+ الكاتب الانتماءات
ملخص
الانتصاب هو في الأساس انعكاس شوكي يمكن البدء به عن طريق تجنيد مواليد القضيب ، ولكن أيضًا بواسطة المحفزات البصرية ، والشمية ، والخيالية. يتضمن المنعكس كلاً من التأثيرات اللاإرادية والجسدية ويتم تعديلها بواسطة تأثيرات فوق الشوكة. تم تحديد العديد من أجهزة الإرسال المركزية المشاركة في التحكم في الانتصاب. يبدو أن الدوبامين ، والأستيل كولين ، وأكسيد النيتريك (NO) ، والببتيدات ، مثل الأوكسيتوسين وهرمون الإثارة المحفزة لقشر الكظر / α-melanocyte ، له دور تسهيلي ، في حين أن السيروتونين قد يكون إما تسهيلًا أو مثبطًا ، و enkephalins مثبطًا. محيطياً ، يتحكم التوازن بين المتعاقد والعوامل المهدئة في درجة تقلص العضلات الملساء للجهاز الكهفي ويحدد الحالة الوظيفية للقضيب. Noradrenaline يتعاقد على حد سواء corpus cavernosum والأوعية القضيب عبر تحفيز α1-adrenoceptors. Neurogenic NO يعتبر العامل الأكثر أهمية في إرخاء الأوعية القلبية والجسم الكهفي. لم يتم بالتأكيد تأسيس دور الوسطاء الآخرين المنطلق من الأعصاب أو البطانة. قد يكون ضعف الانتصاب (ED) بسبب عدم قدرة العضلات الملساء في القضيب على الاسترخاء. يمكن أن يكون لهذا العجز أسباب متعددة. ومع ذلك ، فإن المرضى الذين يعانون من الضعف الجنسي يستجيبون بشكل جيد للعلاجات الدوائية المتاحة حاليا. الأدوية المستخدمة قادرة على استبدال ، جزئيا أو كليا ، الآليات الذاتية المعطوبة التي تتحكم في انتصاب القضيب. معظم الأدوية لها تأثير مباشر على أنسجة القضيب مما يساعد على الاسترخاء السلس للعضلة القضيب ، بما في ذلك البروستاغلاندين E1، لا مانحين ، مثبطات فوسفوديستريز ، ومناهضات المستقبلات ألفا. وقد تم استهداف مستقبلات الدوبامين في المراكز العصبية المركزية المشاركة في بدء الانتصاب لعلاج الضعف الجنسي. أبومورفين ، تدار تحت اللسان ، هو أول هذه الأدوية
4. Prostanoids.
جسم الإنسان النسيج الكهفي لديه القدرة على توليف مختلف prostanoids ولديه أيضا القدرة على استقلابها محليا (ميلر ومورغان ، 1994; Andersson and Wagner، 1995; بورست ، 1996; Minhas وآخرون ، 2000). يمكن تعديل إنتاج بروستانويدات بواسطة توتر الأكسجين وتثبيطه بنقص الأكسجين (دالي وآخرون ، 1996a,b). المقابلة للأيضات الأساسية بروستانويد النشطة الخمسة: PGD2، PGE2، PGF2α، PGI2و thromboxane A2هناك خمس مجموعات رئيسية من المستقبلات التي تتوسط تأثيراتها ، وهي مستقبلات DP و EP و FP و IP و TP. تم استنساخ cDNAs ترميز ممثلي كل من هذه المجموعات من المستقبلات ، بما في ذلك العديد من الأنواع الفرعية لمستقبلات EP ، والتي يتم التعبير عنها في الجسم البشري cavernosum (مورلاند وآخرون ، 1999b). مستقبلات البروستانويد هي G-protein-coupled مع أنظمة نقل مختلفة (كولمان وآخرون ، 1994; بيرس وآخرون ، 1995;Narumiya وآخرون ، 1999).
دور مستقبلات البروستانويد المختلفة في فسيولوجيا القضيب لا يزال بعيد المنال (خان وآخرون ، 1999). قد تشارك البكترياويد في تقلص أنسجة الانتصاب عبر PGF2α والثرموبوكسان أ2، تحفيز مستقبلات الثرومبوكسان و FP وبدء دوران phosphoinositide ، وكذلك في الاسترخاء عبر PGE1 و PGE2، تحفيز مستقبلات EP (EP2 / EP4) والشروع في زيادة في تركيز داخل الخلايا من CAMP. PGE1اقترح أيضا الاسترخاء من العضلات البشرية الملساء الجسدية لتكون مرتبطة لتنشيط K.Ca القنوات ، مما أدى إلى فرط الاستقطاب (لي وآخرون ، 1999b). اسكريج وآخرون. (1999) وجدت أن PGE المتكررة1 العلاج يعزز الاستجابات الانتصاب لتحفيز الأعصاب في القضيب الفأر عن طريق تنظيم isoforms تأسيسية.
قد يكون البكتريا الغدانية متورطة أيضًا في تثبيط تجمع الصفائح الدموية وإلتصاق الخلايا البيضاء ، وتشير البيانات الحديثة إلى أن prostanoids وتحويل عامل النمو β1(TGF-β1) قد يكون لها دور في تعديل تركيب الكولاجين وفي تنظيم تليف الجسم الكهفي (كالفيرنوسوم)مورلاند وآخرون ، 1995).
بالمر وآخرون. (1994) وجدت أن forskolin ، الذي يحفز مباشرة cenase أدينيلات ، كان منبهة قوية لتكوين cAMP داخل الخلايا في العضلات العضلات البشرية المستزرعة العضلات المستزرعة. تم العثور على عتبة لجرعة forskolin إلى زيادة كبيرة في إنتاج CAMP بواسطة PGE1، مما يشير إلى احتمال تآزري ممكن. Traish et al. (1997a) أكدت هذا التأثير التآزري لل forskolin و PGE1 في خلايا الإنسان المثقف الكهفي. وأثبتوا أيضا أن الزيادة في توليد cAMP الناجم عن forskolin بواسطة PGE1و PGE0 تم بوساطة مستقبلات EP وتعزى إلى التفاعلات في مستويات adenylyl cyclase و G-protein. كلا forskolin و PGE1 الزيادات التي تعتمد على التركيز في حجم ومدة الضغط داخل الجسم في الكلاب دون آثار النظامية (كاهن وآخرون ، 1996). Mulhall وآخرون. (1997) حقن forskavin intracavernously للمرضى الذين يعانون من الضعف الجنسي الذي فشل في الاستجابة للعلاج بالحقن القياسية ، ووجد تحسن الانتصاب في 61 ٪ من الحالات. هذه النتائج تشير إلى أنه من الممكن تعزيز الآثار الجسدية المرخية لـ PGE1، وربما غيرها من موسعات الأوعية ، من forskolin و analogs (Laurenza et al.، 1992) ، ولا يمكن استبعاد أن هذا قد يوفر استراتيجيات جديدة للعلاج الدوائي من الضعف الجنسي. طريقة أخرى لتعزيز آثار PGE1 قد يكون الدمج مع مضادات α-AR ، مثل دوكسازوسين (كابلان وآخرون ، 1998).
5. ATP و Adenosine.
تم عرض ATP والبيورينات الأخرى لتخفيف كل من التوتر القاعدي والفنفرلين تحفيز التوتر في الاستعدادات الأرانب معزولة الجسم الكهفي (Tong et al.، 1992; وو آخرون ، 1993). وقد اقترح أن ATP هو جهاز إرسال NANC في الكهف الباطن ، وقد يكون هذا الإرسال الحيوي هو أحد المكونات الهامة التي تشارك في بدء وصيانة الانتصاب القضيب (Tong et al.، 1992). ومع ذلك ، فإن أيا من البيورينات المختبرة سهلت أو أعاقت استجابة العضلات الملساء الجسدية لتحفيز المجال الكهربائي ، وبالتالي قد يكون دورها في تعديل الانتصاب بدلاً من كونها ناقلات عصبية (وو آخرون ، 1993). تم العثور على اعبي التنس المحترفين حقن intracavernously في الكلاب لزيادة الزيادات في intracavernous والانتصاب (تاكاهاشي وآخرون ، 1992a). هذا التأثير ، الذي لم يتأثر بالأتروبين و الهيكساميثونيوم ، يمكن الحصول عليه بدون تغييرات في ضغط الدم النظامي. بالإضافة إلى ذلك ، أنتجت الأدينوزين الانتصاب الكامل على الإدارة داخل الجير (تاكاهاشي وآخرون ، 1992b).
يمكن التوسط في نشاط ارتخاء ATP إما عن طريق تفاعله مع مستقبلات ATP ، أو عن طريق الأدينوساين المتولد من خلال انهيار ATP. واقترح الأدينوزين للعمل من خلال التحفيز من المستقبلات التي تنتمي إلى A2a نوع فرعي (Mantelli et al.، 1995). Filippi وآخرون. (1999) وجدت أن اعبي التنس المحترفين تصرف كعامل مستقلب قوي وغير مستقلا من الإنسان والأرانب الجسم الكهفي. كما أظهروا أيضًا أن تأثير الجزيء ATP يعود جزئياً إلى انهيار التمثيل الغذائي لـ ATP إلى الأدينوزين ، ولكن أيضًا بسبب التحفيز المباشر لمستقبلات P2 ، والتي تبدو مختلفة عن الأنواع الفرعية لمستقبل P2Yand P2X الكلاسيكي.شاليف وآخرون. (1999) أظهرت أن شرائط الكهف العضلية البشرية يمكن تخفيفها عن طريق تنشيط PINNUMXY purinoceptors من خلال عدم الإطلاق. تم توسط هذا الاسترخاء بواسطة آلية تعتمد على البطانة. اقترحوا أن البيورينات قد تكون متورطة في الانتصاب الفسيولوجي في الإنسان. ومع ذلك ، فإن أدوار ATP أو الأدينوساين في آليات الانتصاب الفسيولوجية لا يزال يتعين إنشاؤها.
