مجلة علم الذكورة ، المجلد. 30، No. 4، July / August 2009
حقوق الطبع والنشر © الجمعية الأمريكية للذكورة
DOI: 10.2164 / jandrol.108.006106
ARTHUR L. BURNETT
من قسم جراحة المسالك البولية ، معهد جيمس بوكانان برادي للمسالك البولية ، مؤسسة جونز هوبكنز الطبية ، بالتيمور ، ميريلاند.
ملخص وقد شهد ميدان ضعف الانتصاب (ED) مع مرور الوقت تدخلات متنوعة لتمكين الرجال من ممارسة الجنس. في الآونة الأخيرة ، أدى التقدم الكبير في الأبحاث ED إلى علاجات فعالة على نحو متزايد على أساس المعرفة المكررة من الأساس العلمي لانتصاب القضيب. تشير المفاهيم الحالية إلى أن التوقعات العلاجية في الأفق تشمل العلاجات الدوائية الجديدة ، وعلاج عامل النمو ، والعلاج الجيني ، والطب التجديدي. الغرض من هذه المراجعة هو تقديم أسس العلاجات المستقبلية في إدارة الضعف الجنسي.
انتقلت عملية ضعف الانتصاب (ED) إلى حد كبير في السنوات الماضية 25 مع إدخال مجموعة من الخيارات العلاجية الرائعة. منذ وقت ليس ببعيد ، كانت إدارة الضعف الجنسي موجهة إلى حد كبير نحو العوامل النفسية أو الهرمونية ، وفقا للافتراض بأن هذه الحالات كانت مسببة للاضطراب. ومن ثم ، كان العلاج يدار بشكل عام في أشكال التحليل النفسي ، والعلاج الجنسي ، والتدخلات الهرمونية. إذا لم تنجح هذه الإدارة ، فقد تم استخدام استراتيجيات بديلة ، تراوحت بين المكملات العشبية التي يُفترض أنها تعزز الأداء الجنسي إلى الأجهزة الميكانيكية. بالنسبة للأخير ، تم التأكيد على زراعة القضيب المبكر من 1950s وتكنولوجيا مضخة التفريغ في أواخر 1960s لخلق صلابة القضيب ، وتجنب ضرورة معرفة كاملة أو تطبيق لعلم وظائف الأعضاء أو الخواص الكيميائية الحيوية لاستجابة الانتصاب.
في الآونة الأخيرة ، أحدثت التطورات العلمية في علم وظائف الأعضاء والآليات الجزيئية لانتصاب القضيب علاجات مبتكرة للضعف الجنسي. في أوائل 1970s ، كان منهجًا بارعًا إلى حدٍ ما هو وصف إعادة التوعي في القضيب ، المصمم لاستعادة وظيفة تدفق الدم في القضيب وأساس احتقان القضيب. وتبين أن هذه العمليات الجراحية لن تمثل سوى دور محدود في عقاقير العلاج بالضعف الجنسي ، حيث تخدم المجموعة الضيقة من الرجال المصابين بالضعف الجنسي المصاحب للتمزق الصادمي للشرايين الفوضوية الرئيسية التي تمد الدم إلى القضيب.
وفي وقت لاحق ، تم تحقيق تقدم كبير في مجال العلاجات الدوائية ، وهي علاجات استندت إلى فهم متطور للكيمياء المرتبطة بالنسيج البدني والتفاعل الوعائي داخل القضيب. في سلسلة ، كانت هذه العلاجات الدوائية intracavernosal قدم في أوائل 1980s ، والعلاج الدوائي داخل الصدور قدم في منتصف 1990s ، والعلاج الدوائي عن طريق الفم قدم في أواخر 1990s - كل ذلك من خلال تحقيقات علمية وسريرية صارمة أساسية لتمثل خيارات فعالة وفعالة لإدارة الضعف الجنسي.
إلى جانب هذه الثورة في علاجات الضعف الجنسي ، ظهرت طرق جديدة للتفكير في تقييم وتعيين العلاج للمرضى. كان أول ما جاء هو تعريف المشكلة بشكل أكثر دقة وبشكل ملطف على أنه "عدم القدرة على تحقيق الانتصاب والحفاظ عليه بجودة كافية للسماح بالاتصال الجنسي المرضي" (المعاهد الوطنية للصحة ، 1992). بالإضافة إلى ذلك ، تم قبول أن الضعف الجنسي يحمل إسنادًا شخصيًا ويشارك بشكل صحيح المريض والشريك في تحديد وتقييم وبدء العلاج المناسب. في خطوة مع نهج الممارسة السريرية الجديد هذا ، تم الترويج للعلاجات الأقل توغلاً والتي يمكن عكسها. اقترحت هذه الحركة كذلك الفرصة المتزايدة للمرضى ليكونوا صانعي القرار فيما يتعلق بإدارة الضعف الجنسي لديهم. من المعروف أن الأدوية التي تؤخذ عن طريق الفم ، مثل مثبطات الفوسفوديستيراز من النوع 5 (PDE5) عن طريق الفم ، تعمل كخط العلاج الأول ؛ تمثل أجهزة التفريغ وحقن القضيب علاجًا من الدرجة الثانية ؛ وجراحة القضيب الاصطناعي هي علاج الخط الثالث.
