الكافيين يزيد من توافر مستقبلات الدوبامين D2 / D3 في الدماغ البشري (2015)

تنويه: الطب النفسي الانتقالي (2015) 5، e549؛ دوى: 10.1038 / tp.2015.46

تم النشر على الإنترنت في 14 أبريل 2015

ND فولكو1، جي جي وانغ1، ي لوغان2، د أليكسوف2، شبيبة فاولر2، PK ثانوس2، سي وونغ1، في كاسادو3، إس فيري4 و د توماسي1

  1. 1برنامج بحوث داخلي ، المعهد الوطني للإدمان على الكحول وإدمان الكحول ، بيثيسدا ، دكتوراه في الطب ، الولايات المتحدة الأمريكية
  2. 2مختبر بروكهافن الوطني ، أبتون ، نيويورك ، الولايات المتحدة الأمريكية
  3. 3قسم الكيمياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية ، جامعة برشلونة ، برشلونة ، إسبانيا
  4. 4برنامج بحوث داخلي ، المعهد الوطني لتعاطي المخدرات ، بالتيمور ، دكتوراه في الطب ، الولايات المتحدة الأمريكية

المراسلات: الدكتور ND Volkow ، برنامج البحوث داخل المباني ، المعهد الوطني لتعاطي المخدرات ، 6001 Executive Boulevard ، غرفة 5274 ، بيثيسدا ، MD 20892 ، الولايات المتحدة الأمريكية. البريد الإلكتروني: [البريد الإلكتروني محمي]

وردت في 29 ديسمبر 2014 ؛ تم القبول في 10 فبراير 2015

أعلى الصفحة

ملخص

يستخدم الكافيين ، وهو أكثر المواد ذات التأثير النفساني على نطاق واسع في العالم ، في تعزيز اليقظة وتعزيز اليقظة. مثل الكحوليات الأخرى التي تعزز التنشيط (المنبهات والمودافينيل) ، يعزز الكافيين من إشارات الدوبامين (DA) في الدماغ ، والتي يؤديها في الغالب عن طريق استعداء الأدينوزين A2A المستقبلات (أ2AR). ومع ذلك ، فمن غير الواضح ما إذا كان الكافيين ، في الجرعات المستهلكة من قبل البشر ، يزيد من إطلاق DA أو ما إذا كان ينظم وظائف مستقبلات DA بعد المشبكي من خلال تفاعلها مع مستقبلات الأدينوساين ، والتي تعدل لهم. استخدمنا التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني و [11C] raclopride (DA D2/D3 المستقبلة radioligand حساسة ل DA الذاتية) لتقييم ما إذا كان الكافيين زيادة إصدار DA في المخطط في الضوابط الصحية 20. الكافيين (300 ملغ بو) زيادة كبيرة في توافر D2/D3 مستقبلات في putamen وبطني striatum ، ولكن ليس في caudate ، بالمقارنة مع الدواء الوهمي. بالإضافة إلى ذلك ، الزيادات التي يسببها الكافيين في D2/D3 ارتبط توافر مستقبل في المخطط البطني مع الزيادات التي يسببها الكافيين في اليقظة. تشير النتائج التي توصلنا إليها إلى أن الكافيين في الدماغ البشري ، عند تناوله للجرعات المستهلكة عادةً ، يزيد من توافر DA D2/D3 مستقبلات ، مما يدل على أن الكافيين لا يزيد من DA في المخطط لهذا قد انخفض D2/D3 توافر المستقبل. بدلا من ذلك ، فإننا نترجم النتائج التي توصلنا إليها لتعكس زيادة في D2/D3 مستويات المستقبل في المخطط مع الكافيين (أو التغيرات في الألفة). العلاقة بين الزيادات في D2/D3 يقترح توافر المستقبل في المخطط الفقري واليقظة أن الكافيين قد يعزز الإثارة ، في جزء منه ، عن طريق زيادة D2/D3 المستقبلات.

أعلى الصفحة

المُقدّمة

الكافيين هو المادة العقلية الأكثر استهلاكا على نطاق واسع.1 وتتشابه آثاره الدوائية السلوكية مع تأثيرات الأدوية المنشطة (الأمفيتامين والميثيلفينيديت) والمودافينيل ، وهي الأدوية التي تزيد من إشارات الدوبامين (DA) عن طريق منع ناقلات DA و / أو تعزيز إطلاق DA من المحطات الطرفية.2, 3, 4 الآثار DA تعزيز هذه الأدوية تكمن وراء إثارة بهم5, 6 وتعزيز الآثار.7, 8, 9, 10 في المقابل ، تشير الدراسات قبل السريرية إلى أن التأثيرات الدوائية للكافيين تتوسطها عداوتها لمستقبلات الأدينوزين (A1 و A2A فرعية).11 على وجه الخصوص ، عداءه من ألف2A المستقبلات (أ2AR) في المخطط قد تورط في آثاره الدوبامينية.12 وبالمثل ، الزيادات التي يسببها الكافيين في النشاط الحركي13 والإثارة14 يبدو أن بوساطة A2AR كما هي غائبة في A2Aف الفئران بالضربة القاضية ، وإسكات التعبير عن A2Aيتداخل R مع الرنا القصير الشعر القاسي في النواة المتكئة مع تأثيرات الكافيين على اليقظة.15

يعبر المخطط عن مستويات عالية من A2AR حيث يتم التعبير عن مشاركتها مع D بعد المشبكي2 المستقبلات (د2R) تشكيل A2ARD2R heteromers.16, 17, 18 من خلال التبادل اللاقطي وتفاعلات المرسال الثاني الأدينوساين يمنع د2إشارات R. وهكذا ، في الخلايا العصبية مخطط ، أ2AR ناهض النقصان د2R ناهض ملزمة.19 الكافيين ، عن طريق حظر A2AR ، يمكن أن تعزز التشوير DA من خلال D دون معارضة2R.20 على الرغم من أنه افترض في البداية أن العداء الكافيين من الأدينوزين A1 المستقبلات أدت إلى زيادة DA في النواة المتكئة ،21 تم الحصول على هذه النتيجة فقط بعد جرعات عالية جدا من الكافيين ولم يدعمها آخرون.22, 23 وعلاوة على ذلك ، فإن دراسة تصوير الدماغ مع [11C] raclopride ، وهو راديوليجاند يتنافس مع DA الذاتية للارتباط بـ D2 وD3 المستقبلات (د2/D3R) ، أظهر أن الكافيين الفموي (200 mg) زاد من ارتباطه في المخطط ،24 وهو غير متناسق مع زيادة DA. ومع ذلك ، فإن حجم العينة صغير من الدراسة (n= 8) يحول دون قابليتها للتعميم. وهكذا ، فإن مسألة ما إذا كان الكافيين يزيد من DA المخططة وآلية (ق) من العمل لتأثيرات التحذير من الكافيين في الدماغ البشري لا تزال غير واضحة.

