مصدر
قسم الخلية والبيولوجيا العصبية ، مدرسة كيك للطب ، جامعة جنوب كاليفورنيا ، لوس أنجلوس ، كاليفورنيا 90033 ، الولايات المتحدة الأمريكية.
ملخص
ينتشر تعاطي الستيرويد الابتنائية (AAS) على نطاق واسع. وعلاوة على ذلك ، تعزز AAS ، كما هو مبين من قبل الإدارة الذاتية في القوارض. ومع ذلك ، فإن المستقبلات التي تنقل التأثيرات المعززة للأنف والحنجرة غير واضحة. قد تربط AAS بمستقبلات الاندروجين النووية التقليدية (ARs) أو مستقبلات الغشاء. استخدمنا نهجين لدراسة دور ARs النووية في الإدارة الذاتية AAS. أولاً ، قمنا باختبار إدارة الأندروجين الذاتية في الفئران مع طفرة تأنيث الخصية (Tfm) ، التي تتداخل مع الاندروجين. إذا كانت الـ ARs النووية ضرورية للإدارة الذاتية للـ AAS ، يجب على ذكور Tfm أن لا يقوموا بإدارة الأندروجينات. Tfm ذكور وأظهارات من النوع البري (WT) تدار ذاتيًا ديهيدرو ديستوستيرون الاندروجين (DHT) غير القابل للعكس أو المركبات داخل الجسم (ICV) على جداول ذات نسبة ثابتة (FR) حتى FR5. اكتسب كل من الجرذان Tfm و WT تفضيل لكزة الأنف النشطة أثناء الإدارة الذاتية لـ DHT (استجابات 66.4 +/- 9.6 / 4 h لـ Tfm و 79.2 +/- 11.5 لردود WT / 4 h) ، وزادت الأنف ككتلة زيادة متطلبات FR. كانت درجات التفضيل أقل بشكل ملحوظ في مركبات الجرذان ذاتية الإدارة (42.3 +/- ردود 5.3 / 4 h لـ Tfm و 19.1 +/- ردود 4.0 / 4 h لـ WT). اختبرنا أيضا الإدارة الذاتية لـ DHT مترافق مع الألبومين المصلي البقري (BSA) في C3 و C17 ، والذي يقتصر على الإجراءات على سطح الخلية. سمح الهامستر إلى إدارة DHT النفس ، BSA و DHT-BSA تقارن أيام 15 في FR1. أظهر الهامستر أفضلية كبيرة لـ DHT (استجابات 18.0 +/- 4.1 / 4 h) أو تقارنات DHT-BSA (ردود 10.0 +/- 3.7 / 4 h و 21.0 +/- ردود 7.2 / 4 h) ، ولكن ليس لـ BSA (2.5 + / -2.4 الردود / 4 h). مجتمعة ، تدل هذه البيانات على أن الأسلحة النووية غير مطلوبة للإدارة الذاتية للأندروجين. علاوة على ذلك ، يمكن التوسط الذاتي للإندروجين عن طريق مستقبلات الغشاء البلازمي.
حقوق الطبع والنشر 2010 Elsevier Ltd. جميع الحقوق محفوظة.
المنشطات الابتنائية المنشطات (AAS) هي من تعاطي المخدرات. وتستخدم هذه المشتقات التستوستيرون (T) للأغراض الرياضية والجمالية (Yesalis وآخرون ، 1993). الآثار الجانبية تتراوح من قصور الغدد التناسلية والتثدي إلى ضعف القلب والكبد (Leshner ، 2000). بالإضافة إلى ذلك ، تتراكم أدلة على أن إساءة استخدام AAS تسبب تغيرات المزاج (البابا و كاتز ، 1994) ، العدوان (Choi and Pope، 1994, Kouri et al.، 1995) ، وقد تنتج الاعتماد (بروير وآخرون ، 1991, بروير ، 2002). على الرغم من المخاوف المتزايدة ، لم تكن الآليات الأساسية لتعاطي الـ AAS مفهومة جيدا.
في البشر ، يقال إن بدء استخدام الذكاء الاصطناعي يحفزه إلى حد كبير التأثيرات المنشطة ، لكن بعض المتعاطين يتطورون في النهاية إلى الاعتماد (بروير ، 2002). الأدلة من البحوث الحيوانية تدعم هذه الفرضية. AAS تحفز تفضيل المكان المشروط (CPP) في الفئران (Arnedo et al.، 2000) والجرذان (باكارد وآخرون ، 1997, باكارد وآخرون ، 1998, Frye وآخرون ، 2002). وعلاوة على ذلك ، تستهلك الهامستر طواعية الأنف والحنجرة عن طريق الفم (الخشب ، 2002) ، في الوريد (الخشب وآخرون ، 2004) ، والإدارة الذاتية داخل الأذنين (ICV)DiMeo and Wood، 2004, Triemstra and Wood، 2004, الخشب وآخرون ، 2004, DiMeo and Wood، 2006b).
في حين أن الإدارة الذاتية لـ ICV تقترح مواقع عمل مركزية ، فإن الهرمونات والمستقبلات المحددة التي تتوسط في تعزيز AAS غير واضحة. تشير الأدلة الحالية إلى أن التأثيرات المعززة لـ T يتم توسطها بواسطة الأندروجينات ، وليس من خلال هرمون الاستروجين بعد الروائح. الهامستر ذكر سوف يدير ديهدروتستوستيرون (DHT؛ DiMeo and Wood، 2006b) وغيرها من الاندروجين غير aromatizable (Ballard و Wood ، 2005). بالإضافة إلى ذلك ، يتم حظر T الإدارة الذاتية بواسطة flutamide مكافحة الاندروجين (Peters and Wood، 2004). يصبح السؤال الآن: كيف يتم نقل الإشارة الأندروجينية في الدماغ؟
مستقبل الاندروجين (AR) هو مستقبلات الستيرويد النووي التقليدي الذي يعمل كعامل نسخ. ARs متناثرة في الهياكل المرتبطة بتعاطي المخدرات ، مثل النواة المتكئة (Acb) ومنطقة tegmental البطنية (VTA؛ Simerly et al.، 1990, Wood and Newman، 1999). هناك أيضا أدلة على المنشطات التناسلية التي تعمل عبر مستقبلات سطح الخلية (Mermelstein et al.، 1996, تشو وآخرون ، 2003, توماس وآخرون، 2006, Vasudevan و Pfaff ، 2007).
في الدراسة الحالية ، استخدمنا نهجين لتحديد دور AR النووية الكلاسيكية في تعزيز الاندروجين. لتقليل التنشيط المحتمل لمستقبلات الإستروجين (ER) ، قمنا باختبار الإدارة الذاتية لـ DHT. في التجربة الأولى ، تم اختبار الفئران مع طفرة تأنيث الخصية (Tfm) للإدارة الذاتية لـ ICV لـ DHT. Tfm هو استبدال أساسي واحد ينتج عنه عطل معوي ARs مع ترابط ليجند محدود (يربرو وآخرون ، 1990). تظهر فئران ذكور Tfm نوعًا ظاهريًا خارجيًا خارجيًا بسبب التحفيز الاندروجيني غير الكافي أثناء التطوير (Zuloaga et al.، 2008b). إذا كانت ARs النووية الوظيفية مطلوبة لتدعيم AAS ، فلا يجب على الفئران Tfm إدارة DHT ذاتيًا. وبدلاً من ذلك ، تمكنت الجرذان Tfm من الحصول على الإدارة الذاتية لـ DHT. في التجربة الثانية ، اختبرنا ICV الإدارة الذاتية لأشكال DHT غير المبطنة من DHT في الهامستر. عندما تترافق DHT مع الألبومين المصلي (BSA) ، فإن أعمالها تقتصر على مستقبلات سطح الخلية. إذا كانت هناك حاجة ARs النووية لتعزيز الاندروجين ، يجب على الهامستر لا إدارة ذاتية DHT مترافق مع جيش صرب البوسنة. على العكس من ذلك ، أظهرت الهامستر تفضيل واضح لـ DHT مترافق مع BSA. معا ، تظهر هذه الدراسات أن ARs النووية ليست مطلوبة من أجل إدارة الأندروجين الذاتية. بدلا من ذلك ، قد يكون بوساطة الاندروجين التعزيز بواسطة ARS الغشاء.
