ديناميكيات إطلاقات الدوبامين التفاضلية في النواة الأساسية المتكافلة و Shell تكشف الإشارات التكميلية لخطأ التنبؤ والتحفيز التحفيزي (2015)

  1. ريجينا م. كاريلي 2

+إظهار الانتماءات

مساهمات المؤلف: تصميم MPS و FC المصمم ؛ قامت MPS و FC بأبحاث ؛ تحليل MPS و FC البيانات ؛ كتب MPS و RMW و RMC الورقة.

ملخص

يتم إطلاق الدوبامين ميزولبيك (DA) بشكل حيوي خلال السلوكيات الشهية ، على الرغم من وجود خلاف جوهري حول الغرض المحدد من هذه الإشارات DA. على سبيل المثال ، تشير نماذج الخطأ التنبئي (PE) إلى دور التعلم ، في حين تجادل نماذج التحفيز (IS) بأن إشارة DA تعطي مؤثرًا قيمة ، وبالتالي تحفز السلوك المحفّز. ومع ذلك ، يمكن أن تختلف أنماط النبضة المتكئة (NAc) لإطلاق DA ، بشكل لافت للنظر ، بين المناطق الفرعية ، وعلى هذا النحو ، من المحتمل أن تسهم هذه الأنماط بشكل تفاضلي في جوانب PE و IS. لتقييم هذا ، قمنا بقياس إطلاق DA في المناطق الفرعية من NAc خلال مهمة السلوك التي فصلت المحفزات المتسلسلة ذات الأهداف المتسلسلة. استخدمت الطرق الكهروكيميائية لقياس إطلاق الدوبامين NAc في الغالب في القلب والصدفة خلال جدول سلسلة الآلات المفيدة التي تم تدريب الفئران فيها للضغط على ذراع واحد (طلب ؛ SL) للوصول إلى رافعة ثانية (أخذ ؛ TL) مرتبطة مع توصيل الطعام ، ومرة ​​أخرى أثناء الانقراض. في الجزء الأساسي ، كان إصدار DA طوريًا أعظم بعد عرض SL الأولي ، ولكن كان الحد الأدنى للأحداث لاحقة والمكافأة. في المقابل ، أظهرت قذيفة طوري DA إطلاق قوية في جميع أحداث المهمة. انخفضت الإشارة بين بداية ونهاية الجلسات في الغلاف ، ولكن ليس الأساسية. خلال فترة الانقراض ، أظهر ذروة إصدار DA في القلب انخفاضًا تدريجيًا لـ SL والتوقف المؤقت في الإصدار أثناء المكافآت المتوقعة المحذوفة ، في حين انخفض إصدار غلاف DA في الغالب خلال TL. تقترح ديناميكيات الإصدار هذه إشارات DA متوازية قادرة على دعم نظريات متميزة للسلوكيات.

بيان مهم تعتبر إشارات الدوبامين في الدماغ مهمة لمجموعة متنوعة من الوظائف المعرفية ، مثل التعلم والتحفيز. عادة ، من المفترض أن إشارة دوبامين واحدة كافية لدعم هذه الوظائف المعرفية ، على الرغم من اختلاف النظريات المتنافسة حول كيفية مساهمة الدوبامين في السلوك القائم على المكافأة. هنا ، وجدنا أن إطلاق الدوبامين في الوقت الحقيقي داخل النواة المتكئة (وهو الهدف الأساسي للخلايا العصبية الدوبامين الدماغية الوسطى) يتفاوت بشكل مدهش بين المناطق الأساسية والقشرة الفرعية. في جوهرها ، تتوافق ديناميكيات الدوبامين مع النظريات المستندة إلى التعلم (مثل خطأ التنبؤ بالمكافأة) ، بينما في الدوشامين ، تتوافق الدوبامين مع النظريات القائمة على التحفيز (على سبيل المثال ، البراعة التحفيزية). تظهر هذه النتائج أن الدوبامين يقوم بأدوار متعددة ومتكاملة تقوم على دارات منفصلة تساعد الحيوانات على تحسين السلوكيات المجزية.

المُقدّمة

يعتبر فهم دور إشارات الدوبامين (DA) فيما يتعلق بالتعلم والسلوك والإدمان مسألة مركزية في علم الأعصاب السلوكية. تتوافق النظريات المعاصرة مع التنظيم التشريحي لنظام DA mesolimbic ، حيث تقوم مجموعة صغيرة نسبيا من الخلايا العصبية DAERGIC في منطقة tegmental البطنية (VTA) بإرسال الضمانات في جميع أنحاء الدماغ لتعديل الدوائر على نطاق واسع للتعلم والعمل. ومع ذلك ، تشير الأدلة الأخيرة إلى أن إشارات DA قد تكون غير متجانسة أكثر مما كان يُنظر في السابق. على سبيل المثال ، مقياس DA طوري بعد جداول التنبؤية المكافئة مع قيمة المكافأة الذاتية المتوقعة في النواة المتكئة النواة (NAc) ، ولكن ليس shell (يوم وآخرون ، 2010; سوغام وآخرون ، 2012). في المقابل ، يتم تحريك التحولات التحفيزية في معالجة hedonic من tastants التنبؤية للمخدرات إلى التغييرات طوري في إطلاق DA في قذيفة NAc ، ولكن ليس الأساسية (ويلر وآخرون ، 2011). علاوة على ذلك ، أظهرنا نحن وآخرون أن إطلاق DA أثناء المهام المكتسبة محفزات مشفرة بشكل مختلف بين النواة والقشرة (أراغونا وآخرون ، 2009; Owesson-White et al.، 2009; Badrinarayan وآخرون ، 2012; Cacciapaglia et al.، 2012). بدلاً من إشارة DA العالمية ، إذن ، تشير هذه النتائج إلى أن DA قد يكون مضبوطًا بشكل تفاضلي ومناطق محددة الهدف لدعم اللدونة ضمن دوائر محددة مرتبطة بالتعلم ، والتحفيز ، والعمل.

ومع ذلك ، فإن الدالات الدقيقة لهذه الإشارات DA غير المتجانسة ليست مفهومة جيدا. يفترض أحد النماذج المؤثرة أن DA يوفر إشارة تعليم لتوليد توقعات ترابطية للنتائج المستقبلية وما إذا كانت هذه التنبؤات دقيقة [خطأ التنبؤ (PE)]. تعرض الخلايا العصبية DA هذا النوع من الترميز (شولتز وآخرون ، 1997; شولتز وديكينسون ، 2000; Waelti et al.، 2001; توبلر وآخرون ، 2003) ، على الرغم من أن النتائج الحديثة تؤكد بشكل أساسي أن جميع الخلايا العصبية DA المحددة ضوئيًا في الـ VTA تظهر إشارات PE-type (كوهين وآخرون ، 2012). في المقابل ، تشير نماذج التحفيز (IS) إلى أن DA تعمل على منح المنبهات مع المعززات القيمة ، مما يخلق دافعًا تحفيزيًا لهذه النتائج (Berridge and Robinson، 1998; روبنسون وبيريدج ، 2008; تشانغ وآخرون، 2009; Berridge ، 2012). على الرغم من أن نماذج PE و IS مشابهة ، فإنها تجعل التنبؤات المتباينة قوية بالنسبة لوظيفة DA فيما يتعلق بضرورتها في التعلم ، والدافع ، والإدمان على المخدرات (Redish ، 2004; Tindell et al.، 2009; Bromberg-Martin et al.، 2010; Berridge ، 2012).

في مهام تكييف بسيطة ، من الصعب معرفة ما هو طليعة DA إطلاق ترميز (أي ، هل هو التنبؤ المكافأة ، أو البصيلة جديلة؟). ومع ذلك ، من خلال عزل المحفزات التنبؤية والبارزة داخل نفس المهمة في نفس المهمة ، من الممكن تحليل سمات محددة للتعلم والعمل لعزل المكونات ، مثل التنبؤ الأولي ، والسلوكيات الاستهلاكية ، والدوافع ، وحتى الانقراض. ولمعالجة ذلك ، استخدمنا مهمة جدولة سلسلة الآلات حيث منحت المطابع على ذراع واحد [طلب ذراع (SL)] الوصول إلى المطابع على رافعة أخيرة (TL) ، وضغط على TL أدى إلى تسليم الطعام. علاوة على ذلك ، باستخدام مقياس الجهد الدوري سريع التفحص (FSCV) لقياس أنماط إطلاق DA في الوقت الفعلي إما في نواة NAc أو قذيفة في الفئران المدربة جيداً ، قمنا بتمييز كيفية اختلاف ميزات انتقائية المهام الخاصة بتشفير DA عبر مناطق NAc الفرعية. أخيرًا ، درسنا كيف تحولت هذه الإشارات ديناميكيًا عندما تم تغيير جوانب التحفيز (مستوى الجوع) والتنبؤ (الانقراض). لقد لاحظنا أنماطًا مختلفة من إطلاق DA في القلب والصدفة التي كانت متسقة إلى حد كبير مع نماذج PE و IS ، على التوالي ، وتدعم بشكل عام فكرة إشارات DA متعددة الوسطية التي يمكن أن تدعم الجوانب التكميلية ولكن المتميزة للسلوك الموجه نحو الهدف.

مواد وطرق

الحيوانات.

تم استخدام اثني عشر ذكور فئران سبراغ-داولي وزنها 280-330 g كمواضيع. تم إيواء الجرذان بشكل فردي مع دورة 12 h / الظلام والغذاء الخفيف يقتصر على ما لا يقل عن وزن التغذية المجانية بنسبة 90 (10-15 g من مختبرات Purina المختبرة كل يوم ، بالإضافة إلى ∼2.7 g من السكروز المستهلكة خلال الجلسات اليومية ). تم فرض قيود على الطعام طوال مدة الاختبار السلوكي إلا خلال فترة استعادة الجوامع ، عندما تم إعطاء الطعام لهفة. تم تنفيذ جميع الإجراءات وفقا لجامعة ولاية كارولينا الشمالية في تشابل هيل المؤسسية رعاية الحيوان واللجنة الاستخدام.

التدريب السلوكي: جدول زمني للسلسلة.

تحتوي غرف الاختبار على رافعتين قابلتين للضبط مع ضوء جديلة فوق كل رافعة ، ووضع وعاء الطعام مسافة متساوية بين الرافعات كما سبق وصفه (Cacciapaglia et al.، 2012). لكل موضوع ، تم تعيين رافعة واحدة (على سبيل المثال ، اليسار) TL والرافعة الأخرى (على سبيل المثال ، اليمين) باعتبارها SL لمدة مدة جميع جلسات الاختبار. تم موازاة جانب TL و SL عبر الموضوعات.

