صباحا J الطب النفسي. 2009 Jun و 166 (6): 702-10. doi: 10.1176 / appi.ajp.2008.08081201. Epub 2009 May 1.
Pizzagalli DA, هولمز AJ, ديلون دي جي, جويتز إل, بيرك ج, بوجدان آر, Dougherty DD, Iosifescu DV, Rauch SL, فافا م.
مصدر
قسم علم النفس ، جامعة هارفارد ، 1220 وليام جيمس هول ، 33 كيركلاند سانت ، كامبريدج ، MA 02138 ، الولايات المتحدة الأمريكية. [البريد الإلكتروني محمي]
موضوعي:
يتميز الاضطراب الاكتئابي الرئيسي بمعالجة المكافأة الضعيفة ، ربما بسبب خلل وظيفي في العقد القاعدية. ومع ذلك ، فإن القليل من دراسات التصوير العصبي للاكتئاب ميزت بين المراحل الاستباقية والمطلوبة لتجهيز المكافأة. وباستخدام التصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي (fMRI) والمهمة التي تفصل المرحلتين الاستباقيتين والمطلوبتين لتجهيز المكافأة ، قام الباحثون باختبار الفرضية القائلة بأن الأفراد الذين يعانون من اكتئاب شديد سيظهرون استجابات أقل للمكافأة في هياكل العقد القاعدية.
METHOD:
تم تقديم مهمة تأخير الحوافز النقدية إلى أفراد 30 غير المعتمدين الذين يعانون من اضطراب اكتئابي رئيسي وموضوعات مقارنة صحية 31 أثناء فحص fMRI. ركزت التحليلات الكاملة للدماغ على الاستجابات العصبية لمنبهات التنبؤ بالمكافأة والنتائج المجزية (أي المكاسب النقدية). ركزت التحاليل الثانوية على العلاقة بين الأعراض الأنهودية والأجزاء القاعدية للعقد القاعدي.
النتائج:
بالنسبة للموضوعات المقارنة ، أظهر المشاركون الذين يعانون من الاكتئاب الشديد استجابات أضعف بشكل ملحوظ للمكاسب في النواة اليسرى المتكئة و الذيلية الثنائية. كانت الاختلافات بين المجموعات في هذه المناطق محددة لمكافأة النتائج ولم يتم تعميمها على النتائج المحايدة أو السلبية ، على الرغم من انخفاض الاستجابات النسبية للعقوبات النقدية في مجموعة الاكتئاب الرئيسية التي ظهرت في المناطق المذنبة الأخرى. على النقيض من ذلك ، كانت الأدلة على الاختلافات بين المجموعات خلال فترة انتظار المكافأة ضعيفة ، على الرغم من أن المشاركين الذين يعانون من الاكتئاب الشديد أظهروا انخفاضًا في التنشيط لمكافأة الإشارات في قطاع صغير من البوابين اليسرى الخلفية. في مجموعة الاكتئاب الكبرى ، ارتبطت الأعراض الوراثية وشدة الاكتئاب بانخفاض حجم الذيلية بشكل ثنائي.
الاستنتاجات:
هذه النتائج تشير إلى أن ضعف العقد القاعدية في الاكتئاب الرئيسي قد يؤثر على المرحلة التكميلية لمعالجة المكافأة. بالإضافة إلى ذلك ، تشير النتائج إلى أن morphometric anhedonia في الاكتئاب الرئيسي يرتبط حجم caudate.
المُقدّمة
Anhedonia - عدم القدرة على التفاعل مع المنبهات الممتعة - هو أحد الأعراض الأساسية للاضطراب الاكتئابي الرئيسي (MDD) (1-2). بالنسبة إلى عناصر التحكم الصحية ، يظهر الأفراد المكتئبون انحيازًا إيجابيًا موجبًا (3) ، وتأثير إيجابي أضعف استجابة للمؤثرات اللطيفة (4) ، وانخفاض استجابة المكافأة (5). يشير التصوير العصبي إلى أن هذه النواقص قد تعكس اختلال وظيفي في العقد القاعدية ، بما في ذلك المخطط (النواة المتكئة ، المذنبة ، البوتامين) و globus pallidus (6-11). ومع ذلك ، فإن الأهمية الوظيفية للالعقدة القاعدية القاعدية في MDD لا تزال غير مفهومة. وعلى وجه التحديد ، ما إذا كان الاختلال الوظيفي يرتبط ارتباطًا وثيقًا بالعجز في المرحلة الاستباقية أو الأجرعية لمعالجة المكافآت غير واضح.
يعد فصل هذه المراحل أمرًا مهمًا لسببين (12). الأول ، أنها تعكس حالات نفسية مختلفة: يتميز التوقع بالسلوك الموجه نحو الهدف ، في حين يتضمن الإتمام تجربة المتعة (13). ثانيًا ، فهم يقدمون مساهمات قابلة للفصل في السلوك الموجه نحو الأهداف (14). في الرئيسيات غير البشرية ، تثير المكافآت غير المتوقعة رشقات طورية في الخلايا العصبية الدوبامين من الإسفنج الأوسط إلى العقد القاعدية (14). ومع ذلك ، فإن الرشقات تنتقل في النهاية من المكافآت إلى مؤشرات التنبؤ بالمكافأة. لأن العقد القاعدية ضرورية للتحكم في المحركات (15) ، وهذا يشكل آلية يمكن من خلالها أن تنبئ مؤشرات التنبؤ بالمكافأة السلوك المحفّز. نظرا لتشوهات الدوبامين في MDD (16) ، قد يشمل الاكتئاب اختلالًا في المكونات الاستباقية و / أو الإكمالية لهذه الآلية.
ولمعالجة هذه المشكلة ، استخدمت دراسة حديثة مهمة تأخير الحوافز النقدية للتحقيق في مراحل الاستحقاق مقابل المخططات الاستهلالية للمكافأة في المشاركين 14 MDD وضوابط 12 (17). المثير للدهشة ، لم تكن هناك اختلافات في المجموعة في استجابات العقد القاعدية لمكافأة العظة. علاوة على ذلك ، على الرغم من أن موضوعات MDD أظهرت انخفاض استجابة البوثامين الثنائية للمكاسب ، لم تظهر فروق ذات صلة بالنتائج في المتكئين أو المذنبين ، المناطق المتورطة في معالجة ردود الفعل على المكافأة (18, 19) ، لا سيما عندما يكون تسليم المكافآت غير متوقع (20). ومع ذلك ، لم يكن هناك أيضًا اختلافات جماعية في السلوك. وبالتالي ، قد تعكس هذه النتائج الفارغة معالجة المكافأة في نموذج MDD المحدد و / أو قدرة إحصائية محدودة.