لتقييم ما إذا كان الكافيين يزيد من DA في الدماغ البشري ، استخدمنا التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET) و [11C] raclopride25 واختبارها 20 الضوابط الصحية مرة واحدة مع الدواء الوهمي ومرة ​​واحدة مع الكافيين عن طريق الفم. تم اختيار جرعة 300-mg من الكافيين لتعكس متوسط ​​كمية الكافيين في أكواب 2-3 من القهوة. افترضنا أن الكافيين لن يزيد DA في المخطط ولكن بدلاً من ذلك سيعزز التشويش DA الجسدي بزيادة D2R.

أعلى الصفحة

المواد والأساليب

المواد

شملت هذه الدراسة 20 صحي الذكور الضوابط (38 ± 8 سنوات من العمر ، ومؤشر كتلة الجسم 26 ± 3 ؛ سنوات من التعليم 14 ± 2) المعينين من خلال الإعلانات في الصحف المحلية. وشملت معايير الاستبعاد استهلاك أكثر من اثنين من مشروبات الكافيين في اليوم ، المرض النفسي الحالي أو السابق حسب DSM IV بما في ذلك أي اضطراب تعاطي المخدرات (تم استبعاد المدخنين) ؛ تاريخ الماضي أو الحاضر من الأمراض العصبية والقلبية والأوعية الدموية أو الغدد الصماء. تاريخ صدمة الرأس مع فقدان الوعي أكبر من 30 دقيقة ؛ والمرض الطبي الحالي. ذكر سبعة عشر من المشاركين أنهم لم يشربوا القهوة (أو المشروبات التي تحتوي على مادة الكافيين) ، وأفاد أحدهم بكأس واحد في اليوم ، وأبلغ اثنان عن كوبين في اليوم. تم الحصول على موافقة مستنيرة مكتوبة من جميع المواد وتمت مراجعة الدراسات والموافقة عليها من قبل مجلس المراجعة المؤسسية في المركز الطبي بجامعة ستوني بروك.

تقارير ذاتية ومقاييس وقياسات القلب والأوعية الدموية

لدراسة التأثيرات السلوكية للكافيين ، قمنا بتقييم التقارير الذاتية للإدراك الذاتي "اليقظة" ، "التعب" ، "النعاس" و "المزاج" باستخدام المقاييس التناظرية (تم تقييمها من 1 إلى 10) التي تم الحصول عليها قبل 30 و 120 و XNUMX دقيقة بعد العلاج الوهمي أو الكافيين ، كما هو موضح سابقا.26 وقد تبين أن استخدام المقاييس التناظرية لتقييم التقارير الذاتية لتأثيرات الدواء يمكن استنساخه والتنبؤ باستجابات الأدوية.27 من أجل تحليل الارتباط ، استخدمنا المقاييس التي تم الحصول عليها بعد 120 بعد تناول الكافيين (في نهاية [11C] فحص raclopride) ، والذي هو في الوقت المناسب لذروة تأثيرات الكافيين (60 - 120 دقيقة).28

تم تسجيل معدل ضربات القلب وضغط الدم ثلاث مرات في فترات زمنية كل خمس دقائق قبل إعطاء الدواء الوهمي أو الكافيين وبشكل دوري بعد ذلك حتى بعد العلاج الوهمي التالي أو بعد الكافيين. كانت متوسط ​​التدابير المتخذة قبل العلاج الوهمي أو الكافيين (تدابير ما قبل المخدرات) وتم حساب متوسطات ما بعد 120-60 في مرحلة ما بعد التدبير كإجراءات ما بعد الدواء. تم تقييم آثار الدواء كما يقترن tاختبار المقارنات بين تدابير ما قبل وبعد الدواء.

تدابير الكافيين في البلازما

تم سحب الدم الوريدي قبل 30 و 60 و 120 بعد تناول الكافيين. تم تحديد الكافيين في البلازما باستخدام اللوني السائل عالية الأداء.29

فحص الحيوانات الأليفة

استخدمنا التصوير المقطعي HR + (الدقة 4.5 × 4.5 × 4.5 mm العرض الكامل عند نصف الحد الأقصى ، شرائح 63) مع [11C] raclopride 4 – 8 mCi (نشاط خاص 0.5 – 1.5 Ci μM-1 في نهاية القصف). كانت إجراءات التصوير كما هو موضح سابقا.30 باختصار ، تم الحصول على فحوصات الانبعاثات الديناميكية 20 مباشرة بعد الحقن لإجمالي 54 دقيقة. تم فحص المشاركين مع [11C] raclopride مرتين ، مرة واحدة مع الدواء الوهمي ومرة ​​واحدة مع الكافيين. أجريت فحوصات الدواء الوهمي 2 h قبل فحص الكافيين. كانت تدار الكافيين (300 ملغ) وهمي (قرص السكر) شفويا 60 دقيقة قبل [11C] حقن raclopride. لقد اخترنا 60 دقيقة كتأثيرات الذروة من الكافيين الفموي تحدث في ~ 60 دقيقة عندما يتم إعطاؤها كجهاز لوحي.28 عمر نصف الكافيين في البلازما هو ~ 3-5 h ،31 لذلك هذه النقطة الزمنية تضمن مستويات عالية من الكافيين البلازما خلال قياسات PET (60 - 120 بعد آخر الكافيين).

تحليل الصور PET

قمنا بتحليل إمكانات الربط غير السليمة (BPND) الصور باستخدام "رسم الخرائط البارامترية الإحصائية" (SPM8 ، مركز Wellcome Trust للتصوير العصبي ، لندن ، المملكة المتحدة) ، مما مكننا من إجراء مقارنات على أساس كل بكسل على حدة.32 على وجه التحديد ، قمنا بتقدير نسبة كل من voxel نسبة التوزيع ، والتي تقابل قياس التوازن لنسبة تركيز الأنسجة المشعة في المخطط إلى ذلك في المخيخ ، والذي يستخدم كمنطقة مرجعية.33 ثم تم تطبيع هذه الصور مكانيا إلى الفضاء المجسم لمعهد مونتريال العصبي باستخدام تحويل affine 12 المعلمة و 2-mm voxels متناحية. قالب معهد مونتريال العصبي المخصص ، والذي تم تطويره سابقًا باستخدام صور من الموضوعات الصحية لـ 34 المكتسبة مع [11C] raclopride ونفس تسلسل مسح PET ،34 كان يستخدم للتطبيع المكاني لصور نسبة حجم التوزيع. تتوافق voxels لصور نسبة حجم التوزيع مع BPND + 1.

