يتوقع مستقبل مستقبلات الدوبامين D2 الاستجابات قبل الجبهية المهدية والإنسي للمكافأة في تعاطي الكوكايين بعد ثلاث سنوات (2010)

صموئيل أسينسيو,¹ ماريا ج. روميرو,¹ فرانسيسكو ج. روميرو,¹ كريستوفر وونغ,² نيللي عليا كلاين,² داردو توماسي,² جين-جاك وانج,² فرانك تلانج,² نورا دي. فولكو,³ و ريتا جولدشتاين²

معلومات المؤلف ► حقوق النشر ومعلومات الترخيص ►

مستويات منخفضة من توافر مستقبلات الدوبامين (DA) D2 عند خط الأساس للراحة قد تم الإبلاغ عنها سابقًا لدى الأفراد المدمنين على المخدرات وارتبطت بتقلص الأيض قبل الفص الجبهي البطني والظهري. يُعتقد أن التقليل من توفر مستقبلات DA D2 جنبًا إلى جنب مع انخفاض التمثيل الغذائي الأمامي البطني يكمن وراء الحساسية الشبهة للمكافأة غير الدوائية ، وهي سمة أساسية لإدمان المخدرات. لذلك افترضنا أن التباين في توفر مستقبلات DA D2 في الأساس سيؤدي إلى ردود فعل ديناميكية على المكافآت النقدية لدى الأفراد المدمنين. تم قياس توفر مستقبلات DA D2 Striatal باستخدام [¹¹C] تم قياس التصوير المقطعي بالإصدار المقطعي بالانبعاث من راكلوبريد وبوزيترون والاستجابة للمكافأة النقدية (بمعدل 3 بعد ذلك بعام) باستخدام التصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي لدى سبعة أشخاص مدمنين على الكوكايين. أظهرت النتائج أن انخفاض توافر مستقبلات DA D2 في المخطط الظهري ارتبط بانخفاض الاستجابة المهادية للمكافأة النقدية ؛ في حين ارتبط التوافر المنخفض في المخطط البطني بزيادة استجابة الجبهية الأمامية (استجابة Brodmann Area 6 / 8 / 32) للمكافأة النقدية. تشير هذه النتائج الأولية ، التي يجب تكرارها بأحجام أكبر للعينات والتحقق من صحتها باستخدام عناصر تحكم صحية ، إلى أن توفر مستقبلات DA D2 الفتاكة يتنبأ بالتباين في الاستجابات الوظيفية لمُعزز غير دوائي (نقود) في قشرة الفص الجبهي ، المتورطة في مراقبة السلوك ، وفي المهاد ، المتورطين في ردود وتوقعات مشروطة ، في الأفراد المدمنين الكوكايين.

المشاركون

كانت البيانات متاحة لسبعة أشخاص نشطين مدمنين على الكوكايين (ذكور 5 والإناث 2 ، وجميعهم من أصول إفريقية ، انظر الجدول 1 لالديموغرافيا) التي شاركت في دراستين التصوير العصبي نشرت سابقا (Goldstein وآخرون ، 2007a; Volkow وآخرون ، 2006a; Volkow وآخرون ، 2006b). اجتمع المشاركون معايير الاشتمال في كلتا الدراستين ، كما تم التحقق من ذلك عن طريق الاختبارات البدنية والعصبية والنفسية. باختصار ، كانت الموضوعات خالية من الأمراض العصبية والنفسية (بخلاف تعاطي المخدرات أو الاعتماد عليها) ، وأمراض القلب والأوعية الدموية ، أو الغدد الصماء ، بالإضافة إلى الوفاء بمعايير DSM-IV للاعتماد أو تعاطي الكوكايين الحالي. جميع المواد كانت مستخدمين نشطين لمدة أشهر 6 السابقة على الأقل (قاعدة حرة أو صدع ، على الأقل "أربعة غرامات" في الأسبوع ؛ انظر الجدول 1 لمتغيرات استخدام المخدرات الأخرى). تم رفض الاستخدام الحالي للماريجوانا أو الباربيتورات أو الأمفيتامينات أو الأفيون وتأكيد ذلك عن طريق اختبارات البول قبل الفحص. تم الحصول على موافقة خطية مستنيرة لجميع المواد بعد شرح الإجراءات بعناية ووفقًا لمجلس المراجعة المؤسسية المحلي.

