، مساعدة الأبحاث السريرية في قسم الطب النووي ، لمساعدتها وأفكارها حول الدراسة.

القسم السابقالقسم التالي

مراجع حسابات

  1. 1.↵
    الرابطة الأمريكية للطب النفسي. الدليل التشخيصي والإحصائي للاضطرابات العقلية: DSM-IV. 4th ed. واشنطن العاصمة: الجمعية الأمريكية للطب النفسي. 1994.
     
  2. 2.↵
    Westenberg HG. طبيعة اضطراب القلق الاجتماعي. ي كلين الطب النفسي. 1998;59 (ملحق 17):20-26.
    MEDLINE
  3. 3.↵
    Tancer ME، Mailman RB، Stein MB، Mason GA، Carson SW، Golden RN. الاستجابة العصبية الغامضة إلى نظام monoaminergic تحقيقات في رهاب الاجتماعي العام. القلق. 1994;1:216-223.
    MEDLINE
  4. 4.↵
    Hollander E، Kwon J، Weiller F، et al. وظيفة هرمون السيروتونين في الرهاب الاجتماعي: مقارنة مع السيطرة الطبيعية وموضوعات الوسواس القهري. الطب النفسي 1998;79:213-217.
    CrossRefMEDLINE
  5. 5.↵
    Johnson MR، Lydiard RB، Zealberg JJ، Fossey MD، Ballenger JC. مستويات البلازما و CSF HVA في مرضى الذعر مع الرهاب الاجتماعي المرضي. بيول الطب النفسي. 1994;36:425-427.
    CrossRefMEDLINE
  6. 6.↵
    شتاين MB ، Heuser IJ ، Juncos JL ، Uhde TW. اضطرابات القلق لدى مرضى باركنسون. صباحا J الطب النفسي. 1990;147:217-220.
    MEDLINE
  7. 7.↵
    Tiihonen J، Kuikka J، Bergstrom K، Lepola U، Koponen H، Leinonen E. Dopamine reuptake site densities in patients with social phobia. صباحا J الطب النفسي. 1997;154:239-242.
    MEDLINE
  8. 8.↵
    Schneier FR، Liebowitz MR، Abi-Dargham A، Zea-Ponce Y، Lin SH، Laruelle M. Low dopamine D2 مستقبل ملزم ملزم في الرهاب الاجتماعي. صباحا J الطب النفسي. 2000;157:457-459.
    CrossRefMEDLINE
  9. 9.↵
    Lanzenberger RR، Mitterhauser M، Spindelegger C، et al. انخفاض مستقبلات السيروتونين- 1A ملزمة في اضطراب القلق الاجتماعي. بيول الطب النفسي. 2007;61:1081-1089.
    CrossRefMEDLINE
  10. 10↵
    Pirker W، Asenbaum S، Kasper S، et al. يوضح beta-CIT SPECT الحصار على مواقع امتصاص 5HT بواسطة citalopram في الدماغ البشري في الجسم الحي. J Neural Transm Gen Sect. 1995;100:247-256.
    CrossRefMEDLINE
  11. 11↵
    De Win MM، Habraken JB، Reneman L. van den BW، den Heeten GJ، Booij J. Validation of [123أنا] بيتا - CIT SPECT لتقييم ناقلات السيروتونين في الجسم الحي في البشر: دراسة التعمية مزدوجة التعمية ، وهمي ، مع سيتووبرام مثبط امتصاص السيروتونين الانتقائية. Neuropsychopharmacology. 2005;30:996-1005.
    CrossRefMEDLINE
  12. 12
    Pirker W، Asenbaum S، Hauk M، et al. تصوير السيروتونين وناقلات الدوبامين مع 123I-beta-CIT SPECT: حركية ملزمة وتأثيرات الشيخوخة الطبيعية. J Nucl Med. 2000;41:36-44.