تم تدريب الفئران لأول مرة للحصول على كريات السكروز (45 mg، Purina) من وعاء كوب الطعام. خلال جلسة عمل سابقة ، تم تسليم كريات 50 بشكل عشوائي تقريبًا مرة واحدة كل 30 s. ثم تم تدريب الفئران على إدارة الكريات السكروز الذاتي خلال جلسات يومية واحدة. لتشكيل استجابة مفيدة ، تم تدريب الحيوانات أولاً للضغط على TL. بدأت كل تجربة خلال تشكيل مع إضاءة جديلة الضوء مباشرة فوق TL إلى جانب تمديد TL في غرفة الاختبار [مع الأخذ بالرافعة (TLO)]. كل أخذ رافعة الصحافة [TLP. النسبة الثابتة 1 (FR1)] ضمن 15 s من التمديد أدت إلى تسليم حبيبة السكروز المفردة (45 mg) في الوعاء ، سحب النص TL ، وإنهاء ضوء الإشارة. إذا فشلت الحيوانات في الضغط على TL داخل 15 ، تم سحب الذراع ، وتم إطفاء ضوء التوجيه ، واعتبرت التجربة كإغفال. تم فصل التجارب بواسطة فاصل intertrial متغير بمتوسط ​​15 s (النطاق: 5 - 25 s ؛ أيام تشكيل 1 و 2) ، ثم زاد إلى متوسط ​​45 s في أيام التشكيل 3 – 4 (النطاق: 30 – 60 ق).

بعد إنشاء مستقر الاستجابة على TL (أي ، لا أكثر من أخطاء الإغفال 2 في جلسة) تم إدخال جدول السلسلة (التين 1 A)، مقتبس من أولمستيد وآخرون. (2000). بدأت التجارب خلال جلسات جدول السلسلة بتمديد SL والإضاءة المتزامنة للضوء الأساسي مباشرة فوقها (SLO). كل SLP (FR1) أدى إلى تراجع SL وإطفاء جديلة ، تليها عرض TLO (تمديد رافعة ، ضوء جديلة). كما هو مذكور أعلاه ، أدت المطابع TL إلى سحب الـ TL ، إطفاء ضوء التلوين وتوصيل حبيبة السكروز إلى كوب الطعام. تم فصل التجارب بواسطة فاصل زمني بين 45 متغير (نطاق: 30 - 60 s) ، وكل جلسة تتكون من تجارب 30. بالنسبة لليوم 1 للجدول الزمني للسلسلة ، لم يكن هناك أي تأخير بين سحب SL وامتداد TL. في الأيام التالية ، تم إدخال فاصل زمني متغير (VI) من 3 – 5 s بين سحب ضغط SL وإمتداد TL. بالإضافة إلى ذلك ، تم تقديم VI 1 – 3 s بين مطابع TL وتوصيل تعزيزات السكروز. تم استخدام التأخير المتغير أثناء التدريب (أي جميع الجلسات قبل تسجيلات FSCV) للتخلص من قدرة الفئران على التنبؤ بوقت تسليم الأحداث. تم تدريب الجرذان على 5 d في جدول السلسلة هذا أو حتى أظهروا أداءًا مستقرًا لجلستين متتاليتين بدون إغفال على SL أو TL ، وبعد ذلك تم إعدادهم جراحيا لتسجيل الفولتميترميتر.

التدريب السلوكي: الانقراض.

بعد آخر جلسة تسجيل ، خضعت مجموعة فرعية من الحيوانات للانقراض (التسجيلات الأساسية: n = 3 تسجيلات shell: n = 7). خلال الانقراض ، SLO تشير العروض إلى بداية تجربة جديدة. كانت التجارب مماثلة لتلك الموجودة في جلسة الاختبار ، حيث أدت مكابس SL إلى تقديم عروض TLO 4 s لاحقًا ، ولكن لم يتم تعزيز المطابع على TL. استمرت جلسات الانقراض حتى توقفت الجرذان عن الاستجابة على SL للتجارب المتتالية 10 (التين 1 B).

الدراسات السابقة (Schoenbaum et al.، 2003; Saddoris وآخرون ، 2005أظهرت أن الارتباطات العصبية للنشاط الحوفي حساسة للغاية للتغيرات في التعلم والحالة التحفيزية ، وهكذا استخدمنا هنا مؤشرات زمن الاستجابة لتحديد الكتل لكل موضوع (التين 1 B). كانت الكتلة الأولى هي الانقراض المبكر ، والذي كان وقت الاستجابة استجابة ل SLP كانت استجابة مشابهة للجلسة مكافأة. المقبل ، أول SLP زمن الاستجابة الاستجابة التي كانت على الأقل 2 SD أطول مما كانت عليه خلال جلسة سلسلة من المكافآت السابقة وضعت علامة بداية تأخير الانقراض. وأخيرًا ، كانت جميع التجارب التي أعقبت الاستجابة الأولى المحذوفة في كتلة الانقراض المتأخرة ، وتم تجميعها حسب ما إذا كان الجرذ قد أغفل SLP استجابة (في وقت متأخر لا توجد الصحافة) أو استئناف الرد (الصحافة في وقت متأخر). تمت مقارنة كل سلوك الانقراض مع الجدول الزمني للسلسلة المعززة التي سبقت مباشرة.

إجراءات جراحية.

بعد التدريب السلوكي ، تم إعداد الحيوانات جراحيا لتسجيلات voltammetric كما هو موضح سابقا (Cacciapaglia et al.، 2012). لفترة وجيزة ، تم تخدير الفئران مع الحقن العضلي من هيدروكلوريد الكيتامين (100 ملغ / كغ ، ايم) وخليط زيلازين هيدروكلوريد (20 ملغ / كغ). تم غرس قنية دليل (Bioanalytical Systems) فوق إما قشرة NAc (+ 1.7 mm AP، + 0.8 mm ML) أو core (+ 1.3 mm AP، + 1.3 mm ML) وتم وضع قطب تحفيز ثنائي القطب (Plastic One) في VTA (−5.2 mm AP، + 1.0 mm ML and −7.8 DV). تم وضع قنية دليل أخرى للقطب المرجعي Ag / AgCl في نصف الكرة الأرضية المقابل. تم تأمين المكونات إلى الجمجمة مع مسامير وأسمنت القرخة.

تسجيل voltammetric.

وكانت تقنيات التسجيل FSCV المستخدمة هنا كما هو موضح بالتفصيل سابقا (Cacciapaglia et al.، 2012; سوغام وآخرون ، 2012). لفترة وجيزة ، بعد الجراحة ، سمح للجرذان بالتعافي إلى وزن جسدها أثناء الحمل (على الأقل 5 د). في يوم التجربة ، تم إنزال كهرومغناطيسي من ألياف الكربون في قشرة NAc أو قلبه مع ميكرودريف محلي الصنع (مرفق قسم الكيمياء الإلكتروني ، جامعة نورث كارولينا ، تشابل هيل ، نورث كارولاينا) ، بعد وضع قطب مرجعي Ag / AgCl في نصف الكرة المقابل. تم عقد microelectrode الكربون الألياف في −0.4 V مقابل القطب المرجعي Ag / AgCl. بشكل دوري ، تم الحصول على فوموغرام دوري (فواصل 100 مللي ثانية) من خلال تطبيق شكل موجة ثلاثي أدى إلى إمكانات 1.3 V والعودة إلى −0.4 V. قبل بدء كل جلسة تسجيل ، حصلنا على أحداث إطلاق DA التي يتم إطلاقها بالكهرباء عن طريق قيادة التحفيز ثنائي القطب القطب في VTA وسجلت إصدار DA الناتجة في NAc. إذا كان التحفيز غير ناجح في الحصول على إصدار DA ، تم خفض قطب كهربائي إلى موقع جديد وتكرار العملية. وبمجرد أن أثار التحفيز الكهربائي بنجاح إصدار DA في NAc ، تم إنشاء مجموعة تدريب من إصدار DA المستحث باستخدام مزيج من الترددات المحفزة (بين 10 و 60 Hz) وعدد النبضات ثنائية الطور (من 4 إلى 25) من قطب VTA ثنائي القطب. في مجموعة فرعية من التسجيلات ، تم إنشاء مجموعة تدريب إضافية بعد نهاية الجلسة السلوكية لضمان استقرار القطب خلال الجلسة. في مجموعة فرعية من الفئران (n = 9) ، بعد تسجيل جلسة كاملة من 30 تجربة ، تم خفض القطب 300 ميكرومتر آخر حتى تم العثور على موقع إطلاق آخر ، وعند هذه النقطة تم تسجيل تسجيل آخر لجلسة أخرى من 30 تجربة. استخدم تحليل بيانات FSCV (تحليل HDCV) تحليل المكون الرئيسي الكيميائي لاستخراج التغييرات في التيار بسبب DA باستخدام مجموعة التدريب المحفز كهربائيًا لكل موضوع من جلسة التسجيل ذات الصلة التي تم جمعها قبل الاختبار ، كما هو موضح سابقًا (Heien وآخرون ، 2005; كيثلي وآخرون ، 2010). بالنسبة لكل منطقة (أساسية وقذيفة) ، تم محاذاة متوسط ​​تركيز تركيز DA لكل حدث سلوكي ومقارنته بمتوسط ​​تركيز DA على خط الأساس 5 s مباشرةً قبل SLO بداية باستخدام نموذج مختلط ثنائي الاتجاه ANOVA (العوامل: الحدث ، المنطقة) حول متوسطات الموضوعات.

بالنسبة لجلسات الانقراض ، كانت آثار DA متوافقة أيضًا مع الأحداث السلوكية. ومع ذلك ، لأن العديد من SLO لم تتبع العروض أي مكابس في الانقراض ، تم استخدام تحليلين مختلفين. لأول مرة ، تم محاذاة آثار DA SLO وجمعت حسب مرحلة الانقراض (انظر التين 6) ، وتحليلها باستخدام تدابير متكررة في اتجاهين باستخدام مرحلة الانقراض وحدث التحفيز كعوامل. بالنسبة للتحليل الثاني ، فقط التجارب التي ضغط فيها الجرذ على TLP تم استخدامها وتم الحصول على تركيزات DA ذروة (أي ، أقصى إصدار DA ضمن 300 مللي بعد الحدث) لكل من TLP ومكافأة ، وبالمثل تحليلها مع ANOVA التدابير المتكررة في اتجاهين باستخدام مرحلة الانقراض وتحفيز مهمة كعوامل. الكل اللاحق تم إجراء مقارنات زوجية باستخدام Tukey's HSD ، وتم تصحيحه لعدم التكافؤ N عند الاقتضاء. تم إجراء جميع التحليلات الإحصائية باستخدام Prism 4.0 for Windows (GraphPad Software) أو Statistica for Windows (StatSoft).

علم الانسجة.

بعد كل تجربة ، تم تخدير الفئران بعمق باستخدام خليط الكيتامين (100 mg / kg) / xylazine (20 mg / kg) (im). تم تخفيض قطب كهربائي من التنغستن في نفس المعالج المجهري المستخدم أثناء التجربة إلى موقع التسجيل التجريبي وتم إجراء آفة كهربائية صغيرة (50 – 500 μA، 5 s) لتحديد موضع رأس القطب الكهربائي. آفات متعددة حيث تم إجراء تسجيلات متعددة. تمت إزالة كل دماغ ، تم تثبيته في فورمالديهايد 4 ، ثم تجمد إلى −80C قبل أن يتم تقطيعه إلى أقسام إكلينيكية 40 withm مع ناظم البرد. تم تركيب الأقسام على الشرائح ، وتمت مشاهدتها من خلال الفحص المجهري الميداني الساطع والتصوير الرقمي (التين 1 C).

مقارنة بين إطلاق DA محفزًا ومثارًا للأحداث في النواة والقشرة.

