الاختلافات في توافر مستقبلات الدوبامين في D2 ورد فعله تجاه الجدة في القرود الذكورية الموجودة اجتماعياً أثناء الامتناع عن تعاطي الكوكايين (2010)

تعليقات: يوضح أن الحيوانات المهيمنة لديها مستويات أعلى من مستقبلات D2 ، وتستغرق وقتًا طويلاً قبل التحقيق في عنصر جديد تم وضعه في قفصها. في البشر ، تترجم الهيمنة إلى الشعور بالرضا عن نفسك وحياتك. أقل انجذابًا إلى الجدة يعني احتمالًا أقل للإدمان والشعور بالرضا عما لديك.

علم الادوية النفسية (بيرل). 2010 Mar;208(4):585-92. doi: 10.1007/s00213-009-1756-4.

تشوتي PW1, غيج HD, نادر MA.

ملخص

المنطق

أظهرت الدراسات التي أجريت على القرود ذات التأثير الاجتماعي تأثيرًا على الموقف في التسلسل الهرمي للهيمنة الاجتماعية على مستقبلات الدوبامين D2 في الدماغ والآثار المعززة للكوكايين التي تتبدد بعد الإدارة الذاتية للكوكايين على المدى الطويل.

هدف

كانت أهداف الدراسة هي دراسة آثار الامتناع عن تعاطي الكوكايين على مستقبلات D2 في القرود الموجودة اجتماعيا وتوسيع نطاق الخصائص السلوكية لتدابير التفاعل مع كائن جديد.

المواد والأساليب

تم استخدام اثنا عشر قردة ذكور cynomolgus الذكور ذات المجتمع اجتماعي مع خبرة واسعة في مجال الإدارة الذاتية للكوكايين (متوسط ​​مآخذ العمر ~ 270 و 215 مغ / كغ للقردة المهيمنة والمرؤوس ، على التوالي). استمر الامتناع عن ممارسة الجنس لمدة 8 أشهر تقريبًا ، وبعد ذلك تم تقييم مدى توافر مستقبلات D2 باستخدام التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني والروابط التجريبية D2 [18F] fluoroclebopride. تم تقييم رد الفعل على حداثة أيضا في هذه الموضوعات ، فضلا عن تسعة قرود يضم بشكل فردي.

النتائج

أثناء الامتناع عن ممارسة الجنس ، كان توافر مستقبلات D2 في النواة الذائبة أعلى بشكل ملحوظ في القرود السائدة مقابل المرؤوسين. كما كان متوسط ​​زمن الانتقال للمس كائن جديد أعلى بشكل ملحوظ في القرود المهيمنة مقارنة بالمرؤوسين أو القردة الموجودة بشكل فردي. في القرود ذات الخبرة الاجتماعية ، لوحظ وجود علاقة إيجابية كبيرة بين نواة الذيل D2 وتوافر مستقبلات لمس الكائن الجديد.

استنتاجات

على الرغم من أن الإدارة الذاتية للكوكايين المزمنة تقلل من قدرة الهيمنة الاجتماعية على تغيير توافر مستقبلات D2 والحساسية للآثار المعززة للكوكايين ، فإن هذا التأثير يظهر مجددًا أثناء الامتناع عن ممارسة الجنس. بالإضافة إلى ذلك ، تشير البيانات إلى أن الخبرة السابقة في الهيمنة الاجتماعية يمكن أن تؤدي إلى اختفاء أطول كرد فعل للحداثة - وهي سمة شخصية مرتبطة بانخفاض التعرض لتعاطي الكوكايين.

: الكلمات المفتاحية الرتبة الاجتماعية ، رد الفعل على حداثة ، التصوير PET ، الضعف ، الرئيسيات غير البشرية

وجد عمل سابق في قرود غير إنسانية مؤلفة اجتماعيًا أن توافر مستقبلات الدوبامين (DA) D2 ، كما تم تقييمه باستخدام التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET) ، كان أعلى في القردة المهيمنة مقارنة بالحيوانات الثانوية (جرانت وآخرون. 1998; مورغان وآخرون. 2002). في إحدى هذه الدراسات ، زاد توفر مستقبلات D2 بنسبة 20٪ تقريبًا في القرود التي حققت الهيمنة ولم تتغير في المرؤوسين (مورغان وآخرون. 2002). كان لهذه التغييرات في توافر مستقبلات D2 عواقب سلوكية مثل أن القرود المهيمنة كانت تدار بشكل أقل من الكوكايين مقارنة بالحيوانات التابعة. وبالتالي ، يبدو أن مستويات مستقبلات D2 العالية "تحمي" القرود المهيمنة من التأثيرات المعززة للكوكايين والتي تتوافق مع البيانات الموجودة في البشر والحيوانات المختبرية (فولكو وآخرون. 1999; ثانوس وآخرون. 2001; نادر وآخرون. 2006; داللي وآخرون. 2007).

أشارت هذه الدراسات إلى أن الوضع في التسلسل الهرمي الاجتماعي يمكن أن يؤثر على القابلية للتأثيرات المعززة للكوكايين أثناء التعرض المبكر ؛ ومع ذلك ، لا يُعرف سوى القليل عن تأثير الرتبة الاجتماعية في القرود التي لها تاريخ واسع من الإدارة الذاتية للكوكايين. في القرود التي توجد بها مجموعات والموصوفة أعلاه ، لم يتم ملاحظة الاختلافات المرتبطة بالترتيب الاجتماعي في توافر مستقبلات D2 والإدارة الذاتية للكوكايين بمجرد حصول القرود على الكوكايين الذاتي الإدارة لعدة سنوات (تشوتي وآخرون. 2004). وهكذا ، تبدد تأثير البيئة الاجتماعية بمرور الوقت ، ظاهريًا بسبب التأثيرات الدوائية غير المباشرة للكوكايين على مستقبلات D2. كان الهدف الأساسي من هذه الدراسة هو دراسة ما إذا كانت الاختلافات المرتبطة بالترتيب الاجتماعي في توافر مستقبلات D2 ستعود إلى الظهور أثناء الامتناع عن تناول الكوكايين ، أو ، بالتناوب ، ما إذا كان التعرض للكوكايين على المدى الطويل قد غيّر المخ بشكل دائم بحيث لم تعد المرونة العصبية المتعلقة بالترتيب الاجتماعي ممكن.