تم إجراء تحليل مستقل لمصلحة المنطقة (ROI) باستخدام عائد الاستثمار المحدد مسبقًا في المذنبات ، والبوتامين والبطن المخطط (VS) كما سبق وصفه25 لتأكيد نتائج SPM. تم استخدام مقاييس العائد على الاستثمار لتحليل الارتباط مع التدابير السلوكية التي تأثرت بشكل كبير من الكافيين وتقييم الارتباط مع مستويات الكافيين في البلازما.

تحاليل احصائية

خرائط الدماغ (BPNDتم تنعيمها مكانياً في SPM8 باستخدام XAUMX-mm نواة غوسية متناحرة لتقليل التأثيرات المرتبطة بتغير تشريح الدماغ عبر الموضوعات. تم إنشاء قناع مخطط (المخطط الظهري و VS) باستخدام الأطلس الدماغية التشريحية الرقمية المقدمة مع برنامج MRIcro (www.cabiatl.com/mricro/). على وجه التحديد ، تم تعريف voxels المقابل ل striatum (الميلاتة ، putamen و VS) في الفضاء المجسم معهد علم الأعصاب مونتريال باستخدام الأطر الأوتوماتية التشريحية الآلي.35 تم استخدام تحليل التباين في اتجاه واحد (داخل الموضوع) لتقييم آثار المخدرات (الغفل مقابل الكافيين) على BPND مع SPM8. تم تعيين الأهمية الإحصائية بواسطة العتبة الصارمة PFWE<0.05 ، تم تصحيحه لمقارنات متعددة على مستوى فوكسل (داخل قناع خطي) باستخدام نظرية المجال العشوائي مع تصحيح الخطأ العائلي. لأغراض التصور فيما يتعلق بموقع التصوير بالرنين المغناطيسي في المناطق التي تختلف اختلافًا كبيرًا بين الدواء الوهمي والكافيين ، استخدمنا عتبة غير مصححة من P

بالنسبة لتحليل عائد الاستثمار المستقل ، تم تحديد الأهمية الإحصائية في P<0.05 ، إذا أيدت نتائج SPM.

بالنسبة للتدابير السلوكية والقلبية الوعائية ، قارنا كل نقطة زمنية بين الدلال المموهة ودرجات الكافيين باستخدام التحليل المتكرر للتباين. أجريت تحليلات الارتباط لتقييم العلاقة بين المناطق التي تغير فيها الكافيين BPND والتدابير السلوكية التي تأثرت بشكل كبير من الكافيين. تم تعيين أهمية في P

أعلى الصفحة

النتائج

آثار الكافيين على التقارير الذاتية وعلى التدابير القلبية الوعائية

أظهرت المقارنات بين الكافيين والعلاج الوهمي للقياسات الزمنية المقابلة ارتفاعًا ملحوظًا في التقارير الذاتية "لليقظة" في كل من 30 '(P= 0.05) وفي 120 '(P= 0.01) وانخفاض الدرجات في "النعاس" في 120 '(P= 0.04) من العلاج الوهمي. الاختلافات بين الكافيين والعلاج الوهمي للعشرات على المزاج والتعب وصلت فقط إلى تأثيرات الاتجاه (P> 0.06 <0.09 ؛ الشكل 1).

الرقم 1.

الشكل 1 - للأسف ، لا يمكننا توفير نص بديل يمكن الوصول إليه لهذا الغرض. إذا كنت تحتاج إلى مساعدة للوصول إلى هذه الصورة ، يرجى الاتصال على help@nature.com أو المؤلف

الآثار السلوكية للعلاج الوهمي والكافيين قبل و 30 و 120 دقيقة بعد إدارتها. يقابل الدلالة المقارنة بين الغفل (الرموز الرمادية) والكافيين (الرموز السوداء) والقيم تتوافق مع الوسائل والأخطاء القياسية.

الرقم الكامل والأسطورة (شنومك)

 

لم تتأثر تدابير القلب والأوعية الدموية بشكل كبير من الكافيين (قبل مقابل آخر). على وجه التحديد ، لمعدل ضربات القلب ، قبل الوِلادة الوهمية (70 ± 10 vs 64 ± 9) أو ما قبل مرحلة ما بعد الكافيين (66 ± 9 vs 65 ± 11) ؛ للضغط الانقباضي ، قبل الوِلادة الوهمية (124 ± 6 vs 122 ± 7) أو ما قبل مرحلة ما بعد الكافيين (128 ± 11 vs 129 ± 9) ؛ أو للضغط الانبساطي ، قبل الوِلادة الوهمية (67 ± 10 vs 65 ± 9) أو مقاييس ما قبل الكافيين (71 ± 12 vs 69 ± 11) ؛ لا شيء منها تختلف بشكل كبير عن بعضها البعض.

تدابير الكافيين في البلازما

لم تكن هناك مستويات ملحوظة من الكافيين على عينات البلازما التي تم أخذها قبل تناول الكافيين. كانت مقاييس تركيز الكافيين في البلازما 4.7 ± 2 μg ml-1 في 30 min و 5.2 ± 1 μg ml-1 في 60 min و 4.8 ± 0.6 μg ml-1 في 120 دقيقة. هذا يؤكد أن لدينا مستويات الذروة من الكافيين في البلازما في وقت [11C] حقن الراكليوبريد (60 بعد الكافيين) ومستويات عالية في وقت التدابير السلوكية (30 و 120 min post caffeine).

آثار الكافيين على د2/D3توافر ص

كشفت SPM أن زيادة الكافيين د2/D3توافر R (تمت ملاحظته كزيادة في BPND) في المخطط الأيمن والأيسر (بما في ذلك putamen الظهري و VS) كما هو موضح من خلال الخرائط الإحصائية المتوسطة بالإضافة إلى القيم الفردية المستخرجة من مركز المجموعات الهامة (الشكل 2, الجدول 1).

الرقم 2.

الشكل 2 - للأسف ، لا يمكننا توفير نص بديل يمكن الوصول إليه لهذا الغرض. إذا كنت تحتاج إلى مساعدة للوصول إلى هذه الصورة ، يرجى الاتصال على help@nature.com أو المؤلف

(a) خرائط الدماغ التي تم الحصول عليها مع رسم الخرائط البارامترية الإحصائية (SPM) تظهر اختلافات كبيرة في D2/D3التوافر R ، والذي تم تحديده كملازمة ملزمة لا يمكن الاستغناء عنها (BPND) ، بين الدواء الوهمي والكافيين لمقابل الكافيين> الدواء الوهمي. عتبة الأهمية يتوافق مع Pu<0.01 ، مجموعات> 100 فوكسل. (b) القيم الفردية لشركة بريتيش بتروليومND من التدابير المستخرجة في putamen ظهري وفي المخطط الفقري بعد الغفل وبعد الكافيين.