أساليب ومواد
المواد
الفئران
تم الحصول على فئران ذكور Tfm ونوع من النوع البري (WT) من مستعمرة في جامعة ولاية ميشيغان. تم التحقق من نمطهم الوراثي بواسطة PCR ، على غرار الطرق الموضحة مسبقًا (فرنانديز وآخرون ، 2003). باختصار ، تم هضم مقاطع الأذن خلال الليل عند 55 ° C في محلول التحلل الذي يحتوي على بروتين K ، ثم تم تعطيل الحرارة عند 95 ° لدقائق 30. تم تضخيم AR باستخدام التمهيدي الأمامي 5′-GCAACTTGCATGTGGATGA-3 ′ وطبق التمهيدي العكسي 5′-TGAAAACCAGGTCAGGTGC-3 ′ ، مما أسفر عن منتج 135bp. ثم تم هضم العينات المضخمة مع إنزيم تقييد Sau96I (R0165L ، نيو انغلاند BioLabs ، ايبسويتش ، MA) بين عشية وضحاها في 37 درجة مئوية وتعمل على XAROX ٪ agarose هلام. يتم قطع فقط WT AR مع إنزيم التقييد هذا ، مع ترك نطاقيتين تحت 3bp ، في حين أن Tfm AR لا يزال غير مختصر. تم التحقق أيضا من الحيوانات Tfm النمط الظاهري ، من خلال وجود الحلمات ، بعد أن التناسلية الأنثوية والخصيتين البطن. وقد استخدمت سابقا الفئران Tfm لإثبات آثار الاندروجين غير الجينومية في قرن آمون (MacLusky وآخرون ، 2006). في بداية التجربة ، كانت فئران WT بين 75 و 140 يومًا ، وكانت فئران Tfm بين 75 و 138 يومًا.
الهامستر
تم الحصول على الهامستر السوري من الذكور البالغين (130 - 150 g) من مختبرات نهر تشارلز (Wilmington، MA). تم إيواء الحيوانات بشكل منفرد في دورة الضوء المعكوس (14L: 10D) مع الطعام والماء libitum الإعلانية. تمت الموافقة على جميع الإجراءات التجريبية من قبل لجنة رعاية الحيوان المؤسسية واستخدامها من المؤسسات المعنية والتي أجريت وفقا ل دليل للعناية واستخدام الحيوانات المختبرية (NationalResearchCouncil، 1996).
العمليات الجراحية
تم زرع جميع الحيوانات باستخدام قنية دائرية من الفولاذ المقاوم للصدأ 22g (البلاستيك الأول ، Roanoke ، VA) في البطين الجانبي [الفهرس: AP: 0.7 ، ML: -1.8 ، DV: -4.0 ∼ -5.0 (Paxinos و Watson ، 1998)؛ hamster: AP: + 1.0، ML، + 1.0، DV: -3.0 ∼ -5.0 (Morin and Wood، 2001) ، مم من bregma] ، تحت نا+ تخدير بنتوباربيتال (الجرذ: 50 mg / kg ، الهامستر: 100mg / kg) كما هو موضح سابقًا (الخشب وآخرون ، 2004). أجريت جميع العمليات الجراحية في ظل ظروف معقمة وفقا ل مبادئ رعاية الحيوان المعملية (المعاهد الوطنية للصحة ، 1985). تم السماح للحيوانات بالتعافي لمدة أسبوع على الأقل بعد الجراحة قبل إجراء الاختبار.
المخدرات
تم الحصول على DHT ، DHT كربوكسي ميثيل-أوكسيم (CMO) ، DHT-CMO-BSA ، DHT-hemisuccinate (Hemis) ، و DHT-Hemis-BSA من Steraloids (نيوبورت ، RI). في DHT-CMO-BSA ، يتم اقتران DHT إلى BSA في موضع C3 مع CMO كرابطة. وبالمثل ، ترتبط DHT بـ BSA في موقع C17 عبر Hemis لتشكيل DHT-Hemis-BSA. كل من DHT-CMO-BSA (جاتسون وآخرون ، 2006) و DHT-Hemis-BSA (براون وتوماس ، 2003) استخدمت سابقا للتحقيق في الآثار المحتملة للالاندروجينات في غشاء البلازما. تمت إذابة DHT في محلول مائي من 13٪ c-cyclodextrin (βCD، Sigma-Aldrich، St. Louis، MO) في 1μg / μl. كما هو محدد من دراستنا السابقة في الفئران البيضاء ، هذه الجرعة تنتج قوة استجابة قوية خلال ICV الإدارة الذاتية (DiMeo and Wood، 2006b). تم حل مشتقات DHT في نفس السيارة عند تركيز مكافئ DHT (DHT-CMO: 1.25 /g / μl، DHT-CMO-BSA: 8.7 μg / μl، DHT-Hemis: 1.34 μg / μl، DHT-Hemis-BSA : 8.83μg / μl). تم حل BSA (Sigma-Aldrich) في نفس العربة في 7.45 μg / tol لتحقيق تركيز يعادل المولي BSA كما في DHT-CMO-BSA و DHT-Hemis-BSA. تم تحضير الأدوية المحتوية على BSA يوميا مباشرة قبل الاستخدام لتجنب التدهور ، وتمت تصفية جميع الحلول من خلال مرشح 0.22 μm. وقد أظهرت الدراسات السابقة أن نسبة صغيرة فقط من الستيرويد ينسحب من جيش صرب البوسنة (Stevis et al.، 1999) ، وهذه الكمية غير كافية للحث على تأثيرات منشط الذكورة (Lieberherr و Grosse ، 1994, جاتسون وآخرون ، 2006). وبالمثل ، فقد أظهرت دراستنا السابقة أن DHT تخضع لإدارة ذاتية في 1.0 μg / μl ، ولكن ليس في 0.1 μg / μl (DiMeo and Wood، 2006b). ومن ثم ، فمن غير المحتمل أن ينفصل DHT الحر (> 10٪) عن مساحة سطح الجسم بكميات كافية لدعم الإدارة الذاتية.
جهاز
سمح للحيوانات بالتعاطي مع دواء أو سيارة ذاتية الإدارة 4 hrs / day ، 5 أيام / أسبوع في غرفة متطورة (Med Associates، St. Albans، VT) المغلقة في غرفة مخففة للصوت مع التهوية القسرية. وقد تم تجهيز كل غرفة بضوء منزل ، وفتحات 2-nack-poke ، ومضخة حقنة يتم التحكم فيها بواسطة الكمبيوتر متصلة بدوار سائل على ذراع توازن. تم تسليم الحلول من حقنة زجاجية 100 ميكرولتر للحيوان من خلال أنابيب Tygon المتصلة بالدوار. تم حماية الأنابيب التي تربط بين قطب وقنية ICV بواسطة نوابض معدنية. تم تسليم الحل المخدرات أو السيارة عن طريق قنية داخلي 28-GA إدراجها في قنية دليل مباشرة قبل الاختبار. كل ضخ تسليم 1 ميكرولتر من الحل في 0.2 ميكرولتر / ثانية. تم تحديد ثقوب Nose-poke على 6 سم من الأرضية أسفل ضوء المنزل. تم تعيين أحد ثقوب الأنف كدم ثقب الأنف النشط. تم تسجيل استجابة على هذا الثقب ككزة نشطة للناف (R: نشط مقوى) وتم حسابها في اتجاه متطلب الاستجابة (FR1 إلى 5) لتحفيز التسريب. مرة واحدة تم تشغيل التسريب ، تم إطفاء ضوء المنزل وتضيء الثقب النشط خلال تسريب 5-s للمساعدة في التمييز من ثقب الأنف الأنف كزة. تم تسجيل ثقب الأنف في الفتحة النشطة خلال فترة مهلة 5-s هذه ولكن لم يتم احتسابها في اتجاه التعزيز الإضافي (NR: active-non-reinforced). تم تسجيل استجابة على ثقب فتحة الأنف الأخرى ككتلة الأنف غير النشطة (I) ولكن لم ينتج عنها أي حقن. كان موقع ثقب فتحة الأنف النشط في الجزء الأمامي أو الخلفي من الحجرة متوازناً للتحكم في التفضيلات الجانبية. تم تسجيل البيانات بواسطة برنامج WMPC (Med Associate) على جهاز كمبيوتر يعمل بنظام Windows.
ICV الإدارة الذاتية
الفئران
يتبع إدارة DHT الذاتي في الجرذان Tfm و WT جدول نسبة ثابتة (FR) تصاعدياً من FR1 إلى FR5. تم تدريب الفئران في البداية على FR1 ، حيث تم تعزيز كل استجابة على كزة الأنف النشطة. بعد ذلك ، تم رفع عدد الردود اللازمة للحصول على التسريب من قبل واحد كل أيام 5. في FR5 ، كانت هناك حاجة إلى خمسة ردود على ثقب النزة الأنف الفعال للتسريب. بشكل عام ، تم اختبار الفئران على FR1 للأيام 10 و FR2 إلى FR5 (أيام 5 لكل منهما) ، ليصبح إجمالي أيام 30. تم تعيين الفئران من كل نمط وراثي عشوائيا إما إلى مجموعات DHT أو المركبات (Veh) ، والسماح لها بإدارة DHT الذاتي أو سيارة βCD ، على التوالي. ستة وثلاثون الفئران (نWT = 19، nالآلية المالية المؤقتة = 17) تم استخدامها في هذه التجربة.
الهامستر
تم اختبار الهامستر تحت جدول FR1 لأيام 15. في الدراسات السابقة ، فإن الأيام 15 من الإدارة الذاتية ICV T كافية للحصول على تفضيل لكزة الأنف النشطة. تم تعيين الهامستر عشوائيا إلى DHT (ن = 8) ، DHT-CMO (ن = 9) ، DHT-CMO-BSA (n = 10) ، DHT-Hemis (n = 11) ، DHT-Hemis-BSA (n = 8 ) أو مجموعات BSA (n = 9).