في هذه الدراسة ، استخدمنا مهمة مماثلة للتحقق من المراحل الاستباقية والمطلوبة لتجهيز المكافأة في مجموعة أكبر من الأفراد المكتئبين غير المفحوصين (N = 30) والضوابط الصحية (N = 31). للسماح بتصميم متوازن ، تم تعديل المهمة بحيث انتهت نسبة 50٪ من المكافآت والخسائر في المكاسب المالية والعقوبات على التوالي (21). نظرا لدور الدوبامين والعقد القاعدية في توقع المكافأة (22) ، وتوقعنا أن الأفراد الذين يعانون من الاكتئاب سوف تظهر ردود أضعف لمنبهات المكافآت ، وخاصة في المخطط البطني. ومع ذلك ، استنادا إلى النتائج السابقة (17) ، ولأن المكاسب تم تسليمها فقط على 50٪ من محاكمات المكافآت (20) ، افترضنا أن المواد MDD قد تظهر في المقام الأول استجابات قاتلة ضعيف إلى نتائج مجزية. أخيرا ، في ضوء العمل الأخير (23) ، وتوقعنا أن ترتبط أعراض anhedonic أكبر مع حجم المذنبة أصغر.
طرق
المشاركون
تم تجنيد موضوعات من الاكتئاب من دراسة العلاج مقارنة فعالية المكملات الغذائية S-adenosyl l-methionine إلى escitalopram. تم تعيين مواضيع المقارنة من المجتمع. كان المشاركون في MDD تشخيص DSM-IV من MDD (24) والنتيجة ≥16 على مقياس تقييم الاكتئاب لهاملتون 21 (HRSD؛ 25). اشتملت معايير الاستبعاد على الأدوية النفسية في الأسابيع الأخيرة من 2 (fluoxetine: 6 weeks ؛ الأدوية الدوبامينية أو مضادات الذهان neuroleptics: 6 months) ، والتاريخ الحالي أو السابق لـ MDD مع ميزات ذهانية ، ووجود تشخيص آخر من المحور الأول (بما في ذلك الاعتماد على المادة مدى الحياة واستخدام المادة الاضطرابات في العام الماضي) ، باستثناء اضطرابات القلق. لم تُبلغ مواضيع المقارنة عن أي مرض طبي أو عصبي ، ولا توجد أمراض نفسية حالية أو سابقة (24) ، وليس أي أدوية نفسية. كانت جميع المواضيع اليد اليمنى.
تضمنت العينة النهائية 30 MDD و 31 موضوعات مقارنة مطابقة ديموغرافيًا (الجدول 1). كانت موضوعات MDD منخفضة بشكل معتدل ، كما تم تقييمها من قبل Beck Depression Inventory-II (BDI-II؛ 26) (27.48 ± 10.60) و 17-item HRSD (17.97 ± 4.19). كان لدى أحد عشر شخصًا من مرضى "MDD" اضطراب قلق حالي ، وكان لدى 3 أعراض قلق دون حد. بين مواضيع MDD ، 11 (37٪) لم يتلق أي مضادات للاكتئاب وأعلنت 16 (53٪) عن استخدام مضاد للاكتئاب سابقًا ؛ كانت المعلومات حول المعالجة السابقة للاكتئاب غير متوفرة لأفراد 3. أبلغ ثلاثة مرضى فقط عن مقاومة مضادات الاكتئاب السابقة. قدم جميع المشاركين موافقة مستنيرة مكتوبة على بروتوكول معتمد من قبل هيئات المراجعة الداخلية المحلية.
البيانات الاجتماعية والديموغرافية والسريرية في MDD (N = 30) والمقارنة (N = 31)
مهمة التأجيل التشجيعية النقدية
وقد وصفت المهمة سابقا (21). بدأت التجارب باستخدام إشارة مرئية (1.5 s) تشير إلى النتيجة المحتملة (المكافأة: + $ ؛ الخسارة: - $ ؛ عدم الحافز: 0 $). بعد فترة interstimulus interfimulus (3-7.5 s) ، تم عرض مربع هدف أحمر لفترة وجيزة ، والتي ردت على الموضوع عن طريق الضغط على زر. بعد التأخر الثاني (4.4-8.9 s) ، أظهرت التعليقات المرئية (1.5 s) نتائج التجربة (الربح ، الجزاء ، عدم التغيير). فصل فاصل متغير (3-12 s) التجارب. اشتملت المهمة على خمس كتل مع تجارب 24 (8 / cue) ، مما أسفر عن تجارب 40 و 20 للتحليلات ذات الصلة بالنتائج والنتائج ، على التوالي.
صدرت تعليمات للمشاركين بأن الاستجابات السريعة قد عززت فرصهم في الحصول على المكاسب وتجنب العقوبات. ومع ذلك ، تم تسليم المكاسب والعقوبات في الواقع في نمط محدد سلفا للسماح بتصميم متوازن. بالنسبة لكل كتلة ، حققت نصف تجارب المكافآت مكسبًا ماليًا (1.96-2.34 ، يعني: $ 2.15) ، وانتهى النصف الآخر بردود فعل غير قابلة للتغيير. وبالمثل ، أسفرت نصف تجارب الخسارة عن فرض غرامة مالية (النطاق: $ 1.81-2.19 ؛ يعني: $ 2.00) ، والنصف أدى إلى عدم التغيير. انتهت دائمًا التجارب غير الحافزة بردود فعل غير قابلة للتغيير. لتحقيق أقصى قدر من القدرة على التعليق ، كانت المدة المستهدفة أطول للمحاولات المقرر نجاحها (على سبيل المثال ، المكاسب في تجارب المكافآت) من التجارب التي كان من المقرر أن تكون غير ناجحة (على سبيل المثال ، عدم التغيير في محاكمات المكافأة). علاوة على ذلك ، تمت معايرة الفترات الزمنية الفردية على أساس بيانات وقت التفاعل التي تم جمعها خلال جلسة التدريب (المواد التكميلية).
إجراء
حدث جمع البيانات قبل بدء العلاج. بعد القطعتين 2 و 4 ، قام المشاركون بتصنيف استجابتهم العاطفية للإشارات والنتائج من أجل التكافؤ (1 = الأكثر سلبية ، 5 = الأكثر إيجابية) والإثارة (1 = كثافة منخفضة ، 5 = كثافة عالية). تم تعويض المشاركين ($ 80) عن وقتهم و "حصلوا" على $ 20-22 من المهمة.
الحصول على البيانات
تم جمع البيانات على ماسح 1.5T Symphony / Sonata (شركة Siemens للأنظمة الطبية Iselin، NJ) وتألفت من اقتناء MPRAGE T1 (TR / TE: 2730 / 3.39 ms ؛ FOV: 256 mm وأبعاد voxel: 1 × 1 × 1.33 ملم ؛ شرائح 128) وصورا متدرجة echoplanar * متدرجة الصدى * ، والتي تم الحصول عليها باستخدام تسلسل نبض محسّن (21) (TR / TE: 2500 / 35ms ؛ FOV: 200 مم ؛ voxel: 3.125 × 3.125 × 3 mm ؛ 35 شرائح متداخلة).