كان الهدف الآخر من هذه الدراسة هو دراسة العلاقة بين توافر مستقبلات D2 ومقاييس السمات الشخصية في القرود التي تعاني من الكوكايين. أثبتت الدراسات قبل السريرية وجود صلة بين جوانب الشخصية والضعف في تعاطي المخدرات (Dawe و Loxton 2004; Verdejo-Garcia et al. 2008). في حيوانات المختبر ، يمكن لقياسات جوانب الاندفاع المختلفة ، مثل رد الفعل على الحداثة ، أن تتنبأ بالحساسية تجاه الآثار السلوكية المرتبطة بالإساءة للمُنشطات النفسية (على سبيل المثال ، بيازا وآخرون. 1989, 2000; باردو وآخرون. 1996; بيري وآخرون. 2005; داللي وآخرون. 2007). ارتبط البحث عن حداثة عالية بشكل عام بتوفر مستقبلات D2 دون القشرية ، ومستويات DA خارج الخلية أعلى ، وزيادة التعرض للإدارة الذاتية للعقاقير (بيازا وآخرون. 1991; هوكس وآخرون. 1991; روج بونت وآخرون. 1993; داللي وآخرون. 2007). في هذه الدراسة ، قمنا بتقييم علاقة رد الفعل على توافر مستقبلات D2 ومستجدات D2 في نواة المذنبات و putamen من القرود ذات الخبرة الاجتماعية ذات الكوكايين ؛ تمت مقارنة زمن الوصول إلى لمس كائن جديد ببيانات من قرود مكافحة الكوكايين الساذجة الموجودة بشكل فردي. استنادًا إلى العلاقة بين توافر مستقبلات D2 ومقاييس البحث عن الجدة في الفئران ، افترضنا أن القرود المهيمنة ستكون أقل تفاعلًا من المرؤوسين (أي اختفاء أطول للمس كائن جديد) وأن الاختلافات المرتبطة بالترتيب الاجتماعي كرد فعل للجدة الاختلافات المتوازية في توافر مستقبلات DXNUMX.

المواد والأساليب

المواد

واحد وعشرون من القرود cynomolgus الذكور البالغين (Macaca fascicularis) خدم كمواضيع. اثنا عشر من هذه القرود لديها تاريخ في الإقامة في مجموعات من ثلاثة أو أربعة لأكثر من سنوات 2 (تشوتي وآخرون. 2004, 2005b). في بداية التجارب الحالية ، عاش ستة قرود في مجموعتين اجتماعيتين من ثلاثة قرود لكل مجموعة ، وكان ستة قرود يقيمون مع بعضهم البعض. جميع 12 لديها كوكايين ذاتي الإدارة عدة أيام في الأسبوع لأكثر من 2 سنوات بموجب أي جدول ثابت (FR) من عرض الكوكايين (تشوتي وآخرون. 2004) أو جدول FR متزامن لعرض الطعام والكوكايين (Czoty et al. 2005b). لم تكن هناك فروق في متوسط ​​العمر أو مدخول الكوكايين في العام الماضي بين القرود المهيمنة والمرؤوس ، على الرغم من أن الأول كان أعلى إلى حد ما في القرود المهيمنة (الجدول 1). تم إيواء القرود التسعة المتبقية بشكل فردي وليس لديها أي تعرض سابق للكوكايين. أدرجت هذه الحيوانات من أجل تقييم أفضل لتأثير الإسكان الاجتماعي على وجهة نظرنا السلوكية الأولية (التفاعل مع كائن جديد). تم تزويد كل قرد بياقة من النايلون (منتجات Primate ، ريدوود سيتي ، كاليفورنيا ، الولايات المتحدة الأمريكية) وتم تدريبه على الجلوس بهدوء على كرسي ضبط النفس الرئيسي (منتجات Primate) باستخدام عمود من الفولاذ المقاوم للصدأ مصمم خصيصًا ويرتبط بالياقة (منتجات Primate) . تم وزن القرود أسبوعيًا وتغذي كمية كافية من الطعام يوميًا (Purina Monkey Chow والفواكه والخضروات الطازجة) للحفاظ على أوزان الجسم عند حوالي 95٪ من مستويات التغذية المجانية. أوزان الجسم ، التي بلغ متوسطها 5.3 كجم (SEM ، 0.7 kg) ، لم تتغير بشكل كبير أثناء الامتناع عن ممارسة الجنس ولم تكن مختلفة بين القرود المهيمنة والمرؤوس. كان الماء متاحا libitum الإعلانية في قفص المنزل.

الجدول 1  

وصف تاريخ القرود للكوكايين (ملليغرام لكل كيلوغرام) ، ومدة الامتناع (بالأيام) ، وسلوك فعال أثناء الامتناع عن ممارسة الجنس ، وفقًا للرتبة الاجتماعية