التدخلات الحالية للضعف الجنسي هي نتائج للتقدم الكبير في مجال الطب الجنسي. تشير العلاجات الجديدة بشكل خاص إلى تطور في العلوم الخلوية والجزيئية لفيزيولوجيا الانتصاب. كما ساعدت الارتباطات الوبائية لحالات المرض ذات البيولوجيا الوعائية الضعيفة ، وعلم الأعصاب ، وعلم الغدد الصماء في إعادة النظر في الآليات الفيزيولوجية المرضية المسؤولة عن الضعف الجنسي. من المعترف به الآن أن عوامل الخطر المرتبطة بالضعف الجنسي تشمل زيادة العمر ، وأمراض القلب والأوعية الدموية ، وداء السكري ، وعوامل الخطر البيئية مثل تدخين السجائر ، وعوامل نمط الحياة مثل عدم وجود النشاط البدني. مما لا شك فيه أن النشاط العلمي التعاوني الذي يشارك فيه أخصائيون من مختلف التخصصات الطبية الحيوية قد أدى إلى تعزيز الفهم العلمي الجديد وتطور الاستراتيجيات التي أدت إلى الإدارة الفعالة للضعف الجنسي لدى العديد من الرجال حول العالم.
في هذا المنعطف الحرج في الميدان ، لا سيما مع توافر العلاج الفموي الفعال للضعف الجنسي ، يطرح السؤال حول ما إذا كنا قد حققنا حقًا "العلاج المثالي". في الواقع ، على الرغم من أن العروض الحالية تُدار بسهولة ، وتستند إلى أسس علمية ، وثبت فعاليتها سريريًا أكثر من تلك الموجودة في الماضي ، إلا أنها لا تزال تعاني من عيوبها. وتشمل هذه الملاحظات أنها ليست دائمًا فعالة أو ملائمة للاستخدام ولديها أيضًا عفوية محدودة. علاوة على ذلك ، فهم لا يصححون أو يعالجون أو يمنعون الضعف الجنسي حقًا. يتم التعرف على أوجه القصور هذه بشكل جيد في هذا المجال ، ويستمر العديد من الباحثين في استكشاف علاجات محسنة للضعف الجنسي والتي من شأنها تلبية الأهداف المتزايدة للعلاج المثالي
من هذا المنظور ، يهدف هذا المقال إلى تقديم العديد من التوجهات البحثية الحيوية الطبية الرئيسية التي قد تعزز العلاجات السريرية السارية للضعف الجنسي في المستقبل. بشكل عام ، مثل هذه التوجيهات تشمل العلاج الدوائي ، علاج عامل النمو ، العلاج الجيني ، والطب التجديدي ، كل ذلك يتوافق مع المعرفة المتقدمة للأهداف الجزيئية الرئيسية بالإضافة إلى المكونات البيولوجية الأساسية التي تقوم على أساس علم وظائف الأعضاء في الانتصاب. عند استعراض هذه الأمور ، آمل أن أقدم لمحة عن الطرق التي قد تكون مبشرة وواعدة من شأنها أن تمكن الأطباء من إدارة ED بشكل أفضل بخلاف الخيارات الحالية في هذا المجال.
العلاج الدوائي
من بين الآفاق العلاجية للضعف الجنسي ، اكتسب النهج الصيدلاني في الإدارة أهمية خلال السنوات الأخيرة. هذه الملاحظة ليست مفاجأة ، مع الاعتراف بحقيقة أن العوامل الدوائية تعمل على تكرار جزيئات المستجيب وتفعيل آليات الإشارات المشاركة في إنتاج استجابة الانتصاب. في هذا الصدد ، تصنف الاستراتيجيات العلاجية عادة وفقا لمستويات التأثيرات الطرفية والمركزية ، في إشارة إلى نظام الجهاز العصبي. كما تعترف هذه الإشارة بأن التنظيم ينطوي بشكل أساسي على الحركة العصبية neuroaxis ، مع مساهمات من منظمات الغدد الصماء والباراكرين. على المستوى المحيطي والمركزي ، تلتزم إدارة الصيدلة عادة بالمخططات الاستراتيجية ثنائية التضيق الخاصة بقمع آليات مكافحة الصادات أو تعزيز آليات التحفيز ، أو مزيج من الاثنين معا.
في المحيط مع الإشارة إلى الحوض والقضيب ، تتضمن المفاهيم الحالية لمناهج لقمع آليات مكافحة المريء - مضادات مستقبلات المستقبلات ، مضادات مستقبلات endothelin ، ومضادات مستقبل الأنجيوتنسين II (Andersson، 2001). المعروف جيدا هو استراتيجية الحصار من قبل المستقبلين لمقاومة الانكماش adrenergically بوساطة أنسجة الانتصاب (المسيح وآخرون ، 1990). هناك تطبيق السريري المشترك من phentolamine مضادات مستقبلات غير محددة - عن طريق نظم pharmacotherapeutic intracavernosal. يبدو أن فكرة تطوير مضادات مستقبلية للبطينات endothelins و angiotensin II كعلاجات سريرية قد يكون لها جاذبية ، وربما تحقيقات مستقبلية سريرية قد تحدد تطبيقاتها.