تخفيض البيانات والإحصائيات
وقت رد الفعل والتقييمات العاطفية
بعد إزالة القيم المتطرفة (الردود التي تتجاوز المتوسط ± 3SD) ، تم إدخال بيانات وقت التفاعل في تجمع x جديلة x حظر ANOVA. للإيجاز ، فقط الآثار التي تنطوي عليها تجمع or جديلة تم عمل تقرير لها. تم تحديد متوسط التقييمات العاطفية عبر التقويمين وتم إدخالها تجمع x جديلة or تجمع x نتيجة ANOVAs.
التصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي والهيكلية
أجريت التحليلات باستخدام FS-FAST (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu) و FreeSurfer (27). تضمنت المعالجة المسبقة وقت الشريحة وتصحيح الحركة ، وإزالة الاتجاهات الخطية البطيئة ، وتطبيع الكثافة ، والتنعيم المكاني (6 مم FWHM) ؛ تم استخدام مرشح التبييض الزمني لتصحيح الارتباط التلقائي في الضوضاء. فقدت البيانات الخاصة بأربعة مواضيع MDD بسبب الحركة المفرطة (> 5 مم) ، تاركة 31 مقارنة و 26 موضوع MDD لتحليل الرنين المغناطيسي الوظيفي. قبل تحليلات المجموعة ، تم إعادة أخذ عينات البيانات في مساحة MNI305 (2 مم3 voxels).
تم تحليل البيانات الوظيفية باستخدام النموذج الخطي العام. تم تصميم استجابة الدورة الدموية كوظيفة جاما وتم دمجها مع محاولات التحفيز ؛ تم تضمين معلمات الحركة كمضغوطات مزعجة. تم حساب مقارنات التأثيرات العشوائية الكاملة بين الدماغ للمجموعة مكافأة المكسب (مكافأة جديلة مقابل جديلة لا الحافز) و مكافأة النتيجة (مقابل مقابل عدم تغيير ملاحظات على المحاكمات لا تحفز) التناقضات. لاحظ أنه نظرًا للطرح المزدوج ، فإن المجموعات التي تتجاوز الحد الإحصائي تظهر قيمة كبيرة تجمع x الحالة التفاعل. يتم الإبلاغ عن التحليلات الثانوية للتناقضات المتعلقة بالخسائر في المواد التكميلية. بسبب على الأرجح فرضيات حول العقد القاعدية ، تم تحديد خرائط التنشيط باستخدام معيار ذروة فوكسل من p <0.005 مع حد أدنى من الكتلة يبلغ 12 فوكسل ؛ تم إجراء عمليات محاكاة مونت كارلو لتأكيد أن النتائج الأولية التي تم التوصل إليها بعد التصحيح لمقارنات متعددة (مادة تكميلية). يجب اعتبار النتائج التي تظهر خارج العقد القاعدية أولية. لتقييم ما إذا كانت النتائج في على الأرجح كانت المناطق محددة للمكافآت ، والمتابعة تجمع x الحالة أجريت ANOVA على أوزان بيتا في المتوسط (بما في ذلك العقوبات) المستخرجة من مجموعات تبين اختلافات المجموعة.
التصوير بالرنين المغناطيسي الهيكلية
تستخدم التحاليل المورفومترية نهج الإلتزام الآلي في FreeSurfer (27, 28. المواد التكميلية جدول S1) وتركز على العقد القاعدية. لحساب الاختلافات في حجم الجمجمة ، تم تقسيم وحدات التخزين من خلال حجم داخل الجمجمة ، ودخلت في تجمع x نصف كرة x بلد المنشأ (nucleus accumbens، caudate، putamen، globus pallidus) ANOVA. تمت متابعة آثار كبيرة مع اختبارات t-post. بالنسبة للمشاركين في MDD ، تم إجراء ارتباطات Pearson والانحدار الهرمي (السيطرة على العمر والجنس) لدراسة العلاقات بين الأحجام والأعراض الأنهائية أو شدة الاكتئاب. كما في العمل السابق (29) ، تم تقييم anhedonia من خلال حساب BHD-II "anhedonic" (فقدان المتعة ، الفائدة ، الطاقة ، والرغبة الجنسية ؛ معامل الموثوقية: α = 0.85).
النتائج
زمن التفاعل (RT)
تأثير رئيسي لل جديلة ظهرت (F = 30.15 ، df = 2,118،0.0001 ، p <XNUMX) ، مما يعكس الاستجابة المحفزة (RT الأقصر) في تجارب المكافأة والخسارة مقابل التجارب بدون حوافز. التأثير الرئيسي لـ تجمع لم يكن مهمًا (F = 0.17 ، df = 1,59،0.68 ، p> 350.38) ، مما يشير إلى أن المقارنة (68.91 ± 357.01) وموضوعات MDD (75.60 ± XNUMX) أظهرت RT بشكل عام مماثل (مادة تكميلية). تم تصنيف هذه الآثار من قبل كبير تجمع x جديلة التفاعل (F = 3.98 ، df = 2,118،0.045 ، p <XNUMX). كما يتضح من الشكل شنومكسا، عكس التفاعل اختلافات RT أصغر في التجارب المحفزة مقابل التجارب غير المحفزة في موضوعات MDD. بالنسبة إلى موضوعات المقارنة ، أظهرت مجموعة MDD تعديل RT المتعلق بالمكافأة أضعف (RT بدون حافز - مكافأة RT ؛ t = -2.09 ، df = 59 ، p <0.047) ، مع اتجاه مماثل لتعديل RT المرتبط بالخسارة (t = -1.97 ، مدافع = 59 ، ف = 0.053) (الشكل شنومكسب). ومع ذلك ، لم تظهر فروق جماعية في RT من أجل تجارب المكافأة أو الخسارة أو عدم الحافز (ps> 0.21). علاوة على ذلك ، أظهرت كلتا المجموعتين أقصر RT لمكافأة الإشارات ، متبوعة بإشارات الخسارة وعدم الحافز (ps <0.002).
النتائج السلوكية خلال مهمة تأخير الحوافز النقدية في موضوعات MDD (N = 30) والمقارنة (N = 31).
انعكاس عدم وجود تجمع تأثير في RTs التي تم جمعها أثناء المسح ، لم تختلف المجموعات في الفترات المستهدفة المرتبطة بالنتائج الناجحة أو غير الناجحة ، والتي تم اختيارها بناءً على RT أثناء الممارسة (المواد التكميلية). لم تكن هناك اختلافات جماعية في النسبة المئوية لمحاكمات المكافأة التي تنتهي في مكاسب أو خسائر انتهت بها العقوبات ، أو في مجموع الأموال المكتسبة (المواد التكميلية ، جدول S2). وهكذا ، لم تكن مرتبكة النتائج الرنين المغناطيسي الوظيفي من قبل الاختلافات في المجموعة في صعوبة المهمة.