كان من الممكن أن الاختلافات التي شوهدت بين النواة والصدف DA الإفراج عن الأحداث السلوكية لا يرجع إلى الاختلافات في ديناميات الإفراج ، ولكن بدلا من الاختلافات في حركية إزالة DA بين المناطق. على سبيل المثال ، يكون إطلاق ديناميكيات DA وديناميكيات امتصاصية أبطأ في القشرة من القلب بسبب كثافة أقل من ناقل الدوبامين في القشرة (جونز وآخرون ، 1996; Budygin وآخرون ، 2002). على هذا النحو ، الاختلافات بين النواة والقشرة في الأحداث اللاحقة (على سبيل المثال ، TLOيمكن تفسيرها من خلال استمرار DA المتبقية في المنطقة متشابك في وعاء.

ولمعالجة هذا القلق ، قمنا بمقارنة أنماط DA والإفرازات الملتقطة من الأحداث السلوكية (أي SLO) خلال مهمة جدول السلسلة إلى DA الناتجة عن موجة قصيرة من التحفيز الكهربائي لواردات VTA. في الأصل ، تم إجراء التحفيز الكهربائي (نبضات ثنائية الطور 2 مللي ثانية) لألياف VTA عبر مجموعة واسعة من ترددات التحفيز (10-60 هرتز) وأرقام النبضات (4-25 نبضة) للحصول على مجموعة كاملة من ديناميكيات الإطلاق لأغراض بناء مجموعة التدريب الكيميائي. على هذا النحو ، كان عددًا كبيرًا من التحفيز الكهربائي أكبر بكثير (على سبيل المثال ، 2000 نانومتر) مما لوحظ في العابرين التي تحدث بشكل طبيعي (عادةً 40-150 نانومتر). في التركيزات الكبيرة للغاية من إطلاق DA ، من الممكن أن يصبح ناقل DA مشبعًا ، مما يؤدي إلى حركية تخليص أبطأ مما يمكن رؤيته في النطاق الطبيعي. لمعالجة هذا الأمر بشكل مباشر ، اخترنا فقط "تجارب" التحفيز الكهربائي التي كان فيها ذروة إطلاق DA <200 نانومتر. وبالمثل ، اخترنا التجارب السلوكية فقط حيث يتوافق إصدار الذروة DA مع SLO كان على الأقل 100 نانومتر. لكل مادة ، تم حساب متوسط ​​كل التجارب المؤهلة للتحليل. باستخدام هذا المقياس ، حصلنا على التحفيز الكهربائي 23 وجلسات 15 المستحثة في القلب ، والتحفيز الكهربائي 14 وجلسات 11 المستحثة في الغلاف.

تم إجراء مقارنات حول إصدار DA-cus-edoked بالكهرباء باستخدام عدة مقاييس. أولا ، تم اشتقاق ذروة DA من الأحداث السلوكية في SLO (أي أعظم تركيز DA ضمن SLN 1.5O بداية) ، TLO (أعظم تركيز DA بين 4 و 5.5 s يتبع SLO بداية) والمكافأة (أعظم تركيز DA بين 6.5 و 8 s بعد SLO بداية) للأحداث جديلة ، وفي النقاط الزمنية المقابلة للأحداث حفز كهربائيا (أي نفس النقاط الزمنية ، ولكن بعد بدء التحفيز بدلا من SLO بداية). بعد ذلك ، تم فحص ديناميات التخليص باستخدام مقاييس منشورة سابقًا (Yorgason وآخرون ، 2011). على وجه التحديد ، نظرنا إلى زمن الانتقال إلى نصف العمر (تركيز نصف تركيز الذروة) في أعقاب الذروة ، T 20 (وقت تسوس 20٪ من الذروة) و T 80 (وقت تسوس 80٪ من الذروة). وتمت مقارنة هذه القيم باستخدام نموذج ANOVA المختلط باستخدام المنطقة (الأساسية ، وقذيفة) ، ونوع التحفيز (SLO محاذاة ، تحفيز كهربائيا) كما بين العوامل بين العوامل وتركيز DA في كل نوع الحدث (خط الأساس ، SLO، TLO، ومكافأة) أو قياس الانحلال (latencies to peak ، T 20ونصف العمر و T 80على التوالي) كتدابير متكررة. وظيفة تم إجراء مقارنات باستخدام HSD في Tukey لعدم المساواة N.

النتائج

سلوك الجدول المعزز للسلسلة

تعلم الفئران بسرعة مهمة جدول السلسلة. في الجلسة الأخيرة من التدريب ، أكملت الجرذان في المتوسط ​​نسبة 99.8٪ من التجارب بدقة. خلال تلك الجلسات ، أخذت الجرذان متوسط ​​783 ± 253 مللي ثانية للضغط على SL التاليOو 588 ± 298 ms للضغط بعد TLO، الفرق الذي كان مهمًا تقريبًا ، t (17) = 1.77، p = 0.085 ومع ذلك ، في أيام التسجيل بعد العمليات الجراحية ، جعلت الفئران مرة أخرى أي سهو تقريبا (99.5 ٪) ، ولكن عرض استجابات استجابة أسرع بكثير ل TLP (999 ± 64 مللي ثانية) من SLP (444 ± 39 ms) ، t (29) = 7.48، p <0.0001. الأهم من ذلك ، في أيام التسجيل ، لم تكن هناك فروق في زمن الاستجابة للحيوانات المسجلة في الصدفة مقابل القلب ، t (29) = 0.78، p = 0.48. وهكذا ، كانت الجرذان في كلا المجموعتين (الأساسية والقذيفة) على نفس القدر من الكفاءة لإكمال جدول السلسلة عندما تم تعزيز المهمة.

إطلاق DA التفاضلي في نواة NAc و shell خلال جدول السلسلة المعززة

بعد ذلك ، استخدمنا FSCV للحصول على تسجيلات DA في الوقت الفعلي إما من نواة NAc (n = 13) أو shell (n = 12) أثناء الأداء على جدول التسلسل المكتسب بشكل جيد (التين 1 C). في الفئران التي تم فيها تسجيل عدة تسجيلات ، تم تخفيض طرف الإلكترود على الأقل 300 betweenm بين الجلسات للتأكد من أن طرف القطب الكهربي من ألياف 100 wasm كان بالكامل في أنسجة جديدة لكل تسجيل. يتفق مع كليهما PE و IS نماذج ، وجدنا قوية الافراج عن DA طوري التي بدأت مع بداية SL وضوء جديلة (SLO) في كل من الأساسية وقذيفة. تظهر أمثلة لهذه الإشارة من جلسات التسجيل التمثيلية (في المتوسط ​​عبر تجارب 30) للنواة (التين 2 A) وقذيفة (التين 2 B) ، مع قطع الألوان من حيوان فردي. اختلفت إشارة DA لافت للنظر بين المناطق الفرعية. عبر جميع الفئران ، في القلب (التين 2 C-E، آثار السوداء) ، بلغت ذروتها DA بسرعة في بداية أكثر جديلة التنبؤية (SLO بداية) ثم سرعان ما انخفض إلى خط الأساس بحلول وقت TLP. في المقابل ، في وعاء (التين 2 C-E، آثار رمادية) ، كانت الزيادات السريعة في تركيز DA متزامنة مع SLO عرض وظلت مرتفعة للمحفزات البارزة تحفيزية أخرى مع قمم منفصلة في TLO ومكافأة التسليم قبل العودة إلى خط الأساس في نهاية المحاكمة.

الرقم 1. 

A ، تخطيطي لتصميم المهمة. خلال الجدول الزمني للسلسلة ، تم تمديد ذراع واحد (SL) إلى غرفة الاختبار في نفس الوقت حيث كان هناك ضوء مضاء فوق الذراع (SL)O). SLP انطفأت الضوء وسحبت الرافعة. بعد التأخير ، تم تمديد الرافعة الأخرى في الغرفة (TL) وضوء الإشارة المصاحب (TLO). بعد الضغط على TL (TLPحصلت الفئران على تقوية الغذاء بعد تأخير (R). B ، سلوك الانقراض في الحيوانات مع تسجيلات FSCV في القلب أو الصدفة. تم تجميع السلوك والتحليل في حالة الانقراض حسب الكتلة بناءً على سلوك الفئران. تم استخدام التجارب في مهمة السلسلة السابقة مباشرة لمقارنة الأحداث في حالة الانقراض. كان الانقراض المبكر هو جميع التجارب حتى أول استجابة تأخير كبيرة على SL ، في حين أن انقراض التأخير كان جميع المحاكمات بين أول تأخير SLP وأول صحافة محذوفة بعد SLO عرض. خلال فترة الانقراض المتأخرة ، تم التمييز بين ما إذا كان الموضوع قد أجرى صحافة أو أغفل الاستجابة. C ، علم الأنسجة من المواقع الكهربائي داخل القلب (الدوائر السوداء) وقذيفة الإنسي (الدوائر الرمادية).

الرقم 2. 

أنتج أداء الجدول المتسلسل ديناميات إطلاق DA مختلفة ضمن NAc. ديناميات الافراج عن الدوبامين في القلب ( A ) وقذيفة ( B ) من NAc الانحياز إلى وقت تمديد SL في الغرفة (SLO). تشير كل الألوان إلى متوسطات من موضوع تمثيلي في المركز والقشرة على التوالي. متوسط ​​الوقت (▴) لامتداد TL (TLO) ومكافأة (R) ونطاق (± 2 SD) بالنسبة إلى SLO تظهر في القاع. C - E ، عبر المتوسط ​​يعني DA الإفراج عبر جميع التسجيلات في الأساسية (أسود) وقذيفة (الرمادي) بالنسبة إلى ( C ) SLO، ( D ) SLP، وامتداد TLO 4 s لاحقًا و ( E ) TLP، وسلمت مكافأة الغذاء (R) بيليه 2.5 بعد الصحافة. يعرض الخط المتقطع SEM لمتوسط ​​كل منطقة. الصف السفلي ( F - H ) يعرض متوسط ​​ذروة إصدار DA لكل حدث سلوكي. *p <0.05 مقابل خط الأساس ؛ †p <0.05 كور مقابل قذيفة.

قمنا بتحديد حجم هذه الملاحظات من خلال حساب متوسط ​​جميع التسجيلات التي تم التقاطها إما في النواة أو القشرة ، مع محاذاة كل من الأحداث السلوكية في جدول السلسلة (التين 2 C-H). في جلسات تسجيل FSCV ، الوقت بين SLP و TLO تم إصلاحه (4 s) كما كان الوقت بين TLP ومكافأة التسليم (2.5 s) للسماح بمحاذاة أفضل لمحفزات المهام لتحليل DA. وبالتالي ، التوفيق بين SLO، SLP/ TLOو TLP/ المكافأة يسمح بمحاذاة جميع العلامات السلوكية والتحليل المسموح به لإصدار ذروة DA نسبة إلى هذه الأحداث.

A ANOVA في اتجاهين مقارنة ذروة (الحد الأقصى لتركيز DA داخل 300 مللي بعد الحدث) تركيزات DA عبر المنطقة (الأساسية ، والصدفة) والحدث (خط الأساس ، SLO، SLP، TLO، TLP، أوضح المكافأة) أن قذيفة صدر أكثر DA عموما من النواة ، F (1,24) = 13.63، p <0.002. الأهم من ذلك ، تفاعل كبير بين حدث المنطقة × ، F (5,120) = 9.88، p <0.0001 ، كشف أن إشارات DA في القلب والصدفة استجابت بشكل تفاضلي للأحداث السلوكية (التين 2 F-H). على وجه التحديد ، ارتفع إصدار DA الأساسي بشكل كبير عند SLO، بالنسبة إلى خط الأساس (p <0.0001) ، وظلت فوق خط الأساس في وقت SLP (p <0.0001) ، وإن كان أقل بكثير من ذلك في SLO (p <0.05). ومع ذلك ، لم تكن هناك اختلافات في ذروة DA في القلب مقارنة بخط الأساس لأي حدث TL (TLO مقابل خط الأساس ، p = 0.59 TLP مقابل خط الأساس ، p = 1.0) ، ولا فرق من خط الأساس في وقت استلام مكافأة (p = 1.0).