 

الجدول 1

عينة وصفية بما في ذلك التركيبة السكانية ، تاريخ استخدام الكوكايين ومتغيرات المهمة السلوكية (الدافع ، وقت رد الفعل ودقة) وارتباطها مع توافر مستقبلات الدوبامين (DA) D2 (Bmax / Kd) في caudate ، putamen و ventral ...

بيانات PET

تم إجراء فحوصات PET باستخدام ماسح ضوئي CTI 931 (Siemens ، Knoxville ، TN). تم فحص الموضوعات بعد الحقن في الوريد من [¹¹C] raclopride ، تقارب منخفض نسبيا DA D2 / D3 مستقبلات radioligand. وقد سبق وصف تفاصيل إجراءات تحديد المواقع ، قسطرة الشرايين والوريد ، وتقدير الكواشف الراديوية (Volkow وآخرون ، 1993b). باختصار ، تم بدء عمليات الفحص الديناميكية لمدة 60 دقيقة مباشرة بعد الحقن في الوريد من 4 – 10 mCi من [¹¹C] راكلوبرايد (نشاط محدد> 0.25 Ci / ميكرولتر في وقت الحقن). أثناء الدراسة ، استلقى الأشخاص بعيون مفتوحة في كاميرا PET ، وكانت الغرفة مضاءة بشكل خافت ، وتم تقليل الضوضاء إلى الحد الأدنى. مناطق الاهتمام (ROIs) في [¹¹C] تم الحصول على صور للركلوبريد للظهرية (السد ، البوتامين) والمخطط البطني والمخيخ ، وتستخدم للسيطرة على الربط غير المحدد. لكل موضوع ، تم تحديد عوائد الاستثمار الثلاثة الأولية مبدئيًا على فحص متوسط ​​(نشاط من 10 إلى 60 دقيقة) ثم تم إسقاطها إلى عمليات الفحص الديناميكية ، كما هو موضح مسبقًا (Volkow وآخرون ، 1993b). منحنيات النشاط الزمني لـ [¹¹C] تم استخدام raclopride في المخطط والمخيخ ومنحنيات النشاط الزمني للتتبع دون تغيير في البلازما لحساب أحجام التوزيع باستخدام تقنية التحليلات الرسومية للأنظمة القابلة للانعكاس (لوجان وآخرون ، 1990). تم استخدام المعلمة Bmax / Kd ، التي تم الحصول عليها كنسبة من حجم التوزيع في المخطط إلى ذلك في المخيخ ناقص 1 ، كمعلمة نموذج لتوافر مستقبلات DA D2. تم الحصول على بيانات PET هذه من 3.3 ± 1.2 سنوات قبل بيانات الرنين المغناطيسي الوظيفي.

نموذج تنشيط الرنين المغناطيسي الوظيفي

بعد التدريب ، أجرت الموضوعات مهمة اهتمام مستمر في ظل ثلاثة شروط حوافز نقدية محظورة ($ 0.45 ، $ 0.01 ، أو $ 0.00). على وجه التحديد ، استجاب الأشخاص (الضغط على زر) أو امتنعوا عن الاستجابة أثناء التحفيز الزناد (المربع الأحمر) ، وهذا يتوقف على التحفيز التعليمي السابق [مقتبس من (Thut et al.، 1997)]. كانت هناك تجارب 18 ، تسعة أزواج من الصحافة وعدم الضغط ، لكل من الظروف النقدية التي تكررت ست مرات / كتل [انظر التفاصيل في (Goldstein وآخرون ، 2007a; غولدشتاين وآخرون ، 2007b; غولدشتاين وآخرون ، 2007c)]. تم جمع الدقة ووقت رد الفعل طوال المهمة (الجدول 1). لمحاكاة حافز الحوافز الواقعية ، تلقت الموضوعات ما يصل إلى $ 50 لهذه المهمة ، اعتمادًا على دقة الأداء. كان هذا مبلغًا كبيرًا نسبيًا من المال لأنه ضاعف إجمالي إيرادات المواضيع خلال يوم الدراسة الكامل. كانت الموضوعات تدرك حالات الطوارئ المكافئة طوال المهمة. تم تقديم المهمة عن طريق النظارات المتوافقة مع التصوير بالرنين المغناطيسي. عند الانتهاء من المهمة ، صنفت الموضوعات مستوى الاهتمام والإثارة في الشروط النقدية الثلاثة باستخدام مقياسين بصريين تناظريين (النطاق: 0 إلى 7 ، مملين للاهتمام ومملين للإثارة) وتم استخدام متوسط ​​هذين التصنيفين كتدبير غير مباشر الدافع مهمة المبلغ عنها ذاتيا (الجدول 1).

