المسار الجزيئي لأفضل مرونة
قد تأتي مقاومة الإجهاد من أحد البروتينات وتأثيراتها العديدة
25 نوفمبر، 2014
معظم الفئران ستقضي الكثير من الوقت في تكوين صداقات. لكن بعض الفئران التي تعرضت للتخويف في مخالب فأر آخر تفضل البقاء بعيدا. وكثيرا ما يستخدم هذا القابلية للهزيمة في الدراسات كوكيل للاكتئاب.
كلنا نشهد ضغوطًا ، لكن البعض يتعامل معها بشكل أفضل من الآخرين. وقد ركزت الكثير من الأبحاث على ما يجعل الحيوانات والناس عرضة للإجهاد وكيف يمكن أن يؤدي ذلك ، بدوره ، إلى الاكتئاب. من المنطقي دراسة الحالة ، وليس الأشخاص الذين لا يجربونها. الاكتئاب والقابلية للحالة المكسورة. المرونة تبدو طبيعية بالمقارنة.
لكن المرونة ليست مجرد غياب الحساسية. اتضح أن بروتينًا يسمى بيتا كاتنين يلعب دورًا نشطًا في المرونة. كما توصلت دراسة جديدة ، من مختبر إيستر نستلر في كلية ماونت سيناي للطب في مدينة نيويورك ، إلى تحديد عدد كبير من الأهداف الجديدة التي يمكن أن تساعد العلماء على فهم سبب تعرض بعض الأشخاص للتوتر - وكيف يمكن جعلهم أكثر مرونة.
يقول أندريه دير أفاكيان ، عالم الأعصاب في جامعة كاليفورنيا ، سان دييغو: "عندما يدرس الناس استجابات الإجهاد ، غالباً ما نفترض أنه في حيوان متوتر ، هناك عملية نشطة تخلق هذه السلوكيات الشبيهة بالاكتئاب". "لكن هذه الدراسة والدراسات من الآخرين أظهرت أن المرونة هي أيضًا عملية نشطة".
• النواة المتكئة هي منطقة من المخ مرتبطة في الغالب بالمكافأة والمتعة من الأشياء التي نتمتع بها ، مثل الطعام أو المخدرات. لكن المنطقة تظهر أيضا التغييرات في الناس مع الاكتئاب. "هذا منطقي - وهنا منطقة مهمة في الاستجابة للمكافآت ،" يشرح Nestler. "أحد أعراض الأشخاص الذين يعانون من الاكتئاب هو أنهم لا يستمدون المتعة من الأشياء في الحياة".
في الدراسات التي تبحث عن أهداف جزيئية للاكتئاب والإجهاد في النواة المتكئة ، تميل مسارات مختلفة إلى الظهور. العديد من هذه المسارات ، لاحظ مختبر نستلر ، يؤدي إلى بروتين يسمى بيتا كاتنين. تم العثور على بيتا كاتنين في جميع أنحاء الجسم ، حيث تلعب أدوارًا مهمة في كيفية ترجمة الجينات إلى بروتينات. لكن في الدماغ ، يقوم بواجب مضاعف ، وينظم أيضا الروابط بين خلايا الدماغ التي تساعد الخلايا العصبية لدينا على التواصل.
وظائف عديدة من بيتا كاتينين جعلها هدفا صعبا للدراسة. من الصعب ، على سبيل المثال ، زيادة مستويات بيتا كاتينين في جميع أنحاء الدماغ وتحديد ما إذا كانت أي تغييرات ناتجة عن تأثيرات على اتصالات خلايا المخ أو التأثيرات على الحمض النووي داخل نواة الخلية الدماغية.
كان مختبر نستلر يعمل مع فيروس يدخل الجينات في جينومات الفئران ويزيد من مستويات بيتا كاتنين. ولكن من خلال ضربة حظ ، عززت هذه التقنية فقط بيتا كاتنين في نواة الخلية ، وليس في الصلات بين الخلايا. لذلك يمكن للمختبر تضييق وظائف الحمض النووي للبيتا كاتنين في الدماغ.
أدخل العلماء الفيروس إلى الخلايا في النواة المتكئة من الفئران ، ثم كشفوا الفئران لضغوط هزيمة اجتماعية. يقول أوليفيير بيرتون ، أخصائي البيولوجيا العصبية في كلية الطب في جامعة بنسلفانيا بيرلمان في فيلادلفيا: "إنه نموذج مفيد للغاية ومفيد". "يتم استخدام الماوس المسيطر كبلطجة لإلحاق الهزيمة بحيوان تجريبي. لذا فإن مجموعة فرعية من الحيوانات تتعرض للتنمر المتكرر ، وتطور تغيرات سلوكية تشبه الاكتئاب. إنها ضغوط من التفاعلات الاجتماعية ، وهي النوع الأكثر شيوعًا من الإجهاد البشري. "الفئران عرضة للهزيمة الاجتماعية تصبح معادية للمجتمع ، وتجنب الفئران الجديدة الأخرى على الرغم من أن تلك الفئران الجديدة لم تكن عدوانية أبدًا.
في حين أظهرت الفئران السيطرة على أعراض الهزيمة الاجتماعية ، أظهرت الفئران مع زيادة مستويات بيتين كاتنين في النواة المتكئنة مرونة. إن عرقلة بيتا كاتنين ، على العكس ، جعلت الفئران أكثر عرضة لضغوط الهزيمة الاجتماعية.