وقد أكد علم الأخيرة من الأساس الجزيئي لانتصاب القضيب الدور الرئيسي لمسار إشارة RhoA / Rho-kinase كمنظم مهيمن من تقلص العضلات الملساء الوعائية في جميع أنحاء الجسم ، وكذلك في القضيب (ميلز وآخرون ، 2001). يمثل المسار في الواقع موقعًا جزيئيًا للتقارب للوسطاء المقلصين (على سبيل المثال ، بافراز ، إندوثلين ، وأنجيوتنسين II) ، بحيث يخدم المسار كأساسًا فاعلًا للأفعال الجزيئية لهؤلاء الوسطاء في الأنسجة الوعائية. وبناءً على هذه المعرفة الجديدة نسبياً ، من المتوقع أن يتم تطوير استراتيجيات العلاج الدوائي التي تستهدف مسار الإشارة RhoA / Rho-kinase في القضيب. تركيز الانتباه بشكل خاص على تطوير العلاجات الدوائية هو ما إذا كانت تصرفات البروتينات المُثبِّتة التحريضية أو المثبطة الانتقائية لهذا المسار تعمل في القضيب ويمكن استغلالها لتوجيه استجابات الانتصاب على وجه التحديد وبدون عواقب ضارة في أماكن أخرى من الجسم (جين وبورنيت و 2006 ).
الاستراتيجيات المحيطية التي تركز على تعزيز آليات التحلل هي متنوعة تمامًا وتشمل متابعين مسار تأكسد أكسيد النيتريك (NO) ، مثبطات phosphodiesterase (PDE) ، prostanoids ، ناهضات مستقبلات الكوليني ، ببتيدات فعالة في الأوعية ، وفتحات قناة البوتاسيوم (Andersson، 2001). تستند جميع هذه الاستراتيجيات على المبادئ العلمية لعلم الأعصاب وعلم الأحياء العضلي الملساء الوعائية ذات الصلة بالقضيب. في هذا الوقت ، يخدم مسار بروتين الكينازين أحادي الفوسفات (cGMP) / cGMP المعتمد على الكيناز I كقاعدة تنظيمية رئيسية لانتصاب القضيب (Burnett et al، 2006). يوفر هذا المسار مواقع جزيئية متعددة للاستهداف الصيدلاني ، بما في ذلك الإنزيمات التحفيزية والعوامل والمنتجات الكيميائية الحيوية ، والإنزيمات الانحلالية. وقد تم استغلال هذا المسار بالفعل للممارسة السريرية. الأكثر شهرة هي مثبطات PDE5 المتاحة تجاريا ، مثل sildenafil ، vardenafil ، و tadalafil (Corbin ، 2004). هذه الأدوية تعمل دوائيا من خلال منع تصرفات إنزيم PDE5 الإنزيمي في القضيب (الذي يحط من جزيء المرسال الثاني من عدم الإشارة ، cGMP). بهذه الطريقة ، تثبط مثبطات PDE5 تأثيرات الاسترخاء العضلي الملساء للجسم في مسار الإشارة هذا. مثبطات PDE غير محددة papaverine المستخدمة بشكل مألوف في نظم العلاج الدوائي intracavernosal مثال آخر على هذه الاستراتيجية العلاجية. تشير غلبة مسار الإشارة NO في فيزيولوجيا الانتصاب إلى أنها ستستمر في جذب الاهتمام كوسيلة لتعديل استجابة الانتصاب للأغراض السريرية. بالنسبة للمستقبل ، يمكن للباحثين تقديم علاجات محددة تعتمد على آليات جزيئية مستهدفة تتجاوز تثبيط PDE5. ومن الاهتمامات الخاصة ، تمت دراسة تطوير منشطات جوانيليت سيكلاز التي تعمل على توجيه مسار التأشير بشكل مستقل عن أي تحفيز على المستوى قبل السريري مع وجود إمكانات محتملة سريريًا (Brioni et al ، 2002).
بروستانويدس أثبتت السيطرة على فسيولوجيا العضلات الملساء في القضيب ، وتم استخدام البروستاجلاندين الكيميائي الممثل لها (المعروف أيضا باسم ألبروستاديل) في المقام الأول للمعالجة الدوائية intracavernosal من ED (Cawello وآخرون ، 1). قد تؤدي الدراسات الجارية لتوصيف نواتج بروستانويد ، والمستقبلات ، وآليات العمل في القضيب إلى استراتيجيات علاجية ذات مغزى في المستقبل. من المفهوم أن الإجراءات الكولينية في القضيب تساهم في انتصاب القضيب كآلية عصبية تحفز الإفراز البطاني للمواد الفعالة فعال الأوعية بما في ذلك البطانية NO (Andersson، 1997). هذه المعرفة تشير إلى أن العلاجات التي تقود التحفيز الكوليني في القضيب يمكن أن تكون جذابة كاستراتيجية علاجية للضعف الجنسي. تظل إمكانية تطوير العلاج الدوائي بالاستناد إلى إجراءات الببتيد العصبي والببتيد الفعال في القضيب موضع اهتمام وتولد من عمل علمي أساسي قوي يبين أن هذه المواد الكيميائية تساهم بالفعل في البيولوجيا التنظيمية للأنسجة الانتصابية (Becker et al، 2001؛ Guidone et al ، 2001).
ومن المرجح أن يتم إنشاء العلاج الدوائي الإضافي من المعرفة المحسنة فيما يتعلق بالخواص الكهربائية الكهربية للعضلات الملساء ، بما في ذلك وظائف القنوات الأيونية المشاركة في بيولوجيا العضلات الملساء الجسدية. تبدو العلاجات القائمة على آليات التوازن الأيوني داخل العضلات العضلية الملساء جذابة بسبب الأساس التنظيمي الأساسي المرتبط بالحركات الأيونية التي تحدد انقباض الأنسجة (Christ et al، 1993). أجريت دراسات مبكرة تبين أن آليات فتح قنوات البوتاسيوم يمكن تطبيقها لأغراض المعالجة الدوائية من أجل ED (Holmquist et al، 1990؛ Venkateswarlu et al، 2002).