6. وكلاء آخرون.
ا. Adrenomedullin and Calcitonin Gene-related الببتيد.
Adrenomedullin ، الذي تم اقتراحه ليكون بمثابة ضغط شرياني منظم منظم للهرمونات ، يتكون من الأحماض الأمينية 52 ولديه تشابه بنيوي مع الببتيد المتصل بالكالسيتونين (CGRP) (Kitamura وآخرون ، 1993). الحقن عن طريق الحقن في القطط ، تسبب adrenomedullin الزيادات في ضغط intracavernous وبطول القضيب (Champion et al.، 1997a-c). منذ ردود الفعل الانتصاب على الأدرينوميدولين أو CGRP لم تتأثر من قبل أي تثبيط سينثيز مع l-NAME أو K.الأدينوسين ثلاثيُّ الفوسفات (ATP) تثبيط القناة مع غليبينكلاميد ، واقترح أن NO أو K.الأدينوسين ثلاثيُّ الفوسفات (ATP) القنوات لم تشارك في الاستجابة. تم تقليل ردود CGRP من قبل CGRP CGRP (8-37) على جرعات ليس لها أي تأثير على استجابة الأدرينوميدولين ، مما يشير إلى أن الببتيدات تصرفت على مستقبلات مختلفة. خفضت Adrenomedullin و CGRP ضغط الدم في أعلى الجرعات المستخدمة. CGRP قد يكون مفيدا في علاج الضعف الجنسي (Stief et al.، 1990). ومع ذلك ، فإن ما إذا كان يمكن استخدام adrenomedullin أم لا ، أو ما إذا كان لديه أي مزايا على CGRP لا يزال يتعين إنشاؤه. عامل مقيد لكلا الوكلاء هو أنه يجب أن يتم حقنه عن غير قصد.
ب. Nociceptin.
Nociceptin هو ببتيد الحمض الأميني 17 الذي يشاطر التوحيد البنيوي مع عائلة dynorphin من الببتيدات. وهو يختلف عن الببتيدات الأفيونية الأخرى عن طريق عدم وجود NH2بقايا -تربة ، وهو أمر ضروري للنشاط في المستقبلات κ ، δ ، و κ الأفيونية (هندرسون ومكنايت ، 1997; Calo et al.، 2000). هذا الدواء هو مركب داخلي المنشأ لمستقبل الأفيون اليتيم الذي تم تحديده في عدة أنواع: يسمى الاستنساخ البشري ORL1. لم يتم تأسيس وظيفتها. قد يكون متورطا في فرط التألم أو التسكينهندرسون ومكنايت ، 1997).
بطل وآخرون. (1997a) مقارنة الاستجابات الانتصاب ل intocavernously نظرا ل nociceptin مع تلك من مزيج الدواء الثلاثي ، وكبار الشخصيات ، adrenomedullin ، والمتبرع NO في القطط. أثارت Nociceptin في جرعات من 0.3 إلى 3 nM زيادات مرتبطة بالجرعة في الضغط داخل الجَذْر وطول القضيب مقارنة مع تركيبة الدواء الثلاثي ، لكن مدة الاستجابة كانت أقصر. ما إذا كانت nociceptin تشارك في آليات الانتصاب وما إذا كان مستقبل ORL1 قد يكون هدفاً للعقاقير التي تحسن وظيفة الانتصاب لا يزال يتعين إنشاؤها.
جيم انتقال الاندفاع
1. الكهربية.
على الرغم من أن مجموعة متنوعة من القنوات الأيونية تم تحديدها في خلايا الجسم العضلية الكهفيةالمسيح وآخرون ، 1993; Noack and Noack، 1997; المسيح ، 2000) ، كان هناك عدد قليل من التحقيقات الكهربية من الاستعدادات العضلات الملساء الجسدية كلها. ومع ذلك ، فإن النشاط الكهربائي للكائن البشري في الجسم الحي كما يتضح من الدراسات الكهرومغناطيسية متزامن بشكل جيد ، وتتصرف الخلايا العضلية الملساء الجسدية باعتبارها مخلوق وظيفي (Andersson and Wagner، 1995). في الجزء القريب من جسيم الزئبق corpus spongiosum (penile bulb) ، الحاشيتاني (2000) أظهر إمكانات الفعل العفوي في طبقة العضلات الداخلية. من ناحية أخرى ، لا يمكن الكشف عن أي إمكانات عمل من خلال التحقيق الكهربية في الخلايا العضلية المستزرعة الكهفية المرافقة للكائنات البشرية (المسيح وآخرون ، 1993). إذا كان هذا صالحًا للخلايا في الجسم الحي ، فإنه يدعو إلى آلية بديلة لانتشار الاندفاع. قد يتم توفير هذه الآلية من خلال تقاطعات الفجوة.
2. مفترقات الفجوة.
كما يؤكدها المسيح (2000)، نقل الإشارة في العضلات الملساء الجسدية هو حدث شبكي أكثر من التنشيط البسيط لشلال أو مسار في الفئران الفردية. قد تساهم الوصلات الفجوة في تعديل نبرة العضلات الملساء الجسدية ، وبالتالي ، القدرة على الانتصاب ، والاتصال بين الخلايا من خلال تقاطعات الفجوة يمكن أن يوفر للجسم "عامل أمان" مهم أو قدرة على التكيف مع اللدونة / القدرة على التكيف مع الانتصاب.
تشكل تقاطعات الفجوة عائلة جين لقناة أيون في العضلات الملساء الجسدية. يتم تشكيل وحدات تشكيل المسام من قبل hexamers من connexin. Connexin43 هو بروتين تقاطع الفجوة السائد الموجود في myocytes الجسدية (Campos de Carvalho et al.، 1993; مورينو وآخرون ، 1993; المسيح ، 1995; Brink et al.، 1996; المسيح وآخرون ، 1996; Serels et al.، 1998; المسيح وبرنك ، 1999). تمثل تقاطعات الفجوة مجاميع القنوات بين الخلايا حيث يتم تشكيل كل قناة من قبل الاتحاد ، عبر الفضاء خارج الخلية من اثنين من hemichannels أو connexons ، واحد ساهمت من قبل كل خلية من الزوج المجاور. تشكل طوافي هذه القنوات الفردية (أي مئات إلى آلاف) المحاذية لأغشية الخلايا المتجاورة الأساس البنيوي للويحات الوصلية الفجائية التي غالباً ما تُلاحظ ، ولكن ليس دائمًا ، بين عضلات عضلية ملساء. العلاقة الوظيفية لهذه الهياكل هي أن خلايا العضلات الملساء الجسدية تعمل كشبكة (المسيح ، 2000).
3. تنسيق الإشارات.
تنسيق النشاط بين خلايا العضلات الملساء الجسدية هو شرط أساسي مهم لوظيفة الانتصاب الطبيعي. يلعب الجهاز العصبي اللاإرادي دوراً هاماً في هذه العملية عن طريق توفير مدخلات عصبية غير متجانسة للقضيب. إن الكثافة والتوزيع والأدوار لمسارات العصب العصبي المختلفة ليست مفهومة تمامًا ، وقد تختلف في الواقع بشكل كبير بين الأفراد وكذلك مع مرور الوقت داخل نفس الفرد. على سبيل المثال ، يختلف نشاط الأجزاء المختلفة من الجهاز العصبي اللاإرادي بشكل كبير أثناء الانتصاب والانتفاخ والرطوبة (بيكر وآخرون ، 2000c). على هذا النحو ، من الواضح بشكل متزايد أن دور الجهاز العصبي اللاإرادي في وظيفة القضيب العادية يجب أن يتم تنسيقه مع النمط الظاهري ونشاط الخلايا العضلية الجسدية و الشريانية. وهذا يعني أن معدل إطلاق الجهاز العصبي اللاإرادي ، وإثارة الخلايا العضلية وعمليات نقل الإشارات ومدى الاتصال بين الخلايا إلى الخلية بين العضلات العضلية الملساء يجب دمجها بعناية لضمان وظيفة الانتصاب العادية.
وقد تم اقتراح آلية تكاملية لتنسيق استجابة الأنسجة (المسيح وآخرون ، 1993, 1997; المسيح ، 1997) ويشار إليها باسم "ثالوث الأنسجة الخلقي". توجد المبادئ التي تحكم تنسيق استجابات العضلات الملساء الجسدية على ثلاثة مستويات: 1) الإشارة ، التنشيط المباشر لجزء من خلايا العضلات الملساء الجسدية بواسطة الرسل الأول ؛ أي ناقلات عصبية ، أو عصبونات ، أو هرمونات ، وما إلى ذلك ؛ 2) انتشار الإشارات ، انتشار التيار الكهروتقراطي والانتشار بين الخلايا من جزيئات / أيونات المرسِل الثانية ذات الصلة عبر تقاطعات الفجوة ؛ و 3) نقل الإشارة ، نقل الإشارات داخل الخلايا داخل العضلات العضلية الملساء بوساطة تفعيل المحول G-proteins ، أي الرسل الثاني والثالث ، وما إلى ذلك (المسيح وآخرون ، 1993; المسيح ، 1997).
D. اقتران الإثارة - الانكماش
1. التوزيع الأيوني.