عاشت القرود في أقفاص من الصلب غير القابل للصدأ (0.71 × 1.73 × 1.83 m ؛ Allentown Caging Equipment، Co.، Allentown، NJ، USA) مع أقسام شبكات سلكية قابلة للإزالة فصلت القردة إلى أرباع (0.71 × 0.84 × 0.84 m). تم فصل القرود الموجودة اجتماعيًا يوميًا لعدة ساعات خلال جلسات السلوك والتغذية الفعالة ؛ بقيت الأقسام في مكانها بالنسبة للقرود الموجودة بشكل فردي. تم تحديد الوضع الاجتماعي من قبل لكل قرد وفقًا لنتائج اللقاءات المنبهية باستخدام إجراءات مشابهة لتلك الموصوفة سابقًا (انظر كابلان وآخرون. 1982; Czoty et al. 2005b, 2009). باختصار ، أجرى اثنان من المراقبين بشكل منفصل عدة جلسات مراقبة 15 دقيقة لكل قلم. تم تسجيل السلوكيات العدوانية والخاضعة والتابعية وفقًا لمخطط إثني تم وصفه مسبقًا (انظر الجدول 1 في مورغان وآخرون. 2000) استخدام برنامج Noldus Observer (Noldus Information Technology؛ Wageningen ، هولندا). في جلسات الفريق البؤري هذه ، تم تسجيل كل من المبادرين والمتلقين للسلوكيات. تم احتساب القرد في كل قلم يهاجم كل الآخرين ويرسل إلى لا شيء #1 (الأكثر هيمنة). عرض القرد المعين لمعظم المرؤوسين ترددًا منخفضًا للسلوكيات العدوانية وتم إرساله إلى جميع القرود الأخرى الموجودة بالقلم. في كل قلم من ثلاثة قرود ، تم إرسال القرد المرتبة # 2 إلى القرد الأكثر هيمنة وتوجيهه نحو القرد الأكثر تبعية ؛ وهكذا ، فإن التسلسلات الهرمية في الأقلام التي تتكون من ثلاثة قرود كانت خطية ومتعددة. بالنسبة للدراسات الحالية ، اعتبرت القرود المرتبة 1 هي المهيمنة (n= 5) ، وجميع القرود الأخرى كانت تعتبر تابعة (n= 7). تم إجراء الإسكان والتعامل مع الحيوانات وجميع الإجراءات التجريبية وفقا لمجلس البحوث الوطني 2003 مبادئ توجيهية للرعاية واستخدام الثدييات في علم الأعصاب والبحوث السلوكية وتمت الموافقة عليها من قبل لجنة رعاية الحيوان واستخدام جامعة ويك فورست. تم توفير التخصيب البيئي على النحو المبين في لجنة رعاية واستخدام الحيوان التابعة لخطة التخصيب البيئي غير البشرية لدى جامعة ويك فورست.

السيد و PET التصوير

تم الحصول على تمثيل تشريحي للدماغ لكل قرد موجود اجتماعيًا باستخدام التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI). قبل إجراء المسح الضوئي تقريبًا 20 دقيقة ، تم تخدير الأشخاص باستخدام الكيتامين (15 mg / kg ، im) ونقلهم إلى مرفق التصوير بالرنين المغناطيسي. تم الحفاظ على التخدير أثناء إجراء المسح باستخدام مكملات الكيتامين عند الضرورة. تم الحصول على 3D مدللة اكتساب تدرج اكتسبت في صور الدماغ الحالة الثابتة تم الحصول عليها (وقت الصدى 5 ، وقت التكرار 45 ، زاوية انعكاس 45 ، عرض النطاق الترددي 15.6 كيلو هرتز ، مجال الرؤية (FOV) 18 سم ، 256 × ، مصفوفة شريحة 192 عدد من الإثارات 2) مع الماسح الضوئي 3-T GE Signa NR (GE Medical Systems). تم استخدام صور الدماغ الكاملة الموزونة من T1.5 لتحديد المناطق ذات الأهمية التشريحية (ROIs) ، بما في ذلك نواة المذنبات اليمنى واليسرى والبوتامين (نصف قطر 1) والمخيخ (دائرة نصف قطرها 0.5) ، وللتسجيل في وقت لاحق مع صور PET. لم يتم دراسة الحيوانات الموجودة بشكل فردي باستخدام PET.

أثناء الامتناع عن ممارسة الجنس ، أجريت فحوصات PET في كل قرد لقياس توفر مستقبلات D2 باستخدام radioligand لمستقبلات D2 [18F] fluoroclebopride (FCP) ، والتي لا تفرق بين الأنواع الفرعية للطبقة الفائقة مثل D2 (أي ، D2، د3و د4 مستقبلات. ماخ وآخرون. 1996). لم مدة الامتناع عن الكوكايين لا تختلف اختلافا كبيرا بين القرود المهيمنة والمرؤوسين (الجدول 1). قبل كل دراسة ، تم تخدير القردة باستخدام 10 mg / kg من الكيتامين ونقلها إلى مركز PET. تفاصيل بخصوص [18F] توليف FCP ، بروتوكول الحصول على بيانات PET ، إجراء أخذ عينات الدم ، وتحليل المستقلب تم وصفه بالكامل سابقًا (ماخ وآخرون. 1993a, b, 1996, 1997; نادر وآخرون. 1999). لفترة وجيزة ، تم إدخال قسطرة شريانية وريدية بواسطة عصا عن طريق الجلد لأخذ عينات من الدم وحقن التتبع ، على التوالي. تم إعطاء عامل مشلول (0.07 mg / kg vecuronium Br، iv) وتم الحفاظ على التهوية بواسطة جهاز تنفس طوال فحص 3-h PET. كانت تدار جرعات إضافية من vecuronium (0.1 ملغ / ساعة) طوال فترة الدراسة. تم الحفاظ على درجة حرارة الجسم عند 40 ° C ، وتم رصد العلامات الحيوية (معدل ضربات القلب وضغط الدم ومعدل التنفس ودرجة الحرارة) طوال عملية المسح.

تم الحصول على الصور من ماسحة General Electric Advance NXi PET. في مسح واحد ، قدمت Advance NXi شرائح 35 عرضية مع تباعد 4.25 مم من مركز إلى وسط على مجال رؤية محوري 15.2. تتراوح دقة المحاور عبر الماسحة من 3.8 mm في وسط FOV إلى 7.3 mm شعاعي و 5.0 mm عرضية في دائرة نصف قطرها 20 cm عند إعادة بنائها باستخدام مرشح منحدر. يتراوح الدقة المحورية من 4.0 مم في المركز إلى 6.6 mm في دائرة نصف قطرها 20 cm عند إعادة بنائها باستخدام مرشح منحدر. لمزيد من المعلومات حول أداء هذا الماسح الضوئي ، انظر DeGrado et al. (1994). في بداية الفحص ، تقريبًا 5 mCi من [18تم حقن F] FCP ، يليه 3 مل من ملحي الهيبارين. تم إجراء عمليات المسح وتسجيل الصور في التصوير بالرنين المغناطيسي لكل موضوع (انظر Czoty et al. 2005a). تم إنشاء منحنيات الأنسجة والوقت النشاط لتركيزات الجرعة المشعة في العائد على الاستثمار المحددة في التصوير بالرنين المغناطيسي كل موضوع مشترك. تم حساب نسب حجم التوزيع (DVR) للنواة الذائبة والمضادة باستخدام المخيخ كمنطقة مرجعية والطريقة الرسومية لوجان وآخرون. (1996). وبالتالي ، فإن DVR بمثابة مؤشر ل [محددة]18F] FCP ملزمة في كل العائد على الاستثمار.