تحليل البيانات
الفئران
تم تحديد درجات التفضيل اليومية لكزة الأنف النشطة عن طريق طرح مفاصل الأنف غير النشطة من مجموع ذرات الأنف المحززة النشطة وغير المقواة (R + NR-I). تم حساب متوسط نقطة التفضيل لكل حيوان من آخر أيام 5 من FR1 وأثناء FR2 إلى FR5. بالإضافة إلى ذلك ، تمت مقارنة متوسط عدد التعزيزات لكل جلسة لكل حيوان في كل FR.
تم تحليل البيانات بواسطة طريقة ANOVA من نوع 3 ، مع النمط الجيني (WT أو Tfm) والدواء (DHT أو السيارة) والجدول FR (1 ∼ 5) كعوامل بين الموضوع. تم التعامل مع جدول FR كعامل بين ، لأن بعض الحيوانات فشلت في إكمال أيام 30 كاملة من الاختبار بسبب انسداد قنية دليل ICV. في تلك الحالات ، تم تضمين البيانات من الجداول المكتملة فقط في التحليلات. يتم عرض عدد الحيوانات المدرجة في كل حالة في الجدول 1. تمت متابعة ANOVA ثلاثية الاتجاه بواسطة ANOVAs ذات ترتيب أقل مناسبة للتأثيرات البسيطة. تم استخدام اختبار Newman-Keuls لإجراء مقارنات بين الأزواج عند الضرورة.
الجدول 1
الهامستر
تم استخدام الوسائل الفردية من R ، NR ، وأنا لتحليل البيانات. تم تحديد درجة التفضيل لكل حيوان عن طريق طرح متوسط الكأس غير النشيط (I) من الكزة المتوسطة النشطة (R + NR-I). تم تحليل درجة التفضيل المتوسط باستخدام عينة واحدة tاختبار ضد 0 (أي لا تفضيل) لكل مجموعة. بالإضافة إلى ذلك ، كان متوسط عدد التعزيزات المستلمة لكل حيوان. وتمت مقارنة متوسط التعزيز الذي تم تلقيه لكل مجموعة أدوية مقابل عناصر التحكم في BSA باستخدام عينات 2 المستقلة t-اختبار. تم استبعاد الحيوانات التي فشلت في إكمال الحد الأدنى من جلسات 5 من التحليل (1 لكل من DHT-Hemis و DHT-Hemis-BSA groups).
أجريت جميع التحليلات الإحصائية باستخدام SPSS 12 (SPSS Inc. ، شيكاغو ، IL). لجميع التحليلات ، p <0.05 اعتبرت ذات دلالة إحصائية. يتم تقديم البيانات على أنها متوسط ± SEM لكل جلسة 4 ساعات.
النتائج
WT و Tfm الجرذان ذاتية الإدارة DHT
استجابة قوية
تين. 1 يوضح متوسط التفضيل لكزة الأنف النشطة (R + RN - I) في كل FR لمجموعات DHT و WE. أظهرت الجرذان ذاتية الإدارة DHT تفضيلًا أكبر لكزة الأنف النشطة (73.1 ± 7.6 Resp / 4h) ، مقارنةً بعناصر التحكم في السيارة (29.8 ± 3.5 resp / 4h ؛ F1,145 = 31.77، p <0.001). كان هناك أيضًا تأثير رئيسي لجدول FR (F4,145 = 4.25، p <0.01) ، تفاعل النمط الجيني الدوائي (F.1,145 = 5.27، p = 0.02) ، وتفاعل جدول FR المخدرات (F4,145 = 2.60، p = 0.02). لم يكن هناك تأثير رئيسي للنمط الجيني ، ولم تكن التفاعلات الأخرى مهمة.
كشفت اختبارات ما بعد الجراحة أن الفئران DHT ذات الإدارة الذاتية أظهرت تفضيلاً أكبر بكثير على جدول FR (F4,73 = 4.18، p <0.01) ، زيادة التفضيل من FR1 (33.4 ± 4.4 Resp / 4h) إلى FR4 (110.8 ± 26.7 Resp / 4h) و FR5 (106.4 ± 18.9 Resp / 4h). لم يلاحظ أي تأثير للنمط الجيني في هذه المجموعة (جدول النمط الوراثي- FR: F.4,73 = 0.13 ، ns؛ النمط الجيني: F1,73 = 0.86، ns).
في المقابل ، أظهرت الفئران الذاتي إدارة Veh أي تغيير في تفضيل على جدول FR (F4,72 = 0.31، ns) ، وليس تفاعل الجدول الزمني من النمط الوراثي (F4,72 = 0.12، ns). على عكس DHT ، أظهرت جرذان Tfm تفضيلاً أكبر من WT في هذه المجموعة (42.3 ± 5.3 و 19.1 ± 4.0 resps / 4h ، على التوالي ؛ F4,72 = 11.81، p <0.01).
ضخ
يتم عرض متوسط عدد DHT و Veh دفعات وردت في كل FR في التين 2. بشكل عام ، تلقت الفئران كميات أكبر من الغلوتين عند السماح لها بإدارة DHT (26.9 ± 2.2 μg / 4h) مقابل المركبات (15.4 ± 1.9 μl / 4h، F)1,145 = 14.70، p <0.001). كان هناك أيضًا تأثير رئيسي لجدول FR (F1,145 = 3.32، p = 0.01) ، والتفاعل الوراثي بين الأدوية (F1,145 = 6.41، p = 0.01). جميع التفاعلات والآثار الرئيسية لم تكن كبيرة.
كان متوسط المتحصل اليومي من DHT في جميع جداول FR مماثلة في الفئران Tfm (24.3 ± 2.9 μg / 4hr) و WT (29.4 ± 3.4 μg / 4h). في كلا المجموعتين ، بقي تناول الدواء ثابتًا مع زيادة جدول FR (F4,73 = 0.54، ns). أثناء FR1 ، Tfm و WT يتعرفون على DHT ذاتي الإدارة في 24.5 ± 2.3 μg / 4h و 37.3 ± 6.7 μg / 4h ، على التوالي. ضمن جدول FR5 ، قامت الإدارة الذاتية لـ DHT بتوسيط 18.3 ± 4.5 μg / 4h لـ Tfm و 23.9 ± 5.9 μg / 4h لجرذان WT. لم تظهر هذه المجموعة أي اختلافات قائمة على النمط الجيني أو الوراثي- FR (F1,73 = 1.17 ، ns؛ F4,73 = 0.34 ، ns ، على التوالي).
على النقيض من ذلك ، في عدد كبير من الجرذان Tfm و WT ، انخفض عدد دفعات المركبات بشكل ملحوظ مع زيادة متطلبات FR (F4,72 = 4.73، p <0.01). من المستغرب إلى حد ما ، أن الفئران Tfm تدار ذاتيًا تقريبًا ضعف المركبات (20.7 ± 2.4 ميكرولتر / 4 ساعات) مثل الفئران WT (10.7 ± 1.4 ميكرولتر / 4 ساعات ، F1,72 = 7.77، p <0.01). في فئران Tfm في FR1 ، تجاوز عدد ضخ المركبات (39.9 ± 13.2 ميكرولتر / 4 ساعات) عدد دفعات DHT (24.5 ± 2.3 ميكرولتر / 4 ساعات). ومع ذلك ، بحلول نهاية التجربة ، انخفضت الإدارة الذاتية للمركبة إلى 10.3 ± 2.4 ميكرولتر / 4 ساعات. وبالمثل ، فإن الجرذان WT ذاتية الإدارة 18.6 ± 4.1 ميكرولتر / 4 ساعات في FR1 ، والتي انخفضت إلى 6.6 ± 1.8 ميكرولتر / 4 ساعات عند FR5.
يظهر متوسط وزن الجسم في بداية كل جدول FR وعدد الحيوانات في كل حالة الجدول 1. كانت الجرذان WT أثقل بكثير من الفئران Tfm (F1,174 = 144.62، p <0.001) ، واكتسب وزن كل المجموعات بمرور الوقت (F.5,174 = 5.59، p <0.001). لم يكن هناك تأثير لحالة الدواء (دهت مقابل فايه) على وزن الجسم (فيناير ٢٠٢٤ = 0.31 ، ns) ، أو أي تفاعل. كان مدخول DHT المعدل لوزن الجسم متشابهًا في كل من التراكيب الوراثية في كل من FR1 (WT: 77.9 μg / kg ، Tfm: 65.4 μg / kg) و FR5 (WT: 46.5 μg / kg ، Tfm: 42.6 μg / kg).