الرقم الكامل والأسطورة (شنومك)

 

الجدول 1 - الدلالة الإحصائية للتغيرات في BPND على النقيض من مادة الكافيين أكبر من الدواء الوهمي.

جدول 1 - أهمية إحصائية للتغيرات في BPND للكافيين النقيض من الدواء الوهمي - للأسف نحن غير قادرين على توفير نص بديل يمكن الوصول إليه لهذا الغرض. إذا كنت تحتاج إلى مساعدة للوصول إلى هذه الصورة ، يرجى الاتصال على help@nature.com أو المؤلفطاولة كاملة

 

تحلل العائد على الاستثمار المستقل ، أكدت أن الكافيين عند مقارنته مع الغفل الناجم عن زيادات صغيرة ولكنها مهمة في BPND، في putamen (placebo: 2.84 ± 0.37 مقابل الكافيين: 2.97 ± 0.35؛ P= 0.05) وفي VS (الغفل: 2.69 ± 0.31 مقابل الكافيين: 2.84 ± 0.39 ، P= 0.05) ولكن ليس في caudate.

الارتباطات بين التغيرات التي يسببها الكافيين في D2/D3توافر R والسلوك ومستويات البلازما

أظهر تحليل الارتباط مع العائد على الاستثمار المخطط له والتدابير السلوكية وجود علاقة إيجابية كبيرة بين VS واليقظة (r= 0.56، P= 0.01) مثل هذا يزيد في D2/D3ارتبط توافر R مع الكافيين بزيادة في اليقظة.

تحليل الارتباط بين التغيرات التي يسببها الكافيين في D2/D3لم تكن R المتاحة في المخطط ونسبة الكافيين في البلازما كبيرة.

أعلى الصفحة

مناقشة

هنا نوضح أن الكافيين يزيد د2/D3توافر R في المخطط (يتضح كزيادة في BPND في putamen ظهري و VS) في مجموعة من الضوابط الصحية مع مستويات منخفضة من تناول الكافيين اليومي. هذه النتائج تتفق مع نتائج من PET السابقة11ج) دراسة راسيلوبرايد التي أجريت في مجموعة صغيرة من المواد (ثمانية يشربون القهوة المعتادون) التي سجلت أيضًا زيادات في D2/D3R توافر في المخطط مع الكافيين (200 ملغ).24 وهكذا توحي النتائج التي توصلت إليها هاتان الدراستان أن الكافيين عند الجرعات التي يستهلكها البشر عادة قد يعزز من التشوير DA عن طريق زيادة D2/D3مستويات R أو تقاربها بدلا من زيادة إطلاق DA في المخطط.

هنا نفسر نتائجنا من الزيادات في BPND (في BPND توافر) مع الكافيين لاقتراح أنها تعكس الزيادات في D2/D3مستويات R بدلاً من عكس الانخفاض في DA الداخلي ، وهي الطريقة التي تزيد عادةً في BPND يتم تفسيرها (انخفاض المنافسة من DA لربط D2/D3R). أسباب هذا التفسير يتبع. أولاً ، من المعترف به أن تنبيهات الأدوية (الأمفيتامين والميثيلفينيديت ومودافينيل) تزيد من إطلاق DA في المخطط.3, 25, 36 الثانية ، أظهرت الدراسات السريرية أن الزيادات DA في المخطط الذي يسببه المخدرات المنشطة ترتبط بزيادة في اليقظة.5 وأخيرا ، أظهرت الدراسات قبل السريرية أن الزيادات في DA الجسدية الناجمة عن المنشطات و modafinil ضروري لإجراءات تشجيع الاستيقاظ.6 وهكذا ، إذا كان الكافيين قد قلل DA في المخطط ، فإن ذلك قد يؤدي إلى زيادة في التعب والنعاس بدلاً من الزيادات في اليقظة التي تمت ملاحظتها بعد تناول الكافيين. تفسيرنا أن الزيادات في مخطط د2/D3توافر R في VS مع الكافيين يعكس زيادة في D2/D3مستويات R هي أيضًا متوافقة مع النتائج التي توصلنا إليها والتي تشير إلى أن انخفاض مستوى D2 / D3R في VS بعد الحرمان من النوم يرتبط بضعف اليقظة.5

الخلايا العصبية striato-pallidal ضبط الاستثارة الخاصة بهم عن طريق تغيير D2مستويات R في الغشاء.37 وهكذا ، د2R downregulate مع DA التحفيز38 و upregulate مع انخفاض DA التشوير.39, 40 DA تحفيز د2R يطلق على استيعابهم ،38 يمكن بعد ذلك إعادة تدويرها أو تدهورها.38, 41 وينظم A الداخلي من D2R2AR,42 ناهضات تسهيل استيعابه من خلال ربط β-arrestin 2 إلى A2ARD2R heteromers مستقبلات R43 بينما أ2Aمضادات R تتداخل مع D2R الداخلية في الخلايا العصبية المخطط.44 وهكذا ، قد يتداخل الكافيين مع منشط أ2AR- تعتمد على استيعاب د2R بوساطة الأدينوزين الذاتية ، والتي يمكن أن تساهم في آثاره النفسية.14, 19, 45, 46 في الواقع ، النتائج التي توصلنا إليها جنبا إلى جنب مع تلك التي ذكرت سابقا تبين أن زيادة الكافيين د2توافر R في المخطط ،24 دعم هذا التفسير. كما ينظم الكافيين إشارات DA ، في جزء منه ، من خلال عدائها A2AR,47 الكافيين الناجم عن د2تكون الزيادات R في المخطط متسقة مع عداء الكافيين لـ A.2Aمدسوس د2الداخلية R. في الواقع ، أ2A عرض مستقبل الفئران بالضربة القاضية الفئران زيادة د2مستويات R في المخطط ؛48 على الرغم من أننا لا نستطيع بالضرورة أن نوازن بين الحالة المزمنة لضربة قاضية وبين الآثار الناجمة عن التعرض الحاد للكافيين.