الرنين المغناطيسي الوظيفي معالجة البيانات وتحليل الصور

تم إجراء مسح MRI على ماسح MRI كامل الجسم 4-T (Varian ، Palo Alto ، CA / Siemens ، برلين). تم قياس استجابات BOLD بتسلسل صدى متدرج صدى التدرج أحادي اللقطة T2 * مرجح طلقة واحدة (TE = 20 ، TR = 3500 msec ، سماكة شريحة 4-mm ، فجوة 1-mm ، وشرائح 33 مم عادةً ، وشرائح 20 ممثلة عادةً ، وشرائح 64 64 cm ، حجم مصفوفة 90 × 200 ، زاوية انعكاس 91 ° ، عرض النطاق الترددي 1-kHz مع أخذ عينات منحدر ، نقاط زمنية 32 ، وأربع عمليات مسح وهمية). تم استخدام الحشو لتقليل الحركة ، والتي كانت داخل العتبة المقبولة للإزاحة القصوى 1 مم (XNUMX٪ من حجم voxel) ودوران XNUMX ، كما هو محدد مباشرة بعد كل تشغيل (Caparelli et al.، 2003). توازن تحويل فورييه ثلاثي الأبعاد الموزون من T1لي وآخرون ، 1995) كان يستخدم للتصوير الهيكلي. تم فحص جميع صور التصوير بالرنين المغناطيسي لاستبعاد تشوهات الدماغ المورفولوجية الشديدة.

تم تحويل جميع السلاسل الزمنية إلى تنسيق SPM99 (قسم ويلكوم لعلم الأعصاب الإدراكي ، لندن). تم استخدام تحويل جسم صلب ذو ستة معلمات (ثلاث دورات ، ثلاث ترجمات) لإعادة ضبط الصورة لتصحيح حركة الرأس. تم تطبيع مجموعات البيانات المحاذاة إلى إطار Talairach مع تحول تقريبي لمعلمة 12 (Ashburner et al.، 1997) باستخدام حجم voxel من 3 × 3 × 3 مم³. تم استخدام نواة Gaussian بنصف الطول الأقصى بعرض 8 مم بعرض XNUMX مم لتسهيل البيانات. نموذج خطي عام (Friston وآخرون ، 1995) تم استخدام تصميم صندوق السيارة الملتوية مع وظيفة استجابة الدورة الدموية الكنسي لحساب خرائط التنشيط. تم ترشيح السلسلة الزمنية لتمرير النطاق باستخدام وظيفة الاستجابة الديناميكية الدموية كمرشح منخفض التمرير وتردد القطع في الثانية 1 / 750 كمرشح عالي التمرير. لكل موضوع ، تم إنشاء ثلاثة تباينات (45 ¢ أو 1 ¢ أو 0 ¢ مقابل خط الأساس المتوسط ​​في جميع عمليات المهام الستة).

تحاليل احصائية

ثلاث ارتباطات بسيطة مبنية على فوكسل (دماغ كامل) بين ردود بولد الرنين المغناطيسي الوظيفي (كل النقيض النقدي مقابل خط الأساس للتثبيت) وتوافر مستقبلات DA D2 في الثنائية¹ تم إجراء المخطط المذنوب والبوتامين والبطني (على سبيل المثال ، تم استخدام قيم Bmax / Kd في كل من هذه العائد على الاستثمار الثلاثة كقيم بذرة) (لما مجموعه تسعة تحليلات). في جميع تحليلات الدماغ بالكامل ، تم تعيين العتبة الإحصائية عند p <.05 على مستوى الكتلة المصححة (الحد الأدنى Z = 2.5 أو T = 4.03) بحد أدنى 5 وحدات فوكسل متجاورة (135 ملم³). نظرًا لأننا أجرينا تسعة تحليلات للارتباط ، قمنا بتطبيق تصحيح Bonferroni للحماية ضد خطأ النوع الأول (أي ، تم تعيين مستوى الأهمية الاسمية على p≤.006 تصحيح).