الغذاء الحفاظ على الاستجابة

أثناء الامتناع عن تعاطي الكوكايين ، لم يتلق ثمانية قرود مخدرات أخرى. تلقت ثلاثة قرود (C-6528 و C-6628 و C-6629) حقن ناهض مستقبلات السيروتونين 1A 8-OH-DPAT (أقل من 0.4 مجم / كجم على مدى عدة أسابيع) قبل الجلسات السلوكية التي استجابوا فيها بموجب جدول FR المتزامن لتوافر الطعام والمالحة (Czoty et al. 2005b). على مدى عدة أشهر ، تعرض C-6526 إلى 4.7 mg / kg من البنزوديازيبين ميدازولام بموجب الجدول الزمني المتزامن لتوافر الغذاء والميدازولام (دراسات غير منشورة). مرت 4.5 شهرًا على الأقل بعد تعرض الدواء قبل فحص PET. خلال ذلك الوقت ولمدة الامتناع عن ممارسة الجنس في جميع الحيوانات ، شاركت القرود في الدراسات السلوكية مرة واحدة في الأسبوع تقريبًا لغرض الحفاظ على السلوك النشط بعد توقف جلسات الإدارة الذاتية. كل يوم ، يتم فصل القرود عن طريق تقسيم القفص إلى أرباع. بعد ذلك ، تم وضع كل قرد على كرسي ضبط النفس ووضعه في غرفة جيدة التهوية ومخففة للصوت (1.5 × 0.74 × 0.76 m ؛ Med Associates ، شرق Fairfield ، VT ، الولايات المتحدة الأمريكية). خلال الجلسة ، أسفرت ردود 50 على ذراع الرافعة (FR50) عن تسليم بيليه طعام 1-g. استمرت الجلسات حتى تم الحصول على معززات 30 أو بعد انقضاء 60 min ، أيهما جاء أولاً.

الرد على الجدة

أثناء الامتناع عن تعاطي الكوكايين في القرود الموجودة في مكان اجتماعي وفي جميع الحيوانات الموجودة في منازل فردية ، تم تحديد كمون لمس الأشياء الجديدة. أولاً ، تمت إزالة القرد الموجود في القفص المجاور للقفص المنزلي للموضوع ، وتمت إزالة القسم من الأقفاص ، وتم نقل الموضوع إلى القفص المجاور. بعد ذلك ، تم استبدال القسم ووضع العنصر الجديد ، وهو صندوق مقاس 30.5 × 20.3 × 20.3 ، مصنوع من زجاج شبكي أسود ، في قفص المنزل الفارغ للقرد. أخيرًا ، تمت إزالة القسم مرة أخرى وتم تسجيل زمن انتقال القرد لمس الكائن. إذا لم يلمس القرد الكائن خلال 15 min ، فسيتم تعيين درجة 900. تم تصوير جميع الجلسات وتسجيلها بواسطة مراقب أعمى إلى الرتبة الاجتماعية للقرد. على الرغم من كونه تعسفيًا إلى حد ما ، فقد استند الحد الأقصى لمدة 900 إلى بيانات أولية (A Bennett و P Pierre ، غير منشورة) وتم تأسيسها قبل بدء هذه التجربة.

تحليل البيانات

وتمت مقارنة DVRs في نواة caudate و putamen بين القرود المهيمنة والمرؤوس باستخدام t الاختبارات. فيما يتعلق بفاعلية الكائن الجديد ، نظرًا لأن بعض القرود المهيمنة لم تمس الكائن داخل 900 s ، وبالتالي تم تعيين درجة 900 ، تم استخدام تحليل Kroskal – Wallis أحادي الاتجاه (nonparametric) للتباين في اتجاه واحد (ANOVA) ، متبوعًا بتحليل ما بعد man -Whitney U الاختبارات. أخيرًا ، في القرود الموجودة اجتماعيًا ، توجد روابط بين الكمون للمس الكائن الجديد و [18F] FCP DVRs في نواة المذنبات والبوتامين تم حسابها باستخدام معامل ارتباط رتبة سبيرمان (nonparametric). في جميع الحالات ، اعتبرت الاختلافات ذات دلالة إحصائية عند p

النتائج

تصوير PET أثناء الامتناع عن ممارسة الجنس

كان معدل DVR في النواة الذائبة أعلى بشكل ملحوظ في القرود المهيمنة مقارنة بالقردة التابعة (t10= 2.96، p<0.05 ؛ التين 1). كان للقرود المهيمنة أيضًا معدل DVR أعلى في البوتامين ، لكن هذا الاختلاف لم يصل إلى دلالة إحصائية (p= 0.121).

التين 1  

توفر مستقبلات D2 ([18F] FCP DVR) في النواة الذائبة والمضغوطة في خمسة مهيمنة (D) وسبعة مرؤوسين (Sالقرود. حروف تشير إلى القردة الفردية (انظر الجدول 1). خط أفقي يشير إلى الوسط [18F] FCP DVR. *p

الغذاء الحفاظ على الاستجابة أثناء الامتناع عن ممارسة الجنس

متوسط ​​(EM SEM) لأعداد التعزيز ومعدلات استجابة (EM SEM) (ردود في الثانية) على مدى الجلسات السلوكية الخمس الأخيرة قبل أن تظهر عمليات مسح PET للقرود في الجدول 1. لم يختلف أي من هذه المتغيرات عبر الرتب كما هو محدد مع t الاختبارات.