إن توزيع الأيونات عبر غشاء الخلية العضلية الملساء الجسدي أمر بالغ الأهمية لفهم وظيفة القناة الأيونية. بالتزامن مع استراحة غشاء الخلية العضلية الملساء البادية ، فإن هذا التوزيع يحدد في النهاية اتجاه تدفق الأيونات أثناء فتح أي قناة معنية. يتم الحفاظ على هذه التدرجات الأيونية عن طريق سلسلة من مضخات الأيون الغشائية النشطة و cotransporters وتعتبر حاسمة للغاية للوظيفة الطبيعية للخلية العضلات الملساء الجسدية.
2. K+ القنوات.
ما لا يقل عن أربعة متميزة ك+ التي تم وصفها في العضلات البشرية الملساء الجسدية (المسيح ، 2000): 1) maxi-K حساس للكالسيوم (أي ، KCaقناة 2) قناة K خاضعة للرقابة الأيضية (أي ، K.الأدينوسين ثلاثيُّ الفوسفات (ATP) )؛ 3) قناة K متأخرة المعدل (أي ، KDR)؛ و 4) تيار "A" من النوع K. كCa القناة و Kالأدينوسين ثلاثيُّ الفوسفات (ATP) قناة (انظر Baukrowitz و Fakler، 2000) هي الأكثر تميزًا وربما تكون الأكثر ارتباطًا من الناحية الفسيولوجية.
توزيع K+ عبر غشاء الخلية العضلية السلسة للعضلات يضمن أن فتح قنوات البوتاسيوم سيؤدي إلى تدفق ك+ من خلية العضلات الملساء ، أسفل التدرج الكهروكيميائي. حركة الشحنة الموجبة خارج الخلية ينتج عنها فرط الاستقطاب وتأثير مثبط على غشاء الكالسيوم2+ التدفق من خلال قنوات الكالسيوم التي تعتمد على الجهد.
ا. كCa قناة.
تم تمييز قناة K الحساسة للكالسيوم بشكل جيد في العضلات الملساء للإنسان والجرذان (وانغ وآخرون ، 2000). كCa تم الكشف عن mRNA قناة والبروتين في كل من أنسجة الجسم البشري معزولة حديثا وخلايا العضلات الملساء الجسدية مثقف (المسيح وآخرون ، 1999). بما يتفق مع هذه الملاحظات ، فإن سلوك القناة الواحدة (≈180 pS) ، والتيارات الخارجية للخلية الكاملة ، وحساسية الفولتية والكالسيوم في KCa تشبه القناة بشكل ملحوظ عند مقارنة البيانات التي تم جمعها مع تقنيات المشبك التصحيح على myocytes العضلات العضلات المنعزلة حديثا طازجة مقابل تجارب مماثلة على المدى القصير العضلات المستزرعة العضلات المستزرعة يزدرع الجسدية (انظر Fan et al.، 1995; لي وآخرون ، 1999a,b).
الكافCa يبدو أن قناة نقطة التقارب الهامة في تعديل درجة تقلص العضلات الملساء الجسدية. يزداد نشاط هذه القناة بعد التنشيط الخلوي لمسار cAMP بواسطة 8-Br-cAMP أو PGE1 (لي وآخرون ، 1999a) أو مسار cGMP بواسطة 8-Br-cGMP (وانغ وآخرون ، 2000). يبدو واضحًا أن المسارين الثانيين الأكثر رسوخًا من الناحية الفسيولوجية يعملان على تعديل نغمة العضلات الملساء الجسدية (أي استرخاء الاسترخاء) ، على الأقل جزئيًا ، من خلال تنشيط KCa نوع القناة الفرعي. ويقترن فرط الاستقطاب الناتج ، بدوره ، بانخفاض تدفق الكالسيوم عبر الغشاء عبر قنوات الكالسيوم المعتمدة على الجهد من النوع L (انظر أدناه) ، وفي النهاية ، استرخاء العضلات بشكل سلس.
ب. كالأدينوسين ثلاثيُّ الفوسفات (ATP) قناة.
البقع الغربية على شرائط الأنسجة المعزولة ، والكيمياء المناعية لخلايا العضلات الملساء الجسدية ، باستخدام الأجسام المضادة إلى Kالأدينوسين ثلاثيُّ الفوسفات (ATP) قناة ، وثقت وجود K.الأدينوسين ثلاثيُّ الفوسفات (ATP) بروتين القناةالمسيح وآخرون ، 1999). تمشيا مع هذه الملاحظات ، فقد وثقت العديد من الدراسات أن مغير قناة K ، المنشطات المفترضة لل K.الأدينوسين ثلاثيُّ الفوسفات (ATP) نوع فرعي قناة ، والاسترخاء الاسترخاء التي تعتمد على التركيز من العضلات الملساء البشرية معزولة (Andersson and Wagner، 1995). وقد وثقت التجارب الأخيرة على خلايا العضلات الملساء الجسدية المنعزلة حديثا وجود اثنين K مميزة حساسة للاعبي التنس المحترفين+ التيارات في الخلايا العضلية الملساء الجسدية المنعزلة والطازجة حديثا (لي وآخرون ، 1999a). تمشيا مع الملاحظات على مستوى القناة الواحدة ، وثقت الدراسات المشبك المشبك خلية كاملة زيادة حساسة غليبنكلاميد في خلية كاملة خارج K+ التيارات في وجود قناة K المغير levcromakalim (انظر لي وآخرون ، 1999a). هذه البيانات ، التي تتراوح بين الجزيئية ، من خلال مستويات الخلايا والأنسجة الكاملة ، توثق بوضوح وجود Kالأدينوسين ثلاثيُّ الفوسفات (ATP) نوع (قنوات) قناة فرعية لتحوير الجسم البشري العضلي السلس.
3. L- نوع قنوات الكالسيوم تعتمد على الجهد.
يضمن توزيع أيونات الكالسيوم عبر غشاء الخلية العضلية الملساء الجسدية أن فتح قنوات الكالسيوم سيؤدي إلى تدفق أيونات الكالسيوم إلى خلية العضلات الملساء الجسدية إلى أسفل على التدرج الكهروكيميائي. حركة الشحنة الموجبة في خلية العضلات الملساء لها تأثير معاكس لحركة K+ خارج الخلية ، وبالتالي ، سيؤدي إلى إزالة الاستقطاب. وقد وثقت العديد من الدراسات أهمية استمرار تدفق الكالسيوم عبر القنوات من خلال قنوات الكالسيوم تعتمد على الجهد من نوع L إلى الانقباض المستمر للعضلات الملساء البشرية الجسدية (Fovaeus et al.، 1987; المسيح وآخرون ، 1989, 1990, 1991, 1992a,b). يبدو أن هناك تقرير واحد فقط منشور عن Ca الداخلي2+ التيارات في العضلات الملساء الجسدية باستخدام أساليب المشبك مباشرة التصحيح (Noack and Noack، 1997). ومع ذلك ، فقد تم إنشاء الكثير من البيانات الآلية الأكثر إقناعا فيما يتعلق بدور قنوات الكالسيوم في تعديل عضلات الجسم العضلية الملساء باستخدام المجهر الرقمي للتصوير من خلايا العضلات الملساء الجسدية المحرضة من Fura-2. وقد قدمت هذه الدراسات أدلة قوية على وجود والكالسيومية من تدفق الكالسيوم عبر الغشاء من خلال قناة الكالسيوم تعتمد على الجهد من النوع L استجابة للتنشيط الخلوي مع ET-1 (ETA / Bالنوع الفرعي للمستقبلة) وفينيليفرين (α1النوع الفرعي لمستقبلات الأدريناليةالمسيح وآخرون ، 1992b; تشاو والمسيح ، 1995; Staerman et al.، 1997).
4. قنوات الكلوريد.
إن مساهمة قنوات / تيارات الكلوريد في تعديل عضلات الجسم العضلية الملساء غير مفهومة بشكل جيد من القنوات الأيونية الأخرى. على الرغم من أن تحليل صارم لل Cl- تعوق القنوات بسبب عدم وجود حاصرات قناة انتقائية حقا ، لا يزال هناك دليل قوي على وجود نوعين فرعيين على الأقل من Cl- قنوات على myocytes البدني (المسيح وآخرون ، 1993) ، واحدة حساسة للكالسيوم واحدة حساسة للتمدد. الكالسيوم حساس للكالسيوم- قناة لديها احتمال مفتوح صغير جدا ، مما يجعل تقييم أهميتها الفسيولوجية المحتملة مهمة صعبة. و Cl تمتد حساسة- قد توفر القناة أيضًا آلية مؤازرة مهمة للحفاظ على طول خلايا العضلات الملساء الجسدية في مواجهة التدرجات الهيدروستاتية التفاضلية ، أو بالإضافة إلى ذلك ، أثناء التغيرات السريعة في الضغط الجسدي التي تحدث أثناء التغيرات في تدفق الدم من القضيب وإليه خلال الانتصاب القضيب العادي والانتفاخ (Fan et al.، 1999).
5. آلات المقادة.
ا. التقلص.
التغييرات في الكوليسترول الساركوبلازمي2+التركيز ، وبالتالي في حالة مقلص لخلية العضلات الملساء ، يمكن أن يحدث مع أو بدون تغييرات في إمكانات الغشاء (Somlyo و Somlyo ، 1994; Stief et al.، 1997). تعمل إمكانات الفعل أو التغييرات طويلة الأمد في غشاء الراحة على استقطاب الإمكانات الغشائية ، مما يؤدي إلى فتح كهرسة الجهد L-type Ca2+ القنوات (كورياما وآخرون ، 1998). هكذا ، كا2+ يدخل ساركوبلازم مدفوعا الانحدار التركيز ويحفز الانكماش. التغييرات في إمكانات الغشاء يمكن أيضا أن تحرض بواسطة قنوات الأغشية بخلاف Ca2+ القنوات. افتتاح ك+ القنوات (انظر أعلاه) يمكن أن تنتج فرط الاستقطاب من غشاء الخلية. هذا فرط الاستقطاب يثبط قنوات الكالسيوم من النوع L ، مما يؤدي إلى انخفاض Ca2+ تدفق والاسترخاء العضلات الملساء لاحقة.