ومع ذلك ، بغض النظر عن الآلية المسؤولة عن الزيادات في مخطط D2/D3التوافر ، تشير نتائجنا إلى أن الكافيين عند الجرعة المستهلكة في البشر ، لا يزيد DA في المخطط. ويتسق هذا مع نتائج دراسات التحليل الصغري في القوارض التي تبين أن الكافيين (0.25 – 5 mg kg-1 عن طريق الوريد أو 1.5 إلى 30 mg kg-1 intraperitoneally) لم زيادة DA في النواة المتكئة ،22, 23 على الرغم من أن دراسة ذكرت زيادة مع كبير (10 ملغ كجم-1 intraperitoneally) ولكن ليس جرعة أقل من الكافيين (3 mg kg-1 البريتونى).21 وبالتالي ، على أساس النتائج الحالية والسابقة24 والنتائج قبل السريرية ، لا يبدو أن الكافيين عند الجرعات ذات الصلة بالاستهلاك البشري يزيد من DA في النواة المتكئة. بما أن قدرة تعاطي المخدرات على زيادة DA ضرورية لتأثيراتها المجزية وللتحكمات العصبية المرتبطة بالنمط الظاهري للإدمان ،49 هذا يمكن أن يفسر لماذا لا ينتج الكافيين الإدارة القهرية وفقدان السيطرة التي تميز الإدمان.50

الزيادات التي يسببها الكافيين في د2/D3ارتبط R في VS بزيادة في اليقظة. هذا الارتباط بين اليقظة ود2/D3R يكرر نتائجنا السابقة مع الحرمان من النوم ولكن في الاتجاه المعاكس ، والتي أظهرنا فيها أن النقصان في D2/D3ارتبط توافر R في VS مع الحرمان من النوم مع انخفاض في اليقظة.5 في دراسة PET السابقة ، الزيادات التي يسببها الكافيين في مخطط D2/D3ارتبط توافر R مع التعب المنخفض.24 وبالتالي يوفر هذا دليلاً على تعزيز الإشارة عبر D2/D3قد يؤدي R في المناطق المخطط لها إلى تعزيز اليقظة أو تقليل التعب ، في حين أن تقليل التشويش قد يقلل من اليقظة أو يزيد من التعب.

قيود الدراسة

تقليديا ، الزيادات في د2/D3توفر R مع [11تم تفسير C) raclopride ، كما هو ملاحظ هنا ، لتعكس النقصان في إصدار DA. بدلاً من ذلك ، يقودنا نموذجنا إلى تفسيرها على أنها زيادات في D2/D3مستويات R و / أو زيادة في التقارب. ومع ذلك ، لا يمكن أن يستبعد نموذجنا الخلط المحتمل الذي قد يؤثر أكثر من عامل واحد على ارتباط [11C] raclopride. في هذا الصدد ، ينبغي إجراء التجارب قبل السريرية التي تستخدم مركبات أكثر انتقائية للتحقيق في ما إذا كان تأثير الكافيين على [11C] تعكس الرابطة raclopride التغييرات في التعبير أو في تقارب D2/D3R وما إذا كانت هذه التأثيرات تعكس عداء الكافيين عند A2Aر أيضا بسبب11جيم] راكليبروديد يربط كل من د2R و D3R,51 لا يمكننا أن نميز ما إذا كانت الزيادات التي يسببها الكافيين في BP المخططةND يعكس فقط الزيادات في D2R أو أيضا في D3R. ومع ذلك ، في putamen حيث الكثافة النسبية لل D3R أقل بكثير من D2R,52 من المرجح أن تعكس تأثيرات الكافيين د2هناك إزعاج محتمل آخر في دراستنا هو أن الكافيين يقلل بشكل كبير من تدفق الدم في الدماغ ،53 التي يمكن أن تتداخل مع BPND تدابير مثل تأثير تدفق الدم الدماغي تختلف بين المخيخ والمخطط.54 ومع ذلك ، لأن الكافيين يقلل من تدفق الدم الدماغي في المخطط إلى حد أكبر من المخيخ ،54 هذا من شأنه أن يؤدي إلى انخفاض في BP المخططNDبينما أظهرنا عكس ذلك هذا هو زيادة في BP المخططND مع الكافيين ، مشيرا إلى أن النتائج التي توصلنا إليها ليست بسبب التغيرات التي يسببها الكافيين في تدفق الدم الدماغي. على الرغم من أن طريقة الـ Raclopride PET لا يمكن أن تميز بين المشبكين قبل المشبكي والديكنومتري D2 / D3R ، فإن حقيقة أن الكافيين هو مضاد في مستقبلات A2A ، والتي يتم التعبير عنها في الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة التي تعبر عن D2R ولكن ليس في الخلايا العصبية DA تقودنا إلى افتراض أن التأثيرات هي بعد المشبكي. آخر الخلط في دراستنا هو تأثير النظام كما كان دائما إعطاء الدواء الوهمي 2 ح قبل الكافيين. ومع ذلك ، الدراسات التي قيمت استنساخ الاختبار وإعادة الاختبار لرابط راكليروبريد (بما في ذلك لنا)55, 56 أبلغت عن عدم وجود فروق كبيرة بين التدابير حتى عندما تم تنفيذ التدابير المتكررة في نفس اليوم57 وفقا للدراسة الحالية ، مشيرا إلى أنه من غير المرجح أن يؤثر تأثير الطلب على النتائج التي توصلنا إليها. نحن غير قادرين على تقييم ما إذا كان المشاركون قادرين على تحديد ما إذا كانوا قد تلقوا الكافيين أو الدواء الوهمي حيث لم نستجوبهم في نهاية الدراسة. وأخيرًا ، لم نجمع عينات الدم للإبينفرين والنورادرينالين ، والتي يتم زيادتها عن طريق الكافيين.58 وبالتالي ، لا يمكننا استبعاد مساهمة تأثيرات الكافيين في النظام اللاإرادي في التأثيرات السلوكية للكافيين. ومع ذلك ، فإن الارتباط الهام بين الزيادات في توافر D2R في VS واليقظة يشير إلى أن تأثيرات الكافيين على إشارات D2R تساهم في آثار التنبيه.

أعلى الصفحة

وفي الختام

نظهر زيادة كبيرة في D2/D3R توافر في المخطط مع إدارة الكافيين ، مما يدل على أن الكافيين في الجرعات المستهلكة من قبل البشر لا يزيد من DA في المخطط. بدلاً من ذلك ، نقوم بتفسير النتائج التي توصلنا إليها للإشارة إلى أن تأثيرات تعزيز DA في الكافيين في الدماغ البشري هي غير المباشرة وتوسطها زيادة في D2/D3مستويات R و / أو تغييرات في D2/D3R تقارب.

أعلى الصفحة

تضارب المصالح

الكتاب تعلن أي تضارب في المصالح.

