بيول الطب النفسي. مخطوطة المؤلف المتاحة في PMC سبتمبر 1 ، 2013.
نشر في الصيغة النهائية المعدلة على النحو التالي:
بيول الطب النفسي. سبتمبر 1 ، 2012 ، 72 (5): 414 – 421.
نشرت على الانترنت أبريل 14 ، 2012. دوى: 10.1016 / j.biopsych.2012.03.002
PMCID: PMC3399959
NIHMSID: NIHMS363193
مايكل ايه نادر,1,2 سوزان ه. نادر,1 بول دبليو تشوتي,1 ناتاليا ف. ريديك,1 دونالد جيج,2 روبرت و,1 براندي إل بلايبلوك,1 جاي ر,3 براديب ك,2 هوو ML ديفيس,4 دانيال مورتون,4 سودها جارج,2 و بيت أ. Reboussin5
تتوفر النسخة النهائية المعدلة للناشر من هذه المقالة على بيول الطب النفسي
انظر المواد الأخرى في PMC ذلك استشهد المادة المنشورة.
ملخص
خلفيّة
تشير دراسات الدماغ والدراسات السلوكية إلى وجود علاقة عكسية بين مستقبلات الدوبامين (DA) D2 / D3 والضعف تجاه تعاطي الكوكايين ، على الرغم من استخدام معظم الأبحاث للذكور. على سبيل المثال ، القرود الذكور التي تصبح مهيمنة في مجموعة اجتماعية لها ارتفاعات كبيرة في توافر مستقبلات D2 / D3 وهي أقل عرضة لتدعيم الكوكايين.
طرق
تم تقييم توافر مستقبلات DA D2 / D3 في القرود cynomolgus الإناث (ن = 16) باستخدام التصوير المقطعي انبعاث البوزيترون (PET) في حين تم إيواءها بشكل فردي ، 3 أشهر بعد تشكيل هرمية اجتماعية مستقرة ومرة أخرى عندما سكنوا بشكل فردي. بالإضافة إلى ذلك ، تم استخدام PET لفحص التغيرات في توافر ناقل DA (DAT) بعد تكوين التسلسل الهرمي الاجتماعي. بعد أن اكتملت الدراسات التصويرية ، تم زرع القرود مع القثطار الوريدي الساكن والكوكايين ذاتي الإدارة (0.001 – 0.1 mg / kg / injection) ضمن جدول 30 للتعزيز. حدث الحصول على تعزيز الكوكايين عندما كانت معدلات الاستجابة أعلى بكثير مما كانت عليه عندما كانت تدار المالحة ذاتيا.
النتائج
لم يكن توافر DAT أو D2 / D3 في النواة المذنبة والبوتامين متنبئًا بالمستوى الاجتماعي ، ولكن كلاهما تغير بشكل كبير بعد تشكيل التراتبيات الاجتماعية. وتزايد توافر مستقبلات D2 / D3 بشكل ملحوظ في الإناث التي أصبحت مهيمنة ، في حين انخفض توافر DAT في الإناث التابعة. اكتسبت القرود المسيطرة الإناث تعزيز الكوكايين بجرعات أقل بكثير من القردة الثانوية.
استنتاجات
وبناءً على هذه النتائج ، فإن العلاقة بين توافر مستقبلات D2 / D3 والضعف في تقوية الكوكايين تبدو عكس ذلك في الإناث والذكور. تشير هذه البيانات إلى أن البيئة الاجتماعية تؤثر بشكل عميق على نظام DA ، ولكنها تفعل ذلك بطرق لها عواقب وظيفية مختلفة للإناث من الذكور.
مقدمة
لا يزال تعاطي المخدرات مشكلة صحية عامة كبرى في جميع أنحاء العالم (1) ، حيث يقدر عدد الأمريكيين 1.6 الذين يؤكدون استخدام الكوكايين الحالي (2). داخل الاتحاد الأوروبي ، أبلغت 56٪ من جميع البلدان عن زيادة معدلات تعاطي الكوكايين موثقة (1). على الرغم من أنه يجري النظر في العديد من الطرق الجديدة ، إلا أنه لا توجد في الوقت الحالي علاجات معتمدة من إدارة الغذاء والدواء لعلاج إدمان الكوكايين (3-4). هناك أدلة على وجود اختلافات بين الجنسين في التعرض للإيذاء للكوكايين (5) ، مع بدء النساء في تعاطي المخدرات في وقت مبكر من العمر ، والتقدم إلى الاعتماد بشكل أسرع وأكثر عرضة للعواقب الجسدية والعقلية والاجتماعية للتعاطي (6-7). ومع ذلك ، فإن المواد النسائية ممثلة تمثيلاً ناقصًا في كل من البحوث قبل السريرية والسريرية. استخدمت الدراسة الحالية قرود السِنْغُولُس الأنثوية في نموذج حيواني فريد يدمج السلوك الاجتماعي ، وتصوير الدماغ باستخدام التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET) ، والإدارة الذاتية للكوكايين في محاولة لتعزيز فهمنا لمسببات تعاطي المخدرات بهدف تطوير نهج العلاج الجديد. كان الهدف الإضافي للدراسة الحالية هو توسيع العمل السابق في الموضوعات الذكورية الاجتماعية للقرود الإناث.