لأغراض وصفية ، أجرينا أيضًا علاقات متبادلة بين جميع التركيبة السكانية ومتغيرات الأداء المتعلقة بالمهمة مع توفر مستقبلات DA D2 (الجدول 1) ومع عوائد استثمار الرنين المغناطيسي الوظيفي BOLD المختارة (هنا تم استخدام الكتلة القصوى فوكسل). للحماية من الخطأ من النوع الأول ، تم تعيين الأهمية الاسمية على مستوى الأسرة من p <.01 لهذه الارتباطات الاستكشافية.

وأيد هذه الدراسة من المنح المقدمة من المعهد الوطني لتعاطي المخدرات (ل RZG: 1R01DA023579 و R21DA02062) وجزئيا من Ministerio de Ciencia e Innovación ، إسبانيا (SAF2007-66801) ؛ البحوث والتطوير المختبري من وزارة الطاقة الأمريكية (OBER) ؛ ومركز الأبحاث السريرية العامة (5-MO1-RR-10710).

¹لم تكن هناك فروق ذات دلالة إحصائية في توافر مستقبلات DA D2 بين كلا نصفي الكرة الأرضية (تزاوج <0.1 ، ص> 0.9) ؛ لذلك تم حساب متوسط ​​القيم لجميع التحليلات.

إشعار: هذه المخطوطة من تأليف Brookhaven Science Associates، LLC بموجب العقد رقم DE-AC02-98CHI-886 مع وزارة الطاقة الأمريكية. تحتفظ حكومة الولايات المتحدة ، والناشر ، من خلال قبول المقالة للنشر ، بالترخيص على مستوى العالم لنشر أو إعادة إنتاج النموذج المنشور من هذه المخطوطة ، أو السماح للآخرين بالقيام بذلك ، لأغراض حكومة الولايات المتحدة.