يقدم العلاج الدوائي على المستويات المركزية من السيطرة على الانتصاب نهجا مختلفا تماما في إدارة الضعف الجنسي. إن مفهوم أن العلاجات الدوائية المركزية يمكن استغلالها في إدارة الضعف الجنسي يبدو بديهيا مع فهم أن مجموعة كاملة من المنبهات المنتشرة في مستويات الدماغ والحبل الشوكي تثير انتصاب القضيب (Giuliano et al، 1995). ومع ذلك ، فإن تعقيد الآليات المركزية التي تحكم فيزيولوجيا الانتصاب ، بالمقارنة مع التنظيم المحيطي لهذه الاستجابة ، قد أحبط الخيارات العلاجية الناضجة للضعف الجنسي. ومع ذلك ، فقد ثبت أن العديد من الأنظمة العصبية الكيميائية في مستويات العمود الفقري والشوكي تلعب أدوارا في استجابة الانتصاب. ومن أبرز هذه المنتجات 5-hydroxytryptamine (5-HT؛ serotonin) والدوبامين والأوكسيتوسين و NO. وقد تورط 5-HT بقوة أكبر في تنظيم العمود الفقري لانتصاب القضيب. وقد تم وصف الدوبامين بأنه أفضل وسيط مركزي في عملية انتصاب القضيب الذي يعمل في داخل نواة بارافينتريكولار من الوطاء (Argiolas and Melis، 2005). على هذا المستوى ، يعتقد أن تنظيم الأوكسيتوسينيجين يحدث على أساس إشارات الدوبامين بالإضافة إلى الإشارة بواسطة المواد الكيميائية العصبية الأخرى مثل الغلوتامات ، لا ، والأوكسيتوسين نفسه. ظلت الكيمياء العصبية والدوائر التحويلية بعيدة المنال للاستهداف الصيدلاني. ومع ذلك ، فقد تم بالفعل التحقيق في العديد من الاستراتيجيات على المستوى السريري. على سبيل المثال ، تمت صياغة الآبومورفين كمنشط للدوبامين كعامل صيدلاني فموي تم استخدامه سريريًا في بلدان خارج الولايات المتحدة (Wagner، 2001).
هناك آلية أخرى قد تتلاقى مع الخلايا العصبية الموضعية للأوكسيتوسين في النوى تحت المهاد تتمثل في المسار التنظيمي لميلانكورتينرجيك (Wessells et al، 2005). في الواقع ، تم تحديد إجراءات مستقبلات الميلانوكورتين داخل النوى تحت المهاد ، وقد تم دراسة Melanotan II بمثابة ناهض مستقبلات melanocortin غير انتقائي في التجارب السريرية في مرحلة مبكرة كاستراتيجية العلاج الدوائي المحتملة للضعف الجنسي. أهمية التنظيم المركزي لانتصاب القضيب جنبا إلى جنب مع التقدم المطرد علميا في هذا المجال يطالب التطوير المستمر لاستهداف العلاج الدوائي في المستويات المركزية لإدارة الضعف الجنسي.
علاج عامل النمو يمثل علاج عامل النمو استراتيجية ناشئة أخرى لعلاج الضعف الجنسي ، في الاعتراف بالأدوار المحتملة للعوامل الغذائية الكيميائية في البيولوجيا التطورية والوظيفية للأعضاء التناسلية. هذا العلاج من شأنه أن ينطوي على فائدة محتملة من تدخلات اعصاب و vasculoprotective يمكن تصور العناصر البيولوجية المشاركة في استجابة الانتصاب التي تضررت من مرض أو إصابة الأعصاب. تراكمت مجموعة واسعة من العمل ، في المقام الأول باستخدام نماذج القوارض التجريبية ، والتي تبين أن العديد من neurotrophins ، مثل عامل نمو الأعصاب ، عامل نمو الخلايا الليفية الحمضية ، والعامل العصبي المشتق من الدماغ ، فضلا عن عوامل التغذية العصبية غير نمطية ، مثل هرمون النمو ، و عامل مورفوجينيك بروتين Sonic hedgehog ، وإرثروبويتين هرمون سيتوكين ، يمارس أدوارًا رئيسية في وظائف عصبية القضيب (Podlasek et al ، 2005 ؛ Bella et al ، 2008). في المقام الأول ، أظهرت الدراسات أن العوامل العصبية تحمي أو تسهل استعادة الأعصاب penile اللاإرادية ، مما يقلل بدوره من مدى تنكس النسيج الانتصاب وتعزيز الانتصاب وظيفة الانتصاب. يمكن أن يشتمل الأساس الجزيئي للتأثيرات المفيدة على آليات مختلفة ، بما في ذلك تنشيط مسارات كيناز الخلايا العصبية على قيد الحياة واستحثاث عوامل النسخ ، التي تؤدي إلى تخليق بروتين الأعصاب وتنظيم نمو الخلايا العصبية neurite.