الهامستر السوري ذاتي الإدارة DHT مترافق مع جيش صرب البوسنة
استجابة قوية
جرذان الهامستر DHT و DHT تدار ذاتيا إلى جيش صرب البوسنة ، ولكن ليس BSA وحدها. الشكل. 3a يُظهر التفضيل المتوسط (النشط - وخزات الأنف غير النشطة) لـ DHT و BSA و DHT-CMO-BSA و DHT-Hemis-BSA و DHT-CMO و DHT-Hemis. تمشيا مع دراساتنا السابقة ، طور الهامستر تفضيلًا لكزة الأنف النشطة أثناء الإدارة الذاتية لـ DHT (t7 = 4.34، p <0.01) ، ولكن لم يُظهر أي تفضيل عند مساحة سطح الجسم ذاتية الإدارة (t8 = 1.03، ns). وبالمثل ، أظهرت الهامستر تفضيل لكزة الأنف النشطة مع كل من DHT-CMO-BSA (t9 = 2.71، p = 0.02) و DHT-Hemis-BSA (t7 = 2.92، p = 0.02). مع DHT تعلق على الوصلة وحدها ، الهامستر DHT-CMO تدار ذاتيا (t8 = 3.91، p <0.01) ، ولكن لم يُظهر تفضيلًا كبيرًا عند الإدارة الذاتية لـ DHT-Hemis (t10 = 1.87، p = 0.09). مع DHT-Hemis ، كانت الردود على كزة الأنف النشطة (40.5 ± 10.3 resp / 4h) مماثلة لتلك الخاصة بـ DHT-Hemis-BSA (41.2 ± 11.4 resp / 4h) ، ولكن هؤلاء الذكور أظهروا أيضًا زيادة في الاستجابة للأنف الخامل -poke (28.7 ± 6.6 resp / 4h) مقارنة بتلك الخاصة بـ DHT-Hemis-BSA (20.3 ± 4.4 resp / 4h).
ضخ
يظهر عدد الحقائب المستلمة لكل مجموعة في الشكل. 3b. تلقى الهامستر الكثير من DHT- من BSA- ضخ (t15 = 3.04، p = 0.01). وبالمثل ، تلقت الهامستر مزيد من الحقن عندما سمح لإدارة ذاتية DHT-Hemis-BSA (t15 = 2.72، p = 0.02) أو DHT-CMO (t16 = 2.70، p = 0.02) مقارنة بـ BSA. كانت أعداد التسريبات المستلمة من DHT-CMO-BSA (17.2 ± 3.2 μl / 4hr) و DHT-Hemis (22.7 ± 5.9 μl / 4hr) مماثلة لتلك التي تدار ذاتيًا DHT و DHT-Hemis-BSA و DHT- CMO. ومع ذلك ، لم تستقبل الهامستر أكثر بكثير من DHT-CMO-BSA (t17 = 1.96، p = 0.07) أو DHT-Hemis (t18 = 1.91، p = 0.07) مقارنة بـ BSA.
جرعة مفرطة
توفي أحد عشر هامستر 55 قبل الانتهاء من جميع جلسات الاختبار 15. وقد سبق وصف الوفيات الناجمة عن جرعة زائدة من الأندروجين خلال إدارة الذات التستوستيرون (Peters and Wood، 2005). في هذه الدراسة ، توفي 2 من الذكور 8 (25 ٪) خلال DHT الإدارة الذاتية ، على غرار 24 ٪ ذكرت لجرعة زائدة من هرمون التستوستيرون (Peters and Wood، 2005). ارتبطت الإدارة الذاتية لـ DHT-CMO و DHT-Hemis بأعلى نسبة من الخسائر (كل 3 من 8 لكل مجموعة ، 38٪) ، في حين كانت هناك حالات وفاة قليلة بين حيوانات الصدغ ذاتية الإدارة (B) (1 من 9 ، 11٪) أو DHT -Hemis-BSA (0 of 8). كما هو الحال مع جرعة زائدة من هرمون التستوستيرون ، توفي أي من الهامستر في هذه الدراسة خلال الإدارة الذاتية. بدلا من ذلك ، توفي الهامستر بعد عدة ساعات في أقفاصهم المنزلية ، مع الكآبة الحادة والاكتئاب التنفسي.
ترتبط جرعة زائدة هرمون تستوستيرون ارتباطا وثيقا مع تناول هرمون تستوستيرون ، وخاصة الحد الأقصى للاستيعاب في كل جلسة (Peters and Wood، 2005). التين 4 يقارن درجات التفضيل ، عدد التعزيزات المستلمة ، ودخل الذروة للهامستر الذي أكمل جميع جلسات اختبار 15 ، وأولئك الذين لم يفعلوا. أظهرت كلتا المجموعتين تفضيلًا كبيرًا للكتلة النشطة (p <0.05). ومع ذلك ، كان التفضيل أكبر بشكل ملحوظ في الهامستر الذي مات أثناء الإدارة الذاتية (25.7 ± 5.2 resp / 4h) مقارنةً بتلك التي نجت (9.5 ± 2.0 resp / 4h) ، t53 = 3.42، p <0.01). تلقى الهامستر الذي فشل في إكمال 15 جلسة أكثر من ضعف عدد الحقن لكل جلسة (31.2 ± 5.0 inf / 4h) مثل أولئك الذين أكملوا جميع الجلسات (14.8 ± 1.1 inf / 4h ، t53 = 5.05، p <0.001). علاوة على ذلك ، بالنسبة للهامستر الذي مات أثناء الدراسة ، كان الحد الأقصى المتناول لكل جلسة أعلى بكثير (77.0 ± 9.8 inf / 4h) مقارنة بالذكور الذين نجوا (36.1 ± 2.9 inf / 4h ، t53 = 5.41، p <0.001).
مناقشة
يمكن التوسط الذاتي للاندروجين عن طريق غشاء مرتبط ، ولكن ليس بمستقبلات الاندروجين النووي
توضح الدراسة الحالية أن الخلايا النووية التقليدية ليست ضرورية للإدارة الذاتية للأندروجين. طورت كل من الجرذان Tfm و WT تفضيل لكزة الأنف النشطة أثناء الإدارة الذاتية لـ DHT. علاوة على ذلك ، تمكنوا من الاستجابة لجدول FR الصاعد عن طريق زيادة ذرف الأنف الفعال ، وبالتالي الحفاظ على مستوى ثابت من تناول الدواء بغض النظر عن جدول FR. في المقابل ، فشلت الجرذان التي تستقبل السيارة في الاستجابة للتغيرات في جدول FR. لم يزد عدد نقاط الأنف النشطة بشكل ملحوظ استجابة للتغيرات في جدول FR ، وحصلوا على كميات أقل من النبضات مع زيادة متطلبات الاستجابة. بما أن الارتباط المتجند لمستقبل الأندروجين النووي "الكلاسيكي" قد تم اختراقه في طفرات Tfm ، فإن هذا يدعم فرضيتنا بأن تعزيزي الأندروجين يتم توسطه عبر مسارات بديلة.
من غير المحتمل أن يكون الارتفاع المرتقب غير المتوقع للمركبة من قبل الجرذان Tfm بسبب السيارة نفسها. لاحظنا ظواهر مماثلة في مجموعة منفصلة من الجرذان Tfm الذين لم يتلقوا أي دفعات (لا تظهر البيانات). بدلا من ذلك ، قد يكون مرتبطا بالسمات السلوكية المؤنث في ذكور Tfm. قد تتشابه زيادة ذرى الأنف من قبل الفئران Tfm مع ارتفاع الإنخفاضات الاستكشافية الرأسية التي لوحظت في الجرذان الإناث (براون ونيمس ، 2008). بدلا من ذلك ، من المعروف أن الجرذان والفئران Tfm تبدي تصرفات تشبه القلق (Zuloaga وآخرون ، 2006, Zuloaga وآخرون ، 2008a). ربما ، الآثار المهدئة / مزيل القلق من DHT (Agren وآخرون ، 1999, Arnedo et al.، 2000, Frye و Seliga ، 2001, بيربوس وآخرون ، 2002, Peters and Wood، 2005) ازعجت السلوكيات مثل القلق عندما Tmm الجرذان DHT تدار ذاتيا.
بالإضافة إلى ذلك ، فإن التدبير الذاتي لـ DHT-BSA يقترن في الهامستر الذكوري يوفر دليلاً على أن الأندروجين قد يتصرفون في غشاء البلازما العصبي ليعزز عملهم. عرضت الهامستر تفضيل كبير لكل من تقارن DHT-BSA. الجرعات التي تتم إدارتها ذاتيًا تتماشى مع دراساتنا السابقة على T ، DHT ، والستيرويدات الشائعة الإساءة (Ballard و Wood ، 2005, DiMeo and Wood، 2006b). في المقابل ، لم تظهر الهامستر أي تفضيل ل BSA وحدها. توضح البيانات الخاصة بالوفيات والمخدرات أن DHT ومشتقاته يمكن أن تكون قاتلة ، مما وسع بياناتنا السابقة على الجرعة الزائدة من T (Peters and Wood، 2005).