في المقابل ، أظهرت تركيزات DA الذروة في القشرة إطلاق DA كبير لجميع الأحداث. ارتبطت جميع الأحداث مع إطلاق DA أكبر من خط الأساس (جميع المقارنات مقابل BL ، p <0.0002) ، بينما لم يكن أي من الأحداث مختلفًا بشكل كبير عن بعضها البعض (جميع الأحداث SL الزوجيةO، SLP، TLO، TLPومكافآت المكافآت p > 0.96).

مقارنة مباشرة جوهر وقذيفة ، وجدنا اختلافات هامة في التشوير DA بين المناطق. على الرغم من عدم وجود فروق في إصدار DA خلال خط الأساس (p = 1.0) أو أحداث SL (SLO, p = 1.0 SLP, p = 0.22) ، تم رفع قيمة DA shell بشكل ملحوظ مقارنة بالنواة لكل من أحداث TL (TLO, p <0.01 ؛ TLP, p <0.001) والمكافأة (p <0.0005 ؛ التين 3 D-F).

الرقم 3. 

التشوير في تشوير DA بين بداية الجلسة (مبكرًا ؛ أول تجارب 5 للجدول التسلسلي) مقابل نهاية الجلسة (متأخرة ؛ آخر تجارب 5). A ، متوسط ​​تركيزات DA في نواة NAc من متوسطات التجارب الخمس الأولى لكل موضوع (أزرق فاتح) وآخر خمس تجارب (بنفسجي). B ، في جوهرها ، كان التشوير DA الذروة داخل الموضوع دون تغيير بين بداية الدورة ونهايتها. C ، متوسط ​​تركيزات DA في غلاف NAc من متوسطات التجارب الخمس الأولى لكل موضوع (أحمر) وآخر خمس تجارب (برتقالي). D وأظهرت Shell DA انخفاضًا جوهريًا في المواد لدى كل من SLP و TLP إشارات ومكافآت (**p <0.01) ، في حين أن الانخفاض في SLO كان جديلة تقريبا مهمة (#p = 0.073). تظهر أشرطة الخطأ SE للفرق (مبكرًا مقابل المتأخر).

تغييرات خاصة بالإقليم في إصدار DA بين بداية الجلسة ونهايتها

بعد ذلك ، قمنا بمقارنة إصدار DA في القلب والصدفة أثناء مهمة جدولة السلسلة المعززة في بداية الجلسة (تجارب 5 الأولى) مقابل نهاية الجلسة (آخر تجارب 5 ؛ التين 3). كان هذا مهمًا لاختباره للتأكد من أن القطب كان ثابتًا طوال الدورة (أي أن القطب لم يفقد الحساسية بمرور الوقت) ، وكذلك لتقييم ما إذا كان DA يتعقب أي تغيرات دقيقة في حالة التحفيز (على سبيل المثال ، بسبب أي تأثيرات من انخفاض الجوع بعد تناول الطعام) بعد تقديم المحفزات المختلفة.

في النواة (التين 3 A) ، أشارت ANOVA ذات الاتجاهين إلى تأثير رئيسي مهم للحدث (BL، SL)O، SLP، TLO، TLP، F (5,65) = 35.03، p <0.0001) ، ولكن لا يوجد تأثير لمرحلة الجلسة (مبكرًا مقابل متأخر ؛ F (1,13) = 3.55، p = 0.08) ، أو التفاعل بين مرحلة الحدث × الجلسة (F (5,65) = 0.82، p = 0.54). وظيفة أشارت المقارنات بين الكتل المبكرة والمتأخرة إلى أن ذروة إصدار DA بالنسبة للأحداث السلوكية في القلب ظلت كما هي بين بداية الجلسة ونهايتها (Tukey: كل المقارنات المبكرة والمتأخرة الزوجية لـ BL، SLO، SLP، TLO، TLPومكافأة p > 0.50 ؛ التين 3 B).

ومع ذلك ، انخفض DA طوري الافراج عن المحفزات مهمة عموما خلال الدورة في وعاء (التين 3 C,D) ، مع التأثيرات الرئيسية المهمة للحدث (F (5,55) = 13.52، p <0.0001) ، مرحلة الجلسة (F (1,11) = 6.95، p = 0.02) ، وتفاعل بين الحدث ومرحلة الجلسة (F (5,55) = 3.74، p = 0.006). كما في النواة ، اللاحق أشارت الاختبارات إلى عدم وجود اختلاف في BL ، ولكن الانخفاض الكبير في ذروة إصدار DA إلى SLP، TLPومكافأة (توكي: كل شيء p <0.0005) ، اتجاه نحو الأهمية في SLO جديلة (p = 0.060) ، ولكن لا فرق في TLO جديلة (p = 0.36). وبالتالي ، اقتصرت التغييرات في القشرة (ولكن ليس الأساسية) في المقام الأول على الإجراءات المحفزة ومكافأة الاستهلاك مع التأثيرات التفاضلية (وإن كانت متواضعة). لم تكن هذه التحولات عبر الجلسة في إطلاق DA بسبب التغيرات المعممة في حساسية القطب الكهربائي ، ولكنها بدلاً من ذلك تشير إلى أن التغييرات الخاصة بالمحفزات والقذيفة في أنماط إطلاق DA تشير إلى معلومات حول الأهمية المتغيرة لمحفزات المهام عبر التجارب المتكررة. بالنظر إلى أن الحيوانات قد استهلكت ما لا يقل عن 25 حبة في المتوسط ​​بنهاية كل جلسة تسجيل (أي 1144 مجم ، أو 7.6٪ من وزن النظام الغذائي المقيد للفئران يوميًا) ، فإن هذه النتائج تشير إلى زيادة تناول الطعام نجح في تقليل حالة الجوع المحفز في الحيوان ، والتي ظهرت في التغييرات في القشرة ولكن ليس في القلب على مدار الجلسة.

دلالة ديناميكية DA متحرك كهربائيا في جوهره وقذيفة

قد يكون أحد التحذيرات لهذه النتائج هو أن النواة والقشرة لها ديناميكيات إزالة DA مختلفة بسبب انخفاض كثافة ناقل DA في الغلاف مقارنة مع اللب (جونز وآخرون ، 1996; Budygin وآخرون ، 2002). وهكذا ، فمن الممكن أن قذيفة DA ينظر في TL ومكافأة الأحداث يرجع إلى إطلاق سراح DA المتبقية في وقت SLO، ولكن غير قادر على مسح من الفائض متشابك بكفاءة كما في الأساسية. لمعالجة هذا ، قارنا إطلاق DA محفز كهربائيا في نفس موقع القطب كما هو الحال خلال تسجيلات جدول سلسلة لمعرفة ما إذا كانت ديناميكية حفز كهربائيا مطابقة ديناميكيات جديلة أثار في جوف والقشرة (التين 4 A). لقد توقعنا أنه إذا كانت حركية التخليص الأبطأ في الغلاف مسؤولة عن الاختلافات في تشوير الأحداث اللاحقة (على سبيل المثال ، TLO) بين النواة والقشرة ، عندئذ يجب أن يتم إطلاق الإطلاقات الكهربائية والحث على الاستدلال في المناطق الفرعية لكل منها اتباع أنماط متطابقة تقريباً للإفراج والتطهير. وعلى النقيض من ذلك ، فإن الانحرافات الكبيرة عن التحفيز الكهربائي قد توحي بأن إطلاق DA في تلك المنطقة يتتبع الأحداث ذات الصلة بالمهام بطريقة لا يمكن تفسيرها بواسطة ديناميكيات التطهير المتشابك وحدها.

الرقم 4. 

مقارنة بين إشارات DA المستحثة كهربائيا مقابل إشارات جديلة في جوهر NAc وقذيفة. A ، متوسط ​​تركيز DA محاذاة إلى SLO جديلة أو التحفيز الكهربائي من بداية الألياف VTA. توقيت بداية TLO وقد تم تقدير جديلة ومكافأة على مجموعة من أوقات الاستجابة لتلك النتائج بعد SLO (يعني وقت الاستجابة المشار إليه بالمثلث ؛ يشير العرض إلى فاصل ثقة 95٪). B ، مقارنة بين متوسط ​​تركيزات DA الأساسية (BL) إلى ذروة تركيز DA ضمن 1 من SLO أو التحفيز الكهربائي (Stim / SLO) ، وضمن نطاق فاصل الثقة 95٪ للأوقات المقابلة لبروتوكول TLO أو مكافأة العصور. C ، الكمون لذروة التركيز التالية SLO أو التحفيز الكهربائي (ذروة اللات) والتسوس اللاحق (التخليص) بعد الإصدار في القلب والقشرة. تي20 وT80 هي الأوقات التي تكون فيها الإشارة قد أسقطت 20٪ و 80٪ بعيدًا عن الذروة ، على التوالي ، في حين أن نصف العمر هو الكمون بعد الذروة ليصل إلى نصف ذروة التركيز. *p <0.0001 ، تحفيز كهربائي / SLO مقابل خط الأساس †p <0.0001، Shell: جديلة أكبر [DA] من جميع أنواع التحفيز الأخرى ؛ ‡ p <0.0001، Shell: تشير إلى زمن انتقال أكبر للانحلال من الذروة مقارنة بجميع أنواع التحفيز الأخرى. تظهر أشرطة الخطأ SE للفرق (جديلة مقابل كهربائية).

وعموما ، وجدنا أن جوهر وقذيفة اختلفت بشكل حاد في علاقتها بين إطلاق DA المستحثة وجذبا كهربائيا أثار (التين 4 B). بالنظر إلى تركيزات الذروة في أحداث المهمة ، كانت هناك اختلافات كبيرة في تركيزات DA كالتفاعل مع المنطقة (قلب / شل) × نوع التحفيز (كهربائي مقابل جديلة) × حدث (BL، SL)O، TLO، F (3,174) = 12.31، p <0.0001). في اللب ، كانت تركيزات الذروة DA للآثار التي تثيرها الإشارات والمحفزة كهربائياً متطابقة تقريبًا ؛ لم تكن هناك فروق ذات دلالة إحصائية بين هذه الأنواع من التحفيز في الأساس ، SLO، TLOأو مكافأة العصور (Tukey: all p > 0.80). في المقابل ، أظهرت القشرة نمطًا مختلفًا من الديناميكيات بين أنماط إطلاق DA التي تثيرها الإشارات الكهربية. على الرغم من عدم وجود اختلاف في التركيز عند خط الأساس أو SLO (توكي: كلاهما p > 0.98) ، كان DA أكبر بكثير بالنسبة لـ TLO ومكافأة العصور في التجارب المشبوهة مقارنة مع التحفيز الكهربائي (كليهما p <0.0001).