أعلى الصفحة

مراجع حسابات

  1. ميتشل دي سي ، نايت كا ، هوكنبيري ج ، تيبلانسكي آر ، هارتمان تي جيه. تناول المشروبات الكافيين في الولايات المتحدة Food Chem Toxicol 2014 ؛ 63: 136 - 142. | مقالة | مجلات | ISI |
  2. كارديناس إل ، هولي إس ، كابور إس ، بوستو يو إي. يسبب D- الأمفيتامين الفموي إزاحة طويلة لـ [11 درجة مئوية] راكلوبرايد كما تم قياسه بواسطة PET. المشبك 2004 51: 27-31. | مقالة | مجلات | ISI | CAS |
  3. Volkow ND، Fowler JS، Logan J، Alexoff D، Zhu W، Telang F وآخرون. آثار مودافينيل على ناقلات الدوبامين والدوبامين في دماغ الإنسان الذكري: الآثار السريرية. جاما 2009 ؛ 301: 1148-1154. | مقالة | مجلات | ISI | CAS |
  4. Volkow ND، Wang G، Fowler JS، Logan J، Gerasimov M، Maynard L وآخرون. الجرعات العلاجية من ميثيلفينيديت عن طريق الفم تزيد بشكل كبير من الدوبامين خارج الخلية في الدماغ البشري. J نيوروسسي 2001 ؛ 21: RC121. | مجلات | CAS |
  5. Volkow ND، Tomasi D، Wang GJ، Telang F، Fowler JS، Logan J وآخرون. دليل على أن الحرمان من النوم يقلل من تنظيم الدوبامين D2R في المخطط البطني في الدماغ البشري. J نيوروسسي 2012 ؛ 32: 6711-6717. | مقالة | مجلات | ISI |
  6. Wisor JP، Nishino S، Sora I، Uhl GH، Mignot E، Edgar DM. دور الدوبامين في اليقظة التي يسببها المنشط. J نيوروسسي 2001 ؛ 21: 1787 - 1794. | مجلات | ISI | CAS |
  7. Abi-Dargham A، Kegeles LS، Martinez D، Innis RB، Laruelle M. وساطة الدوبامين للتأثيرات المعززة الإيجابية للأمفيتامين في المتطوعين الأصحاء الساذجين المنبهين: نتائج من مجموعة كبيرة. Eur Neuropsychopharmacol 2003 ؛ 13: 459-468. | مقالة | مجلات | ISI |
  8. نغوين تل ، تيان واي إتش ، يو آي جي ، لي سي ، جانغ سي جي. تفضيل مكان مكيف يسببه مودافينيل عبر نظام الدوبامين في الفئران. المشبك 2011 ؛ 65: 733-741. | مقالة | مجلات | ISI |
  9. Volkow ND، Wang GJ، Fowler JS، Logan J، Gatley SJ، Wong C وآخرون. ترتبط التأثيرات المعززة للمنشطات النفسية في البشر بزيادة الدوبامين في الدماغ وشغل مستقبلات D (2). J فارماكول إكس ثير 1999 ؛ 291: 409-415. | مجلات | ISI | CAS |
  10. Wuo-Silva R، Fukushiro DF، Borcoi AR، Fernandes HA، Procopio-Souza R، Hollais AW وآخرون. إمكانات الإدمان من مودافينيل والتحسس المتقاطع مع الكوكايين: دراسة قبل السريرية. مدمن بيول 2011 ؛ 16: 565-579. | مقالة | مجلات | ISI |
  11. Banerjee D ، Vitiello MV ، Grunstein RR. العلاج الدوائي للنعاس المفرط أثناء النهار. سليب ميد ريف 2004 ؛ 8: 339–354. | مقالة | مجلات | ISI |
  12. Chen JF، Xu K، Petzer JP، Staal R، Xu YH، Beilstein M وآخرون. الحماية العصبية عن طريق الكافيين وتثبيط مستقبلات الأدينوزين A (2 A) في نموذج لمرض باركنسون. J نيوروسسي 2001 ؛ 21: RC143. | مجلات | CAS |
  13. اليعقوبي إم ، ليدنت سي ، مينارد جي إف ، بارمنتييه إم ، كوستنتين جي ، فيوجويس جي إم. يتم التوسط في التأثيرات المنشطة للكافيين على السلوك الحركي في الفئران من خلال حصارها لمستقبلات الأدينوزين A (2A). بر J فارماكول 2000 ؛ 129: 1465–1473. | مقالة | مجلات | ISI | CAS |
  14. Huang ZL، Qu WM، Eguchi N، Chen JF، Schwarzschild MA، Fredholm BB وآخرون. تتوسط مستقبلات الأدينوزين A2A ، وليس A1 ، التأثير الاستثاري للكافيين. نات نيوروسسي 2005 ؛ 8: 858-859. | مقالة | مجلات | ISI | CAS |
  15. Lazarus M، Shen HY، Cherasse Y، Qu WM، Huang ZL، Bass CE وآخرون. يعتمد التأثير الاستثاري للكافيين على مستقبلات الأدينوزين A2A في قشرة النواة المتكئة. J نيوروسسي 2011 ؛ 31: 10067 - 10075. | مقالة | مجلات | ISI | CAS |
  16. Ferre S، Ciruela F، Woods AS، Lluis C، Franco R. الأهمية الوظيفية لمغاير مستقبلات الناقل العصبي في الجهاز العصبي المركزي. اتجاهات نيوروسسي 2007 ؛ 30: 440-446. | مقالة | مجلات | ISI | CAS |
  17. Azdad K، Gall D، Woods AS، Ledent C، Ferre S، Schiffmann SN. تنظم مستقبلات الدوبامين D2 والأدينوزين A2A الإثارة التي تتم بوساطة NMDA في الخلايا العصبية المتكئة من خلال تغاير مستقبلات A2A-D2. علم الأدوية العصبية والنفسية 2009 ؛ 34: 972-986. | مقالة | مجلات | ISI |
  18. Trifilieff P، Rives ML، Urizar E، Piskorowski RA، Vishwasrao HD، Castrillon J وآخرون. كشف تفاعلات المستضدات خارج الجسم عن طريق مقايسة ربط القرب: مجمعات مستقبلات الدوبامين D2- الأدينوزين A2A الذاتية في المخطط. التقنيات الحيوية 2011 ؛ 51: 111-118. | مجلات | ISI |
  19. فيري س. دور أنظمة الناقل العصبي المركزي الصاعد في تأثيرات المنشطات النفسية للكافيين. J الزهايمر ديس 2010 ؛ 20 (ملحق 1): S35 – S49. | مجلات | ISI |
  20. فريدهولم ب ب ، باتيج ك ، هولمن ج ، نهليج أ ، زفارتاو إي. تأثيرات الكافيين في الدماغ مع إشارة خاصة إلى العوامل التي تسهم في انتشار استخدامه. فارماكول ريف 1999 ؛ 51: 83-133. | مجلات | ISI | CAS |