1. Ashburner J، Neelin P، Collins DL، Evans A، Friston K. دمج المعرفة السابقة في تسجيل الصور. Neuroimage. 1997، 6 (4): 344-352. [مجلات]
2. Caparelli EC، Tomasi D، Arnold S، Chang L، Ernst T. k-Space كشف الحركة الموجزة للتصوير الوظيفي للرنين المغناطيسي. Neuroimage. 2003، 20 (2): 1411-1418. [مجلات]
3. تشير Cervenka S، Bäckman L، Cselényi Z، Halldin C، Fardea L. تشير الارتباطات بين ارتباط مستقبلات الدوبامين D2 والأداء المعرفي إلى التقسيم الوظيفي للجسم البشري. NeuroImage. 2008، 40: 1287-1295. [مجلات]
4. Friston KJ، Holmes AP، Worsley KJ، Poline JB، Frith CD، Frackowiak RS. الخرائط الإحصائية حدودية في التصوير الوظيفي: نهج عام. همهمة الدماغ ماب. 1995، 2: 189-210.
5. Goldstein RZ، Alia-Klein N، Tomasi D، Zhang L، Cottone L، Maloney T، Telang F، Caparelli EC، Chang L، Ernst T، Samaras D، Squires N، Volkow ND. هل انخفضت الحساسية القشرية الأمامية للمكافأة النقدية المرتبطة بضعف الحافز والتحكم الذاتي في إدمان الكوكايين؟ أنا ي الطب النفسي. 2007a، 164: 43-51. [بك المادة الحرة] [مجلات]
6. Goldstein RZ، Tomasi D، Alia-Klein N، Cottone L، Zhang L، Telang F، Volkow ND. ترتبط الحساسية الذاتية للتدرجات النقدية مع تفعيل frontolimbic لمكافأة متعاطي الكوكايين. تعاطي الكحول المخدرات. 2007b، 87: 233-240. [بك المادة الحرة] [مجلات]
7. Goldstein RZ، Tomasi D، Alia-Klein N، Zhang L، Telang F، Volkow ND. تأثير الممارسة على مهمة الاهتمام المستمر في متعاطي الكوكايين. Neuroimage. 2007c، 35 (1): 194-206. [بك المادة الحرة] [مجلات]
8. Hakyemez HS، Dagher A، Smith SD، Zald DH. انتقال الدوبامين المدمر في البشر الأصحاء خلال مهمة مكافأة مالية سلبية. Neuroimage. 2008، 39: 2058-2065. [مجلات]
9. Heinz A، Siessmeier T، Wrase J، Hermann D، Klein S، Grusser SM، Flor H، Braus DF، Buchholz HG، Grunder G، Schreckenberger M، Smolka MN، Rosch F، Man K، Bartenstein P. Correlation between dopamine D ( 2) مستقبلات في المخطط البطني والمعالجة المركزية للعظة الكحول والشغف. أنا ي الطب النفسي. 2004، 161 (10): 1783-1789. [مجلات]
10. Hietala J، Någren K، Lehikoinen P، Ruotsalainen U، Syvälahti E. قياس كثافة مستقبلات الدوبامين D2 الإنجذابي وتقاربها مع [11C] -raclopride in vivo: a test-test test. J Cereb Blood Flow Metab. 1999، 19 (2): 210-207. [مجلات]
11. Knapp CM، برينتسيفا B، Cottam N، Kornetsky C. آثار التعرض للإشارة على استخدام الجلوكوز في الدماغ بعد أيام 8 بعد تناول الكوكايين بشكل متكرر. الدماغ الدقة. 2002، 950: 119-126. [مجلات]
12. Landau SM، Lal R، O'Neil JP، Baker S، Jagust WJ. الدوبامين Striatal والذاكرة العاملة. Cereb Cortex. 2009، 19 (2): 445-454. [بك المادة الحرة] [مجلات]
13. Lee JH و Garwood M و Menon R و Adriany G و Andersen P و Truwit CL و Ugurbil K. تباين عالٍ والتصوير بالرنين المغناطيسي السريع ثلاثي الأبعاد في الحقول العالية. ماج ريسون ميد 1995، 34 (3): 308-312. [مجلات]
14. Logan L، Fowler JS، Volkow ND، Wolf AP، Dewey SL، Schlyer DJ، MacGregor RR، Hitzemann R، Bendriem B، Gatley SJ. تحليل رسومي لملزمة radioligand قابلة للانعكاس من قياسات النشاط الزمني المطبقة على [N-11C-methyl] - (-) دراسات PET للكوكايين في المواد البشرية. J Cereb Blood Flow Metab. 1990، 10: 740-747. [مجلات]
15. Martinez D و Narendran R و Foltin RW و Slifstein M و Hwang D و Broft A و Huang Y و Cooper TB و Fischman MW و Kleber HD و Laruelle M. Amphetamine-dduced Release Dopamine: Marked Blunted in Cocaine Dependence and the التنبؤ ب الإدارة الذاتية للكوكايين. أنا ي الطب النفسي. 2007، 164: 622-629. [مجلات]