يتوسط الدوبامين (DA) التأثيرات المعززة للكوكايين (8). يقترح البحث باستخدام المواد الذكرية (الإنسان والقرد والقوارض) وجود علاقة بين مستقبلات DA D2 / D3 والتعزيزات النفسية ، بحيث أن الأفراد ذوي التدابير المنخفضة قد شهدوا تقوية أكبر (8-11). على سبيل المثال ، تم تقييم توافر مستقبلات D2 / D3 في القرود الذكور في حين كانت تؤوي بشكل فردي ومرة أخرى بعد أشهر 3 من السكن الاجتماعي (9). في حين أن توافر مستقبلات D2 / D3 الأولي لم يكن متوقعًا للرتبة الاجتماعية في نهاية المطاف ، إلا أنه ازداد بشكل ملحوظ في القرود التي أصبحت مهيمنة في المجموعة الاجتماعية. تمشيا مع النتائج التي تم الإبلاغ عنها في الرجال ، ارتبطت الزيادات في توافر مستقبلات D2 / D3 بمعدلات أقل من تعاطي الكوكايين ذاتيًا ؛ هناك ، في الوقت الحالي ، القليل من الأدلة على هذه العلاقة في الإناث. كانت الأهداف الرئيسية الثلاثة للدراسة الحالية هي: 1) تحديد ما إذا كانت الإناث المهيمنة ، مثل نظرائهن من الذكور ، لديهم مستقبلات D2 / D3 أعلى ومعدلات مخفضة للإدارة الذاتية للكوكايين ؛ 2) تقييم توافر ناقل DA (DAT) بعد إنشاء تسلسل هرمي هيمنة ؛ و 3) تقييم التغييرات في توافر مستقبلات D2 / D3 بعد إرجاع الإناث من الظروف الاجتماعية إلى السكن الفردي.
في النماذج الحيوانية ، يمكن أن تؤثر ظروف السكن ، والرتبة الاجتماعية ، والاختلافات الفردية والصفات الشخصية تأثيرا عميقا في التأثيرات المعززة للكوكايين (9,11-15). افترضنا أن القرود الذكور المهيمنة كانت محمية من تقوية الكوكايين لأنهم كانوا يعيشون في بيئة غنية (2,16). في حين أن المجموعات الاجتماعية من نفس الجنس التي تنطوي على قرود المكاك الإناث تشكل أيضًا تسلسلًا هرميًا خطيًا (17,18) ، يبدو أن الإناث المهيمنة العدوانية نحو cagemates التابعة لها مع كثافة أكبر مما هو ملاحظ بين الذكور (19,20). وهكذا ، لا يزال يتعين تحديد ما إذا كان بلوغ المركز الاجتماعي المهيمن بين القرود الإناث مرتبطًا بالمثل بالإثراء البيئي وما تلاه من نقص في تعزيز الكوكايين مقارنةً بالقرود الأنثوية التي أصبحت تابعة في المجموعة الاجتماعية. لأن الاستروجين يمكن أن يؤثر على مستويات DA (21,22) ودورة الطمث يمكن أن تؤثر على توافر مستقبلات D2 / D3 (23) ، تم إجراء جميع التصوير PET في المرحلة الجرابية التي يكون فيها توافر مستقبلات D2 / D3 أقل بشكل نسبي بالنسبة إلى مرحلة الجسم الأصفر ، والتي افترضنا أنها قد تسمح بالزيادات أو النقصان بسبب تكوين الرتبة الاجتماعية.
المواد والطرق
المواد
وكانت الموضوعات 16 سعادين cynomolgus البالغ من العمر ساذجة تجريبياMacaca fascicularis) ، مستورد من إندونيسيا (معهد Pertanian Bogor ، بوغور ، إندونيسيا) ، 8 – 18 سنة. عاشت القرود في أقفاص من الصلب غير القابل للصدأ (0.71 × 1.73 × 1.83 m؛ Allentown Caging Equipment، Co.، Allentown، NJ) مع أقسام من شبكة سلكية قابلة للإزالة فصلت القرود إلى أرباع (0.71 × 0.84 × 0.84 m). خلال الإسكان الاجتماعي ، تم فصل القرود وإيواء كل فرد لمدة 1-2 كل يوم للتغذية. توفي قرد واحد من الأسباب الطبيعية قبل التدريب operant ليصل العدد الكلي للموضوعات إلى 15. تم تزويد كل قرد بطوق من الألمونيوم (Primate Products، Redwood City، CA) وتم تدريبه على الجلوس بهدوء في كرسي الرئيسيات الرئيسي (Primate Products). تم وزن القرود أسبوعياً وتغذية ما يكفي من الطعام يومياً (Purina Monkey Chow والفواكه والخضروات الطازجة) للحفاظ على أوزان الجسم عند حوالي 95٪ من مستويات التغذية المجانية. المياه كانت متاحة libitum الإعلانية في homecage. تم تقييم المرحلة دورة الطمث عن طريق مسحات المهبل اليومية (18,23) وكان حوالي 28 يومًا. كان اليوم الأول للنزيف مؤشرا على الحيض وتم حسابه على أنه اليوم الأول من الدورة. اعتبرنا الأيام 1-2 المرحلة الجرابية والأيام 10-19 هي المرحلة الأصفرية من الدورة الشهرية. أجريت الدراسات السلوكية في كل من مرحلتي الدورة الشهرية ، بينما أجريت دراسات التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني فقط في المرحلة الجريبية ؛ تم تأكيد ذلك عن طريق قياس تركيزات هرمون البروجسترون في البلازما (المختبر الأساسي للعلامات الحيوية ، مركز أبحاث يركس القومي الرئيسي ، أتلانتا ، جورجيا). كانت مستويات البروجسترون <28 نانوغرام / مل مؤشرا على المرحلة الجرابية. تم إجراء إيواء الحيوانات والمناولة وجميع الإجراءات التجريبية وفقًا للمجلس القومي للبحوث لعام 4 مبادئ توجيهية للرعاية واستخدام الثدييات في علم الأعصاب والبحوث السلوكية وتمت الموافقة عليها من قبل لجنة رعاية الحيوان واستخدامها بجامعة ويك فورست. تم توفير الإثراء البيئي على النحو المبين في خطة إثراء البيئة غير البشرية في جامعة ويك فورست.