الاهتمام السريري باستغلال التقدم العلمي في هذا المجال كبير. تشير النتائج التجريبية إلى أن عددًا من الاحتمالات قد تخدم كأهداف فعالة للتدخلات العصبية الحيوية في القضيب بقصد إدارة الضعف الجنسي. في هذا الوقت ، تم عمل تمهيدي فقط على المستوى السريري لإنشاء أي نوع من التطبيقات لحالات الأمراض المعدية العصبية. وقد أجريت التجارب السريرية لالكورتيكوستيرويدات ، بروابط immunophilin ، والتحفيز الكهربائي ، وكلها تقترح أساليب مختلفة لتوجيه التأثيرات العصبية / العصبية ، على الرغم من أن النتائج أكدت فقط سلامة ولم تثبت بعد فعالية علاجية (Burnett and Lue، 2006). قد تحدد الأبحاث المتواصلة المستمرة المستوى التالي من المركبات أو الصيغة الإستراتيجية للأدوية التي لها آثار مفيدة للظروف البشرية. من الجدير بالذكر أن هذا الاتجاه العلاجي يقدم مقاربة تصحيحية لمشكلة ضعف الانتصاب العصبي ، مع إمكانية استعادة وظيفة الانتصاب الطبيعي. وهناك مسألة رئيسية هي ما إذا كان يمكن إعطاء العلاجات المتعلقة بهذا المجال دون التسبب في تأثيرات عكسية ضارة على الهياكل في أماكن أخرى من الجسم. هذه المسألة ذات أهمية خاصة لعلاج عامل نمو الأعصاب الذي قد يكون مناسبًا لتحديد عملية استئصال البروستات الجذري ، والتي قد تكون هناك مخاوف من تأثيرات تكاثر النمو على خلايا سرطان البروستاتا المتبقية بعد الجراحة. سيكون من الضروري أيضًا تطوير طرق للتحكم في طريقة هذا التأثير العلاجي على نمو الأعصاب.
العلاج عامل النمو هو بالتأكيد ذات الصلة بسبب غلبة دول الأمراض الوعائية التي تؤثر سلبا على وظيفة الانتصاب. في الواقع ، تم التركيز على دور الخلل البطاني كعامل ممرض رئيسي وراء مجموعة كاملة من الحالات السريرية للقلب والأوعية الدموية. من المفهوم أن البطانة الوعائية داخل الأوعية الدموية للقضيب أمر حيوي للعمليات البيولوجية التي تتراوح من تنظيم الدورة الدموية إلى التوازن الوعائي.
وقد أوضح العمل التجريبي الكبير في هذا المجال ، والذي يستخدم أيضًا نماذج حيوانية للقوارض في المقام الأول ، دور العوامل المؤدية إلى الأوعية وتأثيراتها التغذوية المحتملة على وظيفة خلايا العضلات الملساء الوعائية في القضيب (Burchardt et al و 2005 و Xie et al و 2008). تمت دراسة مجموعة من العوامل الجزيئية ، مثل عامل نمو بطانة الأوعية الدموية وعامل نمو الخلايا الليفية الأساسية. اكتسبت ترجمة هذه الدراسات للمعالجة السريرية للضعف الجنسي في الأوعية الدموية في السنوات الأخيرة ، وتبشر التجارب السريرية المستقبلية بأن هذا النوع من العلاج بعامل النمو سيكون مفيدًا. فكرة استعادة أو تعزيز آليات الأوعية الدموية / البطانية داخل القضيب جذابة. على غرار فرضية علاج عامل نمو الأعصاب ، توفر الاستراتيجيات العلاجية لنمو ووظائف الأوعية الدموية للقضيب القدرة على استعادة وظيفة الانتصاب الطبيعية.
العلاج الجيني يقترح العلاج الجيني فكرة نهج الخيال العلمي لإدارة الضعف الجنسي. ومع ذلك ، قد يمثل هذا النهج بالفعل جبهة جديدة لإدارة هذه المشكلة ، مع مزايا محتملة للوقاية من الضعف الجنسي أو حتى استعادة وظيفة الانتصاب في مواجهة حالات المرض الضارة بصحة القضيب (Strong et al، 2008). يشير المفهوم إلى إدخال المادة الوراثية الأجنبية في الخلايا البشرية التي تعيد أو تستكمل وظيفة خلوية عادية تكون معيبة أو بأي طريقة أخرى تستثير التأثيرات الوظيفية للتعبير عن النمط الظاهري الوراثي الطافر. يمثل القضيب موقعًا مثاليًا للعلاج الجيني ، نظرًا لموقعه الخارجي وإمكانية الوصول إليه للتلاعب الجيني الفعال. بالإضافة إلى ذلك ، يشير المحتوى المتجانس إلى حد ما من parenchyma داخل القضيب أن التسليم يمكن تسليمها وتفرق باستمرار. إن الطريقة التي يعمل بها العلاج الجيني تتطلب أن تكون نسبة من الخلايا فقط مصابة بالعدوى ، وبالنظر إلى خصائص استجابة أنسجة الانتصاب التي يمكن بواسطتها نقل تأثير الولادة بشكل خلوي من خلال تقاطعات الفجوات في خلايا العضلات الملساء الجسدية ، فإن القضيب هو عضو جذاب في الجسم. التي لمتابعة العلاج الجيني.