16. Porrino LJ، Lyons D، Miller MD، Smith HR، Friedman DP، Daunais JB، Nader MA. رسم الخرائط الأيضية لآثار الكوكايين خلال المراحل الأولية للإدارة الذاتية في الرئيسيات غير البشرية. J Nerosci. 2002، 22: 7687-7694. [مجلات]
17. Ridderinkhof KR، Ullsperger M، Crone EA، Nieuwenhuis S. دور القشرة الأمامية الإنسي في التحكم المعرفي. علم. 2004، 306 (5695): 443-447. [مجلات]
18. Sanchez-Gonzalez MA، Garcia-Cabezas MA، Rico B، Cavada C. المهاد الرئيسي هو هدف رئيسي لدوبامين الدماغ. J Neurosci. 2005، 25 (26): 6076-6083. [مجلات]
19. Schlösser R، Brodie JD، Dewey SL، Alexoff D، Wang GJ، Fowler JS، Volkow N، Logan J، Wolf AP. الاستقرار على المدى الطويل من نشاط الناقل العصبي التحقيق مع 11C-raclopride PET. تشابك عصبى. 1998، 28 (1): 66-70. [مجلات]
20. Thut G، Schultz W، Roelcke U، Nienhusmeier M، Missimer J، Maguire RP، Leenders KL. تفعيل العقل البشري عن طريق المكافأة النقدية. Neuroreport. 1997، 8 (5): 1225-1228. [مجلات]
21. Uchida H، Graff-Guerrero A، Mulsant BH، Pollock BG، Mamo DC. الاستقرار طويل الأجل لقياس مستقبلات D (2) في مرضى الفصام الذين عولجوا بمضادات الذهان. الفصام الدقة. 2009، 109 (1-3): 130-133. [مجلات]
22. Volkow ND، Chang L، Wang GJ، Fowler JS، Ding YS، Sedler M، Logan J، Franceschi D، Gatley J، Hitzemann R، Gifford A، Wong C، Pappas N. Low level of dopamine D2 بالاشتراك مع التمثيل الغذائي في القشرة الأمامية المدارية. أنا ي الطب النفسي. 2001، 158 (12): 2015-2021. [مجلات]
23. Volkow ND، Fowler JS، Wang GJ، Dewey SL، Schlyer DJ، MacGregor R، Logan J، Alexoff D، Shea C، Hitzemann R. Reproducibilityibility of measures المتكررة of carbon-11-raclopride binding in the human brain. J Nucl Med. 1993a، 34: 609-613. [مجلات]
24. Volkow ND، Fowler JS، Wang GJ، Hitzemann R، Logan J، Schlyer DJ، Dewey SL، Wolf AP. ويرتبط انخفاض استبقاء مستقبلات الدوبامين D2 بتقليل استقلاب الجبهات في متعاطي الكوكايين. تشابك عصبى. 1993b، 14 (2): 169-177. [مجلات]
25. Volkow ND، Fowler JS، Wang GJ، Swanson JM. الدوبامين في تعاطي المخدرات والإدمان: النتائج من دراسات التصوير والآثار المترتبة على العلاج. مول الطب النفسي. 2004، 9 (6): 557-569. [مجلات]
26. Volkow ND و Fowler JS و Wang GJ و Swanson JM و Telang F. Dopamine في تعاطي المخدرات والإدمان: نتائج دراسات التصوير وآثار العلاج. قوس نيورول. 2007a، 64 (11): 1575-1579. [مجلات]
27. Volkow ND، Wang GJ، Fischman MW، Foltin RW، Fowler JS، Abumrad NN، Vitkun S، Logan J، Gatley SJ، Pappas N، Hitzemann R، Shea CE. العلاقة بين التأثيرات الذاتية لشغل ناقلات الكوكايين والدوبامين. طبيعة. 1997، 386 (6627): 827-830. [مجلات]
28. Volkow ND، Wang GJ، Ma Y، Fowler JS، Wong C، Jayne M، Telang F، Swanson JM. آثار التوقع على ردود الأيض في الدماغ على الميثيلفينيديت وهميته في الأشخاص الذين يتعاطون المخدرات. Neuroimage. 2006a، 32 (4): 1782-1792. [مجلات]
29. Volkow ND، Wang GJ، Ma Y، Fowler JS، Zhu W، Maynard L، Telang F، Vaska P، Ding YS، Wong C، Swanson JM. يعزز التعزيز الأيضي للمخ وتأثيرات المنشطات في متعاطي الكوكايين. J Neurosci. 2003، 23 (36): 11461-11468. [مجلات]
30. Volkow ND، Wang GJ، Telang F، Fowler JS، Logan J، Childress AR، Jayne M، Ma Y، Wong C. Cocaine cues and dopamine in dorsal striatum: آليات الرغبة في إدمان الكوكايين. J Neurosci. 2006b، 26 (24): 6583-6588. [مجلات]
31. Volkow ND، Wang GJ، Telang F، Fowler JS، Logan J، Jayne M، Ma Y، Pradhan K، Wong C. انخفاضات عميقة في إطلاق الدوبامين في المخطط في مدمني الكحول المعاد إزالة السموم: احتمال تورط المدار الأمامي. J Neurosci. 2007b، 27 (46): 12700-12706. [مجلات]