تحديد الترتيب الاجتماعي
تم تحديد الوضع الاجتماعي باستخدام نتائج اللقاءات الناهضة (17). من أسابيع 2 - 12 من السكن الاجتماعي ، أجرى مراقبان بشكل منفصل ملاحظات 3 / أسبوع لكل قلم ، لما مجموعه جلسات مراقبة 34-36 لكل قلم (18). واعتبرت أسماء الفائزين في المعارك هي المهيمنة على الخاسرين. توجد تسلسلات هرمية خطية ومتعددة في كل قلم. تم تعيين ثمانية قرود كمهيمنة (مرتبة #1 أو #2) وكانت 7 تابعة (تم تصنيف #3 أو #4) ، كما كان يحدث سابقًا في الذكور (9). وزن الجسم والعمر والرتبة الاجتماعية لا ترتبط (18).
تركيز السائل النخاعي (CSF)
من أجل تقييم تركيزات حمض مضادات الأكسدة المستضدية DA (HVA) ، تم جمع CSF بواسطة ثقب عنق الرحم من 12 monkeys ، مرة واحدة خلال المرحلة الجرابية ومرة واحدة خلال الطور الأصفري من دورة الطمث واحد في حين تم تخدير الحيوانات مع 10 ملغم / كغم (im) الكيتامين (18). لم تكن أربعة قرود تقوم بالدوريات بانتظام في هذا الوقت ، لذلك تم أخذ عيّنتين من زنزانات 2. عندما تم تحديده لاحقًا لم تختلف تركيزات HVA عبر طور الدورة الشهرية (جدول S1) ، تم حساب متوسط البيانات المأخوذة من العيّنتين لكل قرد ، بما في ذلك تلك التي لم تكن تتنقل ، واعتبرت خطوط أساس CSF HVA موضوعة بشكل فردي (n = 16). بعد السكن الاجتماعي ، تم جمع CSF من جميع القرود خلال مرحلة جرابي. ﻷﻏﺮاض إﺣﺼﺎﺋﻴﺔ ، اﺳﺘﺨﺪﻣﺖ ﺗﻘﺎرﻳﺮ HVA ﻗﺒﻞ اﻹﺳﻜﺎن ﺑﻌﺪ اﻟﻮﺿﻊ اﻻﺟﺘﻤﺎﻋﻲ إﺟﺮاءات ﻣﺘﻜﺮرة ﻟـ 2 - ANOVA ﻣﻊ ﺟﻤﻴﻊ اﻟﺘﺤﻠﻴﻼت ﺑﻌﺪ اﻟﻤﻘﺎرﻧﺔ اﻟﻤﺘﻌﺪدة اﻟﻤﻘﺎرﻧﺔ (اﺧﺘﺒﺎر Tukey).
التصوير PET
أجريت دراسة التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) في كل قرد تحت تأثير الكيتامين (15 – 20 mg / kg، im) باستخدام ماسح 1.5-Tesla GE Signa NR (GE Medical Systems). استُخدمت صور الدماغ الكلية الموزونة على شكل T1 لتحديد المناطق الكروية ذات الأهمية (ROIs) ، بما في ذلك النواة اليمنى واليسرية المقيمة (Cd) ، والبوتامين (Pt) ، سواء في قطر 0.5 والمخيخ (Cb ؛ 0.8 cm diameter) ، للتسجيل في وقت لاحق مع صور PET. استخدمت دراسات PET DAT radioligand18F] فلوروبيل كلوروبوتروبان (FCT) (24) و d2 / D3 مستقبلات radioligand18F] fluoroclebopride (FCP) ، والتي لا تفرق بين الأنواع الفرعية للطبقة الفائقة مثل D2 (أي ، D2، د3 وD4 المستقبلات) (25). تم فحص كل قرد مع كل من المتتبعين في حين تم وضعه بشكل فردي وبعد أشهر 3 من السكن الاجتماعي. تم فحص القرود # 1- و # 4 المرتبة الثالثة مرة بعد العودة إلى السكن الفردي. بالنسبة لنصف القرود ، أجريت دراسات D2 / D3 PET قبل DAT. تم الحفاظ على درجة حرارة الجسم عند 40 ° C وتمت مراقبة العلامات الحيوية طوال عملية المسح الضوئي (انظر 23). تم الحصول على مسح PET باستخدام ماسح Siemens / CTI Concorde Primate microPET P4 المصمم خصيصًا لتصوير الحيوانات الصغيرة ، مع دقة 2 mm تقريبًا. في بداية الفحص ، حوالي 5 mCi من [18F] FCP أو [18تم حقن F] FCT ، تليها 3 مل من محلول ملحي heparinized. تم إنشاء منحنيات وقت-نشاط-نشاط لتركيزات الراديوترات في كل عائد استثماري وتم حساب نسب حجم التوزيع (DVR) للـ Cd و Pt باستخدام Cb كمنطقة مرجعية.