تم تصنيف المناهج العلاجية الجينية وفقا لتصميماتها ، من خلال الفيروسية (على سبيل المثال ، الفيروسات الغدية ، الفيروسات المرتبطة بالفيروسات القهقرية ، الفيروسات القهقرية) أو غير الvيروسية (على سبيل المثال ، الحمض النووي المجرد ، الحمض النووي البلازميدي ، الليبوزومات) النواقل أو غيرها من الخلايا المستندة (على سبيل المثال ، myoblasts ، الخلايا البطانية) نظم التسليم (المسيح وميلان ، 1998). يتم فهم التصنيف كذلك على أساس خصائص مثل كفاءة ترنسفكأيشن ، وقوة التحمل ، وملامح السلامة. ناقلات الفيروسية ، بشكل عام ، تقدم كفاءة تنبيغ خلوية عالية. ومع ذلك ، قد تؤدي هذه النواقل إلى استجابات مناعية واستفزازية ، مما يؤدي إلى تأثيرات موهنة. هناك أيضا قلق من احتمال دمج الحمض النووي في الجينوم المضيف والتفعيل لاحقة من الجينوم. في المقابل ، تحمل النواقل غير الفاعلة مخاطر منخفضة من الاستجابات المناعية أو الالتهابية. يقدم العلاج الجيني القائم على الخلية التسليم المستقر للمعلومات الوراثية من خلال سيارة خلوية معدلة ويعتمد على التزام واستمرارية الخلية داخل الأنسجة المدمجة. وقد تم التحقيق في العديد من النهج الجينية العلاجية للقضيب بشكل واف على المستوى قبل السريري. وتشمل هذه النواقل المختلفة والأساليب جنبا إلى جنب مع مختلف جزيئات erectogenic التي تم تسليمها. من بين الجزيئات ، تم دراسة عامل نمو بطانة الأوعية الدموية ، NO سينسيز ، الببتيد ذات الصلة بالجين preprocalcitonin ، الببتيد المعوي آلاوي ، عامل التغذية العصبي المشتق من الدماغ ، وقناة البوتاسيوم الحساسة (الكالسيوم - ماك) حساسة للكالسيوم. ببساطة ، أثبتت الأساليب المتنوعة نجاحات في تسهيل استجابات الانتصاب في النماذج الحيوانية من الضعف الجنسي. وبالتالي ، فإنها توفر دليلا على مفهوم أن العلاج الجيني يمكن أن يعمل على المستوى السريري عند الرجال المصابين بالضعف الجنسي ويقترح أن المسارات الجزيئية المختلفة التي تحكم استجابة أنسجة الانتصاب يمكن استغلالها بشكل إيجابي لإنتاج انتصاب القضيب.
ومن اللافت للنظر أن المناهج العلاجية الجينية قد تمت دراستها مؤخرًا على المستوى الإكلينيكي. أظهرت المرحلة الأولى من التجارب السريرية التي تم فيها تسليم الجين ماكسي-كي بواسطة بلازميد الدنا تأثيرات على السلامة وربما فوائد فعّالة (ميلمان وآخرون ، 2006). تألفت هذه المحاكمة من عدد صغير فقط من المرضى ولم تتضمن ذراع التحكم. وبالتالي ، تظل الأحكام النهائية حول نجاح العلاج الجيني لدى البشر لعلاج الضعف الجنسي محدودة. ومع ذلك ، قدمت هذه الدراسة ما يكفي من الاهتمام لتحفيز مزيد من التحقيق في هذا المجال.
تعتبر الإدارة المستقبلية للضعف الجنسي المستندة إلى الآفاق العلاجية الجينية بعين الاعتبار. ومن الجاذب اقتراح نهج علاجي قد يكون له آثار طويلة المدى في إدارة الضعف الجنسي أو حتى منعه. يمكن اعتبار هذا الخيار في تركيبة مع علاجات أخرى ، وبالتالي تقليل متطلبات الجرعة وتقليل الآثار الضارة المرتبطة بالعلاجات الأخرى. مع هذا الوعد المقبل ، من المهم أن نعترف بالتحديات التي لا تزال قائمة ويجب أن يتم التغلب عليها من أجل تحقيق هذا العلاج. يجب إيلاء الاهتمام لاختيار منتجات الجينات المفضلة أو توليفات منها التي ستكون مفيدة على نطاق واسع أو تكون مفيدة بشكل خاص لعروض مختارة من الضعف الجنسي. بالإضافة إلى ذلك ، سيكون من الضروري التغلب على العقبات المتعلقة بالسلامة ، والتي ارتبطت بالإدارة العلاجية الجينية بشكل عام على المستوى السريري.
الطب التجديدي تم تطبيق مفاهيم إعادة بناء الأنسجة على المكونات البيولوجية المسؤولة بنيوياً عن انتصاب القضيب. وبناءً على ذلك ، ينطوي الطب التجديدي للقضيب على تقنيات تتراوح من هندسة الأنسجة إلى العلاج بالخلايا الجذعية ، والتي تم تصميمها لإعادة تكوين الأنسجة ذات الصلة بالاستجابة الجنسية من أعصاب القضيب إلى جسم الكهف نفسه.