  21. Solinas M ، فيري S ، You ZB ، Karcz-Kubicha M ، Popoli P ، Goldberg SR. يحفز الكافيين على إطلاق الدوبامين والجلوتامات في قشرة النواة المتكئة. J نيوروسسي 2002 ؛ 22: 6321 - 6324. | مجلات | ISI |
  22. Acquas E ، Tanda G ، Di Chiara G. التأثيرات التفاضلية للكافيين على انتقال الدوبامين والأستيل كولين في مناطق الدماغ من الجرذان الساذجة والمُعالجة بالكافيين. علم الأدوية العصبية والنفسية 2002 ؛ 27: 182-193. | مقالة | مجلات | ISI |
  23. De Luca MA ، Bassareo V ، Bauer A ، Di Chiara G. Caffeine و accumbens shell dopamine. J نيوروتشيم 2007 ؛ 103: 157–163. | مجلات | ISI |
  24. Kaasinen V ، Aalto S ، Nagren K ، Rinne JO. تأثيرات الدوبامين للكافيين في المخطط البشري والمهاد. نيوروريبورت 2004 ؛ 15: 281 - 285. | مقالة | مجلات | ISI |
  25. Volkow ND، Wang GJ، Fowler JS، Logan J، Schlyer D، Hitzemann R وآخرون. تصوير منافسة الدوبامين الذاتية مع [11C] راكلوبرايد في الدماغ البشري. المشبك 1994 ؛ 16: 255-262. | مقالة | مجلات | ISI | CAS |
  26. Wang GJ، Volkow ND، Hitzemann RJ، Wong C، Angrist B، Burr G. وآخرون. التأثيرات السلوكية والقلبية الوعائية للميثيلفينيديت الوريدي في الأشخاص العاديين ومتعاطي الكوكايين. Eur Addict Res 1997 ؛ 3: 49-54. | مقالة |
  27. فيشمان ميغاواط ، فولتين RW. فائدة قياسات الآثار الذاتية في تقييم المسؤولية عن تعاطي المخدرات في البشر. Br J Addict 1991 ؛ 86: 1563-1570. | مقالة | مجلات |
  28. ليغوري أ ، هيوز جونيور ، جراس جا. الامتصاص والتأثيرات الذاتية للكافيين من القهوة والكولا والكبسولات. فارماكول بيوشيم بيهاف 1997 ؛ 58: 721-726. | مقالة | مجلات | ISI |
  29. Tanaka E. التحديد المتزامن للكافيين ومستقلباته الأولية المنزوعة الميثيل في البلازما البشرية بواسطة كروماتوجراف سائل عالي الأداء ي تشروماتوجر 1992 ؛ 575: 311-314. | مقالة | مجلات |
  30. Volkow ND، Fowler JS، Wang GJ، Hitzemann R، Logan J، Schlyer DJ وآخرون. يرتبط انخفاض توافر مستقبلات الدوبامين D2 بانخفاض التمثيل الغذائي الأمامي لدى متعاطي الكوكايين. مشبك 1993 14: 169 - 177. | مقالة | مجلات | ISI | CAS |
  31. ليلو A ، بيركيت دي جي ، روبسون را ، مينرز جو. الحرائك الدوائية المقارنة للكافيين ومستقلباته الأولية المنزوعة الميثيل باراكسانثين ، الثيوبرومين والثيوفيلين في الإنسان. بر J كلين فارماكول 1986 ؛ 22: 177 - 182. | مقالة | مجلات | ISI | CAS |
  32. Friston KJ، Holmes AP، Poline JB، Grasby PJ، Williams SC، Frackowiak RS وآخرون. مراجعة تحليل السلاسل الزمنية للرنين المغناطيسي الوظيفي. نيورويماج 1995 ؛ 2:45 - 53. | مقالة | مجلات | ISI | CAS |
  33. لوجان جي ، فاولر جي إس ، فولكو إن دي ، وانغ جي جي ، دينغ واي إس ، أليكسوف دل. نسب حجم التوزيع بدون أخذ عينات الدم من التحليل البياني لبيانات PET. J Cereb Blood Flow Metab 1996 ؛ 16: 834 - 840. | مقالة | مجلات | ISI | CAS |
  34. Volkow ND، Wang GJ، Fowler JS، Tomasi D، Telang F. الإدمان: ما بعد دائرة مكافأة الدوبامين. بروك ناتل أكاد سسي USA 2011 ؛ 108: 15037 - 15042. | مقالة | مجلات |
  35. Tzourio-Mazoyer N، Landeau B، Papathanassiou D، Crivello F، Etard O، Delcroix N وآخرون. وضع العلامات التشريحية الآلية على التنشيطات في SPM باستخدام قطع تشريحي مجهري للدماغ أحادي الموضوع MNI MRI. نيورويماج 2002 ؛ 15: 273 - 289. | مقالة | مجلات | ISI | CAS |
  36. Martinez D، Slifstein M، Broft A، Mawlawi O، Hwang DR، Huang Y وآخرون. تصوير انتقال الدوبامين الميزوليفي البشري بالتصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني. الجزء الثاني: إطلاق الدوبامين الناجم عن الأمفيتامين في التقسيمات الوظيفية للمخطط. J Cereb Blood Flow Metab 2003 ؛ 23: 285 - 300. | مقالة | مجلات | ISI | CAS |
  37. Iizuka Y ، Sei Y ، Weinberger DR ، Straub RE. دليل على أن بروتين ديسبيندين BLOC-1 ينظم استيعاب مستقبلات الدوبامين D2 والتأشير ولكن ليس استيعاب D1. J نيوروسسي 2007 ؛ 27: 12390-12395. | مقالة | مجلات | ISI | CAS |
  38. Bartlett SE، Enquist J، Hopf FW، Lee JH، Gladher F، Kharazia V وآخرون. يتم تنظيم استجابة الدوبامين عن طريق الفرز المستهدف لمستقبلات D2. بروك ناتل أكاد سسي USA 2005 ؛ 102: 11521-11526. | مقالة | مجلات | CAS |
  39. Ginovart N، Wilson AA، Hussey D، Houle S، Kapur S. يعتمد تنظيم مستقبلات D2 على المسار الزمني للإشغال D2: دراسة طولية [11C] -raclopride PET في القطط. علم الأدوية النفسية والعصبية 2009 ؛ 34: 662-671. | مقالة | مجلات | ISI |