العمليات الجراحية
تم إعداد كل قرد مع قسطرة وريدية مسكنة مزمنة ومنفذ وعائي تحت الجلد (Access Technologies، Skokie، IL) تحت ظروف جراحية معقمة ، كما هو موضح سابقًا (26). قبل كل جلسة إدارة ذاتية للدواء ، تم تنظيف الجزء الخلفي من الحيوان بمحلول أسيتات الكلورهيكسيدين و 95٪ EtOH وتم توصيل المنفذ بمضخة التسريب الموجودة خارج الغرفة عبر جهاز قياس Huber Point من نوع 22 (تقنيات الوصول).
الكوكايين الإدارة الذاتية
يتكون الجهاز من غرفة تهوية صوتية مخففة (1.5 × 0.74 × 0.76 m؛ Med Associates، East Fairfield، VT) مصممة لاستيعاب كرسي رئيسيات. كان اثنان من مفاتيح الاستجابة (5 سم واسعة) تقع على جانب واحد من الغرفة مع صف أفقي من ثلاثة أضواء التحفيز 14 سم فوق كل مفتاح الاستجابة وكان يقع وعاء الطعام بين مفاتيح الاستجابة. تم تدريب كل قرد على الاستجابة على المفتاح الأيسر أو الأيمن ، في إطار جدول 30-response معدل ثابت (FR 30) من التعزيز. في ظل هذه الظروف ، تم تسليم بيليه الغذاء بعد 30th استجابة ، متبوعًا بوقت انتهاء 10-s. انتهت الجلسات بعد تعزيزات 15 أو 60 دقيقة ، أيهما حدث أولاً. يشير الضوء فوق مفتاح الاستجابة إلى توافر الغذاء ؛ كان هناك مفتاح واحد نشطًا أثناء الجلسة.
بعد زرع القسطرة ، تمت إعادة إنشاء استجابة غذائية للمحافظة واستبدال المحلول الملحي بحبيبات الطعام لجلسات متتالية 5 على الأقل وحتى تم اعتبار الاستجابة مطفأة (أي أن معدل الاستجابة المتوسط انخفض بنسبة لا تقل عن 80٪ من الاستجابة المعززة بالغذاء لـ 3 جلسات متتالية دون اتجاهات في الاستجابة). بعد إعادة تثبيت الاستجابة الغذائية ، تم استبدال جرعات مختلفة من حمض الهيدروكلوريك الكوكايين (المعهد الوطني لتعاطي المخدرات ، بيثيسدا ، دكتوراه في الطب ، الذائبة في محلول ملحي 0.9٪) لكريات الطعام بترتيب تصاعدي من 0.001 mg / kg / injection increase في وحدات نصف السجل إلى 0.1 mg / kg / injection ؛ كل جرعة كانت متاحة لجلسات 5 على الأقل وحتى تم اعتبار الاستجابة مستقرة (معدل الاستجابة يعني ± 20٪ بدون اتجاهات لجلسات متتالية 3). انتهت الجلسات بعد حقن 30 أو 60 دقيقة ، أيهما حدث أولاً. كل جرعة كانت متوفرة أيام 2 - 10 (في وقت مبكر إلى منتصف) للمرحلة الجرابية لجلسات متتالية 5 على الأقل. أعيدت الاستجابة الغذائية الحفاظ عليها خلال مرحلة الجريبي المتأخر إلى مرحلة الجسم الأصفر (عادة أيام 11 - 18). إذا لم يتم الحصول على تعاطي الكوكائين مع الذات خلال المرحلة الجرابية السابقة ، فقد تم توفير نفس جرعة الكوكايين خلال المرحلة المتوسطة إلى المتأخرة (الأيام 19 – 26). حتى وقت حدوث الاكتساب ، تم إدخال جرعات جديدة دائمًا في المرحلة الجرابية. كان هناك عودة للاستجابة الغذائية ، لجلسات 3 على الأقل ، بين جرعات مختلفة من الكوكايين. تم تحديد أقل جرعة من الكوكايين عند معدلات الاستجابة أعلى بكثير من الاستجابة المؤدية إلى الحقن المالحة على أنها جرعة الاقتناء. تم تعريف جرعة الكوكايين عمليًا على أنها تعزيز باستخدام اختبارين t-tailed اللذين يقارنان معدل استجابة متوسط 3 في اليوم لجرعة معينة من الكوكايين ليعني معدلات الاستجابة عند توفر المالحة.
تحليل احصائي
لتحديد ما إذا كانت هناك اختلافات في معدل الاستحواذ بين القرود المهيمنة والمرؤوسين ، تم حساب تحليل رتبة لوغاريتمات منحنيات البقاء على قيد الحياة لكابلان ماير. لتقييم منحنى الاستجابة لجرعة الكوكايين بالكامل ، كانت المتغيرات المعتمدة الأولية هي معدل الاستجابة (إجمالي الردود مقسومة على طول الجلسة) وتناول الكوكايين (إجمالي المدخول بالملغم / كغم لكل جلسة). تم تحليل معدلات الاستجابة المعززة بالغذاء والمعززات (البيانات الأولية) باختبارات t منفصلة ثنائية الذيل وغير مقيدة. تم إجراء اختبارات t ثنائية الذيل ، المزدوجة ، ضمن الرتبة السائدة والمرؤوسين ، على معدل الاستجابة وتدابير المدخول لتحديد ما إذا كان هناك تأثير لمرحلة الحيض في كل جرعة تم اختبارها. نظرًا لعدم وجود تأثيرات مهمة لمرحلة الدورة الشهرية ، تم تحليل المتوسطات من كلتا المرحلتين في كل جرعة كوكايين لمعدلات الاستجابة والمدخول باستخدام تحليل التباين ثنائي الاتجاه (ANOVA) ، متبوعًا بتحليل ما بعد المخصص باستخدام كل زوج. إجراءات المقارنة المتعددة (اختبار Tukey). لإجراء ANOVA ثنائي الاتجاه ، تم تحويل البيانات الأولية للمدخول (log2) بسبب الفروق غير المتكافئة وتم تنفيذ إجراءات المقارنة المتعددة اللاحقة (اختبار Tukey). في جميع الحالات ، تم اعتبار الفروق ذات دلالة إحصائية عند P <2.