الرد على الجدة

أشار Kruskal – Wallis ANOVA إلى التأثير الرئيسي للمجموعة على الكمون للمس الكائن الجديد (K= 8.73، p<0.05). كما هو موضح في التين 2، كانت زمن القرود المهيمنة للمس الكائن الجديد أطول بكثير من مرؤوس المرؤوسين (مان ويتني) U= 3.00، p<0.05) والقرود التي تؤوي كل على حدة (مان ويتني U= 2.00، p<0.01). لم تكن المجموعتان الأخيرتان مختلفتين بشكل كبير عن بعضهما البعض. علاوة على ذلك ، في القرود ذات الخبرة الاجتماعية ، لوحظ وجود علاقة إيجابية كبيرة بين الكمون للمس الكائن الجديد وتوافر مستقبلات D2 في النواة المذنبة (التين 3. سبيرمان رو = 0.663 ، p<0.05) ولكن ليس في بوتامين (سبيرمان رو = 0.4718 ، p= 0.122).

التين 2  

الكمون بالثواني للمس كائن جديد في خمسة مهيمنة (DOM) ، سبعة مرؤوسين (SUB) ، وتسعة مساكن بشكل فردي (INDالقرود. حروف تشير إلى القردة الفردية (انظر الجدول 1) ، *p
التين 3  

العلاقة بين توافر مستقبلات D2 ([18F] FCP DVR) في النواة الذائبة أو السدادة ورد الفعل على الحداثة (الكمون بالثواني لمس كائن جديد) في القرود ذات المكانة الاجتماعية

مناقشة

أظهرت الأبحاث السابقة في القردة أن تحقيق الهيمنة الاجتماعية يرتبط بزيادة في مستقبلات D2 في العقد القاعدية وحساسية أقل للآثار المعززة للكوكايين مقارنة بالقردة الثانوية (مورغان وآخرون. 2002). أظهرت البيانات أيضًا وجود علاقة عكسية بين توافر مستقبلات D2 والحساسية للآثار المعززة للكوكايين ، كما رأينا في دراسات أخرى أجريت على حيوانات المختبر والبشر (فولكو وآخرون. 1999; ثانوس وآخرون. 2001; نادر وآخرون. 2006; داللي وآخرون. 2007). بعد أن كان لدى القرود الكوكايين ذاتي الإدارة لعدة سنوات ، لم يعد توافر مستقبلات D2 في النواة المذنبة أو البوتامين يختلف بين القردة المهيمنة والمرؤوس ، على الرغم من استمرار السكن الاجتماعي (تشوتي وآخرون. 2004). في هذه الدراسة ، عادت الاختلافات المرتبطة بالمرتبة في توافر مستقبلات D2 إلى الظهور في حين ظلت القرود في مكان اجتماعي أثناء الامتناع عن ممارسة الإدارة الذاتية للكوكايين. بعد حوالي 8 من الامتناع عن تعاطي الكوكايين تقريبًا ، كان متوسط ​​توافر مستقبلات D2 في نواة القرود المهيمنة أعلى بنسبة 26٪ من نظير المرؤوسين ، وهو تأثير ذو دلالة إحصائية. كان توفر D2 في putamen أعلى بنسبة 15٪ في القرود المهيمنة مقارنة بالمرؤوسين ، لكن التباين بين الأفراد كان كبيرًا بدرجة كافية لمنع الأهمية الإحصائية. توفر هذه البيانات دليلًا على المرونة العصبية ، على الرغم من عدة سنوات من التعرض للكوكايين المُدار ذاتيًا 5 يومًا / أسبوعًا ، ظلت مستقبلات D2 في الدماغ مستجيبة للعوامل البيئية عندما توقف التعرض للكوكايين. بالإضافة إلى ذلك ، كانت القردة المهيمنة أقل تفاعلًا مع الجدة من المرؤوسين ، وكان هذا الإجراء مرتبطًا بشكل إيجابي بتوافر مستقبلات D2 في النواة الذائبة.

أوضحت دراستنا الأصلية أن توافر مستقبلات D2 زاد في القرود التي أصبحت مهيمنة ولكنها لم تتغير في المرؤوسين (مورغان وآخرون. 2002). لقد تصورنا التسلسل الهرمي للهيمنة كسلسلة متصلة من الخبرة الاجتماعية التي تتراوح من الضغط الواضح الذي تعاني منه القردة التابعة إلى الإثراء البيئي الذي تعاني منه الحيوانات المهيمنة (Nader and Czoty 2005). وبالتالي ، أحد التفسيرات للنتائج الحالية هو أن الفرق المرتبط بالترتيب في توافر مستقبلات D2 الذي لوحظ بعد شهور من الامتناع عن ممارسة الجنس 8 كان نتيجة التعرض للإثراء البيئي في القرود المهيمنة. في بداية هذه التجارب ، اعتزمنا تقييم هذه الفرضية بشكل مباشر أكثر من خلال تحديد النسبة المئوية للتغيير في القرود الفردية "[18F] FCP DVRs قبل (أي ، Czoty et al. 2005b) وخلال الامتناع عن ممارسة الجنس. لسوء الحظ ، كانت هذه المقارنة معقدة بسبب التغييرات في المرتبة الاجتماعية التي حدثت أثناء الامتناع عن ممارسة بعض القرود. من الممكن أن تتأثر النتائج الحالية بالاختلافات الفردية في معدلات أو مدى الشفاء من النقصان في توافر مستقبلات D2 التي نتجت عن الإدارة الذاتية للكوكايين على المدى الطويل ، وهي ظاهرة سبق أن أوضحناها في قرود الريس ذات المنازل الفردية (نادر وآخرون. 2006). تجدر الإشارة إلى أن متوسط ​​استهلاك الكوكايين للقرود في العام الماضي نادر وآخرون. (2006) كانت الدراسة أعلى بعشرة أضعاف من القردة في الدراسة الحالية (787.8 ± 128.0 mg / kg مقابل 84.4 ± 29.7 mg / kg). على الرغم من تعقيد هذه المشكلات لفهم الآليات التي من خلالها ظهرت القرود المهيمنة والمرؤوس في توفر مستقبلات D2 ، بعد مضي حوالي 8 من الامتناع عن ممارسة الجنس ، كانت مسجلات الفيديو الرقمية الخاصة بالقردة المهيمنة أعلى بكثير من تلك الخاصة بالمرؤوسين. تكمن الأهمية السريرية لهذا الاكتشاف في إظهار مرونة أنظمة مستقبلات DA للدماغ التي تحركها البيئة ، مما يشير إلى أن عقل الفرد المعتمد على الكوكايين يمكن أن يظل مستجيباً للتغيرات الإيجابية في البيئة.