الدراسة الحالية تكشف عن نمط محدد النوع من الاستجابة المتفاعلة. لم يفضل الهامستر كزة الأنف النشطة أثناء القيادة ذاتية الإدارة ، كما هو موضح سابقاً (Johnson and Wood، 2001, الخشب ، 2002, DiMeo and Wood، 2004, Triemstra and Wood، 2004, الخشب وآخرون ، 2004, Ballard و Wood ، 2005, DiMeo and Wood، 2006b). في الفئران ، ومع ذلك ، كان هناك تفضيل واضح لكزة الأنف النشطة بغض النظر عن الدواء المتلقى. لاحظنا اتجاهاً مماثلاً في دراستنا السابقة حول الإدارة الذاتية لـ T في الفئران ، على الرغم من أنها لم تكن ذات دلالة إحصائية (الخشب وآخرون ، 2004). استنادا إلى هذا الاختلاف السلوكي النوعية محددة في الإدارة الذاتية ، يجب توخي الحذر عند مقارنة البيانات السلوكية من الفئران والهامستر.
هناك العديد من التحذيرات التي يجب مراعاتها في تفسير الدراسة الحالية. أولاً ، لا تزال الـ ARs النووية ذات الربط الضعيف المعطل بشكل كبير موجودة في الجرذان Tfm (يربرو وآخرون ، 1990) ، على عكس الفئران Tfm (هو وآخرون ، 1991). من الممكن أن تكون هذه الـ ARs النووية الطافرة كافية للتوسط في تأثيرات الأندروجينات على الجرعات الفسيولوجية الفوقية. ثانيًا ، قد تتقلص تقارنات DHT-BSA في الجسم الحي، مما أدى إلى DHT مجانا. على الرغم من أن هذا لا يبدو أن قضية مهمة المختبر (Lieberherr و Grosse ، 1994, جاتسون وآخرون ، 2006) ، ودرجة ودورة الوقت من تدهور DHT-BSA في الجسم الحي في الدماغ غير معروف حاليا. وأخيرًا ، قد لا تتخلل تقارنات DHT-BSA بشكل كبير في أنسجة المخ. DHT-BSA هو أكبر بكثير من DHT ، وبالتالي فإن تأثير DHT-BSA لوحظ في الدراسة الحالية من المرجح أن تكون وساطة في مواقع قريبة من البطينين.
على الرغم من هذه التحذيرات ، أنتج هذان الأسلوبان المختلفان نتائج متناسقة تناقض بشدة ضرورة وجود الـ AR النووية في تعزيز الأندروجين. بالإضافة إلى ذلك ، تشير الإدارة الذاتية لمقارن BSA إلى أن الأندروجينات قد تعمل في غشاء البلازما في تعزيز الأندروجين. على حد علمنا ، فإن الدراسة الحالية توفر الأولى في الجسم الحي دليل على الآثار ذات الصلة سلوكيا من الاندروجين في غشاء البلازما.
تمارس الأندروجينات تأثيرات AR-independent النووية السريعة على المكافأة
وقد أظهرت العديد من الدراسات الأخرى على مكافأة الأندروجين نتائج متسقة مع آثار الغشاء غير الجينومية أو البلازما. CPP يتطور داخل 30 أقل من T systemic injection (الكسندر وآخرون ، 1994) ، يمكن أيضًا تحفيز الدورة الزمنية التي تتوافق مع التأثيرات غير الجينية الحادة لـ T. CPP من خلال التسريب داخل Acb لـ T أو المستقلب (باكارد وآخرون ، 1997, Frye وآخرون ، 2002) ، على الرغم من أن ACB لديها AR الجينومية قليلة. علاوة على ذلك ، تعبر VTA عن Fos ردا على تسريب ICV T-infusionDimeo و Wood ، 2006a) ، على الرغم من عدم وجود تعبير AR الكلاسيكية هناك. الدراسة الحالية لا توفر معلومات بشأن موقع العمل في الدماغ. ومع ذلك ، فإنه يشير إلى أن النقص النسبي لـ AR النووية وحدها ليس سبباً كافياً لاستبعاد بنى مثل Acb و VTA من المواقع المحتملة التي قد تتوسط آثار أندروجينية.
لا تقتصر آثار غشاء البلازما السريع المنشطات في المخططات الظهرية والباطنية على الاندروجين. من المعروف أن البروجستينات تحفز CPP ، ربما عبر مستقبلات جاما-أمينوبتيريك (GABA) في Acb (فري ، 2007). كما يمارس الاستروجين تأثيرات سريعة مستقبلات غشائية في الوسط الظهري (Mermelstein et al.، 1996, بيكر وروديك ، 1999). تم عزل المستقبل المرتبط بالأغشية للبروجستين (تشو وآخرون ، 2003) ، والأدلة تتراكم لمستقبلات سطح الخلية لهرمون الاستروجين (مراجعة في Vasudevan و Pfaff ، 2007) والاندروجين (استعرض في توماس وآخرون، 2006). بينما يعزز الاستروجين أيضًاDiMeo and Wood، 2006b) ، يبدو أن التأثيرات المعززة لـ T هي أندروجينية. الهامستر أندروز ذاتية الإدارة غير قابلة للعطر ، مثل drostanolone و DHT (Ballard و Wood ، 2005, DiMeo and Wood، 2006b). بالإضافة إلى ذلك ، يمكن لفلوتاميد مضاد الأندروجين أن يمنع الإدارة الذاتية T (Peters and Wood، 2004). في حين أن هذا قد يبدو متناقضًا مع دور الغشاء AR المذكور في هذه الدراسة ، فقد تم الإبلاغ عن وجود flutamide لمنع تنشيط الغشاء AR أيضًا (براون وتوماس ، 2003, براون وتوماس ، 2004).
خصائص مستقبلات الغشاء الاندروجين
تاريخياً ، اعتبرت تأثيرات المنشطات ، بما في ذلك الأندروجينات ، منقولة بواسطة عمليات مستقبلات نووية. ومع ذلك ، فإن التقارير عن الآثار الاندروجين السريع ، التي من المفترض أن تتوسطها المستقبلات المرتبطة بالأغشية ، كانت متوفرة لعدة عقود. على سبيل المثال ، في منطقة ما قبل التقبل الوسطى ، يمكن أن يغير الاندروجين إطلاق العصبونات في غضون ثوانٍ (يامادا ، 1979) إلى دقائق (Pfaff و Pfaffmann ، 1969). علاوة على ذلك ، Orsini وزملاؤه (Orsini ، 1985, Orsini et al.، 1985) أظهرت تعديل سريع لتكرار إطلاق الخلايا العصبية بواسطة الأندروجينات في الوطاء (LHA). قد يكون لهذا التأثير من الأندروجينات في LHA أهمية خاصة للدراسة الحالية ، كما هو معروف LHA أن تشارك في دائرة المكافأة (Olds و Milner ، 1954) وينظم LHA orexin / hypocretin بواسطة المنشطات الغُدادية (Muschamp وآخرون ، 2007).
وتشمل أنواع الخلايا مع غشاء ARS الممكنة الدبقية (جاتسون وآخرون ، 2006) ، الغدد (براون وتوماس ، 2003, براون وتوماس ، 2004) ، والخلايا المناعية (Benten وآخرون ، 1999, Guo وآخرون ، 2002) ، myocytes (Estrada وآخرون ، 2003) ، و osteoblasts (Lieberherr و Grosse ، 1994). على الرغم من أن الهوية الجزيئية لم يتم تحديدها بعد ، إلا أن المرشحين للغشاء AR يحتوي على مستقبلات غشائية ذات مواقع ربط معروفة للستيرويد ، مثل GABA-A (تمت مراجعتها في لامبرت وآخرون ، 2003) ووحدات NR2 لمستقبلات حمض N-methyl-D-aspartic (Malayev وآخرون ، 2002). وبدلاً من ذلك ، أبلغ توماس وزملاؤه (2004) عن أدلة لمستقبل جديد مرتبط بالبروتين G مثل الغشاء AR. بالإضافة إلى ذلك ، لا يمكن استبعاد آثار الاندروجين غير ذات صلة بمستقبل معين في الدراسة الحالية.
الأخيرة المختبر تشير الدراسات إلى أن هناك غشا متعددة ARs ، أو أكثر من موقع ملزم واحد على مستقبل واحد ، كما هو مقترح لمستقبل البروجسترون الغشائي (راميريز وآخرون ، 1996). في العديد من أنواع الخلايا ، يبدو الغشاء AR مستقبلاً غشائيًا مقترنًا بـ Gq / o (Lieberherr و Grosse ، 1994, Benten وآخرون ، 1999, تشو وآخرون ، 1999, Guo وآخرون ، 2002, Estrada وآخرون ، 2003). ومع ذلك ، فإن خصائص ملزمة الستيرويد وحساسية ضد مضادات الأندروجينات للغشاء المفترضة AR تختلف اختلافا كبيرا اعتمادا على نوع الخلية. على سبيل المثال ، يمكن أن يمنع مضادات الأندروجين آثار دهت على خلايا المبيض الناقصةبراون وتوماس ، 2003, براون وتوماس ، 2004) ، في حين أنها ليست فعالة في أنواع الخلايا الأخرى (Lieberherr و Grosse ، 1994, Benten وآخرون ، 2004, جاتسون وآخرون ، 2006) ، أو قد تؤثر حتى ناهضات تشبه في الخلايا قرن آمون (بايك ، 2001, Nguyen وآخرون ، 2007) والعديد من خطوط الخلايا السرطانية (Peterziel وآخرون ، 1999, تشو وآخرون ، 1999, Evangelou et al.، 2000, Papakonstanti et al.، 2003). علاوة على ذلك ، تم الإبلاغ عن خصائص مختلفة لربط T بأجهزة مختلفة في الأسماك (براون وتوماس ، 2004).