وبالمثل ، فإن معدل إطلاق سراحه وإزالته من المشبك أظهر نمطا مماثلا (التين 4 C). بالنظر إلى معدلات الخلوص كدالة للتآكل من الذروة ، كان هناك تفاعل معنوي بين المنطقة × نوع التحفيز × معامل الانحلال (وقت الذروة ، T20نصف العمر ، T.80; F (3,174) = 80.23، p <0.00001). كما هو مذكور أعلاه ، لم تختلف إزالة النواة وديناميكيات الانحلال بين أنواع التحفيز التي تثيرها الإشارات والمحفزة كهربائياً. زمن الوصول إلى الذروة ، T 20ونصف العمر و T 80 كانت كلها متشابهة إحصائيا بغض النظر عن نوع التحفيز (الكهربائية مقابل جديلة ؛ كل شيء p > 0.95). في المقابل ، أظهرت مستويات DA في الغلاف تأخرًا كبيرًا في الاضمحلال إلى خط الأساس بعد SLO العروض التقديمية ذات الصلة بالمحاكاة الكهربائية. بينما الكمون إلى الذروة و T 20 كانت متشابهة بين التحفيزات المستحثة و المستحثة كهربائيا (p > 0.98) ، زمن الانتقال إلى نصف العمر (p <0.0001) و T 80 (p <0.0001) بشكل كبير في التجارب الملصقة بالنسبة للتحفيز الكهربائي. بشكل جماعي ، توضح هذه النتائج أن الاختلافات الجوهرية في حركية التخليص في الغلاف واللب غير كافية لشرح الاختلافات في إشارات DA أثناء الأداء السلوكي.

سلوك الانقراض

أظهرت الفئران سلوك الانقراض أثناء الجلسات عندما تم حذف المكافأة الغذائية عن طريق زيادة زمن الانتقال تدريجياً للضغط على الروافع المختلفة على مدار جلسة الانقراض. لقد أنشأنا مراحل محددة سلوكياً بناءً على تحولات زمن الوصول هذه بالنسبة إلى زمن انتقال الضغط على SL و TL أثناء جلسة السلسلة المعززة السابقة مباشرة. تم تعريف المرحلة المبكرة على أنها التجارب التي كانت فيها فترات الكمون هي نفسها أثناء الجلسة المعززة. عندما ضغطت الفئران على الرافعة بشكل أبطأ (أي> 2 SD) من المعتاد ، كان يطلق على ذلك مرحلة التأخير التي استمرت من الاستجابة المتأخرة الأولى حتى حذف الموضوع استجابة. تم تسمية جميع التجارب بعد هذا الإغفال الأول بالمرحلة المتأخرة بناءً على ما إذا كان الجرذ يضغط (الضغط المتأخر) أو يغفل استجابة (في وقت متأخر من عدم الضغط).

أولاً ، قمنا بتقييم عدد التجارب التي تم إجراؤها قبل أن تظهر الفئران تحول زمن الانتقال من المرحلة المبكرة إلى مرحلة التأخير ، بالإضافة إلى عدد التجارب إلى أول تجربة تم إغفالها (أي التحول إلى المرحلة المتأخرة) لـ SL و TL ، على التوالي (التين 5 A). تباطأت الفئران الاستجابة على TL بشكل كبير قبل فعلوا ذلك ل SL ، تقرن t اختبار: t (7) = 2.49، p = 0.04 ، مما يوحي بأن TL (ربما بحكم علاقتها المباشرة مع المكافأة) كان أكثر حساسية لإغفال المكافأة من SL. على النقيض من ذلك ، كان عدد التجارب قبل إجراء الإغفال الأول مطابقًا تقريبًا لكل من عتلات SL و TL (p > 0.9) ، ربما يشير إلى أن الردود المحذوفة لم تصدر إلا عندما تم تحديث التنبؤ بالمكافأة بدقة إلى الصفر في بداية التجربة. تمشيا مع هذا ، نادرًا ما وجدنا تجارب حيث قامت الحيوانات بإجراء SLP ولكن حذف TL لاحقةP الاستجابة (فقط 4 / 140 مجموع المحاكمات في مرحلة متأخرة ؛ 2.9٪) ، مما يشير إلى أن الفئران على سبيل المثال لا الحصر يؤدي إما سلسلة تسلسل كامل أو لا على الإطلاق. على هذا النحو ، من المحتمل أن تكون عمليات الإغفال مرتبطة بالمعلومات المتاحة في SL أكثر من TL.

الرقم 5. 

سلوك الانقراض في الحيوانات مع تسجيلات FSCV في جوهر أو قذيفة. A أظهر عدد التجارب التي أجريت على الفئران أولاً زيادة ملحوظة في زمن استجابة الاستجابة للانتقال من مرحلة التأخر المبكرة إلى التأخير (يسار) وإغفال الاستجابة (يمين) لـ SL (رمادي فاتح) و TL (رمادي داكن). أظهرت الفئران تحولًا في زمن الانتقال للـ TL في تجارب أقل بكثير من SL ، على الرغم من أن عدد التجارب قبل حذف التجربة كان هو نفسه بين البحث والاستجابة. *p <0.05 SL مقابل TL. B ، زمن الاستجابة الاستجابة للرد على SL (يسار) و TL (يمين) عبر مراحل الانقراض. ازداد زمن استجابة الاستجابة عبر الكتل ، وكان أطول بشكل ملحوظ في كتل التأخير والتأخير المتأخر لمكابس SL. كانت المطابع على TL أسرع بشكل موثوق من تلك الموجودة على SL داخل كل كتلة. *p <0.05 ، **p <0.01 مقابل تحويلة مبكرة.

بعد ذلك ، فحصنا متوسط ​​زمن الانتظار لـ SLP و TLP في كل مرحلة على أساس المعايير المذكورة أعلاه. اختبار ANOVA المتكرر في اتجاهين لمقارنة استجابة الكمون على الروافع المختلفة (SL ، TL) خلال مراحل مختلفة من المهمة (السلسلة ، الانقراض المبكر ، تأخير الانقراض ، الضغط المتأخر) أظهر تأثيرًا رئيسيًا مهمًا للرافعة (F (1,4) = 45.7، p = 0.003) ، والذي كان بسبب ردود أكثر سرعة على TL من SL (التين 5 B) ، بما يتماشى مع الأداء خلال جلسات معززة نموذجية ، وأثر رئيسي مهم لمرحلة الانقراض (F (3,12) = 14.5، p <0.001). بالنسبة إلى SL ، SLP كانت الاستجابات خلال الانقراض المبكر مماثلة لتلك التي حدثت خلال جلسة السلسلة المقواة (Tukey: p = 1.0) ، ولكن تباطأت بشكل ملحوظ بسبب التأخير (p = 0.02 في وقت مبكر) والضغط في وقت متأخر (p = 0.003 في وقت مبكر) مراحل. ومع ذلك ، كانت تأخرات الصحافة على SL مماثلة بين التأخير والطور المتأخر (p = 0.89). بالنسبة لمكابس TL ، كانت تحولات استجابة الاستجابة أكثر دقة ، مع كون المرحلة المتأخرة أبطأ بشكل ملحوظ من المرحلة المبكرة (p = 0.04). ومع ذلك ، فإن التباين الخطي استأثر بأكبر نسبة من التباين في تحول زمن استجابة TL (F (1,4) = 11.08، p = 0.03 86٪ من تباين التأثير الرئيسي) ، بينما بالنسبة إلى SL ، فإن التباين الذي يقارن بين السلسلة والمراحل المبكرة مقابل التأخير والمراحل المتأخرة كان يمثل أكبر نسبة من تباين التأثير (F (1,4) = 15.42، p = 0.02 97٪ من تباين التأثير الرئيسي).

الانقراض: تغني النتيجة المحذوفة بشكل تفاضلي عن إشارات DA الأساسية والقشرة

تحوَّل التشوير DA المرتبط بالأحداث في NAc مع تقدم الفأر خلال مراحل الانقراض المحددة سلوكيًا. تتنوع الطريقة التي تأثر بها ترميز DA بالانقراض بشكل ملفت للنظر بين النواة والقشرة (التين 6).

الرقم 6. 

إطلاق DA في جوهر ( A - C ) وقذيفة ( D - F ) أثناء الانقراض. A ، محاذاة إلى SLO في جوهر كشف عن انخفاض مستمر في إطلاق DA الأساسية إلى جديلة على محاكمات الانقراض تكرارية (خطوط زرقاء) نسبة إلى جلسات سلسلة مكافأة (الخط الأسود). إصدار BvCore DA للاستجابات المتميزة والمكافأة خلال الجدول الزمني للسلسلة المقواة (أسود) والانقراض المبكر (الأزرق) المحاذاة إلى TLP هدف. يظهر شريط رمادي نطاق الحد الأقصى والحد الأدنى لتركيزات DA خلال فترة الأساس. C ذروة DA نسبة إلى SLP، TLP، ومكافأة في الجدول الزمني المقوى والانقراض المبكر. D ، محاذاة إلى SLO في قذيفة (خطوط حمراء) كشفت المزيد من الانخفاضات منفصلة في إطلاق DA طوري إلى جديلة على المحاكمات الانقراض تكرارية نسبة إلى جلسات سلسلة مكافأة (الخط الأسود). E ، التشاور DA الانحياز إلى TLP في قذيفة في الانقراض المبكر (الأحمر) والجدول الزمني للسلسلة المسلحة (أسود). F ، لم يتغير ذروة DA في الصدفة في SLP، ولكن أظهرت انخفاض كبير في TLP ومكافأة. *p <0.05 ، **p <0.01 ، السلسلة مقابل الانقراض المبكر ؛ †p <0.05 ، إغفال أقل من خط الأساس.

فحصنا أولاً إشارة DA في القلب أثناء الانقراض. نسبة إلى SLO، DA بشكل ملحوظ ومخفض خطيًا عبر مراحل الانقراض المختلفة بالنسبة لجلسة السلسلة المكافئة (التفاعل: الطور × الجديلة ؛ SLO مقابل خط الأساس F (4,157) = 33.19، p <0.0001 ؛ التين 6 أ أظهرت المقارنات الزوجية أن ذروة DA إلى SLO انخفض بسرعة بين السلسلة ومراحل الانقراض المبكر (Tukey: p <0.0001) ، ومرة ​​أخرى بين الانقراض المبكر والانقراض المتأخر (p <0.0001). ومع ذلك ، لم يكن DA أثناء انقراض التأخير مختلفًا عن الكتلة الصحفية المتأخرة (p = 0.64) والذروة DA لم تختلف في المرحلة المتأخرة على أساس ما إذا كان الفأر قد قدم استجابة أم لا (في وقت متأخر من الصحافة في وقت متأخر لا توجد الصحافة ، p = 0.99). علاوة على ذلك ، إصدار DA خلال SLO كان أكبر بكثير من خط الأساس في السلسلة (p <0.0001) ، الانقراض المبكر (p <0.0001) ، وانقراض تأخير (p <0.001) ، ولكن ليس في مرحلة الضغط المتأخر أو مراحل عدم الضغط المتأخرة (كلاهما p > 0.5). دعمت هذه النتائج الزوجية اتجاه خطي سلبي كبير (F (1,157) = 94.77، p <0.0001) ، والتي تمثل غالبية (71٪) من فرق التأثير.