    ملخص/مجانًا نص كامل
  13. 13↵
    Sheehan DV، Lecrubier Y، Sheehan KH، et al. مقابلة مصغرة دولية عصبية وعصبية (MINI): تطوير والتحقق من مقابلة تشخيصية نفسية منظمة لـ DSM-IV و ICD-10. ي كلين الطب النفسي. 1998;59(ملحق 20):22-33.
    MEDLINE
  14. 14↵
    Heimberg RG، Horner KJ، Juster HR، et al. خصائص نفسية لقياس القلق الاجتماعي لليبوويتز. Psychol Med. 1999;29:199-212.
    CrossRefMEDLINE
  15. 15↵
    أولدفيلد روتردام. تقييم وتحليل اليدين: جرد ادنبره. Neuropsychologia. 1971;9:97-113.
    CrossRefMEDLINE
  16. 16↵
    Hamilton M. تطوير مقياس تصنيف لمرض الاكتئاب الأولي. Br J Soc Clin Psychol. 1967;6:278-296.
    MEDLINE
  17. 17↵
    van der Wee NJ، Stevens H، Hardeman JA، et al. تعزيز كثافة ناقلة الدوبامين في المرضى الذين يعانون من المؤثرات العقلية مع اضطراب الوسواس القهري الموضح بواسطة [123أنا] {beta} - CIT SPECT. صباحا J الطب النفسي. 2004;161:2201-2206.
    CrossRefMEDLINE
  18. 18↵
    Kuikka JT، Tiihonen J، Bergstrom KA، et al. التصوير من السيروتونين وناقلات الدوبامين في الدماغ البشري الحي. Eur J Nucl Med. 1995;22:346-350.
    CrossRefMEDLINE
  19. 19
    Laruelle M، Wallace E، Seibyl JP، et al. تحليلات رسومية وحركية وتوازن في الجسم الحي [123أنا] بيتا- CIT ملزمة لناقلات الدوبامين في المواد البشرية الصحية. J Cereb Blood Flow Metab. 1994;14:982-994.
    MEDLINE
  20. 20↵
    Willeit M، Praschak-Rieder N، Neumeister A، et al. [123أنا] -beta-CIT SPECT التصوير يظهر انخفاض توافر ناقل السيروتونين في المرضى الذين يعانون من الاكتئاب خالية من المخدرات مع الاضطراب العاطفي الموسمي. بيول الطب النفسي. 2000;47:482-489.
    CrossRefMEDLINE
  21. 21↵
    Tauscher J، Pirker W، Willeit M، et al. [123أنا] بيتا- CIT وفحص التصوير المقطعي انبعاث فوتون واحد تكشف انخفاض توافر ناقل السيروتونين في العصبية الشره المرضي. بيول الطب النفسي. 2001;49:326-332.
    CrossRefMEDLINE
  22. 22↵
    Meyer JH، Wilson AA، Ginovart N، et al. إشغال ناقلات السيروتونين بواسطة الباروكستين والسيتالوبرام أثناء علاج الاكتئاب: a [11C] دراسة التصوير DASB PET. صباحا J الطب النفسي. 2001;158:1843-1849.
    CrossRefMEDLINE
  23. 23↵
    Collins DL، Neelin P، Peters TM، Evans AC. التلقائي 3D تسجيل intersubject من البيانات الحجمي MR في الفضاء Talairach موحدة. J Comput Assist Tomogr. 1994;18:192-205.
    MEDLINE
  24. 24↵
    ماكدونالد دي جي. العرض: دليل المستخدمين. مونتريال ، كندا: جامعة ماكجيل. 1996.
     