تشير تجربتنا مع AAS الشائعة إلى أن التعديل (التعديلات) الرئيسية في الحلقة A (في C2 و / أو C3) وفي C17 تميل إلى التدخل في الإدارة الذاتية (Ballard و Wood ، 2005). على سبيل المثال ، stanozolol ، الذي له تعديل رئيسي في C2 و C3 بالإضافة إلى مجموعة الميثيل المرافقة لـ C17 ، لا يتم إدارته ذاتيًا. في الدراسة الحالية ، تدار الهامستر ذاتيا BSA مترافق في C3 (DHT-CMO-BSA) و C17 (DHT-Hemis-BSA). مطلوب مزيد من البحوث لتوضيح خصائص الأندروجين تدار ذاتيا.
أهمية سريرية
AAS ، خاصة T ، هي أكثر عوامل تحسين الأداء شيوعًا التي يستخدمها الرياضيون ، حيث تمثل ما يقرب من نصف اختبارات تعاطي المنشطات (الوكالة العالمية لمكافحة المنشطات ، 2006). نظرًا لمثل هذا الاستخدام الواسع الانتشار ، فإن إساءة استخدام AAS لها عواقب صحية واسعة النطاق. الآثار الجانبية القلبية والكبدية من تعاطي AAS راسخة (Leshner ، 2000). ويعتقد أن هذه الآثار وآثار AAS للتوسط من خلال AR النووية. ومع ذلك ، فإن التأثيرات النووية المستقلة المحتملة للإندروجين تشير إلى أن تأثير الـ AAS قد يمتد إلى ما هو أبعد من الهياكل مع تعبير AR النووي.
بقدر ما تشبه أدوية أخرى من سوء المعاملة ، AAS آثار مختلفة ولها آليات عمل مختلفة من المنشطات. على عكس المنشطات (Graybiel وآخرون ، 1990) ، AAS لحث تفعيل C-FOS فقط في VTA وليس في Acb (Dimeo و Wood ، 2006a). علاوة على ذلك ، AAS توهين المنبثقة الناجم عن ACB DA (Birgner et al.، 2006) ، وتمنع إطلاق DA بشكل حاد (Triemstra et al.، 2008). بشكل سلوكي ، لا تحفز AAS تنشيط الحركي مميزة من المنشطات (Peters and Wood، 2005).
بدلا من ذلك ، تشبه الاستجابات السلوكية للأنواع الحادة من الذكاء الاصطناعي تلك المواد الأفيونية أو البنزوديازيبينات ، وربما تمارس تأثيرات مضافة عندما تؤخذ معا. يقلل التعرض الحاد للـ AAS من وظائف ذاتية ، بما في ذلك التنفس ودرجة حرارة الجسم (Peters and Wood، 2005). الاكتئاب الذاتي المستحث بفيروس AAS يذكرنا بأعراض جرعة زائدة من المواد الأفيونية ، ويتم حظره بواسطة النالتريكسون المناهض للعقار الأفيوني (Peters and Wood، 2005). علاوة على ذلك ، فإن الناندرولون ، AAS شائع الاستخدام ، يعمل على زيادة تأثيرات انخفاض درجة حرارة المورفين وتفاقم أعراض انسحاب المورفين المترسب من النالوكسون (Celerier et al.، 2003). بالإضافة إلى ذلك ، من الراسخ أن تكون AAS الحادة مسكنة / مزيل للقلق (Agren وآخرون ، 1999, Arnedo et al.، 2000, Frye و Seliga ، 2001, بيربوس وآخرون ، 2002, Peters and Wood، 2005) ، ربما بوساطة آثارها المباشرة على مستقبلات GABA-A (Masonis and McCarthy، 1995, Masonis and McCarthy، 1996). زيادة استهلاك الإيثانول في الجرذان التي يتم علاجها بشكل مزمن باستخدام AAS قد يكون أيضًا انعكاسًا لوظيفة GABAergic تغيرت (يوهانسون وآخرون ، 2000).
النتائج التي توصلنا إليها بشأن الجرعة الزائدة تثير قلقًا صحيًا إضافيًا. حاليا ، يستند تصنيف AAS كمواد تحكم على خصائصها الابتنائية (قانون المواد الخاضعة للرقابة ، 1991). ومع ذلك ، فإن الدراسة الحالية تدل على أن فعالية الابتنائية للـ AAS لا تتوافق بالضرورة مع خصائصها التعزيزية والمخاطر المفرطة. بالإضافة إلى تقارنات DHT-BSA ، فإن DHT-CMO المستخدمة في هذه الدراسة ليست مادة خاضعة للرقابة ، على الرغم من أن خواصها المعززة ومعدل الوفيات الناتجة عن الجرعة الزائدة لها تبدو مشابهة تمامًا لـ DHT و T (Peters and Wood، 2005). نمط الجرعة الزائدة يشبه أيضا سابقا ذكرت ل T (Peters and Wood، 2005) ، حيث أدى ارتفاع معدل الوفيات إلى وفاة 24 إلى 48 في وقت لاحق. في ضوء هذه النتائج ، قد تتطلب المعايير المستخدمة لجدولة الستيرويد كمواد خاضعة للرقابة تنقيحات لحساب مسئوليتها عن التسمم والسمية ، بالإضافة إلى قدرتها على الابتنائية.
نتائج الدراسة الحالية تشير إلى أن AR النووية ، والعنصر الوحيد المعزول حتى الآن ، ليست ضرورية لتعزيز الاندروجين. بدلا من ذلك ، تشير النتائج إلى أنه يتم نقل تعزيز الاندروجين في غشاء البلازما. وبالتالي ، هناك حاجة لمزيد من الاستفسارات حول هوية الغشاء المفترض AR ، وخصائصها الوظيفية والتوزيع التشريحي لتوضيح الآلية الكامنة وراء إساءة استخدام AAS وآثارها السريرية.
الحواشي
إخلاء مسؤولية الناشر: هذا ملف PDF لمخطوطة غير محررة تم قبولها للنشر. كخدمة لعملائنا نحن نقدم هذه النسخة المبكرة من المخطوطة. ستخضع المخطوطة لنسخ وتنضيد ومراجعة الدليل الناتج قبل نشره في شكله النهائي القابل للامتثال. يرجى ملاحظة أنه أثناء اكتشاف أخطاء عملية الإنتاج قد يتم اكتشافها والتي قد تؤثر على المحتوى ، وتتنافي جميع بيانات إخلاء المسؤولية القانونية التي تنطبق على المجلة.
مراجع حسابات
- Agren G، Thiblin I، Tirassa P، Lundeberg T، Stenfors C. Behavioral anxiolytic effects of low-dose anabolic steroidrogen steroid treatment in rat. فيسيول بيهاف. 1999.66: 503-509. [مجلات]
- ألكسندر جنرال موتورز ، باكارد MG ، هاينز م. التيستوستيرون لديها خصائص عاطفية مجزية في ذكور الجرذان: الآثار المترتبة على الأساس البيولوجي للدوافع الجنسية. Behav Neurosci. 1994.108: 424-428. [مجلات]
- Arnedo MT، Salvador A، Martinez-Sanchis S، Gonzalez-Bono E. Rewarding properties of testosterone in mact male mice: a pilot study. Pharmacol Biochem Behav. 2000.65: 327-332. [مجلات]
- Ballard CL، Wood RI. الإدارة الذاتية داخل الشرايين من الستيرويدات الابتنائية منشط شائعة في الهامستر ذكر (Mesocricetus auratus): ناندرولون ، drostanolone ، أوكسي ميثولون ، و stanozolol. Behav Neurosci. 2005.119: 752-758. [مجلات]
- بيكر جى بى ، روديك سي إن. يتم تعزيز الآثار السريعة لهرمون الاستروجين أو البروجسترون على الزيادة التي يسببها الأمفيتامين في الدوبامين المخطط للولادة من قبل فتيلة الاستروجين: دراسة في التحليل الدقيق. Pharmacol Biochem Behav. 1999.64: 53-57. [مجلات]
- بينتين WP ، غو Z ، Krucken J ، Wunderlich F. الآثار السريعة للاندروجين في الضامة. منشطات. 2004.69: 585-590. [مجلات]
- Benten WP، Lieberherr M، Stamm O، Wrehlke C، Guo Z، Wunderlich F. Testosterone signaling through internalizable surface receptors in androgen receptor-free macrophages. مولول بيول خلية. 1999.10: 3113-3123. [بك المادة الحرة] [مجلات]
- Berbos ZJ، Chu L، Wood RI. الآثار السلوكية الحادة للستيرويدات الابتنائية: القلق والنمطية والنشاط الحركي. هورم بيهاف. 2002.41: 457.