والآليات الرئيسية المشاركة في تقلصات العضلات الملساء ، وليس المرتبطة بالتغيرات في إمكانات الغشاء ، هي إطلاق IP3 وتنظيم كا2+ حساسية. قد تكون كلتا الآليتين مهمتين لتفعيل العضلات الملساء الجسدية. فيما يتعلق شلال الفوسفتيديلنيتوسول المهم من الناحية الفسيولوجية ، العديد من المنشطات (على سبيل المثال ، ألفا1-AA ناهض ، ACH ، أنجيوتنسين ، vasopressin) ربط لمستقبلات محددة الغشاء التي تقترن إلى phosphoipidase الفوسفات الصوديوم محددة C عبر البروتينات ملزمة GTP. Phospholipase C ثم يحلل الفوسفاتيديلنوسيتول 4,5-biphosphate إلى 1,2-diacylglycerol (ينشط البروتين كيناز C) و IP3. IP قابل للذوبان في الماء3 يربط لمستقبل محدد (Berridge and Irvine، 1984; فيريس وسنايدر ، 1992) على غشاء شبكية الهيولى العضلية (حجرة داخل الخلايا لكا2+ التخزين) ، وبالتالي فتح هذا الكالسيوم2+ قناة. منذ كاليفورنيا2+ التركيز في شبكية الهيولى العضلية هو حول 1 ملم ، كاليفورنيا2+ وبالتالي يتم دفعها إلى ساركوبلازم من خلال تدرج التركيز ، مما تسبب في تقلص العضلات الملساء. هذه الزيادة في car sarcoplasmic2+قد ينشط التركيز Ca متميزة2+إطلاق قناة من شبكية الهيولى العضلية (أي ، ربما قناة مستقبلات الريانودين تعمل) ، مما يؤدي إلى زيادة أخرى في كاليفورنيا2+ تركيز العضلة القاسية (sarcoplasm muscle)Somlyo و Somlyo ، 1994; Karaki وآخرون ، 1997).
كما هو الحال في العضلات مخططة ، فإن كمية داخل الكالسيوم خالية2+ هو مفتاح تنظيم نغمة العضلات الملساء. في حالة الراحة ، ومستوى الكربوهيدرات الحرة2+ تبلغ حوالي ≈100 نانومتر ، في حين في السائل خارج الخلية على مستوى كاليفورنيا2+ في نطاق 1.5 إلى 2 mM. يتم الحفاظ على هذا التدرج 10,000-fold عن طريق غشاء الخلية Ca2+ ضخ و نا+/ كا2+ مبادل. زيادة متواضعة إلى حد ما في مستوى الكالسيوم العضوي الحر2+ بواسطة عامل من 3 إلى 5 إلى 550 إلى 700 nM ثم يؤدي إلى فسفرة الميوزين (انظر أدناه) وتقلص العضلات الملساء اللاحقة.
في خلية العضلات الملساء ، كا2+ يربط لهدوء ، وهو على النقيض من العضلات المخططة ، حيث كا2+i يربط بروتين التروبونين المرتبط بالخيوط الرفيعةChacko و Longhurst ، 1994;Karaki وآخرون ، 1997). ينشط مركب الكالسيوم-كادودولين كيناز الميوسين الخفيف (MLCK) بالارتباط مع الوحيدات التحفيزية للإنزيم. يقوم MLCK النشط بتحفيز الفسفرة للوحدات الفرعية للسلسلة الخفيفة للميوسين (MLC)20). Phosphorylated MLC20 ينشط الميوزين ATPase ، وبالتالي إطلاق الدراجات من رؤوس الميوسين (عبر الجسور) على طول خيوط الأكتين ، مما أدى إلى تقلص العضلات الملساء. انخفاض في مستوى الخلايا من الكالسيوم2+ يحرض على تفكك مجمع الكالسيوم-كوليندينول MLCK ، مما يؤدي إلى فسفرة الـ MLC20 عن طريق الفوسفاتيز سلسلة خفيفة myosin وفي استرخاء العضلات الملساء (Somlyo و Somlyo ، 1994; Karaki وآخرون ، 1997). يتم وصف حالة انكماش طويلة الأمد محددة مع انخفاض معدل تواتر ركوب الدراجات واستهلاك منخفض للطاقة (ATP) الدولة مزلاج. آلية هذه الحالة المستهلكة عالية الطاقة وذات الطاقة المنخفضة غير معروفة.
في العضلات الكهفية والعضلية الملساء ، والتي على عكس معظم العضلات الملساء ، تقضي معظم وقتها في الحالة المتعاقد عليها ، تم العثور على تركيبة الشكل الكلي للميوسين التي كانت وسيطة بين الشريان الأورطي والمثانة في العضلات الملساء ، والتي عادةً ما تعبر عن خصائص منشط و طوري. (Di Santo et al.، 1998) ، على التوالي.
في العضلات الملساء ، القوة / كا2+ النسبة متغيرة وتعتمد جزئياً على آليات التنشيط المحددة. على سبيل المثال ، تحث ناهضات α-AR على زيادة قوة / Ca2+ نسبة من الزيادة التي يسببها الاستقطاب (أي ، KCl) في كاليفورنيا داخل الخلايا2+، مما يشير إلى تأثير "تحسس الكالسيوم" من المنشطات. وعلاوة على ذلك ، فقد ثبت أنه في كاليفورنيا ثابت تربة2+ يمكن ملاحظة انخفاض مستوى القوة ("إزالة حساسية الكالسيوم"). يتم توسط تأثير منبهات الكالسيوم التي تحسس الكالسيوم بواسطة بروتينات GTP-binding التي تولد البروتين كيناز C أو حمض الأراكيدونيك كرسالة ثانية (Karaki وآخرون ، 1997; كورياما وآخرون ، 1998). الآلية الرئيسية لكا2+ التحسس من الانكماش العضلي الملساء هو من خلال تثبيط العضلات ميوسين فوسفاتيز العضلات ، وبالتالي زيادة MLC20 الفسفرة عن طريق نشاط المستوى القاعدي لـ MLCK. يحدث بالتالي فسفرة الميوزين الناتجة وتقلص العضلات الملساء اللاحق دون حدوث تغير في الكالسيوم العضلي2+ تركيز. كاليفورنيا2+ يساهم التحسس بمسار Rho-A / Rho-kinase في الطور التمييزي للانكماش الناجم عن النغمة في العضلات الملساء ، وزيادة تنشيط الميوسين بشكل غير طبيعي من خلال هذه الآلية قد تلعب دوراً في بعض الأمراض (Somlyo و Somlyo ، 2000). وقد يلعب مسار Rho-A / Rho-kinase الذي يعمل على تحسس الكالسيوم دورًا تآزريًا في تضيق الأوعية الكهفي للحفاظ على مرونة القضيب. ومن المعروف أن Rho-kinase يثبط سلسلة الفوسفاتيز الخفيفة ل myosin ولسلسلة الميوسين الخفيفة فسفور مباشرة ، مما ينتج عنه زيادة صافية في الميوسين المنشط وتعزيز الانكماش الخلوي. على الرغم من اكتشاف بروتين Rho-kinase و mRNA في نسيج cavernosal ، فإن دور Rho-kinase في تنظيم النغمة الكهفية غير معروف. باستخدام خصم Rho-kinase Y-27632 ، Chitaley وآخرون. (2001) فحص دور Rho-kinase في لهجة cavernosal ، على أساس الفرضية القائلة بأن العداء من Rho-kinase ينتج زيادة في ضغط الجسم الكهفي ، مما يؤدي إلى استجابة الانتصاب بشكل مستقل عن NO. ووجد الباحثون أن عداء Rho-kinase حفز انتصاب القضيب الفئران بشكل مستقل عن NO ، واقترح أن هذا المبدأ يمكن أن يكون وسيلة بديلة محتملة لعلاج الضعف الجنسي (Chitaley وآخرون ، 2001).
ب. استرخاء.
ومثلما هو الحال في العضلات الملساء الأخرى ، يتم توسط استرخاء العضلات الملساء الجسدية عبر أنظمة رسول النوكليوتيدات والبروتين كيناز الحلقي داخل الخلايا. عن طريق مستقبلات معينة ، على سبيل المثال ، β-ARs ، المنشطات تنشيط الغدة الدائنية ذات الغشاء ، التي تولد cAMP. ثم ينشط المعمل cAMP بروتين كيناز A (أو cAK) ، وإلى حد أقل ، بروتين kinase G (أو cGK). يعمل عامل Natriuretic الأذيني (ANF) عبر GC غشاء المحدد (لوكاس وآخرون. 2000) ، في حين أن NO تحفز الشكل القابل للذوبان لـ GC (انظر أعلاه) ؛ كلاهما يولد cGMP ، والذي ينشط cGKI ، وبدرجة أقل ، cAK. تنشيط cGKI و cAK phosphorylate phospholamban ، وهو بروتين يمنع عادة Ca2+ ضخ داخل غشاء شبكية الهيولى العضلية. الكا2+ ثم يتم تنشيط المضخة ، وبالتالي ، فإن مستوى الكالسيوم السيتوبلازمي الحر2+ينخفض ، مما يؤدي إلى استرخاء العضلات الملساء. وبالمثل ، فإن بروتينات كينازات تقوم بتنشيط غشاء الخلية Ca2+المضخة ، مما يؤدي إلى انخفاض الكالسيوم العضوي2+التركيز والاسترخاء لاحقا (Somlyo و Somlyo ، 1994;Karaki وآخرون ، 1997).