  25. 25↵
    ماكدونالد دي جي. التسجيل: دليل المستخدمين - تقرير فني. مونتريال ، كندا: جامعة ماكجيل. 1993.
     
  26. 26↵
    Bartko JJ، Carpenter WT Jr. On the methods and theory of reliability. J Nerv Ment Dis. 1976;163:307-317.
    MEDLINE
  27. 27↵
    Stein DJ، Westenberg HG، Liebowitz MR. اضطراب القلق الاجتماعي واضطراب القلق العام: دواء عصبي هرمون السيروتونين والدوبامين. ي كلين الطب النفسي. 2002;63(ملحق 6):12-19.
     
  28. 28↵
    Mathew SJ، Coplan JD، Gorman JM. الآليات العصبية الحيوية لاضطراب القلق الاجتماعي. صباحا J الطب النفسي. 2001;158:1558-1567.
    CrossRefMEDLINE
  29. 29↵
    Li D، Chokka P، Tibbo P. Towards a integrative understanding of social phobia. ي psychiatry neurosci. 2001;26:190-202.
    MEDLINE
  30. 30↵
    Ballenger JC، Davidson JR، Lecrubier Y، et al. بيان إجماع حول اضطراب القلق الاجتماعي من مجموعة الإجماع الدولي للاكتئاب والقلق. ي كلين الطب النفسي. 1998;59(ملحق 17):54-60.
    MEDLINE
  31. 31↵
    Knutson B، Wolkowitz OM، Cole SW، et al. التغيير الانتقائي للشخصية والسلوك الاجتماعي عن طريق تدخل هرمون السيروتونين. صباحا J الطب النفسي. 1998;155:373-379.
    MEDLINE
  32. 32↵
    Argyropoulos SV، Hood SD، Adrover M، et al. إن استنزاف التريبتوفان يعكس التأثير العلاجي لمثبطات إعادة امتصاص السيروتونين الانتقائية في اضطراب القلق الاجتماعي. بيول الطب النفسي. 2004;56:503-509.
    CrossRefMEDLINE
  33. 33↵
    Harmer CJ، Rogers RD، Tunbridge E، Cowen PJ، Goodwin GM. الاستنزاف التربتوفان يقلل من الاعتراف بالخوف في المتطوعين من الإناث. علم الادوية النفسية (بيرل). 2003;167:411-417.
    MEDLINE
  34. 34↵
    Harmer CJ، Bhagwagar Z، Perrett DI، Vollm BA، Cowen PJ، Goodwin GM. تؤثر إدارة SSRI الحادة على معالجة الإشارات الاجتماعية لدى المتطوعين الأصحاء. Neuropsychopharmacology. 2003;28:148-152.
    CrossRefMEDLINE
  35. 35↵
    Arbelle S، Benjamin J، Golin M، Kremer I، Belmaker RH، Ebstein RP. علاقة الخجل في الأطفال في الصف الدراسي إلى النمط الوراثي للشكل الطويل من تعدد الأشكال منطقة المروج نقل السيروتونين. صباحا J الطب النفسي. 2003;160:671-676.
    CrossRefMEDLINE
  36. 36↵
    Murphy DL، Li Q، Engel S، et al. المنظورات الوراثية على ناقل السيروتونين. الدماغ ريس الثور. 2001;56:487-494.
    CrossRefMEDLINE
  37. 37↵
    van Dyck CH، Malison RT، Staley JK، et al. تم توفير توافر ناقلات السيروتونين المركزي مع [123أنا] بيتا - CIT SPECT فيما يتعلق الوراثي السيروتونين الناقل. صباحا J الطب النفسي. 2004;161:525-531.
    CrossRefMEDLINE
  38. 38↵
    Grant KA، Shively CA، Nader MA، et al. تأثير الحالة الاجتماعية على خصائص ارتباط مستقبلات الدوبامين الدوبامين المقولبة في القردة السلية المقيدة بالتصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني. تشابك عصبى. 1998;29:80-83.
    CrossRefMEDLINE
  39. 39↵
    Barnett SD، Kramer ML، Casat CD، Connor KM، Davidson JR. فعالية olanzapine في اضطراب القلق الاجتماعي: دراسة تجريبية. J يسيكوفارماكول. 2002;16:365-368.
    ملخص/مجانًا نص كامل
  40. 40↵
    Sareen J، Campbell DW، Leslie WD، et al. وظيفة طفيفة في الرهاب الاجتماعي العام: دراسة التصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي. بيول الطب النفسي. 2007;61:396-404.
    CrossRefMEDLINE
  • تلقى للنشر يوليو 24، 2007.
  • مقبول للنشر يناير 16، 2008.