التقييمات العاطفية
أشارت بيانات التقييمات إلى أن الإشارات والنتائج أثارت الاستجابات المقصودة (المواد التكميلية ، الشكل سنومكس). بشكل حاسم ، بالنسبة لموضوعات المقارنة ، ذكرت مجموعة MDD إجمالي التأثير الإيجابي المنخفض استجابة لكل من جديلة (تجمع: F = 5.62 ، df = 1,58،0.021 ، p <XNUMX) وردود الفعل (تجمع: F = 12.26، df = 1,59،0.001، p <0.045) منبهات ، بالإضافة إلى انخفاض الإثارة استجابةً للمكاسب (p <0.42) ولكن ليس العقوبات أو ردود الفعل بدون تغيير (ps> XNUMX) تجمع x نتيجة التفاعل ، F = 3.20 ، df = 2,118،0.045 ، p <XNUMX.
بيانات التصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي
مكافأة التوقع (مكافأة جديلة لا حافز)
يتم توفير قائمة كاملة بالمناطق التي توضح اختلافات المجموعة في المواد التكميلية (جدول S3). المثير للدهشة ، أظهر كلا المجموعتين استجابات عصبية قاعدية قوية لمكافأة العظة (الشكل شنومكسا). ومع ذلك ، أظهرت مجموعة MDD التنشيط أضعف نسبيا في putamen الخلفي الأيسر (الشكل 2B / C).
التفعيل الاستباقي المرتبط بالمكافآت في MDD (N = 26) والمقارنة (N = 31).
نتائج المكافأة (التعليقات التي لا يمكن تغييرها)
بالمقارنة مع موضوعات المقارنة ، أظهرت مجموعة MDD ردود أضعف بشكل ملحوظ للحصول على ردود فعل غير قابلة للتغيير في النواة اليسرى المتكئة و caudate الثنائية الظهرية ، بما في ذلك منطقتين فرعيتين في caudate الأيمن واثنين في caudate الأيسر (الشكل 3A / B). بقيت كل من العناقيد في caudate الأيمن وواحدة في caudate الأيسر هامة بعد تصحيح مقارنات متعددة (المواد التكميلية ، جدول S4)؛ وفقا لذلك ، ينبغي اعتبار الاختلافات في النواة المتكئة الأولية. لاختبار ما إذا كانت الاختلافات بين المجموعات محددة لنتائج المكافأة ، تم استخراج أوزان بيتا من كل مجموعة ودخلت فيها تجمع x الحالة (المكاسب والعقوبات والتعليقات غير المتغيرة) لعائدات الاستثمار المهاجرة ، وهذا العامل دون الإقليمية تمت أضافتة. للإيجاز ، فقط الآثار التي تنطوي عليها تجمع تم عمل تقرير لها.
التفعيل ذو الصلة بالمكافأة المتعلقة بمواد MDD (N = 26) والمقارنة (N = 31).
في المتكئين (الشكل شنومك) ، وهو التأثير الرئيسي لل الحالة (F = 3.46، df = 2,110، p <0.040) تم تأهيله بواسطة اتجاه لـ a تجمع x الحالة التفاعل (F = 2.94 ، df = 2,110 p = 0.063) ؛ التأثير الرئيسي لل تجمع لم يكن كبيرا (p> 0.085). بسبب على الأرجح فرضيات بشأن المتكئين ، ونظرا للأهمية تجمع x الحالة التفاعل في تحليل الدماغ كله ، تم إجراء اختبارات متابعة لتوضيح مصدر التفاعل. بالنسبة إلى موضوعات المقارنة ، أظهرت موضوعات MDD استجابات أضعف بكثير للمكاسب (p <0.005) ولكن ليس العقوبات أو ردود الفعل بدون تغيير (ps> 0.57) علاوة على ذلك ، أظهرت الاختبارات داخل المجموعات أنه في حين استجابت موضوعات المقارنة بقوة أكبر للمكاسب مقابل كلتا العقوبتين (p <0.004) وردود الفعل بدون تغيير (p <0.001) ، لم يتم تعديل تنشيط المتكئات المتكئة في موضوعات MDD المتراكمة حسب الحالة (ps> 0.39 ).
في caudate (الشكل 3D) ، كشفت ANOVA الآثار الرئيسية الهامة لل المنطقة الفرعية ، الشرطو تجمع (ps <0.013) ، كبير الحالة x دون الإقليمية التفاعل ، والأهم من ذلك ، كبير تجمع x الحالة التفاعل (F = 7.89 ، df = 2,110 ، p <0.002). كان هذا التفاعل بسبب التنشيط الأكبر بشكل ملحوظ للمقارنة مقابل موضوعات MDD استجابةً للمكاسب (p <0.0002) ، ولكن ليس العقوبات (p> 0.11) أو عدم وجود حوافز (p> 0.45) ردود الفعل. علاوة على ذلك ، في حين أظهرت موضوعات المقارنة زيادة في تنشيط الذنب الثنائي استجابة لكل من المكاسب والخسائر (ps <0.0002) بالنسبة إلى التغذية المرتدة بدون تغيير ، فشلت مواضيع MDD في إظهار أي تعديل مذنب يعتمد على التغذية الراجعة (ps> 0.17). لم تظهر أي ارتباطات بين البوتامين الأيسر ، أو المتكئة اليسرى ، أو التنشيط الذنبي والأعراض اللاذعة في أي من المجموعتين.
بيانات مورفومترية
• تجمع x نصف كرة x بلد المنشأ كشفت ANOVA عن عدم وجود فروق في المجموعة (ps> 0.18 ؛ مادة تكميلية ، جدول S5). بين المشاركين في MDD ، تم تشغيل الارتباطات بين (0.489) المتكئات اليسرى المتناسبة وأحجام الذنب الثنائية ، و (0.015) الأعراض اللاذعة وشدة الاكتئاب. بالنسبة إلى المتكئين الأيسر ، لم تظهر أي آثار كبيرة. بالنسبة للمذنب الأيمن والأيسر ، كان الحجم مرتبطًا عكسياً بإجمالي BDI (يسار: r = -0.579 ، p <0.002 ؛ يمين: r = -0.553 ، p <0.004) و anhedonic BDI (يسار: r = -0.635 ، p < 0.0001 ؛ يمين: r = -XNUMX ، p <XNUMX) النقاط الفرعية (الشكل 4). بشكل حاسم ، كلا من الأحجام المذنبة اليسرى واليمنى تنبأت بمجموع نقاط BDI ومشتروات BDI anhedonic بعد تعديل العمر والجنس (مجموع نقاط BDI: تركت caudate ΔR2= 0.203. caudate ΔR2= 0.309. anhedonic BDI subscore: left caudate ΔR2= 0.281. caudate ΔR2= 0.387 ؛ الكل ΔF> 6.09 ، ps <0.025).
العلاقة بين الأعراض السريرية وحجم caudate بين مواضيع MDD (N = 26).