  40. Xu ZC ، Ling G ، Sahr RN ، Neal-Beliveau BS. التغيرات غير المتكافئة في مستقبلات الدوبامين في المخطط بعد استنفاد الدوبامين من جانب واحد. ريس الدماغ 2005 ؛ 1038: 163-170. | مقالة | مجلات | ISI |
  41. Li Y، Roy BD، Wang W، Zhang L، Zhang L، Sampson SB وآخرون. تحديد مسارين متميزين وظيفيًا لإعادة التدوير الداخلي لمستقبلات الدوبامين D (2). J نيوروسسي 2012 ؛ 32: 7178-7190. | مقالة | مجلات | ISI |
  42. Hillion J، Canals M، Torvinen M، Casado V، Scott R، Terasmaa A وآخرون. التجميع والتحول والتحسس الكودي لمستقبلات الأدينوزين A2A ومستقبلات الدوبامين D2. J بيول كيم 2002 ؛ 277: 18091-18097. | مقالة | مجلات | ISI | CAS |
  43. Borroto-Escuela DO، Romero-Fernandez W، Tarakanov AO، Ciruela F، Agnati LF، Fuxe K. حول وجود مجمع A2A-D2-beta-Arrestin2 المحتمل: تعديل ناهض A2A لتوظيف بيتا بيتا الذي يسببه ناهض D2. جيه مول بيول 2 ؛ 2011: 406-687. | مقالة | مجلات | ISI | CAS |
  44. هوانغ إل ، وو دد ، وتشانغ إل ، وفينج لي. تعديل A (2) أحد مناهضات المستقبلات على استيعاب مستقبلات D (2) وفسفرة ERK. أكتا فارماكول سين 2013 ؛ 34: 1292-1300. | مقالة | مجلات | ISI |
  45. Biaggioni I ، Paul S ، Puckett A ، Arzubiaga C. الكافيين والثيوفيلين كمضادات لمستقبلات الأدينوزين في البشر. J فارماكول إكس ثير 1991 ؛ 258: 588-593. | مجلات | ISI | CAS |
  46. Schwierin B ، Borbely AA ، Tobler I. آثار N6-cyclopentyladenosine والكافيين على تنظيم النوم في الفئران. Eur J Pharmacol 1996 ؛ 300: 163 - 171. | مقالة | مجلات | ISI | CAS |
  47. Ferre S، Ciruela F، Borycz J، Solinas M، Quarta D، Antoniou K وآخرون. مغاير مستقبلات الأدينوزين A1-A2A: أهداف جديدة للكافيين في الدماغ. فرونت بيوسي 2008 ؛ 13: 2391 - 2399. | مقالة | مجلات | ISI |
  48. Dassesse D، Massie A، Ferrari R، Ledent C، Parmentier M، Arckens L وآخرون. نشاط hypodopaminergic المخطط الوظيفي في الفئران التي تفتقر إلى مستقبلات الأدينوزين A (2A). J نيوروتشيم 2001 ؛ 78: 183–198. | مقالة | مجلات | ISI | CAS |
  49. Volkow ND، Wang GJ، Fowler JS، Tomasi D. دائرة الإدمان في الدماغ البشري. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2012 ؛ 52: 321 - 336. | مقالة | مجلات | ISI |
  50. Dews PB ، O'Brien CP ، Bergman J. Caffeine: الآثار السلوكية للانسحاب والقضايا ذات الصلة. الغذاء تشيم توكسيكول 2002 ؛ 40: 1257-1261. | مقالة | مجلات | ISI |
  51. بلاد الشام B، Grigoriadis DE، De Souza EB. الصلات النسبية للأدوية الدوبامين في مستقبلات الدوبامين D2 و D3. Eur J Pharmacol 1995 ؛ 278: 243-247. | مقالة | مجلات | ISI |
  52. Searle G، Beaver JD، Comley RA، Bani M، Tziortzi A، Slifstein M وآخرون. تصوير مستقبلات الدوبامين D3 في الدماغ البشري باستخدام التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني ، [11C] PHNO ، ومضاد انتقائي لمستقبلات D3. بيول للطب النفسي 2010 ؛ 68: 392-399. | مقالة | مجلات | ISI |
  53. كاميرون OG ، Modell JG ، Hariharan M. الكافيين وتدفق الدم الدماغي البشري: دراسة التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني. علوم الحياة 1990 ؛ 47: 1141-1146. | مقالة | مجلات | ISI | CAS |
  54. Vidyasagar R ، Greyling A ، Draijer R ، Corfield DR ، Parkes LM. يتم قياس تأثير الشاي الأسود والكافيين على تدفق الدم الدماغي الإقليمي عن طريق وسم الدوران الشرياني. J Cereb Blood Flow Metab 2013 ؛ 33: 963-968. | مقالة | مجلات | ISI |
  55. Kodaka F، Ito H، Kimura Y، Fujie S، Takano H، Fujiwara H وآخرون. إعادة اختبار اختبار إعادة إنتاج ارتباط مستقبلات الدوبامين D2 / 3 في الدماغ البشري المقاسة بواسطة PET باستخدام [11C] MNPA و [11C] راكلوبريد. تصوير Eur J Nucl Med Mol 2013 ؛ 40: 574-579. | مقالة | مجلات | ISI |
  56. Volkow ND، Fowler JS، Wang GJ، Dewey SL، Schlyer D، MacGregor R وآخرون. استنساخ المقاييس المتكررة لربط الكربون -11-راكلوبريد في الدماغ البشري. J نوكل ميد 1993 ؛ 34: 609-613. | مجلات | ISI | CAS |
  57. Alakurtti K، Aalto S، Johansson JJ، Nagren K، Tuokkola T، Oikonen V وآخرون. قابلية استنساخ ارتباط مستقبلات الدوبامين D2 المخطط والمهادي باستخدام راكلوبرايد [11C] مع التصوير المقطعي عالي الدقة بالانبعاثات البوزيترونية. J Cereb Blood Flow Metab 2011 ؛ 31: 155–165. | مقالة | مجلات | ISI |
  58. Riksen NP ، Rongen GA ، Smits P. الآثار القلبية الوعائية الحادة وطويلة المدى للقهوة: الآثار المترتبة على أمراض القلب التاجية. فارماكول ثير 2009 ؛ 121: 185 - 191. | مقالة | مجلات | ISI | CAS |

أعلى الصفحة

شكر وتقدير

نشكر كولين شيا وبولين كارتر وكارين أبلسكووج وروبن بالر لمساهماتهم. وأيد هذا البحث من قبل NIH في برنامج البحث داخل الشبكة (NIAAA).