بعد ذلك ، إحدى السمات المميزة لإشارات PE في الدماغ هي وجود أخطاء تنبؤية سلبية في وقت مكافأة متوقعة محذوفة (شولتز وآخرون ، 1997). كنا نتوقع أن تكون هذه الإشارات أقوى في وقت مبكر من الانقراض عندما يكون لدى الشخص توقعات كاملة بأن يتم تسليم المكافأة. في النواة (التين 6 B) ، أشارت ANOVA ذات الاتجاهين إلى تفاعل هام من حدث × مرحلة (سلسلة مقابل انقراض مبكر ؛ F (3,57) = 3.24، p = 0.029). على وجه التحديد ، على الرغم من ذروة إصدار DA نسبة إلى SL السابقP انخفاض كبير في الانقراض المبكر بالنسبة لجلسة السلسلة المقواة ، (Tukey: p = 0.019) ، إصدار DA إلى TLP كان يتأثر (p = 0.41). بشكل حاسم ، أظهرت DA الأساسية أدلة على وجود خطأ تنبؤ سلبي أثناء الانقراض (التين 6 B) أن إصدار DA خلال وقت المكافأة المتوقعة ولكن المحذوفة كان أقل بكثير من الجلسة المعززة (p = 0.003). في الواقع ، في حين أن ذروة إطلاق DA إلى المكافأة لم تختلف عن خط الأساس خلال جلسة السلسلة المقواة (p = 0.99) ، تحولت إلى أقل بكثير من خط الأساس أثناء الإغفال المكافأة (p = 0.03). وهكذا ، أظهرت إشارات DA في القلب خلال الانقراض المبكر كلا التحولات الديناميكية في الإطلاق إلى محفزات وأفعال SL التنبؤية ، ولم يحدث تغيير بالنسبة إلى تلميح TL ، وخطأ تنبؤ سلبي لمكافأة الإغفال.

أظهر الغلاف نمطًا مختلفًا لإطلاق DA نسبة إلى SLO جديلة (التين 6 D). هنا ، بلغ متوسط ​​DA المستدعي للموضوع المستهدف إلى SLO تغيرت ديناميكيًا عبر المراحل ، (التفاعل: الطور × الجديلة ؛ F (2,24) = 7.95، p <0.0005) ، ولكن على عكس اللب ، لم تتغير shell DA بين مرحلة السلسلة والانقراض المبكر ، (p = 0.74) ، ولكن DA يشير إلى SLO انخفض بشكل ملحوظ خلال مرحلة انقراض تأخير بالنسبة إلى كل من مرحلة السلسلة المسلحة (p = 0.041) ومراحل الانقراض المبكر (p = 0.02) ، بالتزامن مع التحول التحفيزي للفئران في السلوك (التين 5). انخفاض DA يشير بشكل ملحوظ مرة أخرى بين مرحلة التأخير والمراحل المتأخرة (الصحافة في وقت متأخر ، p = 0.03 في وقت متأخر لا الصحافة ، p = 0.004) ، ولكن لم يكن هناك فرق في مستويات DA بين المراحل المتأخرة (الصحافة مقابل عدم الضغط ، p = 0.43). كما هو الحال في جوهر ، DA الإفراج خلال SLO كان أعلى بكثير من خط الأساس خلال السلسلة ، والانقراض المبكر ومراحل الانقراض المؤجل (Tukey: all p <0.001) ، ولكن لم تكن أي من المرحلتين المتأخرة مختلفة بشكل كبير عن خط الأساس. وبالتالي ، يتم إطلاق DA الأساسي بسرعة وباستمرار لتعقب التغييرات في التنبؤ للإشارة الأكثر تنبؤية ، بينما تتبع أنماط إطلاق DA لنفس الإشارة في الغلاف بدلاً من ذلك التغييرات في الحالة التحفيزية بين مراحل الانقراض.

النظر في الضغط ومكافأة التشوير ، اختلف إطلاق DA قذيفة من نمط في الأساسية (التين 6 E,F). A ANOVA في اتجاهين دراسة DA على التجارب الفردية من نوع التحفيز (BL ، SLP، TLPوجد أن مرحلة الانقراض (السلسلة ، الانقراض المبكر) تفاعل مهم بين التحفيز × الانقراض (F (3,108) = 11.5، p <0.0001 ؛ التين 6 D). على عكس جوهر ، لم يكن هناك اختلاف في ذروة قذيفة DA الافراج عن SLP في وقت مبكر من الانقراض (p = 0.44). بدلا من ذلك ، تسبب الانقراض في انخفاض كبير في إطلاق DA إلى كل من TLP (p = 0.01) وفي وقت إهمال المكافأة بالنسبة لإيصال المكافأة (p <0.0001) بالنسبة إلى الوقت المطابق خلال جدول السلسلة المعزز. خلال جلسة السلسلة التي تمت مكافأتها ، تم رفع DA بشكل ملحوظ فوق خط الأساس (p <0.0001) ، ولكن أثناء إغفال المكافأة ، كان DA أكبر من الناحية العددية ، ولكن لا يختلف إحصائيًا عن خط الأساس (p = 0.07). وهكذا ، على عكس جوهر ، وجدنا أدلة محدودة لأخطاء التنبؤ المبكر الانقراض ، وبدلا من ذلك انخفاض في إصدار DA بالنسبة إلى TL (ولكن ليس SL) الصحافة ، فضلا عن القضاء على إصدار DA في المكافأة خلال الجدول الزمني المعزز.

مناقشة

طرائق الإفراج عن طور الغدة الدرقية طوري تتبع محفزات اختلفت بشكل لافت للنظر بين المناطق الفرعية NAc بطريقة تتفق مع النظريات المتناقضة للدالة DA. في مهمة جدولة الجدول المدروسة جيداً ، بلغت DA في نواة NAc ذروتها بشكل انتقائي عند أكثر الإشارات تنبؤية ، والتغيرات الخطية المتعقبة في قيمة التنبؤ والأخطاء أثناء الانقراض. في المقابل ، طور إطلاق DA طوري في قشرة NAc جميع المنبهات البارزة عندما تمت مكافأة المهمة ، وخلال كل من الدورة وأثناء الانقراض أظهرت التغييرات في التشويش بما يتفق مع التحولات في الدافع. على هذا النحو ، نقترح أن تكون إشارات DA هذه متاحة في الوقت نفسه للحيوان أثناء السلوك ، مما يسمح لكل من المعلومات التنبؤية والتحفيزية لتوجيه التعلم والعمل.

إصدار DA الأساسية يتتبع خطأ التنبؤ

في جوهرها ، زاد DA بشكل ميكانيكي في وقت تقديم طلب إشارة SL ورفض إلى خط الأساس للأحداث المتأخرة المتوقعة تمامًا (مثل TL والمكافأة) ، على غرار النتائج السابقة (Roitman وآخرون ، 2004; Cacciapaglia et al.، 2012). ويتسق نمط النشاط هذا مع نماذج التنبؤ بالأخطاء ، التي تنص على أن الإشارات التنبؤية القصوى ينبغي أن تثير أعلى إصدار DA (أي التنبؤ) ، في حين أن الأحداث المتنبأ بها بدقة يجب أن تثير الحد الأدنى من إطلاق DA (أي خطأ التنبؤ). وهكذا ، بما أن الـ TL والمكافأة كانا متوقعين بدقة من SL ، فقد ولدا خطأً بسيطًا عند تسليمها ، وأثاروا إصدارًا محدودًا من أخطاء DA المتعلقة بالأخطاء (شولتز وآخرون ، 1997; شولتز وديكينسون ، 2000).

أظهر مختبرنا وآخرون أن إشارات DA في القلب حساسة للاختلافات في القيمة المتنبأ بها ، ويتم تعديلها بواسطة عوامل ذاتية مثل تفضيل المخاطر وتأخير التعزيز (يوم وآخرون ، 2010; Gan et al.، 2010; سوغام وآخرون ، 2012; Saddoris وآخرون ، 2013, 2015). على سبيل المثال ، في الفئران التي تقوم بمهمة اتخاذ قرار محفوفة بالمخاطر ، تم قياس DA الأساسي باستخدام الإشارات التي تنبأت بالخيار المفضل للفأر ، وانخفض بسرعة إلى ما دون خط الأساس عندما تم حذف المكافآت المتوقعة ، مما يدل على خطأ تنبؤ سلبي (سوغام وآخرون ، 2012). وبالمثل هنا ، تتبعت DA الأساسية كل من قيمة النتائج المتنبأ بها ، وتم نقلها ديناميكيًا استنادًا إلى قيمة التهيئة المتوقعة المحدثة أثناء الانقراض. في الواقع ، DA الافراج عن SLO لم يكن مختلفًا عن خط الأساس في الوقت الذي بدأ فيه الفأر يحذف الردود أثناء الانقراض ، بغض النظر عما إذا كان قد تم أو لم يتم الاستجابة ، مما يوحي بأن DA يشير إلى القيمة المتوقعة للاستجابة ، وليس الدافع إلى الضغط. علاوة على ذلك ، أثارت حالات الإغفال في وقت مبكر من الانقراض فترات توقف قوية في إصدار DA ، بما يتفق مع إشارات الخطأ التنبؤي السلبي.

شل DA مسارات المحفزات البارزة تحفيزي

الافراج عن DA في قذيفة تتابع كل المحفزات البارزة (SLO، TLO، ص). لا يمكن تفسير هذه الأنماط عن طريق حركية إعادة تسكين أبطأ ، وبدلاً من ذلك يبدو أنها تعكس الترميز في الوقت الفعلي للأحداث الطارئة (Pan et al.، 2005) والقدرة التحفيزية المكتسبة (Berridge and Robinson، 1998; Berridge ، 2012; Wassum وآخرون ، 2012). وهكذا ، قامت أحداث إطلاق DA بتشفير كل من الإشارات التنبؤية والمكافآت في القوقعة ، ولكن الإشارات التنبؤية فقط في القلب (Cacciapaglia et al.، 2012).

وجدنا أدلة على هذا العنصر التحفيزي من إشارة DA قذيفة. أولاً ، تم تخفيض إشارة DA في القشرة إلى المنبهات بين بداية ونهاية الجلسات ، والتي لم تكن تُرى في القلب. أحد التفسيرات هو أن الفئران في نهاية الدورة كانت أكثر تشويشًا (بالتعريف ، لقد تناولوا طعامًا أكثر من بداية الدورة) ، وعلى هذا النحو ، فإن الإشارات التنبؤية للأغذية تعكس حالة التحفيز المتناقصة للحيوان. . في المقابل ، لا تزال الإشارات تتنبأ بدقة بإنتاج حبيبات السكروز ، لذلك كان تشفير PE-type في القلب أقل تأثرا نسبيا بهذا التحول التحفيزي.

الثانية ، أثناء الإنقراض ، وإطلاق سراح DA في الصدفة إلى SLO ظل مستقرًا أثناء أداء الجرذ للمهمة على نفس المستوى التحفيزي (كما يتضح من زمن الاستجابة ودقة الاستجابة) ، ولكنه انخفض بشكل ملحوظ بعد انخفاض دافع الفئران (أي زمن الاستجابة) على مدار فترة الانقراض. في المقابل ، رأينا انخفاضات سريعة في إطلاق DA المرحلي أثناء محفزات TL. تتنبأ نماذج IS بأن الإشارات التي تقلل عدم اليقين يجب أن تخلق حافزًا أكبر وبروزًا حافزًاتشانغ وآخرون، 2009; سميث وآخرون ، 2011) ، والتي تنحاز هنا إلى TL ، حيث إنها تتنبأ بشكل أقصى بتسليم الثوابت الوشيك. وبالفعل ، فإن تحفيز الأمفيتامين داخل الغدة النخامية (NAc) يقلل بشكل انتقائي من تشفير الإشارات الأقرب إلى تسليم الثواب في مهمة pavlovian متسلسلة ، ولكن يكون له تأثير أقل على الإشارة الأولى في التسلسل (سميث وآخرون ، 2011). وبالتالي ، كان ترميز DA لـ TL حساسًا بشكل خاص للخسارة المتوقعة لتوصيل المكافأة عند الانقراض. والمثير للدهشة أن عدم الإغفال لم ينتج عنه إصدار DA تحت خط الأساس ، مما يوحي بأن الصدف DA أقل احتمالًا لتشفير خطأ تنبؤ سلبي من القلب. بشكل جماعي ، يختلف نمط التشوير داخل غلاف NAc اختلافًا واضحًا عن النواة ، ويوحي بتشفير نوع IS.