تحاليل التحكم (المواد التكميلية)
في ضوء الاختلافات الجماعية في تقديرات التكافؤ لمكافأة المكافآت ، والتكافؤ والتقييمات الاستثارة لتحقيق مكاسب ، قيمت تحاليل المراقبة ما إذا كانت الاختلافات بين المجموعات في البوتامين الأيسر تكافئ الاستجابات المتجاورة واليسار المتكألين وظلت استجابات المكسب الثنائي الثنائية بعد السيطرة على التصنيفات العاطفية. أكدت تحليلات الانحدار أن هذا هو الحال. علاوة على ذلك ، ظلت اختلافات المجموعة في المتكئة واستجابات المكسب المهادي بعد السيطرة على أحجام هذه الهياكل والاختلافات المجموعة في تعديل RT المرتبطة مكافأة. بالإضافة إلى ذلك ، لم تظهر أي ارتباطات ذات دلالة إحصائية بين المتكئفين المرتبطة المكافأة والتنشيط caudate وحجم هذه المناطق. وأخيرا ، لم تكن هناك اختلافات في تفعيل العقد القاعدية لموضوعات MDD مع (N = 14) مقابل دون (N = 16) القلق المرضية.
مناقشة
بحثت هذه الدراسة في المراحل الاستباقية والأتوبية من تجهيز المكافأة في الاكتئاب. سلوكية ، أظهرت مجموعة MDD أدلة على anhedonia ، الإبلاغ عن انخفاض تأثير إيجابي بشكل عام لمكافأة المنبهات وإثارة أقل بعد المكاسب. وقد عكست هذه النتائج من خلال اختلافات المجموعة في استجابات العقد القاعدية إلى النتائج المجزية ، حيث أظهر المشاركون في برنامج MDD ردود أضعف على المكاسب في المذنبات الثنائية والنواة اليسرى المتكئة. على النقيض من ذلك ، كان هناك أقل من الأدلة على وجود اختلافات خلال توقع مكافأة. أظهر كلا المجموعتين استجابات عصبية قاعدية قوية لمكافأة المكافآت ، وعلى الرغم من أن موضوعات المقارنة قامت بتنشيط الوباء الخلفي الأيسر بقوة أكبر من موضوعات MDD ، كان حجم الكتلة صغيرًا نسبيًا. أيضا ، لم تختلف المجموعات في زمن رد الفعل كدالة جديلة ، على الرغم من أن التعديل الأضعف نسبيا بالمكافأة شوهد في مواضيع MDD (انظر درجات الفرق). وأخيراً ، ظهرت الارتباطات السلبية بين الأعراض الهضمية (وشدة الاكتئاب) والحجم المهادي في موضوعات MDD. هذه النتائج تمتد تقارير سابقة من خلل العقد القاعدية في MDD (6-11, 30) ، تشير إلى أن هذا الخلل يرتبط ارتباطًا وثيقًا بالعجز المقدر أكثر من التوقعات ، والتأكيد على دور لتقليل حجم المذنبات في الهايدونيا.
انخفاض استجابة القاعدية العصبية لمكافأة النتائج في MDD
استجابة المذنبة القوية للمكاسب في مواضيع المقارنة تناسب الإنسان (18, 20, 31) والحيوان (32دراسات توضح مدى حساسية هذه البنية للمعلومات المتعلقة بالمكافأة. والأهم من ذلك ، يستجيب المذنبات بحد أقصى عندما تكون المكافآت غير متوقعة (على سبيل المثال ، عندما يتم تسليمها على 50٪ من تجارب المكافآت ، كما هو الحال هنا) ويعتقد المشاركون أن النتائج تتوقف على أفعالهم (31). وبناءً على ذلك ، يشير الاختلاف الموحّد بين المجموعات إلى وجود علاقة فعلية محسوسة أضعف و / أو استجابات أضعف للمكافآت غير المتوقعة في الاكتئاب.
الدليل على التفسير الأول مختلط. على الرغم من اختلاف المجموعات في تعديل زمن رد الفعل المتصل بالمكافأة (نتائج فرق زمن التفاعل) ، لم يكن هناك اختلاف في مجموعة ردود الفعل على تجارب المكافآت واستجابت المجموعتان بشكل أسرع في تجارب المكافآت أكثر من تجارب الخسارة أو عدم التحفيز. وبالتالي ، فإن كلا المجموعتين تصرفتا كما لو أن ردودهما أثّرت على فرصة تلقي المكاسب. بدلا من ذلك ، قد يكون تأثير المكاسب أضعف في مواضيع MDD. وهذا يتفق مع حقيقة أن الموضوعات MDD ذكرت ردود الفعل العاطفية الشاملة قلل وانخفاض الإثارة إلى المكاسب. بالإضافة إلى ذلك ، لوحظت أيضًا اختلافات المجموعة في النواة اليسرى المتكئة ، وهي منطقة تستجيب بقوة للمثيرات المكافئة (33). الأهم من ذلك ، يبدو أن النشاط في المتكئفين يتتبع القيمة المحبذة للنتائج (31, 34). وهكذا ، على الرغم من أن اختلاف المجموعة في الاستجابات الموحّدة يشير إلى وجود عجز مرتبط بالاكتئاب في التعبير عن السلوكيات الموجهة نحو الهدف ، فإن النتيجة في المتكئين تشير إلى وجود عجز أساسي أكثر في الترميز التلوي. هذه النتائج تتفق مع الأدلة التي تشير إلى أن التحفيز العميق للدماغ إلى المتكئين (35) وبطانة بطني / بطني المخطط (36) الحد بشكل كبير من شدة الأعراض و anhedonia في مرضى MDD مقاومة للعلاج. بشكل جماعي ، تشير هذه النتائج إلى أن الاختلال الوظيفي في المناطق التي تتوسط تأثير hedonic (المتكئفين) وتعزيز الإجراءات (المذنبة) يلعب دورا هاما في الفيزيولوجيا المرضية ل MDD.
اختلافات المجموعة في استجابات الكسب مثيرة للاهتمام في ضوء التقارير عن انخفاض القدرة على تعديل السلوك كدالة من المكافآت المتقطعة في MDD (5). باستخدام مهمة مكافأة احتمالية ، وجدنا أن المواضيع المكتئبة ، ولا سيما تلك التي تبلغ عن أعراض جانبية ، أظهرت انحياز استجابة أقل نحو حافز أكثر تكافؤًا مقارنة بالضوابط. وعلاوة على ذلك ، أدت الضوابط الصحية مع تحيز الاستجابة الفظيعة في المهمة الاحتمالية إلى توليد استجابة ضعيفة لعقد قاعدي للمكاسب في مهمة الرنين المغناطيسي الوظيفي المستخدمة هنا (37). تشير هذه الاعتبارات إلى أن استجابات العقد القاعدية الضعيفة للمكافآت التي لا يمكن التنبؤ بها يمكن أن تسهم في ضعف تعلم حالات الطوارئ المكافئة للعمل في MDD.
سليمة Basal Ganglia الردود على العوائد مكافأة في MDD
والمثير للدهشة ، أظهر كلا المجموعتين استجابات عصابية قاعدية قوية لمكافأة العظة. ومع ذلك ، على النقيض من دراسة سابقة (17) ، أظهرت مجموعة MDD الحالية ضعف تعديل وقت رد الفعل المرتبطة المكافأة والاستجابات العاطفية للمحفزات المرتبطة مكافأة لموضوعات المقارنة. وهكذا ، يمكن أن تتعايش الأدلة السلوكية لعجز معالجة المكافأة مع استجابات العقد القاعدية الهامة لمنبهات التنبؤ بالمكافأة.