IV. علم الصيدلة من العلاجات الحالية والمستقبلية
A. ضعف الانتصاب - عوامل الخطر
غالبا ما يتم تصنيف ED إلى أربعة أنواع مختلفة: نفسية المنشأ ، الأوعية الدموية أو العضوية ، العصبية ، والغدد الصماء. قد يكون أيضا علاجي المنشأ وينتج كأثر جانبي من العلاجات الدوائية المختلفة. لفترة طويلة ، كان يعتقد أن العوامل النفسية كانت سائدة. ومع ذلك ، على الرغم من أنه من الصعب فصل العوامل النفسية عن الأمراض العضوية ، فقد وجد أن الـ ED المجهرية تمثل حوالي 75٪ من مرضى الضعف الجنسي (بيان توافق المعاهد الوطنية الصحية ، 1993).
الضعف الجنسي قد يكون بسبب عدم قدرة العضلات الملساء في القضيب على الاسترخاء. يمكن أن يكون لهذه العيوب أسباب متعددة ، بما في ذلك تلف الأعصاب ، والضرر البطاني ، والتغيير في التعبير / الوظيفة المستقبلة ، أو في مسارات التنبيغ المتورطة في استرخاء وتقلص خلايا العضلات الملساء. عموما ، المرضى الذين يعانون من الضعف الجنسي يستجيب بشكل جيد إلى العلاجات الدوائية المتوفرة حاليا. في أولئك الذين لا يستجيبون للعلاج الدوائي (10 إلى 15٪ من المرضى الذين يعانون من الضعف الجنسي) ، يمكن الشك في حدوث تغير بنيوي في مكونات آلية الانتصاب. يمكن للأمراض المختلفة المرتبطة عادة بالعجز الجنسي تغيير الآليات التي تتحكم في نبرة العضلات الملساء للقضيب. في كثير من الأحيان ، والتغيرات فيlنظام الأرجينين / لا / cGMP.
تعتبر الشيخوخة عامل خطر مهم بالنسبة للضعف الجنسي ، وقد تم تقدير أن نسبة 55٪ من الرجال عاجزة في سن 75 (كايزر ، 1991; ميلمان وجينغيل ، 1999; Johannet et al.، 2000). غاربان وآخرون. (1995) وجدت أن نشاط NOS القابل للذوبان انخفض بشكل ملحوظ في نسيج القضيب من الفئران المتآكلة. تم العثور على أقل تعبير مرنا NOS في الفئران الأكبر سنا منه في الفئران الأصغر سنا (Dahiya وآخرون ، 1997). في نموذج آخر للفئران من الشيخوخة ، انخفض عدد الألياف العصبية المحتوية على NOS في القضيب بشكل كبير ، وانخفضت استجابة الانتصاب لكل من التحفيز المركزي والمحيطي (Carrier et al.، 1997). في الأرانب المتقادمة ، تم تخفيف ارتخاء الكهف العضلي المتصل بالبطانة ؛ ومع ذلك ، كان eNOS مستحسنًا في كل من بطانة الأوعية الدموية والعضلات الملساء الجسدية (هاس وآخرون ، 1998).
غالبًا ما يرتبط داء السكري بالضعف الجنسي (Saenz de Tejada and Goldstein، 1988; ميلمان وجينغيل ، 1999; Johannes et al.، 2000) ومع ضعف الانتصاب آليات NOS- المعتمدة. في الجسم المعزول cavernosum من مرضى السكري يعانون من العجز الجنسي ، وكان كل من الاسترخاء العصبية والمستندة إلى endothelium يضعف (Saenz de Tejada et al.، 1989) ، وهذا كان موجودًا أيضًا في الأرانب التي كان سببها السكري هو alloxan (Azadzoi و Saenz de Tejada ، 1992). تم تقليل نشاط N Penile ومحتوى NOS للقضيب في نماذج الفئران للسكري من النوع الأول والنوع الثاني مع الضعف الجنسي (Vernet et al.، 1995). ومع ذلك ، في الجرذان المصابة بداء الستربتوزوتوسين ، ازداد ارتباط NOS (سوليفان وآخرون ، 1996) ، ونشاط NOS في أنسجة القضيب كان أعلى بشكل ملحوظ من الضوابط ، على الرغم من تدهور كبير في سلوك التزاوج ومؤشرات قوة الانتصاب المعيبة (Elabbady وآخرون ، 1995). في البشر ، اقترح على ED السكري أن تكون ذات صلة بتأثيرات منتجات نهائية glycation متقدمة على تشكيل NO (Seftel et al.، 1997).
تصلب الشرايين و hypercholesterolemia هي عوامل خطر كبيرة تشارك في تطوير الضعف الجنسي المنشأ vasculogen. تم العثور على فرط كوليسترول الدم أيضا لخلل استرخاء بوساطة endothelium من الأرانب كوربوس العضلات الكافنوس الملساء (Azadzoi و Saenz de Tejada ، 1991; Azadzoi وآخرون ، 1998). لم يؤثر فرط كوليسترول الدم على نشاط NOS ، لكنه أعاق التبعية التي تعتمد على البطانة ، ولكن ليس العصبية ، استرخاء نسيج الأرانب الكهفي. منذ تم تحسين الاسترخاء التي تعتمد على endothelium بعد العلاج معl- أرجينين ، تم التكهن بأن هناك عدم وجود تشكيل بسبب عدم توافر l- أرجينين في حيوانات فرط كوليستيرول الدم.
في نموذج أرنب من ED تصلب الشرايين (Azadzoi و Goldstein ، 1992;Azadzoi وآخرون ، 1997) ، وقد تبين أن نقص التروية الكهفي المزمن يضعف ليس فقط يعتمد على البطانة ، ولكن أيضا الجهاز العصبي استرخاء الكهف والنشاط NOS (Azadzoi وآخرون ، 1998). كان هناك أيضا زيادة في إنتاج eicosanoids العاصفة في الجسم cavernosum. lأخفقت إدارة الأرجينين في تحسين استرخاء الجسم الكهفي ، والذي اقترح أن يكون بسبب ضعف نشاط NOS وخفض تكوين NO.
التدخين هو عامل خطر رئيسي في تطور العجز الجنسي (Mannino وآخرون ، 1994). في الفئران ، يسبب التدخين المزمن السلبي ارتفاع ضغط الدم النظامي المعتدل في العمر وانخفاض ملحوظ في نشاط NOS في القضيب ومحتوى nNOS (شيه وآخرون ، 1997). لم ينعكس هذا في الحد من استجابة الانتصاب لتحفيز الأعصاب الكهربائية أو عن طريق انخفاض في eNOS القضيب.
B. أدوية لعلاج ضعف الانتصاب
تم استخدام مجموعة واسعة من الأدوية لعلاج الضعف الجنسي. تم إحراز تقدم كبير في فهمنا لآليات العمل الدوائي وآليات تركيب القضيب ، وفي الوقت الحالي ، يبدو أن هناك أساسًا عقلانيًا للتصنيف العلاجي للعقاقير المستخدمة حاليًا. مثل هذا التصنيف المفيد اقترح من قبلهيتون وآخرون. (1997)، حيث تم تقسيم معاملات ED إلى خمس فئات رئيسية حسب طريقة عملها: I) المبادرين المركزيين ؛ II) المبادرين المحيطيين ؛ ثالثا) مكيفات مركزية؛ IV) مكيفات محيطية و V) أخرى. يمكن تقسيم الأدوية بشكل أكبر من طرق الإدارة ، على سبيل المثال.
جيم المخدرات من أجل إدارة Intracavernous
من بين العديد من الأدوية التي تم اختبارها (Jünemann و Alken ، 1989;Jünemann ، 1992; Gregoire ، 1992; Linet و Ogrinc ، 1996; بورست ، 1996; Bivalacqua et al.، 2000; Levy et al.، 2000; Lue et al .؛ 2000) ، ثلاثة فقط ، تستخدم وحدها أو مجتمعة ، أصبحت مقبولة على نطاق واسع وإدارتها على المدى الطويل ، وهي papaverine ، phentolamine ، و PGE1 (آلبروستاديل). التجارب التجريبية والسريرية مع العديد من العوامل الأخرى المستخدمة في العلاج ومناقشتها أدناه محدودة.
1. بابافيرين.
غالبا ما يتم تصنيف بابفيرين كمثبط فسفودايستراز ، ولكن الدواء له طريقة عمل معقدة للغاية ويمكن اعتباره "دواء ذو تأثير متعدد المستويات" (اندرسون ، 1994). من الصعب تحديد أي من آليات عمله الممكنة المتعددة هي تلك التي تسود في التركيزات العالية التي يمكن توقعها عندما يتم حقن الدواء عن غير قصد. في المختبر ، تبين أن بابفيرين يريح شرايين القضيب ، الجيوب الأنفية الكهفية ، والأوردة القلبية.Kirkeby وآخرون ، 1990). في الكلاب ، Juenemann وآخرون. (1986) أثبتت أن papaverine له تأثير الدورة الدموية المزدوجة ، مما يقلل من المقاومة لتدفق الشرايين وزيادة المقاومة لتدفق الوريدية. الأثر الأخير ، والذي ظهر أيضًا في الإنسان (Delcour et al.، 1987) ، قد تكون ذات صلة بالتنشيط بواسطة بابفيرين لآلية انسداد الأنف.