وقد تم العمل العلمي في مجال الإصلاح الهيكلي أو إعادة ربط الأعصاب القضيب قبل سريريا وسريريا مع الاهتمام الأساسي لتطبيق ED ED استئصال البروستات (الراديكالي والوردي ، 2006). الأساس المنطقي هو توفير بديل للأعصاب الكهفية المصابة أو المستأصلة التي قد تحدث أثناء استئصال البروستاتا الجذري. وقد وصفت قنوات التطعيم العصبي ، بدءا من الهياكل العصبية ذاتية الترشيح إلى أدلة الأعصاب الاصطناعية ، والتي يمكن أن تتداخل في مسار تعصيب القضيب اللاإرادي. على نطاق أوسع ، تم إحراز تقدم لإعادة تكوين الأنسجة الجسدية ، والتي قد يكون لها تطبيقات في الحالات السريرية لفقدان كبير للأنسجة في القضيب (Falke et al، 2003). يجمع هذا النظام العلاجي بين هندسة مكونات النسيج الجسدي وطرق التسليم المتقدمة للجينات وعوامل النمو التي تعزز تكوين الأعضاء. على الرغم من الجسد المثير للإعجاب من العمل ما قبل السريري الذي تم القيام به ، هناك حاجة إلى مزيد من التقدم بشكل ملحوظ لجلب مفاهيم الطب التجديدي إلى الساحة السريرية لإدارة الضعف الجنسي. من المؤكد أن جدوى تطعيم إجراءات استعادة أعصاب القضيب غير مفهومة ، على الرغم من أن الدعم المقنع لنجاح هذا المسعى العلاجي لا يزال غير واضح. من أجل إعادة بناء الأنسجة الجسدية ، سيكون هناك حاجة إلى هدف أكبر لتحقيق المتطلبات المعمارية والبيوميكانيكية والوظيفية للغة الكهفية المحلية. إن تطوير مركبات توصيل الخلايا وناقلات الجينات وعوامل النمو اللازمة لنسيج القضيب الوظيفي سيكون له أهمية قصوى في تطوير هذا النهج العلاجي.
نبذة عامة
منذ العصور القديمة وحتى الوقت الحاضر ، تقدمت إدارة ED بشكل كبير. العلاجات التاريخية المستمدة إلى حد كبير من المعتقدات البدائية إن لم يكن النظرية فيما يتعلق بالعوامل النفسية ، والهرمونية ، أو الكيميائية التي تؤثر على انتصاب القضيب. بدلا من ذلك ، تم تطوير الأجهزة الميكانيكية ، وتجنب الفهم العلمي لآليات الانتصاب ، على الرغم من أنها أنتجت وسيلة فعالة لصلابة القضيب عند الحاجة للجماع الجنسي. في الآونة الأخيرة ، أسفر البحث البيولوجي المحيط بهذا الموضوع عن فهم متقدم بشكل متزايد لعلم الاستجابة الإنتصابية. ساهم هذا البحث في علاجات هادفة علمياً للضعف الجنسي ، ومع استمرار هذا العمل بسرعة ، تم وضع مرحلة جديدة لتطوير الخيارات العلاجية التي قد تصحح أو حتى تمنع هذا الخلل الوظيفي الجنسي. عدة فئات من التقدم العلاجي واضحة ، بما في ذلك العلاجات الدوائية الجديدة ، وعلاج عامل النمو ، والعلاج الجيني ، والطب التجديدي. وسط هذه التطورات العلمية المثيرة ، فإن مستقبل إدارة الضعف الجنسي مليء بالوعد.
الحواشي
تستند هذه الورقة إلى عرض تقديمي في ندوة خاصة في 12 أبريل 2008 ، "الاستراتيجيات العلاجية للصحة الجنسية والهرمونية للذكور" ، المرتبطة بالاجتماع السنوي للجمعية الأمريكية لأمراض الذكورة ، والذي حصل المؤلف المقدم من أجله على تكريم.
يمتلك الدكتور بورنيت استشارات و / أو علاقات مالية مع شركة فايزر ، وإلي ليلي وشركاه ، وشركة American Medical Systems، Inc.
مراجع حسابات اندرسون ك. علم الصيدلة من انتصاب القضيب. Pharmacol Rev. 2001 ؛ 53: 417 –450. [الملخص / Free Full Text]
Argiolas A، Melis MR. السيطرة المركزية على الانتصاب القضيب: دور النواة بارافينتريكولار من الوطاء. بروغ Neurobiol. 2005 ؛ 76: 1 –21. [CrossRef] [Medline]
Becker AJ، Uckert S، Stief CG، Truss MC، Machtens S، Scheller F، Knapp WH، Hartmann U، Jonas U. Possible bradykinin and angiotensin II in the regulation of penile erection and adumescence. جراحة المسالك البولية. 2001 ؛ 57: 193 –198. [CrossRef] [Medline]
Bella AJ، Lin G، Cagiannos I، Lue TF. جزيئات neuromodulatory الناشئة لعلاج ضعف الانتصاب العصبية الناجمة عن إصابة الأعصاب الكهفي. آسيا J أندرول. 2008. 10: 54 –59. [CrossRef] [Medline]
Brioni JD، Nakane M، Hsieh GC، Moreland RB، Kolasa T، Sullivan JP. المنشطات من guanylate cyclase للذوبان لعلاج ضعف الانتصاب الذكور. Int J Impot Res. 2002. 14: 8 –14. [CrossRef] [Medline]
Burchardt M، Burchardt T، Anastasiadis AG، Buttyan R، de la Taille A، Shabsigh A، Frank J، Shabsigh R. Application of angiogenic factors for treatment of erectile dysfunction: protein and DNA transfer of VEGF 165 into the rat penis. جراحة المسالك البولية. 2005. 66: 665 –670. [CrossRef] [Medline]