النتائج
الملامح السلوكية والكيميائية العصبية للإناث المقامة اجتماعيا
تم إيواء الحيوانات بشكل فردي لأشهر 27 ، حيث تم تقييم مختلف السلوكيات غير المشروطة ومستويات المستقلبات العصبية لاستخدامها فيما بعد كمتنبئات محتملة للرتبة الاجتماعية (18). بعد الحصول على جميع تدابير خط الأساس السكني بشكل فردي ، تم تعيينها بشكل عشوائي إلى القرود المجموعات الاجتماعية من القرود 4 لكل قلم. مرتبة اجتماعية بدرجة كبيرة (F1,31 = 5.94، P <0.05) تتأثر مقاييس CSF لـ HVA. عندما يتم إيواؤها بشكل فردي ، كان للقرود التابعة في المستقبل تركيزات أعلى عند خط الأساس مقارنة بالقرود المهيمنة في المستقبل التي تميل نحو الأهمية (t14 = 2.06 ، P = 0.052). الفرق في تركيزات HVA كان كبيرا (ر14 = 2.29، P <0.05) بمجرد بلوغ هذه الرتب الاجتماعية (الشكل. 1A). دراسة أكثر القرود المهيمنة (# 1-rank) ومعظم القردة (# 4-rank) (الشكل. 1B) أكدت تركيزات HVA أعلى بكثير في القرود التابعة (ر6 = 2.48 ، ف <0.05).
الرتبة الاجتماعية ووظيفة مستقبلات الدوبامين
تم إجراء مسح PET قبل وبعد 3 أشهر من السكن الاجتماعي. لكل منهما18F] FCT و [18F] FCP ، كان هناك مستوى عالٍ من الامتصاص في Cd و Pt ومستويات منخفضة في Cb. تأثرت إتاحة DAT في Cd و Pt بشكل تفاضلي بالسكن الاجتماعي ، مع تفاعل هام بين رتبة السكن والإسكان (F1,31 = 4.67 ، ف <0.05 ؛ F1,31 = 4.97 ، ف <0.05 ، على التوالي). أشارت الاختبارات اللاحقة إلى أنه عندما يتم إيواء القردة بشكل فردي ، فإن مسجلات الفيديو الرقمية لـ [18F] FCT (الجدول 1) في مؤتمر نزع السلاح (ر14 = 0.54 و P = 0.60) و Pt (t14 = 1.62 ، P = 0.12) لم يتنبأ برتبة اجتماعية في نهاية المطاف. بعد السكن الاجتماعي ، شهدت القرود التابعة انخفاضًا ملحوظًا في [18F] FCT DVRs في مؤتمر نزع السلاح (ر7 = 2.79 ، P <0.05) وفي Pt (t7 = 2.52 ، ف <0.05) ؛ لم تتغير مسجلات الفيديو الرقمية DAT في القرود التي أصبحت مهيمنة (الجدول 1, التين 2). عندما يسكن بشكل فردي ، كان هناك ارتباط كبير بين العمر و DAT DVR في Pt (r = −0.60 ، P <0.05) ؛ ضاع هذا التأثير بعد الإسكان الاجتماعي.
كما أثرت ظروف السكن على توفر مستقبلات D2 / D3 في Cd (F1,31 = 5.87 ، P <0.05) ، ولكن ليس في Pt [F1,31 = 4.11 ، P = 0.06) (الجدول 2). أوضحت الاختبارات التالية أنه عندما يتم إيواء القرود بشكل فردي ، فإن DVRs لـ [18F] FCP (الجدول 2) في مؤتمر نزع السلاح لا نتوقع رتبة الاجتماعية في نهاية المطاف (ر14= 0.83 ، P = 0.42) ، ولكن ذلك DVRs زاد بشكل ملحوظ في القرود التي أصبحت مهيمنة (t7 = 2.54 ، ف <0.05). بالمقارنة بين الفئات الاجتماعية ، فإن [18F] DVRs FCP في مؤتمر نزع السلاح كانت أعلى بكثير في المهيمنة مقارنة مع القرود التابعة (ر7 = 2.32 ، ف <0.05 ؛ الجدول 2 و تين. 2 و and3) .3). تم إرجاع جميع القرود إلى المساكن الفردية للأشهر 3 وتم فحص اللدونة لدالة مستقبلات D2 / D3 بفحص متكرر في أكثر القرود المهيمنة والأكثر تبعية. لم يكن توفر مستقبلات D2 / D3 المقامة بشكل فردي في القرص المضغوط مختلفًا عما كان عليه قبل الإسكان الاجتماعي في الغالب (ر3 = 2.18 ، P = 0.12) والمرؤوس (t3 = 0.85، P = 0.46) monkeys (الجدول 2). خلال السكن الفردي ، لم يكن هناك ارتباط كبير بين العمر و D2 / D3 DVR في Cd و Pt.