كان الهدف الإضافي من هذه الدراسات هو دراسة العلاقة بين التجربة الاجتماعية ، وتوافر مستقبلات D2 ، ورد الفعل على الحداثة - وهي خاصية ارتبطت بزيادة التعرض للآثار المعززة للأدوية التي يتم تعاطيها (على سبيل المثال ، بيازا وآخرون. 1989, 2000; باردو وآخرون. 1996). في هذه الدراسة ، كان متوسط ​​زمن الوصول للقردة المهيمنة للمس كائن جديد في القفص المنزلي أطول بكثير من القردة الثانوية والموجودة بشكل فردي ، مما يشير إلى أن تجربة كونها مهيمنة (أي الإثراء البيئي) قللت من هذا القياس رد الفعل على الجدة. من المهم أن نلاحظ أن الدراسات السابقة درست التجارب الأولية للمواضيع مع الكوكايين ، في حين أن القرود في الدراسات الحالية كانت لديها خبرة واسعة في إدارة الكوكايين ذاتيا. وبالتالي ، فإن أحد الآثار المهمة لهذه النتائج هو أن تأثير الهيمنة الاجتماعية على رد الفعل على الحداثة لم يتم القضاء عليه بسبب تاريخ القرود في تناول الكوكايين. أحد التفسيرات البديلة هو أن الفروق الفردية قد تكون سبقت السكن الاجتماعي وأثرت في تحديد المرتبة النهائية. وهذا يعني أنه من المحتمل أن تصبح القردة التي تميل إلى عرض تفاعل أعلى تجاه الجدة تابعة. دعمًا لهذا الاحتمال ، كانت اختلافات قرود cynomolgus الإناث لمس كائن جديد تم تقييمه قبل السكن الاجتماعي تنبؤية للرتبة الاجتماعية في نهاية المطاف ، وكان اتجاه الآثار مماثلة لتلك التي لوحظت في هذه الدراسة (ريديك وآخرون. 2009). ومع ذلك ، في هذه الدراسة ، كانت معدلات اختفاء القرود الذكور التي يتم سكنها بشكل فردي منخفضة مع وجود تباين ضئيل بين الموضوعات لتوحي بأنها يمكن أن تتنبأ بالترتيب الاجتماعي في المستقبل. في الواقع ، عندما تم وضع هذه القرود في النهاية في مجموعات اجتماعية ، لم يتم التنبؤ بالترتيب النهائي من قبل الكمون للمس الكائن الجديد (غير مبين). ومع ذلك ، تجدر الإشارة إلى أنه في الدراسة الحالية ، قد يتم خلط المقارنة المباشرة بين القردة مع التجربة الاجتماعية أو بدونها بتجربة الكوكايين ذاتي الإدارة. العوامل الكامنة وراء الفرق بين النتائج في القرود من الذكور والإناث لا يزال يتعين استكشافها ولكن قد يكون راجعا إلى حجم عينة صغيرة نسبيا في هذه الدراسة.

بالنظر إلى أن القردة المهيمنة كانت لديها نواة مستحلب D2 أعلى بشكل ملحوظ وتوافر مستترات أعلى لمس الكائن الجديد ، فليس من المستغرب أن يكون هناك تقيد إيجابي بين القياسين الأخيرين. تتوافق هذه البيانات مع بيانات PET في البشر والتي تشير إلى وجود علاقة عكسية بين البحث عن الجدة وتوافر مستقبلات D2 (زالد وآخرون. 2008) ودعم إضافي للربط بين مستقبلات الدوبامين D2 والمتغيرات المزاجية المنعكسة في التقييمات المعملية لمختلف أبعاد الاندفاع بما في ذلك البحث عن الجدة. يرتبط المشعر الإشعاعي المستخدم في الدراسة الحالية ، FCP ، بـ D2، د3و د4 أنواع فرعية من عائلة D2 من المستقبلات ؛ وقد أوضحت الدراسات الجينية هذه الأنواع الفرعية في التوسط في رد الفعل على الحداثة وغيرها من التدابير المتعلقة بالاندفاع (على سبيل المثال ، Retz et al. 2003; موفانو وآخرون. 2008). علاوة على ذلك، داللي وزملائه (2007) تم الإبلاغ عن توفر مستقبلات D2 أقل نسبيًا في النواة المتكئلة من الفئران التي وُجد أنها أكثر اندفاعًا وبالتالي كميات أكبر من الكوكايين ذاتية الإدارة. على الرغم من أن العمليات المعرفية التي تقاس باختبارات مخبرية مختلفة عن "الاندفاع" والتداخل بين هذه الجوانب من المزاج كما هو مقدر في البشر والحيوانات غير واضح (ديلو وآخرون. 1996; Stoffel و Cunningham 2007) ، تشير القدرة التنبؤية لهذه التدابير إلى أنها تمثل النمط الظاهري السلوكي الذي يعكس قابلية معززة للتأثيرات المرتبطة بإساءة استخدام المنشطات النفسية. وعلاوة على ذلك ، فإن الدراسات الحالية والسابقة في القرود ذات المكانة الاجتماعية (مورغان وآخرون. 2002; تشوتي وآخرون. 2004, 2005bإثبات أن هذه الخصائص الثلاث يمكن أن تتأثر بالمتغيرات البيئية. على وجه التحديد ، يدعمون الفرضية المثيرة للاهتمام المتمثلة في أن الهيمنة الاجتماعية هي شكل من أشكال الإثراء البيئي الذي يمكن أن يؤدي إلى زيادات في توافر مستقبلات D2 ، وانخفاض في رد الفعل على الحداثة (أي اختفاء أطول لمقاربة كائن جديد ولمسه) ، ويقلل من الحساسية ل الآثار المرتبطة بسوء استخدام الكوكايين. إلى الطبيب ، تشير هذه الدراسات إلى أن التغييرات الإيجابية في بيئة متعاطي المخدرات يتعافى يمكن أن تكون عنصرا فعالا في علاج تعاطي المخدرات.