- Birgner C، Kindlundh-Hogberg AM، Nyberg F، Bergstrom L. تغيرت المستويات خارج الخلية من DOPAC و HVA في نواة الفئران المتكئة قذيفة ردا على إدارة الناندرولون شبه المزمنة والتحدي الأمفيتامين لاحقا. Neurosci بادئة رسالة 2006
- Braun AM، Thomas P. Androgens تمنع تخليق استراديول - 17beta في متذوق الأطلسي (Micropogonias undulatus) المبايض بواسطة آلية غير آلية بدأت على سطح الخلية. Biol Reprod. 2003.69: 1642-1650. [مجلات]
- براون AM ، توماس P. توصيف بيوكيميائي لمستقبل اندروجين غشائي في المبيض من متذمر الأطلسي (Micropogonias undulatus) Biol Reprod. 2004.71: 146-155. [مجلات]
- برور KJ. الابتنائية الستيرويد والتعاطي. Curr Psychiatr Rep. 2002.4: 377-387.
- Brower KJ، Blow FC، Young JP، Hill EM. أعراض وارتباطات الاعتماد الستيرويد الابتنائية-الأندروجينية. Br J المدمن. 1991.86: 759-768. [مجلات]
- براون GR ، نيمز C. السلوك الاستكشافي للفئران في جهاز اللوحة حفرة: هو غمس الرأس مقياس صحيح من neophilia؟ عمليات البهف. 2008.78: 442-448. [بك المادة الحرة] [مجلات]
- Celerier E، Yazdi MT، Castane A، Ghozland S، Nyberg F، Maldonado R. Effects of nandrolone on a new morphine response، tolerance and dependence in mice. ياء J Pharmacol. 2003.465: 69-81. [مجلات]
- Choi PY، Pope HG.، Jr Violence for women and steroid androgenic-anabolic steroid use. آن كلينيك للطب النفسي. 1994.6: 21-25. [مجلات]
- العنوان 21 ، الفصل 13 - منع تعاطي المخدرات ومكافحتها قانون المواد الخاضعة للرقابة. 1991
- DiMeo AN، RI. الأندروجين تعميم تعزيز حساسية لإدارة التستوستيرون الذاتي في الهامستر ذكر. Pharmacol Biochem Behav. 2004.79: 383-389. [مجلات]
- Dimeo AN، RI. التستوستيرون ICV يدفع Fos في الدماغ الهامستر السوري الذكور. Psychoneuroendocrinology. 2006a.31: 237-249. [مجلات]
- DiMeo AN، RI. الإدارة الذاتية لهرمون الاستروجين و dihydrotestosterone في الهامستر الذكور. هورم بيهاف. 2006b.49: 519-526. [مجلات]
- Estrada M، Espinosa A، Muller M، Jaimovich E. Testosterone يحفز إطلاق الكالسيوم داخل الخلايا و kinases بروتين mitogen المنشط عن طريق مستقبلات البروتين المرتبط بـ G في خلايا العضلات الهيكلية. الغدد الصماء. 2003.144: 3586-3597. [مجلات]
- Evangelou A، Jindal SK، Brown TJ، Letarte M. Down-regulation of transforming growth pota receptors by androgen in ovarian cancer cells. مرض السرطان 2000.60: 929-935. [مجلات]
- Fernandez R، Collado P، Garcia Doval S، Garcia-Falgueras A، Guillamon A، Pasaro E. A method method الجزيئي لتصنيف التراكيب الوراثية التي تم الحصول عليها في مستعمرة تكاثر من الفئران الخصيتين (Tfm). Horm Metab Res. 2003.35: 197-200. [مجلات]
- Frye CA. يؤثر البروجستينات على الدوافع ، والمكافأة ، والتكييف ، والإجهاد ، و / أو الاستجابة لعقاقير الإساءة. Pharmacol Biochem Behav. 2007.86: 209-219. [مجلات]
- Frye CA، Rhodes ME، Rosellini R، Svare B. The nucleus accumbens as a site of action for rewarding properties of testosterone and its 5alpha-redu depabolites. Pharmacol Biochem Behav. 2002.74: 119-127. [مجلات]
- Frye CA، Seliga AM. يزيد هرمون التستوستيرون من التسكين ، وعلاج القلق ، والأداء الإدراكي لذكور الجرذان. علم الأعصاب الإدراكي والعاطفي والسلوكي. 2001.1: 371-381.
- Gatson JW، Kaur P، Singh M. Dihydrotestosterone يعدل بشكل تفاضلي بروتين kinase المنشط mitogen ومسارات phosphoinositide 3-kinase / Akt من خلال مستقبلات الاندروجين الغشائي النووي و الرواية في خلايا C6. الغدد الصماء. 2006.147: 2028-2034. [مجلات]
- Graybiel AM، Moratalla R، Robertson HA. يحفز الأمفيتامين والكوكايين تفعيل دواء c-fos الخاص بالمخدرات في حجيرات المصفوفة الجدارية والتقسيمات الفرعية الحوفية للمخطط. Proc Natl Acad Sci US A. 1990.87: 6912-6916. [بك المادة الحرة] [مجلات]
- Guo Z، Benten WP، Krucken J، Wunderlich F. Nongenomic testosterone calcium signaling. إجراءات Genotropic في البلاعم الخالية من مستقبلات الاندروجين. J Biol Chem. 2002.277: 29600-29607. [مجلات]
- هو WW، Kumar MV، Tindall DJ. تؤدي طفرة تحول الإطار في جينات مستقبلات الاندروجين إلى عدم الإحساس الكامل بالاندروجين في الفأر الخصوي. الأحماض النووية الدقة. 1991.19: 2373-2378. [بك المادة الحرة] [مجلات]
- يوهانسون P ، Lindqvist A ، نيبيرغ F ، Fahlke C. الابتنائية المنشطات منشط الذكورة يؤثر على تناول الكحول ، والسلوكيات الدفاعية وببتيدات الأفيون في الدماغ في الفئران. Pharmacol Biochem Behav. 2000.67: 271-279. [مجلات]
- Johnson LR، Wood RI. الفم التستوستيرون الذاتي الإدارة في الهامستر ذكر. Neuroendocrinology. 2001.73: 285-292. [مجلات]
- Kouri EM، Lukas SE، Pope HG، Jr، Oliva PS. زيادة الاستجابة العدوانية في المتطوعين الذكور بعد إعطاء جرعات متزايدة تدريجيا من التستوستيرون سيبيونات. المخدرات المخدرات تعتمد. 1995.40: 73-79. [مجلات]
- Lambert JJ، Belelli D، Peden DR، Vardy AW، Peters JA. التحوير العصبي لمستقبلات GABAA. بروغ Neurobiol. 2003.71: 67-80. [مجلات]
- Leshner AI. (سلسلة تقارير الأبحاث NIDA).الابتنائية الستيرويد الاعتداء. 2000: 1-8.
- Lieberherr M ، Grosse B. الأندروجين زيادة تركيز الكالسيوم داخل الخلايا و inositol 1,4,5-trisphosphate وتشكيل diacylglycerol عن طريق بروتين G-toxens السعال الديكي. J Biol Chem. 1994.269: 7217-7223. [مجلات]
- MacLusky NJ، Hajszan T، Johansen JA، Jordan CL، Leranth C. Androgen effect on hippocampal CA1 spine synapse numbers are retained in Tfm male rat with their defective androgen receptors. الغدد الصماء. 2006.147: 2392-2398. [مجلات]
- Malayev A، Gibbs TT، Farb DH. تثبيط استجابة NMDA عن طريق كبريتات pregnenolone يكشف عن تشكيل انتقائي من النوع الفرعي لمستقبلات NMDA عن طريق الستيرويدات الكبريتية. Br J Pharmacol. 2002.135: 901-909. [بك المادة الحرة] [مجلات]
- Masonis AE، McCarthy MP. الآثار المباشرة للمنشطات الابتنائية / منشط الذكورة ، ستانوزولول و 17 ألفا ميثيل تستوستيرون ، على البنزوديازيبين ملزمة لل. حمض جاما-أمينوبتيريك (أ) مستقبلات. Neurosci بادئة رسالة. 1995.189: 35-38. [مجلات]
- Masonis AE، McCarthy MP. آثار stanozolol الستيرويد / الابتنائية الستيرويد على وظيفة مستقبلات GABAA: GABA-stimulated 36Cl- influx و [35S] TBPS ملزمة. J Pharmacol إكسب ذر. 1996.279: 186-193. [مجلات]
- Mermelstein PG، Becker JB، Surmeier DJ. Estradiol يقلل من التيارات الكالسيوم في الخلايا العصبية الفئران الجدد من خلال مستقبلات الغشاء. ي Neurosci. 1996.16: 595-604. [مجلات]
- Morin LP، Wood RI. أطلس التجسيمي من ذهبية الهامستر الدماغ. الصحافة الأكاديمية سان دييجو: 2001.