الرتبة الاجتماعية والإدارة الذاتية للكوكايين
بمجرد الانتهاء من عمليات مسح PET ، تم إعادة القرود إلى مجموعاتها الاجتماعية الأصلية واختبارها في الجلسات السلوكية النشطة حيث تم الحفاظ على ضغط الرافعة تحت جدول FR 30 لتعزيز الغذاء. لم تكن هناك اختلافات في معدلات خط الأساس من الاستجابة بين القرود المسيطرة والمرؤوسين (ر13 = 0.68 ، P = 0.51). عندما تم استبدال محلول ملحي بالطعام ، لم تكن هناك اختلافات في المجموعات في معدلات الاستجابة المنجزة (الجدول 3). تم استبدال الجرعات التصاعدية من الكوكايين بالتتابع للغذاء في كل قرد وتم فحص الحصول على تعزيز الكوكايين. اكتسبت أنثى القرود المهيمنة تعزيزًا للكوكايين بجرعات كوكايين أقل بكثير مقارنة بالقرود الثانوية (اختبار رتبة السجل لمنحنيات البقاء على قيد الحياة ، χ2 = 5.63 ، P <0.05) ، مما يشير إلى حساسية أكبر لتأثيرات تقوية الكوكايين (التين 4). حدثت عملية الاستحواذ على الكوكايين في المرحلة الجرابية في 11 لقرود 15. من القرود الأربعة التي اكتسبت في المرحلة الأصفرية ، كان واحد # 1 في المرتبة ، وكان اثنان في المرتبة # 2 واحد في المرتبة # 4. بسبب عدم وجود فروق في الدورة الشهرية ، تم حساب متوسط البيانات لكل جرعة في كل مرحلة (التين 5). أظهر فحص منحنيات الاستجابة الكاملة للكوكايين لكل من السعادين المهيمنة والمرؤوسين معدلات الاستجابة (F5,84 = 4.22 ؛ P <0.005) وتناول الكوكايين (F4,69 = 53.18 ؛ تباينت P <0.001) بشكل كبير كدالة لجرعة الكوكايين (التين 5). وقد كشفت الاختبارات التالية عن معدلات استجابة أعلى بكثير (الشكل. 5A) في القردة المهيمنة مقارنة مع الحيوانات التابعة عندما كان 0.003 ملغم / كغ الكوكايين متاحا للإدارة الذاتية (ر1 = 2.89 ، ف <0.05). زاد تناول الكوكايين بشكل رتيب كدالة للجرعة في جميع القرود ولم يكن مختلفًا في القرود السائدة والمرؤوسين (الشكل. 5B).
مناقشة
وتمتد النتائج الحالية العمل في وقت سابق في المواضيع الذكور (البشر والقرود والقوارض) إلى قردات الإناث مما يدل على دور قوي من البيئة الاجتماعية والتعديلات في نظام DA ، على وجه التحديد توافر DAT و D2 / D3 على التعرض للتعزيز الكوكايين. وقد أظهرت الأبحاث السابقة أن القرود الذكور التي أصبحت مهيمنة تظهر زيادات كبيرة في توافر مستقبلات DA D2 / D3 ، مما أدى إلى انخفاض مقاييس تعزيز الكوكايين (9). وكانت النتيجة الرئيسية للدراسة الحالية هي أن القرود السائدة الإناث أظهرت زيادات كبيرة في توافر مستقبلات D2 / D3 بعد تكوين الرتبة الاجتماعية ولكنها كانت أكثر عرضة لتدعيم الكوكايين. هذه النتائج داخل الموضوع هي أول من وصف الإدارة الذاتية للكوكايين عن طريق الحقن في قردات نسائية مقرها اجتماعيا وتحديد الفروق بين الجنسين في العلاقة بين توافر مستقبلات D2 / D3 وتعاطي المخدرات.
كشفت المقاييس غير المباشرة لنشاط DA عن وجود علاقة ذات دلالة إحصائية بين تركيزات الـ CSF HVA والرتبة الاجتماعية ، بحيث كان للقرود السائدة انخفاض في متوسط HVA مقارنة بالقرود التابعة. هذه النتائج تتفق مع الدراسات في البشر (27) التي أظهرت تراكيز أقل من CSF HVA كانت مرتبطة بالعدوان الأكبر في الإناث المهيمنة. ما إذا كانت CSF HVA مسؤولة عن الاختلافات الجنسية في تعزيز الكوكايين لا يزال يتعين تحديدها ؛ لم يتم الحصول على هذه التدابير من قبل في قرود ذكورية أو فردية9). الدراسة الحالية امتدت أيضا العمل في وقت سابق (28) لتشمل مقاييس DA قبل المشبكي من خلال إظهار أن توافر DAT ، في حين لا تنبئ من الرتبة الاجتماعية في نهاية المطاف ، انخفضت بشكل كبير في الإناث القرد التي أصبحت تابعة. هذه النتائج تشير إلى أن تصبح تابعة اجتماعيا لا يشبه البقاء في منازل فردية.