شكر وتقدير

وأيد هذا البحث من قبل المعهد الوطني لتعاطي المخدرات منحة R37 DA10584. لا يبلغ المؤلفون عن أي تضارب في المصالح ويودون الاعتراف بالمساعدة في إجراء تقييمات تفاعلية جديدة للكائنات بواسطة الدكاترة. أليسون بينيت وبيتر بيير والمساعدة التقنية من كيمبرلي بلاك وروبرت و. جولد وميشيل إيشنهاور.

مراجع حسابات

  1. Bardo MT، Donohew RL، Harrington NG. السيكولوجيا الحيوية في البحث عن السلوك والبحث عن المخدرات. Behav الدماغ الدقة. 1996، 77: 23-43. [مجلات]
  2. Czoty PW، Morgan D، Shannon EE، Gage HD، Nader MA. توصيف وظيفة مستقبلات الدوبامين D1 و D2 في قرود cynomolgus ذاتية الإدارة اجتماعيًا اجتماعيًا. علم الأدوية النفسية. 2004، 174: 381-388. [مجلات]
  3. Czoty PW، Gage HD، Nader MA. التصوير PET لمستقبلات الدوبامين D2 المهاجمة في الرئيسيات غير البشرية: زيادات في التوافر الناتج عن العلاج بمضادات الريبلوبريد المزمنة. تشابك عصبى. 2005a، 58: 215-219. [مجلات]
  4. Czoty PW، McCabe C، Nader MA. تقييم القوة المعززة للكوكايين في القرود الموجودة اجتماعيا باستخدام إجراء الاختيار. J Pharmacol Exp Ther. 2005b، 312: 96-102. [مجلات]
  5. Czoty PW ، Gould RW ، Nader MA. العلاقة بين الرتبة الاجتماعية وتركيز الكورتيزول والتستوستيرون في قرود cynomolgus الذكور (Macaca fascicularisياء الغدد الصم العصبية. 2009، 21: 68-76. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  6. Dalley JW، Fryer TD، Brichard L، Robinsin ES، Theobald DE، Laane K، Pena Y، Murphy ER، Shah Y، Probst K، Abakumova I، Aigbirhio FI، Richards HK، Hong Y، Baron JC، Everitt BJ، Robbins TW . تتراكم النواة D2 / 3 تتنبأ مستقبلات الاندفاع بالسمات وتعزيز الكوكايين. علم. 2007، 315: 1267-1270. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  7. Dawe S، Loxton NJ. دور الاندفاع في تطور تعاطي المخدرات واضطرابات الأكل. Neurosci Biobehav Rev. 2004؛ 28: 343 – 351. [مجلات]
  8. DeGrado TR، Turkington TG، Williams JJ، Stearns CW، Hoffman JM، Coleman RE. خصائص الأداء من كامل الجسم الماسح الضوئي PET. J Nucl Med. 1994، 35: 1398-1406. [مجلات]
  9. Dellu ، و Piazza PV ، و Mayo W ، و Le Moal M ، و Simon H. ، البحث عن الجدة في الفئران - خصائص سلوكية وعلاقة محتملة مع سمة البحث عن الإحساس لدى الإنسان. Neuropsychobiology. 1996، 34: 136-145. [مجلات]
  10. Grant KA، Shively CA، Nader MA، Ehrenkaufer RL، Line SW، Morton TE، Gage HD، Mach RH. تأثير الحالة الاجتماعية على خصائص تجليد مستقبلات الدوبامين D2 في قرود cynomolgus التي تم تقييمها باستخدام التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني. تشابك عصبى. 1998، 29: 80-83. [مجلات]
  11. Hooks MS، Jones GH، Smith AD، Neill DB، Justice JB.، Jr Response to الجدة تتنبأ بأن الحركية والنواة تستجيب للكوكايين. تشابك عصبى. 1991، 9: 121-128. [مجلات]
  12. Kaplan JR ، Manuck SB ، Clarkson TB ، Lusso FM ، Taub DM. الحالة الاجتماعية ، والبيئة ، وتصلب الشرايين في القرود cynomolgus. تصلب الشرايين. 1982، 2: 359-368. [مجلات]
  13. Logan J، Fowler JS، Volkow ND، Wang GJ، Ding YS، Alexoff DL. نسب حجم التوزيع دون أخذ عينات الدم من التحليل البياني لبيانات PET. J Cereb Blood Flow Metab. 1996، 16: 834-840. [مجلات]
  14. Mach RH، Elder ST، Morton TE، Nowak PA، Evora PH، Scripko JG، Luedtke RR، Unsworth CD، Filtz T، Rao AV، et al. استخدام [18F] 4 - فلوريد البنزينزيل (FBI) في تركيب PET radiotracer: دراسات الألكلة النموذجية وتطبيقه في تصميم عوامل التصوير المعتمدة على مستقبلات الدوبامين D1 و D2. نوكل ميد بيول. 1993a، 20: 777-794. [مجلات]
  15. Mach RH، Luedtke RR، Unsworth CD، Boundy VA، Nowak PA، Scripko JG، Elder ST، Jackson JR، Hoffman PL، Evora PH، et al. benzamides يحمل علامة 18F لدراسة مستقبلات الدوبامين D2 مع التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني. J Med Chem. 1993b، 36: 3707-3720. [مجلات]
  16. Mach RH، Nader MA، Ehrenkaufer RL، Line SW، Smith CR، Luedtke RR، Kung MP، Kung HF، Lyons D، Morton TE. مقارنة بين اثنين من الفلور - 18 المسمى مشتقات البنزاميد التي ترتبط عكسيا لمستقبلات الدوبامين D2: في الدراسات ملزمة المختبر والتصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني. تشابك عصبى. 1996، 24: 322-333. [مجلات]
  17. Mach RH، Nader MA، Ehrenkaufer RL، Line SW، Smith CR، Gage HD، Morton TE. استخدام التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني لدراسة ديناميكيات إطلاق الدوبامين الناجم عن المنشطات النفسية. Pharmacol Biochem Behav. 1997، 57: 477-486. [مجلات]