للدعم ، وقد تورطت قذيفة NAC في مجموعة متنوعة من السلوكيات مدفوعة تحفيزي. على سبيل المثال ، شهية الملح ، حيث يكون المحلول الملحي عادة مكرهًا ، يمكن أن تكون مجزية إذا كان الحيوان محرومًا من المال. في كلتا الحالتين ، فإن النتيجة المتوقعة (الملح) هي نفسها ، ولكن الدافع للحصول على هذه النتيجة يختلف بين الحيوانات العادية والمحرومة من الملح (Tindell et al.، 2009). يتم تشفير التشفير العصبي NAc للحلّ المالح في القشرة بناءً على درجة دافع الملح ، في حين فشلت الخلايا العصبية الأساسية في عرض الاختلافات القائمة على الحالة (Loriaux وآخرون ، 2011). وبالمثل ، فإن القشرة الصغرى داخل الأمونيوم من الأمفيتامين تعزز بقوة النشاط التحفيزي للضغط الذي يضغط في وجود جديلة خلال نقل pavlovian إلى أداة (PIT) ، كما يفعل تجربة نقل الدم المزمن مع الكوكايين (Wyvell and Berridge، 2000; Saddoris وآخرون ، 2011; LeBlanc et al.، 2013). وبالفعل ، فإن تجربة الكوكايين الذي يدير نفسه بنفسه والتي تعمل على تقوية سلوك PIT تفضي أيضًا إلى زيادة التشفير العصبي لقشرة NAc نسبة إلى القلب (Saddoris وآخرون ، 2011).

يبدو أن هذا النمط من IS و PE في الصدف والقلب يتتبع كلا من الظروف الشهية والمثيرة. في تكييف خوف pavlovian ، زيادات DA طوري في غلاف NAc للإشارات المستبارة البارزة ، في حين أن إطلاق DA الأساسية رأى النقصات و pauses في الإطلاق يشير إلى تنبؤ PE- نوع من نتيجة سلبية (Badrinarayan وآخرون ، 2012). وبالتالي ، يمكن حساب الأحداث السلبية (ولكن البارزة) باستخدام نموذج من نوع IS داخل الغلاف ، في حين يبقى الإصدار الأساسي من DA مقترنًا بقوة بتوقعات قيمة النتائج.

تعقيد PE وإشارة IS في التكييف

أحد التحذيرات هو أن الحيوانات التي تتفاعل بشكل تفضيلي مع الإشارات التنبؤية ("مقتفي الإشارات") في تكييف بافلوفان ، تُظهر إطلاق DA في نواة NAc بالمقارنة مع تلك التي تذهب مباشرة إلى كوب الطعام ("تعقب الأهداف") ؛ فلاجل وآخرون ، 2011). يوصف هذا التتبع المتزايد للعلامات بأنه يدعم داعش ، حيث أصبح جديلة حافزا بارزا قادرا على العمل كمغناطيس تحفيزي ويتوافق مع نتائج مماثلة في جوهره (أراغونا وآخرون ، 2009; Peciña و Berridge ، 2013; Wassum وآخرون ، 2013; Ostlund وآخرون ، 2014). يبدو أن هذا يتعارض مع تنازلنا عن PE المنحازة إلى القلب و IS إلى shell.

من المهم ملاحظة أن الأدوار الخاصة بإشارة DA في القلب والصدفة هي معقدًا على الأرجح. على سبيل المثال ، قام عدد قليل من الدراسات المذكورة أعلاه بالتحقق بشكل مستقل من دور الصدف والنواة في هذه المهام ، لذا فإن زيادة DA في القلب في حيوانات تتبع الإشارات قد تعكس ببساطة زيادة عامة في إشارات DA الحافزة في المسار الميزوليبمي. علاوة على ذلك ، نحن لا ندافع عن تقسيم مطلق. وجدنا بعض الإفراج DA إلى TLO في جوهره ، على الرغم من DA إلى SLO في shell استمرت بالرغم من التغييرات في الدافع أثناء الانقراض ، مما يشير إلى أن ميزات IS قد تكون موجودة في جوهر و PE في قذيفة (على الرغم من مستويات أقل و / أو أقل استجابة لديناميات المهمة). بدلا من ذلك ، فإننا نقترح أن جوهر وقذيفة تمثل انحيازا حاسما لأنماط التشفير PE و IS ، والتي تتسق مع تكوين متدرج من التشريح الجسم المخطط (هابر ، 2014).

الآثار المترتبة على الإدمان

إن الاختلافات القائمة على النموذج في الإشارة الأساسية DA و shell لها آثار مهمة تتجاوز تعلم الثوابت الطبيعية. على سبيل المثال ، على الرغم من أن عقاقير الإدمان تكون مجزية في البداية ، إلا أنه مع مرور الوقت ، يمكن أن تحفز المنبهات المرتبطة بالمخدرات مشاعر الشغف الشديد ، وتفرض حالة عاطفية سلبية تدفع إلى البحث عن المخدرات (Koob و Le Moal، 1997). الامتناع المطول عن المخدرات يزيد من تأثير المنبهات المرتبطة بالمخدرات على الرغم من أن العملية المعروفة باسم حضانة الحنين (جريم وآخرون ، 2001; هولاندر وكاريلي ، 2005; Pickens et al.، 2011). النتيجة المتوقعة (الدواء) لم تتغير في كل من الحالة الفورية والحالة الممتنعة ، ولكن هناك زيادة عميقة في الدافع لاستئناف تعاطي المخدرات في الأشخاص الممتنعين. يشير هذا إلى حدوث تغيير كبير في بروز حافز تلك المحفزات ويتوقع أن التغييرات المتعلقة بالامتناع يجب أن تُرى بشكل تفضيلي في الغلاف. وبالمثل ، عندما يتم تقديم إشارات تنبؤية للكوكايين على الفئران التي تتعاطى المخدرات والتي تؤدي إلى حالة تحفيزية مكره ، فإن التغييرات في إشارات DA تتبع الحالة البغيضة للحيوان في القشرة ولكن ليس القلب (ويلر وآخرون ، 2011). بشكل جماعي ، تدعم هذه النتائج أن مساهمات DA الأساسية والقشرة في التعلم والتحفيز متسقة في كل من المكافآت الطبيعية ومكافآت الأدوية.

الحواشي

  • تم استلام يونيو 18 ، 2015.
  • تم استلام المراجعة في شهر يوليو 8 و 2015.
  • مقبول في يوليو 15 و 2015.

  • تم دعم هذا العمل من قِبل المعاهد الوطنية لمكافحة إساءة استخدام العقاقير DA028156 و DA035322 إلى MPS و DA017318 و DA034021 إلى RMC ، و DA010900 إلى RMW نشكر الدكتورة إليزابيث ويست على تعليقاتها على مسودة سابقة لهذا العمل.

  • الكتاب تعلن أي المصالح المالية المتنافسة.

  • يجب إرسال المراسلات إلى الدكتور مايكل Saddoris ، قسم علم النفس وعلم الأعصاب ، جامعة كولورادو بولدر ، Muenzinger ، UCB 345 ، بولدر ، CO 80309-0345. [البريد الإلكتروني محمي]

مراجع حسابات

  1. ↵
    1. أراغونا BJ ،
    2. اليوم JJ ،
    3. رويتمان إم إف ،
    4. كليفلاند نا
    5. Wightman RM ،
    6. Carelli RM

    (2009) خصوصية إقليمية في الوقت الحقيقي لتطوير أنماط انتقال الدوبامين طوري أثناء اقتناء رابطة الكوكايين في الفئران. يورو J Neurosci 30: 1889 – 1899.

  2. ↵
    1. بادرينارايان
    2. Wescott SA ،
    3. فاندر وايل سم ،
    4. سوندرز BT ،
    5. Couturier BE ،
    6. مارين إس ،
    7. أراغونا BJ

    (2012) تعدل المنبهات المنفعلة تفاضل ديناميكيات انتقال الدوبامين في الوقت الحقيقي داخل النواة المتكئة النواة والقشرة. J Neurosci 32: 15779 – 15790.

  3. ↵
    1. Berridge KC

    (2012) من الخطأ التنبئي إلى البراعة التحفيزية: حساب ميزوليبفي لدوافع المكافأة. يورو J Neurosci 35: 1124 – 1143.

  4. ↵
    1. Berridge KC،
    2. روبنسون تي

    (1998) ما هو دور الدوبامين في المكافأة: تأثير المتعة ، أو مكافأة التعلم ، أو التحفيز؟ دماغ ريف القس 28: 309 – 369.

  5. ↵
    1. Bromberg-Martin ES ،
    2. ماتسوموتو م ،
    3. هيكوساكا أو

    (2010) الدوبامين في السيطرة التحفيزية: مكافأة ، مكره ، والتنبيه. الخلايا العصبية 68: 815 – 834.

  6. ↵
    1. Budygin EA ،
    2. جون سي ،
    3. ماتيو واي ،
    4. جونز ريال

    (2002) عدم وجود تأثير للكوكايين على إزالة الدوبامين في جوهر وقشرة من المتكئة نواة من الفئران ناقلة الدوبامين. J Neurosci 22: RC222.

  7. ↵
    1. Cacciapaglia F،
    2. Saddoris MP ،
    3. Wightman RM ،
    4. Carelli RM

    (2012) ديناميكيات إطلاق الدوبامين التفاضلية في النواة المتكئة النواة وقشرة المسار مسارات مميزة للسلوك الموجه نحو الهدف للسكروز. الجهاز العصبي 62: 2050 – 2056.

  8. ↵
    1. كوهين جي واي
    2. Haesler S ،
    3. فونج إل ،
    4. لويل BB ،
    5. اوتشيدا ن

    (2012) إشارات محددة من نوع العصبون للمكافأة والعقاب في المنطقة الجزرية البطنية. الطبيعة 482: 85 – 88.

  9. ↵
    1. اليوم JJ ،
    2. جونز جى إل
    3. Wightman RM ،
    4. Carelli RM

    (2010) نواة طورية المتكئة إطلاق الدوبامين بتكويد الجهد والتكاليف المرتبطة بالتأخير. بيول الطب النفسي 68: 306 – 309.

  10. ↵
    1. Flagel SB ،
    2. كلارك JJ ،
    3. روبنسون تي ،
    4. مايو لام ،
    5. Czuj A ،
    6. Willuhn I ،
    7. أكيرز CA ،
    8. كلينتون SM
    9. فيليبس PE ،
    10. عقيل اتش

    (2011) دور انتقائي للدوبامين في تعلم التحفيز والمكافأة. الطبيعة 469: 53 – 57.