Burnett AL، Lue TF. العلاج العصبي العضوي لتحسين نتائج الانتصاب وظيفة الانتصاب بعد جراحة الحوض. يورول. 2006 ؛ 176: 882 –887. [CrossRef] [Medline]
Burnett AL، Musicki B، Jin L، Bivalacqua TJ. الإشارات المعتمدة على أكسيد النيتريك / الأكسدة كهدف علاجي لاضطرابات القضيب. آراء الخبراء Ther Thergets. 2006. 10: 445 –457. [CrossRef] [Medline]
Cawello W، Schweer H، Dietrich B، Seyberth HW، Albrecht D، Fox A، Hohmuth H. Pharmacokinetics of prostaglandin E1 and its metabolites after after intracavernous injection and short-term infusion of prostaglandin E1 in patients with erectile dysfunction. يورول. 1997. 158: 1403 –1407. [CrossRef] [Medline]
Christ GJ، Brink PR، Melman A، Spray DC. دور تقاطعات الفجوة والقنوات الأيونية في تعديل الإشارات الكهربائية والكيميائية في الجسم البشري العضلات الملساء الكهفيّة. Int J Impot Res. 1993. 5: 77 –96. [Medline]
Christ GJ، Maayani S، Valcic M، Melman A. Pharmacological studies of human erectile tissue: خصائص الانقباضات العفوية والتعديلات في استجابة ألفا-أدرينسسيبتور والعمر والمرض في الأنسجة المعزولة. Br J Pharmacol. 1990. 101: 375 –381. [Medline]
Christ GJ، Melman A. The application of gene therapy to the treatment of erectile dysfunction. Int J Impot Res. 1998. 10: 111 –112. [CrossRef] [Medline]
كوربن دينار. آليات عمل تثبيط PDE5 في عدم القدرة على الانتصاب. Int J Impot Res. 2004. 16 (suppl 1): S4 –S7. [CrossRef] [Medline]
Falke G، Yoo JJ، Kwon TG، Moreland R، Atala A. Formation of corporal tissue architecture in vivo using human cavernosal muscle and endothelial cells seeded on collagen matrices. نسيج الأنسجة. 2003 ؛ 9: 871 –879. [CrossRef] [Medline]
Giuliano FA، Rampin O، Benoit G، Jardin A. Neural control of penile erection. Urol Clin N Am. 1995. 22: 747 –766. [Medline]
Guidone G، Müller D، Vogt K، Mukhopadhyay AK. توصيف مستقبلات الـ VIP و PACAP في خلايا الفئران المثنية corpus cavernosum muscle muscle وتفاعلها مع مستقبلات guanylate cyclase-B. Regul Pept. 2002. 108: 63 –72. [CrossRef] [Medline]
Holmquist F، Andersson KE، Favaeus M، Hedlund H. K (+) - قناة الفتاحات للاسترخاء من القضيب الانتصاب معزولة من الأرانب. يورول. 1990 و 144: 146 –151. [Medline]
Jin L، Burnett AL. Rho1 / Rho-kinase في نسيج الانتصاب: آليات المرض والرؤى العلاجية. عيادة العلم (لوند). 2006. 110: 153 –165. [Medline]
ميلمان أ ، بار-تشاما ن ، ماكولوغ أ ، ديفيس ك ، نقل جينات المسيح ج. ه. ماكس-ك في الذكور الذين يعانون من مشاكل في الانتصاب: نتائج أول تجربة بشرية. Hum Gene Ther. 2006. 17: 1165 –1176. [CrossRef] [Medline]
Mills TM، Chitaley K، Wingard CJ، Lewis RW، Webb RC. تأثير تثبيط Rho-kinase على تضيق الأوعية في الدورة الدموية للقضيب. J Appl Physiol. 2001. 91: 1269 –1273. [الملخص / Free Full Text]
المعاهد الوطنية للصحة. ضعف جنسى. بيان توافق المعاهد الوطنية للصحة. Bethesda، MD: National Institutes of Health؛ 1992. 10: 1 –33.
Podlasek CA، Meroz CL، Korolis H، Tang Y، McKenna KE، McVary KT. القنفذ الصوتي ، والقضيب وعدم القدرة على الانتصاب: مراجعة للقنفذ الصوتية التي تشير في القضيب. كر فارم ديس. 2005. 11: 4011 –4027. [CrossRef] [Medline]
قوي TD ، Gebska MA ، بورنيت AL ، بطل HC ، Bivalacqua TJ. الجين endothelium والعلاج القائم على الخلايا الجذعية لعلاج ضعف الانتصاب. آسيا J أندرول. 2008. 10: 14 –22. [CrossRef] [Medline]
Venkateswarlu K، Giraldi A، Zhao W، Wang HZ، Melman A، Spektor M، Christ GJ. قنوات البوتاسيوم والعضلات الجسمية الملساء خلية العضلات: مرض السكري والاسترخاء في الجسم البشري العضلات الملساء cavernosum عن طريق الأدينوزين ثلاثي الفوسفات حساس البوتاسيوم قناة والقنوات. يورول. 2002 ؛ 168: 355 –361. [CrossRef] [Medline]
Wagner G. Apomorphine SL (Uprima): علاج جديد لعلاج ضعف الانتصاب. Int J Impot Res. 2001. 13 (suppl 3): S1 –S2.
Wessells H، Blevins JE، Vanderah TW. السيطرة Melanocortinergic من انتصاب القضيب. الببتيدات. 2005. 26: 1972 –1977. [CrossRef] [Medline]
Xie D، Annex BH، Donatucci CF. عوامل النمو لتكوين الأوعية العلاجية في ضعف الانتصاب المفرط للكوليسترول. آسيا J أندرول. 2008 ؛ 10: 23 –27. [CrossRef] [Medline]
;