طبيعة استجابة العقد القاعدية السليمة لمكافأة العظة في موضوعات MDD غير واضحة. في مهام التأخير التحفيزي ، يُنظر عادة إلى النشاط الجهازي البطني المرتبط باعتباره مرتبطًا بإشارة الدوبامين التي تمت رؤيتها استجابة لمنبهات المكافأة في الدراسات الكهربية (38). في الرئيسيات غير البشرية ، يتم استنتاج هذه الإشارة لأول مرة من قبل المكافآت غير المتوقعة ويزول مرة أخرى إلى الإشارات فقط عندما يتم تعلم طوارئ نتيجة الاستنتاج (14). في دراستنا ، أظهرت مواضيع المقارنة استجابة قاعدية قاعدية أقوى بشكل ملحوظ إلى المكاسب من موضوعات MDD ، ومع ذلك أظهرت المجموعتان اختلافات قليلة في الاستجابة لمنبهات المكافأة. هذا يشير إلى احتمالين: (1) الاحتمال غير المحتمل أن تكون إشارة الدوبامين قد انتقلت من المكاسب (الطور الإجباري) إلى الإشارات (الطور الاستباقي) بسرعة أكبر في موضوعات MDD ، أو (2) الاحتمال الأكثر احتمالا أن تنبهك مكافآت المكافأة الاستجابة الجسدية البطنية من تلقاء نفسها التي كانت مشابهة عبر المجموعات وربما مستقلة عن انتقال إشارة الدوبامين التي أثارتها المكاسب. نادرًا ما يُنظر في هذا الاحتمال في الدراسات التي تستخدم مهام التأخير التحفيزي ، ولكن نظرًا لأن المشاركين يعرفون أن مؤشرات المكافأة يمكن أن تؤدي إلى مكاسب ، فمن الممكن أن تؤدي الإشارات إلى تنشيط تنشيط فطري بطني من البداية. ومع ذلك ، حتى لو كان هذا هو الحال ، قد لا يزال من المتوقع وجود فرق في الاستجابة الجسدية البطنية لمنبهات المكافأة (8). تعتبر الدراسات المستقبلية التي يتعلم فيها المشاركون جمعيات مكافأة المكافآت بمرور الوقت ضرورية للتحقيق في هذه المسألة.
انخفاض حجم Caudate وانهيدونيا
تكرار النتائج مع الموضوعات غير السريرية (23) ، أظهرت الموضوعات MDD مع أعراض anhedonic مرتفعة انخفاض حجم المذنبات الثنائية. توفر هذه العلاقة زخما لاستمرار التحقيق في endophenotypes الاكتئاب (1, 2) ، لأنه من غير الواضح ما إذا كان انخفاض حجم المذنبات يعرّض الأفراد إلى اكتئاب حاد أو أكثر حدة ، أو بدلاً من ذلك يمثل ارتباطًا مرتبطًا بالدولة لهذه الأعراض.
القيود
يجب التأكيد على عدة قيود. أولا ، على الرغم من الوضوح على الأرجح فرضيات حول النواة المتكئة (8, 10, 11)، و تجمع x الحالة ظهر التفاعل في هذه المنطقة عند p <0.005 ، ولم يكن هذا الاختلاف مهمًا بعد التصحيح لمقارنات متعددة بسبب حجم الكتلة الصغير (مادة تكميلية). علاوة على ذلك ، لم تظهر أي ارتباطات بين التنشيط القاتل والأعراض اللاذعة. وبالتالي ، هناك حاجة لدراسات مستقبلية لتأكيد دور النواة المتكئة في اختلال وظيفة المكافأة في الاكتئاب الاكتئابي الرئيسي. بالنظر إلى الاهتمام المتزايد بدور المتكئين في الفيزيولوجيا المرضية للاضطرابات العقلية ، كما يتضح من دراسات التحفيز العميق للدماغ الحديثة التي تستهدف هذه المنطقة (35, 36) ، والنتيجة الحالية من الاستجابات المتراكمة ذات الصلة المكافأة هي مع ذلك مثيرة للاهتمام. ثانياً ، ظهرت الارتباطات بين الحجم الموحَّد وخطورة الاكتئاب لدى BDI ، ولكن ليس مع HRSD. على الرغم من أن سبب هذا التباين غير واضح ، فمن الممكن أن تكون عدة عناصر من BDI التي تستغل anhedonia قد ساهمت في هذا الاستنتاج. على الرغم من هذه القيود ، تشير هذه الدراسة إلى أن anhedonia - وهو مكون أساسي في MDD - قد يعكس استجابات مكافئة ضعيفة في العقد القاعدية ، خاصة النواة المتكئة والمذنبة ، ويرتبط بتخفيض حجم المذنبات.
المواد التكميلية
تكملة
انقر هنا لعرض.(1.0M ، مستند)
شكر وتقدير
الإفصاحات والاعترافات. تلقى د. Pizzagalli دعمًا بحثيًا من GlaxoSmithKline و Merck & Co. ، Inc. ، وقد تلقى الدكتور دوجيرتي دعمًا بحثيًا من Forest و Eli Lilly و Medtronic و Cyberonics و Northstar Neuroscience و Cephalon و McNeil. وقد حصل على تكريم من Cyberonics و Medtronic و Northstar Neuroscience و McNeil وعمل مستشارًا لشركة Jazz Pharmaceuticals و Transcept Pharmaceuticals. تلقى الدكتور يوسيفيسكو دعمًا بحثيًا من شركة Aspect Medical Systems و Forest Laboratories و Janssen Pharmaceutica وشرفًا من Aspect Medical Systems و Cephalon و Gerson Lehrman Group و Eli Lilly & Co. و Forest Laboratories و Pfizer، Inc. وقد تلقى الدكتور راوخ أبحاثًا دعم من Medtronics ، Cyberonics ، و Cephalon ، ومكافأة من Novartis ، Neurogen ، Sepracor ، Primedia ، و Medtronics ، Inc. تلقى الدكتور فافا دعمًا بحثيًا من مختبرات أبوت ، ألكيرميس ، أسبكت ميديكال سيستمز ، أسترا زينيكا ، بريستول مايرز سكويب شركة ، Cephalon ، Eli Lilly & Company ، Forest Pharmaceuticals Inc. ، GlaxoSmithKline ، J & J Pharmaceuticals ، Lichtwer Pharma GmbH ، Lorex Pharmaceuticals ، Novartis ، Organon Inc. ، PamLab ، LLC ، Pfizer Inc ، Pharmavite ، Roche ، Sanofi-Aventis ، Solvay Pharmaceuticals، Inc. و Synthelabo و Wyeth-Ayerst Laboratories. حصل على أتعاب استشارية / استشارية من مختبرات أبوت ، أمارين ، أسبكت ميديكال سيستمز ، أسترا زينيكا ، أوسبكس للأدوية ، باير إيه جي ، أفضل ممارسات إدارة المشاريع ، إنك ، بيوفيل للأدوية ، إنك ، برين سيلز ، شركة بريستول مايرز سكويب ، Cephalon ، استجابة CNS ، Compellis ، Cypress Pharmaceuticals ، Dov Pharmaceuticals ، Eli Lilly & Company ، EPIX Pharmaceuticals ، Fabre-Kramer Pharmaceuticals ، Inc. ، Forest Pharmaceuticals Inc. ، GlaxoSmithKline ، Grunenthal GmBH ، Janssen Pharmaceutica ، Jazz Pharmaceuticals ، J & J Pharmaceuticals ، شركة Knoll Pharmaceuticals ، Lorex Pharmaceuticals ، Lundbeck ، MedAvante ، Inc. ، Merck ، Neuronetics ، Novartis ، Nutrition 21 ، Organon Inc. ، PamLab ، LLC ، Pfizer Inc ، PharmaStar ، Pharmavite ، Precision Human Biolaboratory ، Roche ، Sanofi-Aventis ، Sepracor و Solvay Pharmaceuticals ، Inc. ، و Somaxon ، و Somerset Pharmaceuticals ، و Synthelabo ، و Takeda ، و Tetragenex ، و Transcept Pharmaceuticals ، و Vanda Pharmaceuticals Inc ، و Wyeth-Ayerst Laboratories. بالإضافة إلى ذلك ، تلقى الدكتور فافا رسوم التحدث من Astra-Zeneca و Boehringer-Ingelheim و Bristol-Myers Squibb Company و Cephalon و Eli Lilly & Company و Forest Pharmaceuticals Inc. و GlaxoSmithkline و Novartis و Organon Inc. و Pfizer Inc و PharmaStar و مختبرات Primedia و Reed-Elsevier و Wyeth-Ayerst. أخيرًا ، يمتلك الدكتور فافا أسهم في Compellis و MedAvante ، ويحمل طلبات براءات اختراع لـ SPCD ولمزيج من azapirones و bupropion في MDD ، ويتلقى حقوق الطبع والنشر لـ MGH CPFQ و DESS و SAFER. أبلغ السيد هولمز والدكتور ديلون والسيدة جويتز والسيد بيرك والسيد بوجدان عن عدم وجود مصالح متضاربة.
تم دعم هذا المشروع من قبل Grant Number R01 MH68376 (DAP) من المعهد الوطني للصحة العقلية (NIMH) وبحسب أرقام المنح R21 AT002974 (DAP) و R01 AT1638 (MF) من المركز الوطني للطب البديل والتكميلي (NCCAM). محتوياتها هي فقط مسؤولية المؤلفين ولا تمثل بالضرورة وجهات نظر رسمية من NIMH ، NCCAM ، أو المعاهد الوطنية للصحة. المؤلفون ممتنون لكل من أليسون يان وكايل راتنر لمساعدتهما في المراحل الأولى من هذا المشروع ، لجيمس أوشيه وديكلين فوستر من أجل المساعدة الفنية الماهرة ، وإلى نانسي بروكس ، كريستين ديفيني ، ديبوراه شير ، جوديث كاتز ، أدريان فان نيوينهويزن و Carrie Brintz و Sunny Dutra و Mariko Jameson للمساعدة في توظيف الموضوع.
رقم ClinicalTrials.gov: NCT00183755
الحواشي
العرض السابق.
تم تقديم البيانات الواردة في هذه الورقة في شكل أولي في الاجتماع السنوي 22nd لجمعية الأبحاث في علم الأمراض النفسية ، بيتسبرغ ، بنسلفانيا ، الولايات المتحدة الأمريكية ، سبتمبر 25-28 ، 2008.
مراجع حسابات
1. Hasler G، Drevets WC، Manji HK، Charney DS. اكتشاف endophenotypes للاكتئاب الكبير. Neuropsychopharmacology. 2004، 29: 1765-1781. [مجلات]
2. Pizzagalli DA، Jahn AL، O'Shea JP. نحو توصيف موضوعي للنمط الظاهري anhedonic: طريقة اكتشاف الاشارة. بيول الطب النفسي. 2005، 57: 319-327. [بك المادة الحرة] [مجلات]
3. Joormann J، Gotlib IH. الاهتمام الانتقائي بالوجوه الانفعالية بعد الشفاء من الاكتئاب. J Abnorm Psychol. 2007، 116: 80-85. [مجلات]
4. Berenbaum H، Oltmanns TF. تجربة عاطفية والتعبير في الفصام والاكتئاب. J Abnorm Psychol. 1992، 101: 37-44. [مجلات]
5. Pizzagalli DA، Iosifescu D، Hallett LA، Ratner KG، Fava M. Reduced hedonic capacity in Major Majordressive Disorder: Evidence of a probabilistic reward task. J Psychiatr Res. 2009، 43: 76-87. [بك المادة الحرة] [مجلات]
6. Drevets WC، Videen TO، Price JL، Preskorn SH، Carmichael ST، Raichle ME. دراسة تشريحية وظيفية للاكتئاب أحادي القطب. ي Neurosci. 1992، 12: 3628-3641. [مجلات]
7. Elliott R، Sahakian BJ، Michael A، Paykel ES، Dolan RJ. استجابة عصبية غير طبيعية للتغذية المرتدة على التخطيط وتخمين المهام في المرضى الذين يعانون من اكتئاب أحادي القطب. Psychol Med. 1998، 28: 559-571. [مجلات]
8. Epstein J، Pan H، Kocsis JH، Yang Y، Butler T، Chusid، Hochberg H، Murrough J، Strohmayer E، Stern E، Silbersweig DA. عدم استجابة المخاطية البطنية للمؤثرات الإيجابية في الأشخاص المصابين بالاكتئاب مقابل المواد الطبيعية. صباحا J Psychiatry. 2006، 163: 1784-1790. [مجلات]
9. Keedwell PA، Andrew C، Williams SCR، Brammer MJ، Phillips ML. الارتباطات العصبية لل Anhedonia في اضطراب الاكتئاب الرئيسي. بيول الطب النفسي. 2005، 58: 843-853. [مجلات]
10. Kumar P، Waiter G، Ahearn T، Milders M، Reid I، Steele JD. اختلاف زمني غير عادي في مؤشرات تعلم الثواب في حالات الاكتئاب الكبرى. الدماغ. في الصحافة.
11. Steele JD، Kumar P، Ebmeier KP. استجابة فظة لمعلومات التغذية المرتدة في مرض الاكتئاب. الدماغ. 2007، 130: 2367-2374. [مجلات]
12. Berridge KC، Robinson TE. ما هو دور الدوبامين في المكافأة: تأثير المتعة ، مكافأة التعلم ، أو التحفيز؟ Brain Res Brain Res Rev. 1998 ؛ 28: 309 – 369. [مجلات]
13. Gard DE، Germans Gard M، Kring AM، John OP. المكونات التأملية والانتقائية لتجربة المتعة: دراسة تطوير المقياس. J Res الشخص. 2006، 40: 1086-1102.