  11. ↵
    1. جان جو ،
    2. والتون الشرق الأوسط ،
    3. فيليبس PE

    (2010) تكلفة قابلة للتجزئة وتشفير المنافع المستقبلية من المكافآت من قبل الدوبامين mesolimbic. نات نيوروسكي 13: 25 – 27.

  12. ↵
    1. جريم JW ،
    2. الأمل BT ،
    3. وايز RA ،
    4. شاهام واي

    (2001) Neuroadaptation: حضانة حنين الكوكايين بعد الانسحاب. الطبيعة 412: 141 – 142.

  13. ↵
    1. هابر SN

    (2014) مكان الدوبامين في الدائرة القشرية القشرية. علم الأعصاب 282C: 248 – 257.

  14. ↵
    1. هيين مل ،
    2. خان AS ،
    3. Ariansen JL ،
    4. يهتف JF ،
    5. فيليبس PE ،
    6. Wassum KM ،
    7. Wightman RM

    (2005) قياس الوقت الحقيقي من تقلبات الدوبامين بعد الكوكايين في المخ من سلوك الفئران. بروك Natl أكاد العلوم الولايات المتحدة الأمريكية 102: 10023 – 10028.

  15. ↵
    1. هولاندر جا ،
    2. Carelli RM

    (2005) الامتناع عن تعاطي الكوكايين عن طريق الإدارة الذاتية يزيد من التشفير العصبي للسلوكيات الموجهة نحو الهدف في المتكئين. Neuropsychopharmacology 30: 1464 – 1474.

  16. ↵
  • ↵
    1. كيثلي آر بي ،
    2. Carelli RM ،
    3. Wightman RM

    (2010) تقدير الرتبة والتحليل متعدد المتغيرات لـ في الجسم الحي بيانات voltammetric دوري مسح سريع. كيمياء الشرج 82: 5541 – 5551.

  • ↵
    1. Koob GF ،
    2. لو موال م

    (1997) تعاطي المخدرات: dysregulation hostonic homeostatic. علوم 278: 52 – 58.

  • ↵
    1. LeBlanc KH ،
    2. الميداني
    3. Ostlund SB

    (2013) يتسبب التعرض المتكرر للكوكايين في التعبير عن دافع التحفيز والحث على التحكم المعتاد في الجرذان. بلوس واحد 8: e61355.

  • ↵
    1. Loriaux AL ،
    2. رويتمان دينار
    3. رويتمان إم إف

    (2011) Nucleus accumbens shell، but not core، tracks value motivational value of salt. ي Neurophysiol 106: 1537 – 1544.

  • ↵
    1. أولمستيد MC ،
    2. باركنسون جا ،
    3. مايلز إف جي ،
    4. Everitt BJ ،
    5. ديكنسون أ

    (2000) البحث عن الكوكايين بواسطة الفئران: التنظيم والتعزيز والتنشيط. علم الادوية النفسية 152: 123 – 131.

  • ↵
    1. Ostlund SB ،
    2. LeBlanc KH ،
    3. Kosheleff AR ،
    4. Wassum KM ،
    5. الميداني

    (2014) يشير تشوير الدوبامين الإشعاعي المتوسطي إلى تسهيل الدوافع المحفزة الناتجة عن التعرض المتكرر للكوكايين. Neuropsychopharmacology 39: 2441 – 2449.

  • ↵
    1. Owesson-White CA،
    2. Ariansen J ،
    3. Stuber GD،
    4. كليفلاند نا
    5. يهتف JF ،
    6. Wightman RM ،
    7. Carelli RM

    (2009) يتطابق التشفير العصبي للسلوك الباحث عن الكوكايين مع إطلاق الدوبامين طوري في النواة المتكئة والقشرة. يورو J Neurosci 30: 1117 – 1127.

  • ↵
    1. Pan WX،
    2. شميت آر ،
    3. Wickens JR ،
    4. هايلاند BI

    (2005) تستجيب خلايا الدوبامين للأحداث المتوقعة أثناء التكييف الكلاسيكي: دليل على آثار الأهلية في شبكة تعلم الثواب. J Neurosci 25: 6235 – 6242.

  • ↵
    1. Peciña S ،
    2. Berridge KC

    (2013) يضاعف الدوبامين أو التحفيز الأفيوني للنواة المتكئة بالمثل "الرغبة" للمكافأة التي يتم إطلاقها من خلال جديلة ؛ حيث يتم رسم قشرة أساسية ووسطية كاملة كركائز لتعزيز التعزيز. يورو J Neurosci 37: 1529 – 1540.

  • ↵
    1. Pickens CL ،
    2. Airavaara M ،
    3. Theberge F،
    4. فانوس S ،
    5. الأمل BT ،
    6. شاهام واي

    (2011) بيولوجيا الأعصاب من حضانة حنين المخدرات. اتجاهات neurosci 34: 411 – 420.

  • ↵
    1. إعادة م

    (2004) الإدمان كعملية حسابية سارت. علوم 306: 1944 – 1947.

  • ↵
    1. روبنسون تي ،
    2. Berridge KC

    (2008) مراجعة: نظرية التوعية المحفزة للإدمان: بعض القضايا الحالية. PHILOS ترانس R سوك وند B بيول العلوم 363: 3137 – 3146.

  • ↵
    1. رويتمان إم إف ،
    2. Stuber GD،
    3. فيليبس PE ،
    4. Wightman RM ،
    5. Carelli RM

    (2004) يعمل الدوبامين كمحول ثانوي للسعي إلى الغذاء. J Neurosci 24: 1265 – 1271.

  • ↵
    1. Saddoris MP ،
    2. Gallagher M ،
    3. شوينباوم جي

    (2005) يعتمد الترميز الارتباطي السريع في اللوزة الجانبية الأساسية على التوصيلات مع القشرة الأمامية المدارية. الخلايا العصبية 46: 321 – 331.

  • ↵
    1. Saddoris MP ،
    2. Stamatakis A ،
    3. Carelli RM

    (2011) يتم تحديد عوامل الارتباط العصبي للانتقال من بافلوفيان إلى أداة في النواة المتكئة النواة بشكل انتقائي بعد تعاطي الكوكايين الذاتي. يورو J Neurosci 33: 2274 – 2287.

  • ↵
    1. Saddoris MP ،
    2. سوغام جا ،
    3. Cacciapaglia F،
    4. Carelli RM

    (2013) ديناميكيات الدوبامين السريعة في قلب المتكئين والصدفة: التعلم والعمل. Front Biosci (Elite Ed) 5: 273 – 288.

  • ↵
    1. Saddoris MP ،
    2. سوغام جا ،
    3. Stuber GD،
    4. ويتن IB ،
    5. ديسروث ك ،
    6. Carelli RM

    (2015) يتداخل الدوبامين الميزوليبامي ديناميكياً ، ويرتبط سببيًا بجوانب منفصلة من صنع القرار القائم على القيمة. بيول الطب النفسي 77: 903 – 911.

  • ↵
    1. شوينباوم جي ،
    2. Setlow B ،
    3. Saddoris MP ،
    4. Gallagher M

    (2003) ترميز النتائج المتوقعة والقيمة المكتسبة في القشرة الأمامية المدارية أثناء أخذ العينات تعتمد على المدخلات من اللوزة القاعدية الجانبية. الخلايا العصبية 39: 855 – 867.

  • ↵
    1. شولتز دبليو ،
    2. ديكنسون أ

    (2000) ترميز الخلايا العصبية لأخطاء التنبؤ. انو ريف نيوروسكي 23: 473 – 500.

  • ↵
    1. شولتز دبليو ،
    2. ديان ف ،
    3. مونتاج العلاقات العامة

    (1997) الركيزة العصبية للتنبؤ والمكافأة. علوم 275: 1593 – 1599.

  • ↵
    1. سميث كنساس ،
    2. Berridge KC،
    3. الدريدج JW

    (2011) متعة متفرقة من البراعة التحفيزية وإشارات التعلم في دارات مكافأة الدماغ. بروك Natl أكاد العلوم الولايات المتحدة الأمريكية 108: E255 – E264.

  • ↵
    1. سوغام جا ،
    2. اليوم JJ ،
    3. Wightman RM ،
    4. Carelli RM

    (2012) تقوم نواة Phasic accumbens الدوبامين بتشفير سلوك اتخاذ القرارات القائم على المخاطر. بيول الطب النفسي 71: 199 – 205.

  • ↵
    1. تيندل AJ ،
    2. سميث كنساس ،
    3. Berridge KC،
    4. الدريدج JW

    (2009) الحساب الديناميكي للبزة التحفيزية: "الرغبة" في ما لم يكن "محبوبًا" أبدًا. J Neurosci 29: 12220 – 12228.

  • ↵
    1. توبلر بي إن ،
    2. ديكنسون A ،
    3. شولتز دبليو

    (2003) الترميز من المكافأة المتنبأ بها إغفال من قبل الخلايا العصبية الدوبامين في نموذج تثبيط مشروط. J Neurosci 23: 10402 – 10410.

  • ↵
    1. Waelti P ،
    2. ديكنسون A ،
    3. شولتز دبليو

    (2001) تتوافق استجابات الدوبامين مع الافتراضات الأساسية لنظرية التعلم الرسمي. الطبيعة 412: 43 – 48.

  • ↵
    1. Wassum KM ،
    2. Ostlund SB ،
    3. الميداني

    (2012) يشرع الإشارة الدوبامين الإشعاعية المتوسطة الطفيلية ويتنبأ بأداء مهمة تسلسل إجراء ذاتي. بيول الطب النفسي 71: 846 – 854.

  • ↵
    1. Wassum KM ،
    2. Ostlund SB ،
    3. Loewinger GC ،
    4. الميداني

    (2013) طور الدوبامين طوري mesolimbic إطلاق مسارات السعي خلال التعبير عن نقل pavlovian إلى أداة مفيدة. بيول الطب النفسي 73: 747 – 755.

  • ↵
    1. ويلر RA ،
    2. أراغونا BJ ،
    3. Fuhrmann KA ،
    4. جونز جى إل
    5. اليوم JJ ،
    6. Cacciapaglia F،
    7. Wightman RM ،
    8. Carelli RM

    (2011) تدفع إشارات الكوكايين ضد التغيرات في السياق المعتمد في معالجة المكافأة والحالة العاطفية. بيول الطب النفسي 69: 1067 – 1074.

  • ↵
    1. Wyvell CL ،
    2. Berridge KC

    (2000) يزيد المتكلف الأمفيتامين من الحافز المشروط البارز لمكافأة السكروز: تعزيز مكافأة "الرغبة" دون تعزيز "الإعجاب" أو تعزيز الاستجابة. J Neurosci 20: 8122 – 8130.

  • ↵
    1. Yorgason JT ،
    2. España RA ،
    3. جونز ريال

    (2011) Demon Voltammetry وبرامج التحليل: تحليل التغيرات التي يسببها الكوكايين في إشارات الدوبامين باستخدام مقاييس حركية متعددة. طرق J Neurosci 202: 158 – 164.

  • ↵
    1. تشانغ جيه ،
    2. Berridge KC،
    3. تيندل AJ ،
    4. سميث كنساس ،
    5. الدريدج JW

    (2009) نموذج الحسابية العصبية من البصيرة التحفيزية. PLoS Comput Biol 5: e1000437.

    •