- Muschamp JW، Dominguez JM، Sato SM، Shen RY، Hull EM. دور hypocretin (orexin) في السلوك الجنسي للذكور. ي Neurosci. 2007.27: 2837-2845. [مجلات]
- مجلس NR ، محرر. المجلس الوطني للبحوث. دليل لرعاية واستخدام الحيوانات المختبرية. المجلس الوطني للبحوث؛ واشنطن العاصمة: 1996.
- Nguyen TV، Yao M، Pike CJ. Flutamide و cyproterone acetate يمارسان تأثيرات ناهض: تحريض من neuroprotection التي تعتمد على مستقبلات الاندروجين. الغدد الصماء. 2007.148: 2936-2943. [مجلات]
- NIH. مبدأ رعاية الحيوانات المعملية. المعهد الوطني للصحة؛ بيثيسدا ، ميريلاند: 1985.
- Olds J، Milner PM. التعزيز الإيجابي الناتج عن التحفيز الكهربائي لمنطقة الحاجز ومناطق أخرى من دماغ الفئران. J Comp Physiol Psychol. 1954.47: 419-427. [مجلات]
- Orsini JC. الآثار المباشرة للاندروجينات على النشاط العصبي الوهمي الوحشي في الفئران الذكور: II. دراسة طرد الضغط. الدماغ ريس الثور. 1985.15: 547-552. [مجلات]
- Orsini JC، Barone FC، Armstrong DL، Wayner MJ. الآثار المباشرة للاندروجينات على النشاط العصبي الوهمي الوحشي في الفئران الذكور: I. دراسة microiontophoretic. الدماغ ريس الثور. 1985.15: 293-297. [مجلات]
- Packard MG، Cornell AH، Alexander GM. مكافأة الخصائص العاطفية للداخل النواة المتكئة حقن التستوستيرون. Behav Neurosci. 1997.111: 219-224. [مجلات]
- Packard MG، Schroeder JP، Alexander GM. يتم حظر التعبير عن تفضيل التستوستيرون الموضع المشروط عن طريق الحقن المحيطي أو المتراكم داخل الألفا فلوبينثيكول. هورم بيهاف. 1998.34: 39-47. [مجلات]
- Papakonstanti EA، Kampa M، Castanas E، Stournaras C. ينظم مسار الإشارات السريع غير الدنيوي إعادة تنظيم الأكتين الناجم عن تنشيط مستقبلات التستوستيرون في الغشاء. مول الغدد الصماء. 2003.17: 870-881. [مجلات]
- Paxinos G، Watson C. الفئران الدماغ: في الإحداثيات sterotaxic. 4th. الصحافة الأكاديمية نيويورك: 1998.
- بيترز دينار كويتي ، وود ري. ينطوي إدمان الستيرويد الابتنائية-الأندروجينية على مستقبلات الاندروجين والأفيون. وقائع الاجتماع السنوي 34TH لجمعية علم الأعصاب. سان دييجو ، كاليفورنيا. 2004.
- بيترز دينار كويتي ، وود ري. الاعتماد على الاندروجين في الهامستر: الجرعة الزائدة والتسامح ، وآليات محتملة opioidergic. علم الأعصاب. 2005.130: 971-981. [مجلات]
- Peterziel H، Mink S، Schonert A، Becker M، Klocker H، Cato AC. الإشارات السريعة لمستقبلات الأندروجين في خلايا سرطان البروستاتا. الجين الورمي. 1999.18: 6322-6329. [مجلات]
- Pfaff DW، Pfaffmann C. Olfactory and hormonal تأثيرات onebrain basal of the male rat. الدماغ الدقة. 1969.15: 137-156. [مجلات]
- بايك سي جيه. هرمون تستوستيرون يضعف سمية بيتا اميلويد في الخلايا العصبية قرن آمون مثقف. بحوث الدماغ. 2001.919: 160-165. [مجلات]
- Pope HG، Jr، Katz DL. الآثار النفسية والطبية لاستخدام الستيرويد الابتنائية-منشط الذكورة. دراسة مضبوطة لرياضيين 160. قوس الجنرال الطب النفسي. 1994.51: 375-382. [مجلات]
- Ramirez VD، Zheng J، Siddique KM. مستقبلات غشائية للإستروجين والبروجستيرون والتستوستيرون في دماغ الفئران: الخيال أو الواقع. خلية مول Neurobiol. 1996.16: 175-198. [مجلات]
- Simerly RB، Chang C، Muramatsu M، Swanson LW. توزيع الخلايا التي تحتوي على الاندروجين والاستروجين مرنا في الدماغ الفئران: دراسة التهجين في الموقع. J Comp Neurol. 1990.294: 76-95. [مجلات]
- Stevis PE، Deecher DC، Suhadolnik L، Mallis LM، Frail DE. التأثيرات التفاضلية لاقتران استراديول واستراديول - BSA. الغدد الصماء. 1999.140: 5455-5458. [مجلات]
- Thomas P، Dressing G، Pang Y، Berg H، Tubbs C، Benninghoff A، Doughty K. Progestin and estrogen and androgen G-protein coupled receptors in fish gonads. منشطات. 2006.71: 310-316. [مجلات]
- Triemstra JL، Sato SM، Wood RI. التستوستيرون والنواة المتكئة الدوبامين في الهامستر السوري الذكور. Psychoneuroendocrinology. 2008.33: 386-394. [بك المادة الحرة] [مجلات]
- Triemstra JL، Wood RI. التستوستيرون الإدارة الذاتية في الهامستر الإناث. Behav Brain Res. 2004.154: 221-229. [مجلات]
- Vasudevan N، Pfaff DW. الإجراءات التي بدأها الغشاء من هرمون الاستروجين في الغدد الصم العصبية: مبادئ الناشئة. Endocr Rev. 2007.28: 1-19. [مجلات]
- الخشب RI. التستوستيرون عن طريق الفم الإدارة الذاتية في الهامستر ذكر: الجرعة والاستجابة ، وممارسة طوعية ، والاختلافات الفردية. هورم بيهاف. 2002.41: 247-258. [مجلات]
- Wood RI، Johnson LR، Chu L، Schad C، Self DW. تعزيز هرمون تستوستيرون: الإدارة الذاتية عن طريق الوريد و intracerebroventricular في ذكور الفئران والهامستر. علم الادوية النفسية (بيرل) 2004.171: 298-305. [مجلات]
- الخشب RI ، نيومان SW. مستقبلات هرمون الأندروجين المستقبلة في ذكور وإناث الدماغ الهامستر السوري. ي Neurobiol. 1999.39: 359-370. [مجلات]
- WorldAnti-DopingAgency. النتائج التحليلية الضائرة التي أبلغت عنها المختبرات المعتمدة. الوكالة العالمية لمكافحة المنشطات مونتريال ، كندا: 2006.
- يامادا Y. آثار هرمون التستوستيرون على وحدة النشاط في الفئران تحت المهاد والحاجز. الدماغ الدقة. 1979.172: 165-169. [مجلات]
- Yarbrough WG، Quarmby VE، Simental JA، Joseph DR، Sar M، Lubahn DB، Olsen KL، French FS، Wilson EM. تسبب طفرة في قاعدة واحدة في جين مستقبل الأندروجين في عدم حساسية الأندروجين في الجرذ المؤنث الخصوي. J Biol Chem. 1990.265: 8893-8900. [مجلات]
- Yesalis CE، Kennedy NJ، Kopstein AN، Bahrke MS. الابتنائية الستيرويد منشط الذكورة في الولايات المتحدة. JAMA. 1993.270: 1217-1221. [مجلات]
- Zhu X، Li H، Liu JP، Funder JW. الاندروجين يحفز كيناز البروتين منشط mitogen في خلايا سرطان الثدي البشري. خلية مولدة Endocrinol. 1999.152: 199-206. [مجلات]
- Zhu Y، Rice CD، Pang Y، Pace M، Thomas P. Cloning، expression، and characterization of a gembran progestin receptor and evidence it is intermediary in myiotic maturation of fish oocytes. Proc Natl Acad Sci US A. 2003.100: 2231-2236. [بك المادة الحرة] [مجلات]
- Zuloaga DG، Morris JA، Jordan CL، Breedlove SM. تظهر الفئران مع طفرة تأنيث الخصية دورًا لمستقبلات الاندروجين في تنظيم السلوكيات المرتبطة بالقلق ومحور الغدة النخامية - الغدة الكظرية. هورم بيهاف. 2008a.54: 758-766. [مجلات]
- Zuloaga DG، Puts DA، Jordan CL، Breedlove SM. دور مستقبلات الأندروجين في ذكورة الدماغ والسلوك: ما تعلمناه من طفرة تأنيث الخصية. هورم بيهاف. 2008b.53: 613-626. [بك المادة الحرة] [مجلات]
- Zuloaga DZ، Jordan CL، Breedlove SM. تظهر الفئران التي تعاني من طفرة تأنيث الخصية (TFM) مؤشرات متزايدة للقلق. وقائع الاجتماع السنوي 36TH لجمعية علم الأعصاب. أتلانتا، GA. 2006. البرنامج # 152.118.
;