14. شولتز دبليو إشارات مكافأة متعددة في الدماغ. نات ريف نيوروسكي. 2000، 1: 199-207. [مجلات]
15. Alexander GE، DeLong MR، Strick PL. تنظيم متوازي للدارات المنفصلة وظيفيا التي تربط بين العقد القاعدية والقشرة. انو ريف نيوروسكي. 1986، 9: 357-381. [مجلات]
16. Dunlop BW، Nemeroff CB. دور الدوبامين في الفيزيولوجيا المرضية للاكتئاب. القوس العام للطب النفسي. 2007، 64: 327-337. [مجلات]
17. Knutson B، Bhanji JP، Cooney RE، Atlas LY، Gotlib IH. الاستجابات العصبية للحوافز النقدية في حالات الاكتئاب الكبرى. بيول الطب النفسي. 2008، 63: 686-692. [بك المادة الحرة] [مجلات]
18. Delgado MR، Nystrom LE، Fissell C، Noll DC، Fiez JA. تتبع الاستجابات الدورة الدموية لمكافأة والعقاب في المخطط. ي Neurophysiol. 2000، 84: 3072-3077. [مجلات]
19. Delgado MR، Locke HM، Stenger VA، Fiez JA. ردود ظاهرية مخططة على المكافأة والعقاب: آثار التلاعب التكافؤ وحجم. Cognit Affect Behav Neurosci. 2003، 3: 27-38. [مجلات]
20. Delgado MR، Miller MM، Inati S، Phelps EA. دراسة الرنين المغناطيسي الوظيفي للتعلم الاحتمالي المرتبط بالجوائز. NeuroImage. 2005، 24: 862-873. [مجلات]
21. Dillon DG، Holmes AJ، Jahn AL، Bogdan R، Wald LL، Pizzagalli DA. تفكك المناطق العصبية المرتبطة بالمراحل الاستباقية مقابل المرافقة في المعالجة التحفيزية. علم النفس الفسيولوجي. 2008، 45: 36-49. [بك المادة الحرة] [مجلات]
22. Knutson B، Cooper JC. التصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي لتنبؤ الثواب. Curr Opin Neurol. 2005، 18: 411-417. [مجلات]
23. Harvey PO، Pruessner J، Czechowska Y، Lepage M. Individual difference in trait anhedonia: a structural and magnetic magnetic resionance imaging study in non-clinical subjects. الطب النفسي للمل. 2007، 12: 767-775. [مجلات]
24. First MB، Spitzer RL، Gibbon M، Williams JBW. مقابلة سريرية منظمة لاضطرابات محور DSM-IV-TR ، إصدار البحث ، إصدار المريض. (SCID-I / P) بحوث القياسات الحيوية ، معهد الطب النفسي لولاية نيويورك ؛ نيويورك ، نيويورك: 2002.
25. هاملتون م. مقياس تصنيف للاكتئاب. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1960، 23: 56-62. [بك المادة الحرة] [مجلات]
26. بيك AT ، ستير RA ، براون GK. بيك دليل الاكتئاب الجرد. 2nd ed. المؤسسة النفسية سان أنطونيو ، تكساس: 1996.
27. Fischl B، Salat DH، Busa E، Albert M، Dieterich M، Haselgrove C، van der Kouwe A، Killiany R، Kennedy D، Klaveness S، Montillo A، Makris N، Rosen B، Dale AM. تجزئة الدماغ بالكامل: وضع العلامات الآلية للهياكل العصبية في الدماغ البشري. الخلايا العصبية. 2002، 33: 341-355. [مجلات]
28. Tae WS، Kim SS، Lee KU، Nam EC، Kim KW. التحقق من حجم وحدات الحصين تقاس باستخدام طريقة يدوية وطريقتين الآلي (FreeSurfer و IBASPM) في اضطراب اكتئابي مزمن كبير. التصوير الشعاعي العصبي. 2008، 50: 569-581. [مجلات]
29. Pizzagalli DA، Goetz E، Ostacher M، Iosifescu D، Perlis RH. المرضى الذين يعانون من اضطراب ثنائي القطب يعانون من نقص في التعلم في مكافأة مهمة احتمالية. بيول الطب النفسي. 2008، 64: 162-168. [بك المادة الحرة] [مجلات]
30. Tremblay LK، Naranjo CA، Graham SJ، Herrmann N، Mayberg HS، Hevenor S، Busto UE. الركائز العصبية التشوهية الوظيفية لمعالجة المكافأة المتغيّرة في اضطراب اكتئابي رئيسي كشفته مسبار الدوبامين. القوس العام للطب النفسي. 2005، 62: 1228-1236. [مجلات]
31. Tricomi EM، Delgado MR، Fiez JA. تعديل النشاط المهادي عن طريق العمل الطارئ. الخلايا العصبية. 2004، 41: 281-292. [مجلات]
32. Kawagoe R، Takikawa Y، Hikosaka O. Expectation of reward ينظم الإشارات المعرفية في العقد القاعدية. نات نيوروسكي. 1998، 1: 411-416. [مجلات]
33. Berns GS، McClure SM، Pagnoni G، Montague PR. تعمل القدرة على التنبؤ على تعديل استجابة الدماغ البشري للمكافأة. ي Neurosci. 2001، 21: 2793-2798. [مجلات]
34. O'Doherty J، Dayan P، Schultz J، Deichmann R، Friston K، Dolan RJ. أدوار الانفصام من المخطط المخطط البطني والظهر في تكييف فعال. علم. 2004، 304: 452-454. [مجلات]
35. Schlaepfer TE، Cohen MX، Frick C، Kosel M، Brodesser D، Axmacher N، Joe AY، Kreft M، Lenartz D، Sturm V. Deep brain stimulation to reward circuitry alhemiates anhedonia in refractory major depression. Neuropsychopharmacology. 2008، 33: 368-377. [مجلات]
36. Malone DA، Jr، Dougherty DD، Rezai AR، Carpenter LL، Friehs GM، Eskandar EN، Rauch SL، Rasmussen SA، Machado AG، Kubu CS، Tyrka AR، Price LH، Stypulkowski PH، Giftakis JE، Rise MT، Malloy PF، Salloway SP، Greenberg BD. تحفيز عميق للدماغ من الكبسولة البطنية / البطنية المخطط للاكتئاب المقاوم للعلاج. بيول الطب النفسي. 2008 Oct 6؛ النشر الإلكتروني قبل الطباعة.
37. Santesso DL، Dillon DG، Birk JL، Holmes AJ، Goetz E، Bogdan R، Pizzagalli DA. الفروق الفردية في تعلم التعزيز: يرتبط السلوك السلوكي والكهربية والتصوير العصبي. NeuroImage. 2008، 42: 807-816. [بك المادة الحرة] [مجلات]
38. Knutson B، Gibbs SE. ربط النواة المتكئة بالدوبامين وأوكسجين الدم. علم الأدوية النفسية. 2007، 191: 813-822. [مجلات]
;