بما أن الآلية الرئيسية لفعل papaverine هي تثبيط PDE غير الانتقائي ، وأنشطة PDE الرئيسية في جسم الإنسان cavernosum يبدو أن PDE3 و PDE5 ، مثبطات PDE عن طريق الحقن مع الإجراءات على هذه isoenzymes ، ولكن التي تفتقر إلى الآثار الجانبية "غير محددة" من بابفيرين ، سيكون بديلا للاهتمام.
2. α-Adrenoceptor Antagonists.
ا. الفينتولامين.
Phentolamine هو مضاد α-AR تنافسي مع تقارب مماثل لـ α1- و α2-ARs ، وهذا هو آلية عملها الرئيسية. ومع ذلك ، يمكن للعقار منع المستقبلات ل 5-HT ويسبب إطلاق الهستامين من الخلايا البدينة. Phentolamine يبدو أيضا أن لديها عمل آخر ، وربما تنطوي على تفعيل NOS (Traish et al.، 1998). بما أن الفينتالولامين يحظر α-ARs بشكل انتقائي ، فإنه من المتوقع أن يكون ذلك عن طريق منع α prejunctional α2-ARs ، فإنه سيزيد من إطلاق NA من الأعصاب الأدرينالية ، وبالتالي مكافحة α postjunctional الخاصة بها1إجراءات -AR حجب. ليس من المعروف ما إذا كان مثل هذا الإجراء يساهم في فعالية محدودة من فينتالامين تدار بشكل لا يدرك نفسه لانتاج الانتصاب.
في الكلاب ، انخفض phentolamine مثل بابافيرين المقاومة لتدفق الشرياني إلى القضيب. ومع ذلك ، papaverine ، ولكن ليس phentolamine ، زاد من مقاومة التدفق الوريدي (Juenemann وآخرون ، 1986). عدم وجود تأثير على التدفق الوريدي عن طريق الفينولامينات داخل الجمجمة كما تم إثباته في الرجل (Wespes et al.، 1989).
هناك نقص عام في المعلومات حول الحرائك الدوائية للفينتولامين. الدواء له فعالية أقل عندما تعطى عن طريق الفم ، وربما يرجع ذلك إلى الأيض تمريرة أولية واسعة النطاق. تم إثبات وجود تعارض بين فترة نصف عمر البلازما (دقيقة 30) ومدة التأثير (2.5 – 4 h) (Imhof et al.، 1975)؛ ما إذا كان هذا يمكن أن يعزى إلى الأيضات النشطة غير معروف. عندما يتم إعطاء الدواء بطريقة غير معقولة ، سيصل تركيز الفينولامول في المصل إلى حد أقصى داخل 20 إلى 30 دقيقة ثم ينخفض بسرعة إلى مستويات غير قابلة للاكتشاف (Hakenberg et al.، 1990).
الآثار الجانبية الأكثر شيوعا من الفينتالامين بعد الحقن في الوريد هي انخفاض ضغط الدم الانتصابي وعدم انتظام دقات القلب. تم الإبلاغ عن عدم انتظام ضربات القلب واحتشاء عضلة القلب ، ولكن هذه هي أحداث نادرة جدا. ومن الناحية النظرية ، يمكن مواجهة هذه التأثيرات أيضا بعد الإدارة الداخلية ، ولكن لا يبدو أن هذه هي الحالة حتى الآن. بما أن حقنة الفينولامينات الوحيدة داخل القلب لا تؤدي إلى استجابة إنتصاب مرضية في معظم الحالات ، فإن الدواء يستخدم على نطاق واسع بالاشتراك مع بابافيرين (Zorgniotti و Lefleur ، 1985; Jünemann و Alken ، 1989) أو VIP (Gerstenberg وآخرون ، 1992).
ب. Thymoxamine.
Thymoxamine (moxisylyte) لديه عمل مانع تنافسي وانتقائي نسبيا على α1-ARs. بالإضافة إلى ذلك ، قد يكون لديها إجراءات مضادة للهيستامين. في المختبر ، استرخاء moxisylyte NA التعاقد على الجسم البشري الاستعدادات الكهف الأعور (Imagawa et al.، 1989) ولكنه كان أقل فعالية من البرازوسين والفينتولامين.
لا يُعرف سوى القليل عن حركتها الدوائية ، ولكن بعد إدارة منهجية ، يكون لها مدة تأثير من 3 إلى 4 h. Moxisylyte هو دواء نمو ، يتحول بسرعة إلى مستقلب نشط في البلازما (deacetylmoxisylyte). القضاء على المستقلب النشط يحدث من قبلN-التضخيم ، السلفو ، الجلوكوروكوجيشن. الN- مستقلب دايميثيل هو مركب سولفوكوناتيد فقط. البول هو الطريق الرئيسي للإفراز (Marquer و Bressole ، 1998).
تم إظهار Moxisylyte لإنتاج الانتصاب عندما يتم حقنه عن طريق الحقن (Brindley، 1986) ، وفي دراسة كروس مزدوجة التعمية ، Buvat وآخرون. (1989) أظهرت أنها أكثر نشاطا من المياه المالحة ولكنها أقل نشاطا من بابافيرين. Buvat وآخرون. (1989) ذكرت عن تجارب الحقن داخل الجوف من moxisylyte في مرضى 170 مع العجز وأشار إلى أن هذا الدواء لم يشرع ، ولكن سهلت ، الانتصاب عن طريق إحداث ورم لفترات طويلة. كما أكدوا على أن الميزة الرئيسية للدواء هي سلامته. اثنين فقط من مرضى 170 حقنت الانتصاب لفترات طويلة. Buvat وآخرون. (1991)مقارنة بين papaverine و moxisylyte ، وجدت أيضا أن moxisylyte كان أقل ميل لإنتاج التليف الجسدي من بابافيرين (1.3 مقابل 32 ٪). تم التأكيد على جوانب السلامة الإيجابية Arvis et al. (1996)، الذين لم يبلغوا عن أي آثار جانبية خطيرة بين الرجال 104 تليها لأشهر 11 وتنفيذ الإدارات الذاتية 7507.
في دراسة مقارنة بين moxisylyte و PGE1, Buvat وآخرون. (1996) أظهر أن PGE1 كان أكثر فعالية بشكل ملحوظ من moxisylyte (71 مقابل المستجيبين 50 ٪) ، وخاصة في المرضى الذين يعانون من ضعف الشرايين (96 مقابل 46 ٪). ومع ذلك ، كان moxisylyte أفضل بكثير من التحمل PGE1 مما تسبب في عدد أقل من الانتصاب لفترات طويلة وردود أفعال أقل.
كدواء تسهيل ، قد يكون moxisylyte بديلا معقولا لعلاج الضعف الجنسي. تطور مثير للاهتمام هو moxisylyte nitrosylated ، والتي قد تكون بمثابة متبرع NO و α1خصم -AR (de Tejada et al.، 1999). التجارب السريرية للدراسات مع هذا الدواء تفتقر حتى الآن.
3. بروستاجلاندين إي1 (ال Alprostadil).
PGE1، يتم حقنه عن طريق الحقن أو داخل الجنين داخله ، وهو حاليًا أحد أكثر العقاقير المستخدمة على نطاق واسع لعلاج الضعف الجنسي (Linet و Ogrinc ، 1996; بورست ، 1996; Hellstrom et al.، 1996; Padma-Nathan et al.، 1997) ، وقد تم استعراض جوانب عديدة من آثاره والاستخدام السريري (Linet و Ogrinc ، 1996; بورست ، 1996). في التجارب السريرية ، 40 إلى 70 ٪ من المرضى الذين يعانون من الضعف الجنسي استجابة للحقن intracavernosal من PGE1. لا يعرف سبب عدم استجابة عدد كبير من المرضى. أنجولو وآخرون. (2000) تميزت الردود على PGE1في العضلات الملساء trabecular الإنسان والشرايين المقاومة القضيب ، والتي أظهرت كلا التقلب كبيرة في استجابة ل PGE1. ووجد الباحثون علاقة بين الاستجابة في المختبر وبين استجابة الانتصاب السريرية واقترحوا أن نتائجهم قد تفسر سبب استجابة بعض المرضى والبعض الآخر لا يستجيبون لهذه الحالة.1.
PGE1 يتم استقلابه في نسيج القضيب إلى PHE0 (Hatzinger وآخرون ، 1995) ، والتي هي نشطة بيولوجيا ويمكن أن تسهم في تأثير PGE1 (Traish et al.، 1997a). PGE1 قد يعمل جزئيا عن طريق منع إصدار NA (Molderings et al.، 1992) ، ولكن الإجراء الرئيسي من PGE1 و PGE0 هو على الأرجح لزيادة تركيزات داخل الخلايا من cAMP في الجسم الكهفي العضلات الملساء الجسم من خلال التحفيز مستقبلات EP (Palmer et al.، 1994; لين وآخرون ، 1995; كاهن وآخرون ، 1996; Traish et al.، 1997a).
PGE1 ومن المعروف أن لديها مجموعة متنوعة من الآثار الدوائية. على سبيل المثال ، فإنه ينتج توسع الأوعية النظامية ، ويمنع تجمع الصفائح الدموية ، ويحفز نشاط الأمعاء. تدار بشكل نظامي ، وقد استخدم الدواء سريريا إلى حد محدود. لا يُعرف سوى القليل عن حركتها الدوائية ، ولكن لها فترة قصيرة من العمل ويتم استقلابها على نطاق واسع. بقدر ما قد يكون التمثيل 70٪ في ممر واحد عبر الرئتين (Gloub et al.، 1975) ، والذي قد يفسر جزئياً لماذا نادراً ما يسبب تأثيرات جانبية للدورة الدموية عندما يتم حقنه عن طريق الحقن.