تماشياً مع التأثيرات التي لوحظت في القرود الذكور ، زاد توفر مستقبلات D2 / D3 بشكل ملحوظ في الإناث التي أصبحت مهيمنة. ترتبط هذه الزيادة بالتسلسل الهرمي الاجتماعي ، لأن عودة الأكثر شيوعًا (المرتبة #1) وأكبر عدد من القرود (رتبة #4) إلى حالتها السكنية الفردية الأصلية أدت إلى تكافؤ إجراءات مستقبلات D2 / D3. العلاقة بين المقاييس الثلاثة من DA neurotransitmission تبدو منظمة. لدى القرود التابعة أعلى تركيزات CSF من HVA ، بما يتفق مع ارتفاع DA خارج الخلية مقارنة بالإناث المهيمنة ؛ كما أن إتاحة DAT الأقل في المرؤوسين تتفق مع هذه الفرضية. قد يكون توفر مستقبلات D2 / D3 المنخفضة في القرود التابعة أيضًا مؤشرًا على تركيزات متشابكة أعلى من DA ، كما تم افتراضها لقرود الذكور الثانوية (9, 16). على النقيض من الأدب الكبير في الذكور مما يشير إلى وجود علاقة عكسية بين توافر مستقبلات D2 / D3 وإمكانية تعاطي المنشطات (8-11) ، تشير نتائج الدراسة الحالية إلى وجود علاقة مباشرة بين توافر مستقبلات D2 / D3 وتدعيم الكوكايين في القردة الأنثوية. وهذا يعني أن الإناث ذات التوافر العالي لمستقبلات D2 / D3 كانت أكثر عرضة لتدعيم الكوكايين من القرود ذات المقاييس الأقل لمستقبلات D2 / D3.
كانت هناك بعض الاختلافات الإجرائية بين الدراسات التي تمنع مقارنات الجنس المباشر من حيث السلوك والتصوير الدماغي. وقد صُممت دراسات الإدارة الذاتية الحالية لنموذج الضعف - لتحديد أقل جرعة من الكوكايين تعمل كمعزز. وبينما وجدنا اختلافات كبيرة في معدلات الاستجابة ، خاصة عند انخفاض جرعات الكوكايين ، لم نلاحظ الاختلافات في كمية الكوكايين. وعلى النقيض من ذلك ، كان لدى القرود الذكور الثانوية مدخول أعلى من الكوكايين مقارنة بقرود الذكور المسيطرة (9). بالنسبة للذكور ، تم اختبار الجرعات بترتيب عشوائي ، بدلاً من ترتيب تصاعدي كما هو الحال في الدراسة الحالية ، والتي قد تفسر الاختلافات في مدخول الكوكايين بين الذكور والإناث (انظر 29). ومع ذلك ، أظهرت الدراسة الحالية بوضوح أن الإناث المهيمنة أكثر عرضة لتكثيف الكوكايين مقارنة مع المرؤوسين. من المهم أن نلاحظ أنه حتى في ظل الظروف التي لا توجد فيها اختلافات في الإدارة الذاتية للكوكايين الذاتية بين القرود المسيطرة والمرؤوسين ، يمكن أن تؤدي التلاعبات البيئية إلى تأثيرات مختلفة بشكل كبير اعتماداً على الرتبة الاجتماعية للقرد (30). من حيث صلته بتوافر مستقبل D2 / D3 ، تم استخدام كاميرات PET مختلفة في الذكور والإناث. في الذكور ، كان القرار المكاني في ذلك الوقت فقط 9 ملم وكان DVR للذكور المهيمنة في العقد القاعدية 3.04. القيم التي تم الحصول عليها في الإناث كانت أعلى من ذلك بكثير (الجدول 1). وفي حين كان من الأفضل اختبار كلا الجنسين في نفس الوقت ، فإن العلاقة بين توافر مستقبلات D2 / D3 والرتبة الاجتماعية متشابهة في الذكور والإناث.
تم افتراض أن العلاقة العكسية بين توافر مستقبلات D2 / D3 والتعرض لتعاطي المخدرات لها علاقة بتنظيم اضطراب DA (8,31). وقد أظهرت تركيزات HVA إلى تدابير متوازية من DA في المخطط (32)؛ وبالتالي ، فإن انخفاض تركيزات HVA في السلالات المهيمنة الأكثر ضعفا ، مقارنة مع المرؤوسين ، يوفر الدعم لنظام hypodopaminergic. ومع ذلك ، فإن العلاقة المباشرة بين توافر مستقبلات D2 / D3 وقابلية التأثر في الإناث هي عكس العلاقة التي لوحظت في الذكور وتشير إلى أن تغيرات مستقبلات D2 / D3 وحدها قد لا تكون كافية لتغيير الحساسية تجاه تقوية الكوكايين. وقد أظهر العمل السابق في القرود الذكور أن التعرض المزمن للكوكايين يقلل من مقاييس مستقبلات D2 / D3 (10,33,34) وزيادة كثافة DAT في القرود (35) والبشر (36). وهكذا في الذكور ، ينبغي أن يؤدي ارتفاع D2 / D3 وتوافر DAT المنخفض إلى تقليل الاستراتيجيات واستراتيجيات المعالجة التي من شأنها أن تيسر توافر مستقبلات D2 / D3 و / أو إنقاص توافر DAT. ومع ذلك ، قد لا تكون هذه الاستراتيجية مفيدة للإناث ، على الرغم من أنه يلزم إجراء مزيد من الأبحاث على الإناث لفهم الاختلافات الجنسية بشكل أفضل في الآليات التي تتوسط التعرّض لسوء استخدام المخدرات (37).