  18. Morgan D، Grant KA، Prioleau OA، Nader SH، Kaplan JR، Nader MA. المتنبئون بالوضع الاجتماعي في قرود cynomolgus (Macaca fascicularis) بعد تكوين المجموعة. أنا J Primatol. 2000، 52: 115-131. [مجلات]
  19. Morgan D، Grant KA، Gage HD، Mach RH، Kaplan JR، Prioleau O، Nader SH، Buchheimer N، Ehrenkaufer RL، Nader MA. الهيمنة الاجتماعية على القرود: مستقبلات الدوبامين D2 والإدارة الذاتية للكوكايين. نات نيوروسي. 2002، 5: 169-174. [مجلات]
  20. Mufano MR، Yalcon B، Wills-Owen SA، Flint J. Association of the dopamine D4 مستقبلات (DRD4) وسمات السمات المرتبطة بالنهج: التحليل التلوي والبيانات الجديدة. بيول الطب النفسي. 2008، 63: 197-206. [مجلات]
  21. نادر MA ، Czoty PW. دراسات التصوير PET لمستقبلات الدوبامين D2 في نماذج قرد من تعاطي الكوكايين: الاستعداد الوراثي مقابل التعديل البيئي. أنا ي الطب النفسي. 2005، 162: 1473-1482. [مجلات]
  22. Nader MA، Grant KA، Gage HD، Ehrenkaufer RL، Kaplan JR، Mach RH. التصوير PET لمستقبلات الدوبامين D2 مع [18F] فلوروكليبريد في القرود: آثار التخدير الناجم عن الأيزوفلورين والكيتامين. Neuropsychopharmacology. 1999، 21: 589-596. [مجلات]
  23. Nader MA، Morgan D، Gage HD، Nader SH، Calhoun T، Buchheimer N، Ehrenkaufer R، Mach RH. التصوير PET لمستقبلات الدوبامين D2 أثناء الإدارة الذاتية للكوكايين المزمن في القرود. الطبيعة Neurosci. 2006، 9: 1050-1056. [مجلات]
  24. Perry JL، Larson EB، German JP، Madden GJ، Carroll ME. الاندفاع (تأخير الحسم) كمؤشر على اكتساب الإدارة الذاتية للكوكايين في الفئران الأنثوية. علم الأدوية النفسية. 2005، 178: 193-201. [مجلات]
  25. Piazza PV، Deminiere JM، Le Moal M، Simon H. Factors that predict individual individualability to amphhetamine self-administration. علم. 1989، 245: 1511-1513. [مجلات]
  26. تم تقليل نشاط بيازا PF و Rouge-Pont F و Deminiere JM و Kharoubi M و Le Moal M و Siman H. Dopamine في قشرة الفص الجبهي وزيادة في نواة الفئران المتآلفة من الفئران المجهزة لتطوير الإدارة الذاتية للأمفيتامين. الدماغ الدقة. 1991، 567: 169-174. [مجلات]
  27. تتنبأ التحولات بزاوية PV ، و Deroche-Gamonet V ، و Rouge-Pont F ، و Le Moal M. عموديًا في وظائف الاستجابة الذاتية للجرعة ، بنمط ظاهري ضعيف معرض للعقاقير يفضي إلى الإدمان. J Neurosci. 2000، 20: 4226-4232. [مجلات]
  28. Retz W، Rosler M، Supprian T، Retz-Junginger P، Thome J. Dopamine D3 مستقبلات الجينات التعددية والسلوك العنيف: العلاقة بالاندفاع والاضطراب النفسي المرتبط باضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه. J العصبية Transm. 2003، 110: 561-572. [مجلات]
  29. Riddick NV، Czoty PW، Gage HD، Kaplan JR، Nader SH، Icenhower M، Pierre PJ، Bennett A، Garg PK، Nader MA. الخصائص السلوكية والبيولوجية البيولوجية التي تؤثر على تشكيل التسلسل الهرمي الاجتماعي في القرود cynomolgus الإناث. علم الأعصاب. 2009، 158: 1257-1265. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  30. Rouge-Pont F، Piazza PV، Kharouby M، Le Moal M، Simon H. Higher and more-induced زيادة في تركيز الدوبامين في نواة تتكمل من الحيوانات المؤهلة للإدارة الذاتية للأمفيتامين. دراسة انحلال مجهرى 1993، 602: 169-174. [مجلات]
  31. Stoffel EC، Cunningham KA. العلاقة بين الاستجابة الحركية لبيئة جديدة والتخلص السلوكي لدى الفئران. تعاطي الكحول المخدرات. 2007، 92: 69-78. [مجلات]
  32. Thanos PK، Volkow ND، Freimuth P، Umrgaki H، Ikari H، Roth G، Ingram DK، Hitzemann R. Overexpression of dopamine D2 مستقبلات يقلل من الإدارة الذاتية للكحول. J Neurochem. 2001، 78: 1094-1103. [مجلات]
  33. Verdejo-Garcia A ، و Laerence AJ ، و Clark L. الاندفاعية كعلامة قابلية للتأثر باضطرابات تعاطي المخدرات: تشكل مراجعة النتائج البحوث عالية الخطورة ، والمقامرين بالمشاكل ، ودراسات الارتباط الوراثي. Neurosci Biobehav Rev. 2008؛ 32: 777 – 810. [مجلات]
  34. Volkow ND، Wang GJ، Fowler JS، Logan J، Gatley SJ، Gifford A، Hitzemann R، Ding YS، Pappas N. التنبؤ باستجابات معززة على المنشطات الذهنية في البشر عن طريق الدماغ D2 مستقبلات الدوبامين. عامر ج. 1999، 156: 1440-1443. [مجلات]
  35. Zald DH، Cowan RL، Riccardi P، Baldwin RM، Ansari MS، Li R، Shelby ES، Smith CE، McHugo M، Kessler RM. يرتبط توافر مستقبلات الدوبامين في الدماغ المتوسط ​​عكسيا بسمات البحث عن الجدة في البشر. J Neurosci. 2008، 28: 14372-14378. [بك المادة الحرة] [مجلات]