أنجولو وآخرون. (2000) أثبتت أن مزيج من PGE1 مع S-Nitrosoglutathione (SNO-Glu) استرخاء العضلات الملساء القضيب باستمرار أم لا أنها استرخاء جيد ل PGE1. اقترحوا أن الاستجابة السريرية ل PGE1 قد تكون محدودة في بعض المرضى بسبب عدم استجابة محددة من العضلات الملساء القضيب ل PGE1 مع الحفاظ على القدرة على الاسترخاء ردا على العوامل التي تنشط مسارات الاسترخاء البديلة. مزيج من PGE1 وكان SNO-Glu تفاعل تآزري لتخفيف العضلات الملساء trabecular القضيب ، وكان هناك تكهنات بأن هذا المزيج قد يكون لها مزايا علاجية كبيرة في علاج الضعف الجنسي الذكور.
4. معوي فعال متعدد البيبتيد.
كما تمت مناقشته سابقًا ، فقد قام العديد من الباحثين بافتراض دور للشخصيات المهمة كمحرك عصبي و / أو مُولّد عصبي في القضيب ، لكن أهميته في انتصاب القضيب لم يتم تحديدها (Andersson and Wagner، 1995; Andersson and Stief، 1997). ومع ذلك ، فإن عدم قدرة كبار الشخصيات على إنتاج الانتصاب عندما يتم حقنه عن طريق الحقن داخل قوي (Wagner و Gerstenberg ، 1988) أو الرجال العاجزين (Adaikan وآخرون ، 1986; كيلي وآخرون ، 1989; روي وآخرون ، 1990) يشير إلى أنه لا يمكن أن يكون الوسيط الرئيسي NANC لاسترخاء أنسجة القضيب الانتصاب.
لقد تبين أن الشخصيات الهامة تنتج مجموعة واسعة من التأثيرات. وهو عائي قوي ، ويثبط النشاط الانقباضي في العديد من أنواع العضلات الملساء ، ويحفز انقباض القلب ، والعديد من الإفرازات الخارجية. أنه يحفز cyclase adenylate وتشكيل AMP دوري (Fahrenkrug ، 1993).
فاغنر وجيرستنبرج (1988) وجدت أنه حتى في الجرعات العالية (60 ug) ، كانت VIP غير قادرة على إحداث الانتصاب على الحقن داخل الجمجمة في الرجال الأقوياء. من ناحية أخرى ، عندما تستخدم بالاقتران مع التحفيز البصري أو الاهتزازي ، ييسّر الانتصاب الطبيعي intracavernous الانتصاب الطبيعي.كيلي وآخرون. (1989) حقن كبار الشخصيات ، papaverine ، ومجموعات من هذه الأدوية مع phentolamine intracorporeally في اثني عشر رجلا مع العجز من المسببات المختلفة. وأكدوا أن كبار الشخصيات وحدهم فقراء في إحداث انتصاب القضيب البشري. ومع ذلك ، بالاشتراك مع بابفيرين ، أنتجت VIP صلابة القضيب مشابهة لتلك التي تم الحصول عليها مع بابافيرين و phentolamine. Gerstenberg وآخرون. (1992) يعطى VIP مع phentolamine intracavernously لمرضى 52 مع فشل الانتصاب. أربعون في المئة من المرضى قد تلقوا العلاج في السابق مع بابافيرين لوحده أو مع بابافيرين وفينتولامين. بعد التحفيز الجنسي ، حصل جميع المرضى على الانتصاب الكافي للتغلغل. وذكر هؤلاء المرضى الذين عولجوا في السابق باستخدام بابافيرين أو بابافيرين / فينتولامين أن عمل مجموعة الشخصيات الهامة كان أشبه بالدورة الطبيعية المعتادة. لم يطور أي مريض قسورا ، أو تليفًا جسديًا ، أو أي مضاعفات خطيرة أخرى (Gerstenberg وآخرون ، 1992). تم تأكيد هذه النتائج الإيجابية من قبل محققين آخرين (مكماهون، 1996; Dinsmore و Alderdice ، 1998; Sandhu et al.، 1999). وهكذا، Sandhu وآخرون. (1999) وجد الباحثون أن استخدام حاقن ذاتي جديد في دراسة مضبوطة بالغفل مزدوجة التعمية على مرضى 304 الذين يعانون من ضعف الانتعاش النفسي ، مقارنة بـ 81٪ من المرضى ونسبة 76٪ من الشركاء أفادوا بتحسن نوعية الحياة.
يمكن للشخصيات الهامة التي يتم تناولها عن طريق الوريد أن تؤدي إلى انخفاض ضغط الدم ، وعدم انتظام دقات القلب ، والتنظيف.Palmer et al.، 1986; Frase et al.، 1987; Krejs، 1988). ومع ذلك ، فإن نصف عمر البلازما من الببتيد قصير ، مما قد يسهم في حقيقة أن الآثار الجانبية الجهازية نادرة عندما تدار بداخان (McMahon، 1996; Sandhu et al.، 1999). يبدو أن الحدث الضار الرئيسي هو تنظيف الوجه العابر.
يبدو أن كبار الشخصيات المعتمدين عن طريق الحقن مع الفينتالامين قد يكون بديلًا للعلاجات الأكثر رسوخًا مع papaverine / phentolamine أو PGE1، ولكن هناك حاجة إلى المزيد من الخبرة لإعطاء تقييم عادل لمزايا وعيوب هذا المزيج.
5. Calcitonin الببتيد الجينات ذات الصلة.
ستييف وآخرون. (1990)أظهر CGRP في أعصاب الجسم البشري cavernosum واقترح استخدامه في الضعف الجنسي. في الأوعية الدموية البشرية من مناطق مختلفة ، من المعروف أن CGRP هو عائي قوي. قد يكون تأثيره معتمدا أو مستقلا عن بطانة الأوعية الدموية (كروسمان وآخرون ، 1987;بيرسون وآخرون ، 1991). استرخاء الببتيد الشريان القضيب البقرية من خلال عمل مباشر على خلايا العضلات الملساء (Alaranta وآخرون ، 1991) ، مما يشير إلى أنه قد يكون لها تأثيرات مهمة على الأوعية الدموية في القضيب.
في المرضى ، والحقن داخل الجمجمة من الزيادات التي يسببها CGRP الزائدة في تدفق الشرايين القضيب ، استرخاء العضلات الملساء الكهفي ، انسداد تدفق الكهفي ، والاستجابات الانتصاب. مزيج من CGRP و PGE1 قد يكون أكثر فعالية من PGE1 وحده (Stief et al.، 1991b;Djamilian وآخرون ، 1993; تروس وآخرون ، 1994b).
وباعتباره بادئًا لعملية الانتصاب ، يمكن أن تكون CGRP مفيدة للأغراض العلاجية ولا يمكن استبعادها كدواء تسهيل ، بمفرده أو بالاشتراك مع عقاقير أخرى ، ولكن لتقييم إمكاناتها ، هناك حاجة إلى المزيد من الخبرة.
6. لينسيدومين كلورهيدرات.
من المعقول أن نفترض أن الأدوية التي تعمل عبر NO قد تكون مفيدة في علاج الضعف الجنسي. ويعتقد أن لينسيدومين ، المستقلب النشط من عقار مولسينيدولين مضاد للذبحة الصدرية ، يعمل من خلال تحرير NOenzymatic NO (Feelisch ، 1992; Rosenkranz وآخرون ، 1996) ، من خلال تحفيز GC القابل للذوبان يزيد من محتوى GMP الدوري في خلايا العضلات الملساء وينتج عن الاسترخاء. كما يمنع Linsidomine تجمع الصفائح الدموية (إعادة 1990) ، وفي بعض البلدان ، تم تسجيله لعلاج التَّشَوُّع الوعائي التاجي وتصوير الأوعية التاجية. تم الإبلاغ عن أن الدواء لديه نصف عمر البلازما من 1 تقريبًا إلى 2 h (Wildgrube et al.، 1986;Rosenkranz وآخرون ، 1996).
تم العثور على Linsidomine للاسترخاء بفعالية الاستعدادات للأرانب والكائنات البشرية cavernosum تعاقدت من قبل NA أو ET-1 بطريقة تعتمد على التركيز (هولمكويست وآخرون ، 1992a). في الدراسات الأولية ، ستييف وآخرون. (1991a, 1992)، و تروس وآخرون. (1994a)درس تأثير linsidomine حقنت داخل الصفاق في المرضى العاجزين ووجدوا أن الدواء يسبب استجابة الانتصاب عن طريق زيادة تدفق الشرايين وتخفيف العضلات الملساء الكهفية. لم تكن هناك آثار جانبية نظامية أو محلية ، ولم يكن أي إنسان مصاب بالانتصاب لفترات طويلة. لم يتم تأكيد هذه النتائج الواعدة من قبل محققين آخرين (بورست ، 1993; Wegner et al.، 1994). يجب إجراء التجارب السريرية العشوائية التي تسيطر عليها بلاسيبو للتأكد من ما إذا كان linsidomine هو بديل علاجي مفيد للعقاقير الموجودة المتاحة للحقن داخل الجسم.
وقد أعطيت متبرع آخر NO ، نتروبروسيد الصوديوم (SNP) ، داخل الجسم للعلاج من الضعف الجنسي ، ولكن ثبت أن لا تكون فعالة (Martinez-Pineiro et al.، 1995; Tarhan وآخرون ، 1996, 1998) وتسبب في انخفاض ضغط الدم العميق. هذه النتائج المحبطة إلى حد ما مع الجهات المانحة لا يستبعد أن المخدرات تعمل من خلالlيمكن أن يكون مسار الأرجينين / لا / GC / cGMP فعالاً لعلاج الضعف الجنسي (انظر أدناه).