هناك أدلة على وجود علاقة عكسية بين توافر مستقبلات D2 / D3 والعديد من السلوكيات الإدمانية ، بما في ذلك السمنة (38). في هذه الدراسة ، كان لدى القرود التابعة أقل من توفر مستقبلات D2 / D3 ، وهو ما يتفق مع الأبحاث الأخرى التي تظهر أن قرود المكاك التابعة للإناث تستهلك المزيد من الوجبات الغذائية قليلة الدسم وذات الدهون العالية وتكتسب المزيد من الوزن مقارنة مع القرود السائدة الإناث (39,40). ومع ذلك ، فإن حقيقة أن القرود الإناث المهيمنة كانت أكثر حساسية لتعزيز الكوكايين مقارنة مع المرؤوسين هي على خلاف مع افتراض أن جميع السلوكيات الإدمانية لها المسببات مماثلة (41,42). أحد الاحتمالات هو أن الكريات ذات النكهة التوتية كانت معزز أقوى في القرود التابعة مقارنة مع الحيوانات المسيطرة وأن استبدال الكوكايين لهذه الكريات ذات النكهة التوتية أدى إلى كون الكوكايين معززًا أضعف نسبيًا في القرود التابعة ، وهي عملية يطلق عليها تخفيض قيمة المكافأة (43,44). ومع ذلك ، لم تكن هناك فروق ذات رتب في الاستجابة الغذائية. والاحتمال الثاني هو أن المعدلات المنخفضة للإدارة الذاتية للكوكايين من قِبل القرود التابعة لها تمثل تعزيزاً أقوى للكوكايين. استخدام الجداول الزمنية الثابتة ذات النسبة الثابتة لا يسمح بمقارنات قوة التعزيز (45). ومع ذلك ، فإن التصميم التجريبي سمح بإجراء تقييم لا لبس فيه لاقتناء تعزيز الكوكايين وأشار إلى أن القرود السائدة كانت أكثر عرضة لتعاطي الكوكايين. الدراسات المستقبلية التي تنطوي على اختيار الغذاء والكوكايين ستعالج مسألة ما إذا كانت قوة تعزيز الكوكايين مختلفة في الإناث المقامة اجتماعيا (26).
في حين لاحظنا فروق الجنس في قرودنا الاجتماعية ، لم نلاحظ آثارًا هامة لمرحلة الدورة الشهرية على تقوية الكوكايين. كان هذا مفاجئًا بالنظر إلى الدليل على التغييرات في توافر مستقبلات D2 / D3 عبر مرحلة الدورة الشهرية (23). أحد الاحتمالات هو أننا كنا نركز في المقام الأول على الضعف المبكر وأن فروق الدورة الشهرية قد لوحظت تحت ظروف الوصول الطويل إلى الكوكايين (46). هناك نتائج للفروق بين الجنسين في تعزيز الكوكايين في الفئران (46,47) ، القرود (46,49) و الناس (50وأظهرت دراسة حديثة أجريت على المدخنين البشريين وجود اختلافات في الجنس في توافر مستقبلات DA D2 / D3 لدى الرجال مقابل النساء (51). تؤكد الدراسة الحالية على أهمية العوامل الاجتماعية والبيئية على وظيفة مستقبلات DA في الدماغ وعلى عواقب هذه المتغيرات على قابلية التعرض للتعاطي مع الكوكايين (52,53). وبالنظر إلى أن غالبية البحوث المتعلقة بإدمان الكوكايين تحدث في الذكور ، فإن ملاحظات الاختلافات بين الجنسين في العواقب العصبية ، وكذلك المسببات والأعراض تشير إلى أن استراتيجيات العلاج المختلفة ستكون فعالة في النساء مقارنة بالرجال وتعزز أهمية دراسة كل من الذكور والإناث. بهدف خيارات العلاج الفردية.
شكر وتقدير
نود أن نشكر Cora Lee Wetherington على تعليقات حول نسخة سابقة من هذه المخطوطة وجنيفر ساندريدج وميشيل إسينهاور وسوزان مارتيل وويتني ويلسون وتونيا كالهون ودوين كارينز وكيم بلاك وهولي سميث ولي كو للحصول على مساعدة فنية ممتازة. تم تحليل عينات CSF من قبل الدكتور جون مان في معهد نيويورك للطب النفسي. تم دعم هذا البحث من قبل المعهد الوطني لمكافحة المخدرات جرانت DA 017763.
الحواشي
الإفصاحات المالية
لا توجد إقرارات مالية أو تضارب في المصالح للإبلاغ عن أي كاتب.
الكاتب الاشتراكات
صممت كل من MAN و SHN و PWC و NVR التجارب. قام NVR و RWG و BLB بالدراسات السلوكية ، بما في ذلك القسطرة الوريدية. حللت HDG بيانات PET ، بمساعدة JRK مع التلاعب في السكن الاجتماعي ، PKG ، HMLD ، DM و SG شاركت في تركيب كل من الموجات الراديوية و BAR كانت مسؤولة عن التحليلات الإحصائية. كتبت المخطوطة من قبل مان بمساعدة من SHN و PWC و RWG و BLB و JRK
إخلاء مسؤولية الناشر: هذا ملف PDF لمخطوطة غير محررة تم قبولها للنشر. كخدمة لعملائنا نحن نقدم هذه النسخة المبكرة من المخطوطة. ستخضع المخطوطة لنسخ وتنضيد ومراجعة الدليل الناتج قبل نشره في شكله النهائي القابل للامتثال. يرجى ملاحظة أنه أثناء اكتشاف أخطاء عملية الإنتاج قد يتم اكتشافها والتي قد تؤثر على المحتوى ، وتتنافي جميع بيانات إخلاء المسؤولية القانونية التي تنطبق على المجلة.
مراجع حسابات