ودرس مختبر نستلر أيضًا أدمغة جثث البشر ووجد أن الأشخاص الذين تم تشخيص إصابتهم بالاكتئاب عندما توفوا كان لديهم مستويات أقل من بيتا كاتنين في النواة المتكئة من أولئك الذين لم يصابوا بالاكتئاب.
هناك عدة أنواع من الخلايا في منطقة الدماغ هذه ، لكن اثنتين من أكثر الخلايا التي تمت دراستها هي الخلايا التي تعبر عن مستقبلات الدوبامين D1 وتلك التي تعبر عن مستقبلات الدوبامين D2. مستقبلات D1 و D2 كلاهما بروتينات خاصة بالمرسِّل الكيميائي الدوبامين. يرتبط الدوبامين بالمستقبلات ، مما يسبب تغيرات في الإشارة. لكن الخلايا التي تحتوي على مستقبلات D1 والخلية التي تحتوي على مستقبلات D2 لها وظائف مختلفة تمامًا. يوضح دير أفاكيان أن "D1 هو المسار المباشر إلى المادة السوداء ، بينما D2 غير مباشر". "أظهرت مختبرات أخرى أن D1 تشارك في سلوكيات مجزية ، في حين أن مسار D2 مهم في السلوكيات المرنة والمكره."
تبين أن تأثيرات بيتا كاتنين كانت مقتصرة على الخلايا العصبية فقط التي لديها مستقبلات D2 ، مما يشير إلى أن بيتا كاتنين كان ذا أهمية خاصة بالنسبة للمرونة السلوكية. داخل هذه الخلايا ، تجنيد بيتا كاتنين بروتين دايسر. Dicer هو إنزيم يزيل الحمض النووي الريبي إلى أجزاء صغيرة تسمى microRNAs.
ترتبط هذه الرنا الميكروية بالـ RNAs ، والشفرة المطلوبة لصنع البروتينات ، وتقطع نشاطها. وبهذه الطريقة ، يمتلك بيتا كاتينين القدرة على توظيف مجموعة من الجزيئات التي تغير البروتينات التي تصنعها الخلية ، مما يسهم في مسار يجعل الفأرة أكثر مرونة في مواجهة الهزيمة.
لذا فإن القدرة على التكيف مع الإجهاد تنطوي على زيادات في بيتا كاتنين في النواة المتكئة ، مما يؤدي إلى سلسلة من التأثيرات الأخرى عبر تنظيم microRNA لكيفية صنع البروتينات. تظهر النتائج أن المرونة تتطلب تغييرات في التشوير. ليس مجرد عدم وجود رد فعل الإجهاد. بدلا من ذلك ، تتطلب المرونة ، مثل القابلية للتغيير ، التغيير.
يقول بيرتون إن النتيجة تفتح "مكتبة المسارات المحتملة التي يمكن استخدامها من قبل الآخرين كنقطة انطلاق لمزيد من التجارب".
ربما يكون هذا العمل قد أظهر للعلماء عددًا كبيرًا من الأهداف للتحقيق مستقبلاً - ولكن لا توجد أفكار جديدة فورية للعلاج. "من الصعب ترجمة هذا مباشرة إلى العلاج السريري بسبب الأدوار المختلفة للبيتا كاتنين في أنواع الخلايا الأخرى" ، يقول دير-آفاكيان. "لكنه يحدد أهدافًا جزيئية جديدة للحساسية والمرونة للتوتر."
يأمل Nestler أن تساعد التفاصيل الجزيئية الجديدة في هذه الدراسة في الكشف عن أهداف جديدة لعلاج الاكتئاب. "مضادات الاكتئاب اليوم لها نفس الآلية مثل الأدوية التي تم تطويرها منذ عدة أجيال" ، كما يقول. "نحن بحاجة إلى طرق جديدة للعثور على علاجات أفضل ، وتعطينا هذه الدراسة علم أعصاب أساسي يمكن من خلاله العثور على مثل هذه التحسينات."
THE STUDY
cat-catenin يتوسط المرونة عبر تنظيم Dicer1 / microRNA.
طبيعة. 2014 Nov 12. دوى: 10.1038 / nature13976. [النشر الإلكتروني قبل الطباعة]
ملخص
cat-catenin هو بروتين متعدد الوظائف له دور مهم في الجهاز العصبي المركزي الناضج ؛ وقد تورط خلل وظيفي في العديد من الاضطرابات العصبية والنفسية ، بما في ذلك الاكتئاب. هنا نظهر أنه في الفئران med-catenin يتوسط التأثيرات المؤكدة والمضادة للقلق في النواة المتكئة ، وهي منطقة رئيسية للمكافأة الدماغية ، وهو توسط تتوسطه الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة من النوع D2. وباستخدام رسم خرائط التخصيب β-catenin على مستوى الجينوم ، فإننا نحدد Dicer1 - مهم في الحمض النووي الريبي الصغير (على سبيل المثال ، microRNA) biogenesis - كجينة الهدف cat-catenin التي تتوسط المرونة. يظهر التنميط الرناوي الصغير بعد استئصال cat- كاتينين من النواة المتكئة في سياق الإجهاد المزمن ، تنظيم microRNA المعتمد على Catenin المرتبط بالمرونة. وتؤسس هذه النتائج معًا β-catenin كمنظم حاسم في تطوير المرونة السلوكية ، وتفعيل شبكة تتضمن Dicer1 و microRNAs. لذلك نقدم أساسًا لتطوير أهداف علاجية جديدة لتعزيز مرونة الإجهاد.
;