D. أدوية للإدارة Nonintracavernous
قد تكون للأدوية التي يمكن إعطاؤها بوسائل أخرى غير شائعة عدة مزايا في علاج الضعف الجنسي (موراليس وآخرون ، 1995;Burnett ، 1999; موراليس ، 2000a). هناك عموما استجابة همي عالية (30 إلى 50 ٪) للأدوية التي لا تدار بشكل خاص. ولذلك ، فإن التجارب التي تسيطر عليها الغفل والأدوات الصحيحة المستخدمة لقياس الاستجابة تكون إلزامية لإجراء تقييم ملائم للتأثيرات.
1. النترات العضوية.
ويعتقد أن النتروجليسرين والنترات العضوية الأخرى تسبب استرخاء العضلات بشكل سلس عن طريق تحفيز GC القابل للذوبان من خلال التحرر الأنزيمي لـ NO (Feelisch، 1992). تم العثور على كل من النتروجليسرين ونترات الإيزوسوربيد لتخفيف شرائط معزولة من الجسم البشري cavernosum (هيتون ، 1989).
ثبت بشكل جيد الإدارة عبر الجلد من النتروجليسرين في علاج الذبحة الصدرية. ملاحظة أن التطبيق الموضعي للنيتروجليسرين في القضيب قد يؤدي إلى الانتصاب الكافي لممارسة الجنس (Talley and Crawley، 1985) حفز العديد من التحقيقات على فعالية هذا الوضع المحتمل للعلاج من الضعف الجنسي.
أوين وآخرون. (1989) أجريت دراسة مزدوجة التعمية التي تسيطر عليها بلاسيبو على تأثير مرهم النتروجليسرين تطبيقها على القضيب من مرضى 26 عاجز مع تشخيص العجز العضوي ، نفسية ، أو مختلطة نوع. بالنسبة للعلاج الوهمي ، زاد النيتروجليسرين من محيط القضيب بشكل ملحوظ في 18 لمرضى 26 ، وفي 7 لمرضى 20 زاد تدفق الدم في الشرايين الكهفية. لوحظ انخفاض ضغط الدم والصداع في مريض واحد. في تجربة التعمية المزدوجة العشوائية ، التي تسيطر عليها بلاسيبو ، كلايس وبارت (1989) يعامل الرجال 26 عاجز مع بقع النيتروجلسرين. لاحظوا استجابة إيجابية للنيتروجليسرين مع العودة إلى وظيفة جنسية مرضية في المرضى 12 (46 ٪) ، وبعض التحسن الانتصاب في 9 (35 ٪). ذكرت 1 من 26 فقط استعادة الفعالية مع بقع الدواء الوهمي. اثنا عشر من المرضى عن الصداع الخفيف إلى المعتدل خلال علاج النتروجليسرين.
كما تم دراسة تأثير جزيء النتروجليسرين المطبق على القضيب في مرضى 10 العاجزين بواسطة Meyhoff وآخرون. (1992). ووجد الباحثون أنه عندما تم اختبارهم في المختبر ، حصل جميع المرضى على رد فعل انتصاب. عندما كان الجص يدار ذاتيا ، تمت استعادة الفاعلية في أربعة ، وكان شبه شبه قمي لم يكن كافيا للجماع في اثنين ، وإفراز في ثلاثة ، وليس له تأثير في واحد. سبعة مرضى اشتكوا من الصداع. تم العثور على استجابة الانتصاب كافية لجص النتروجليسرين نفسه في 5 من مرضى 17 مع إصابة الحبل الشوكي (Sønksen and Biering-Sørensen، 1992).
مقارنة النتروجليسرين عبر الجلد والحقن داخل الجمجمة من بابافيرين في المرضى 28 مع آفات الحبل الشوكي والضعف الجنسي ، رينجاناثان وآخرون. (1997) وجدت أن 61٪ رد على النتروجليسرين و 93٪ إلى بابافيرين. كان تسعة مرضى مضاعفات مع papaverine ، في حين أن التأثير الجانبي الوحيد من النتروجليسرين عبر الجلد كان صداع خفيف (21 ٪). حتى إذا كانت الفعالية محدودة ويبدو أن الصداع من الآثار الجانبية الشائعة ، فقد يكون النتروجليسرين عبر الجلد علاجًا فعالًا لدى مرضى معينين.
2. مثبطات Phosphodiesterase.
•l- يبدو أن مسار الأرجينين / لا / GC / cGMP هو الأكثر أهمية بالنسبة لانتصاب القضيب في بعض الأنواع (انظر أعلاه) ، والنتائج الأخيرة مع السيلدينافيل ، وهو مثبط انتقائي لـ PDE5 الخاص بـ cGMP ، تدعم كذلك الرأي القائل بأن هذا قد يكون الحال أيضا في البشر (Boolell وآخرون ، 1996a,b). Sildenafil هو 4000 مرات أكثر انتقائية لـ PDE5 مقارنة بـ PDE3 ، و 70 أكثر انتقائية لـ PDE5 من PDE4 ، ولكن فقط 10 مرات أكثر انتقائية لـ PDE5 من PDE6 (Ballard et al.، 1998; مورلاند وآخرون ، 1998, 1999a). يمتص Sildenafil بسرعة بعد تناوله عن طريق الفم (التوافر البيولوجي 41٪) ويكون نصف عمر البلازما لـ 3 إلى 5 h.
أظهر عدد كبير من التجارب العشوائية المزدوجة العشوائية التي خضع لها الغفل أن السيلدينافيل يمكن أن يحسن الانتصاب لدى الرجال المصابين بالضعف الجنسي ، بغض النظر عما إذا كان السبب يرجع إلى عوامل نفسية أو عضوية أو مختلطة (Steers ، 1999; Levy et al.، 2000). بما أن PDE5 لا يقتصر على القضيب ، ولكن يمكن العثور عليه في الأنسجة الأخرى كذلك ، فإن الآثار الجانبية مثل احتقان الأنف ، وعسر الهضم ، والصداع ، وشطف الوجه والصدر ، والإسهال قد تتطور. وقد هيمنت الآثار الجانبية القلبية الوعائية والبصرية المحتملة على مناقشات السلامة. موانع مطلقة ل sildenafil هو استخدام النترات ، وعدة ، ولكن ليس كل ، من الوفيات المرتبطة باستخدام فياغرا قد تعزى إلى ما يصاحب ذلك من استخدام النترات. ومع ذلك ، استنادا إلى الخبرة حتى الآن ، يجب اعتبار فياغرا عقار آمن (Conti et al.، 1999;Steers ، 1999; زوسمان وآخرون ، 1999).
يبدو أن السيلدينافيل هو أحد العوامل الواعدة شفوياً لعلاج الضعف الجنسي. معدل الاستجابة العالية والتسامح الجيد يجعله بديلًا جذابًا أولاً للمرضى الذين كانوا في السابق يُعتبرون مرشحين للعلاج بالحقن.
كما ذكرنا سابقًا ، هناك العديد من مثبطات PDE5 الانتقائية الأخرى قيد التطوير (Meuleman وآخرون ، 1999; Giuliano وآخرون ، 2000c; نوتو وآخرون ، 2000; أوه وآخرون ، 2000; Rotella وآخرون ، 2000; ستارك وآخرون ، 2000) ، ولكن كمية البيانات السريرية المتاحة للتقييم محدودة.
3. بروستاجلاندين إي1.
يمكن أن تدار وكلاء فعال في الأوعية موضعيا إلى الغشاء المخاطي مجرى البول ويمكن على ما يبدو أن تمتص في الجسم الإسفنجية ونقلها إلى الكهف الجريب. PGE1 (alprostadil) و PGE1تم إثبات أن الجمع بين البرازوزين ينتج الانتصاب في غالبية المرضى الذين يعانون من الضعف الجنسي العضوي المزمن (بيترسون وآخرون ، 1998). في دراسة مستقبلية متعددة المراكز محتملة التعمية مزدوجة التعمية على مرضى 68 الذين يعانون من ضعف الانتصاب الطويل الأمد من أصل عضوي في المقام الأول (Hellstrom et al.، 1996) ، أنتجت ألبروستاديل تديرها عبر الإحليل الكامل للقضيب في 75.4 ٪ ، وذكر 63.6 ٪ من المرضى الجماع. كان التأثير الجانبي الأكثر شيوعًا هو ألم القضيب ، الذي يعاني منه 9.1 إلى 18.3٪ من المرضى الذين يتلقون ألبروستاديل. لم تكن هناك حلقات من القسوة. في دراسة أخرى مضبوطة بالغفل مزدوجة التعمية على الرجال 1511 مع الضعف الجنسي المزمن من أسباب عضوية مختلفة ، 64.9٪ جماع بنجاح عندما أخذ ألبورساستيل transurethral مقارنة مع 18.6 ٪ على الدواء الوهمي (Padma-Nathan et al.، 1997). مرة أخرى كان التأثير الجانبي الأكثر شيوعًا هو ألم القضيب المعتدل (10.8٪). تم الإبلاغ عن التجارب الإيجابية أيضا غواي وآخرون. (2000) مراجعة بأثر رجعي مرضى 270. بالنسبة للرجال الذين يعثرون على مشاكل في الحقن داخل الجسد ، فإن سهولة العلاج داخل البروستاريل هو خيار. يبقى ألم القضيب مشكلة في العديد من المرضى.
4. K+ الفتاحات القناة.
عدة ك+ أثبتت الفتحات القناة (pinacidil ، cromakalim ، lemakalim ، و nicorandil) أن تكون فعالة في التسبب في استرخاء النسيج الكهفي المعزول من كل من الحيوانات والرجل ، وإنتاج الانتصاب عندما يتم حقنه عن طريق الحقن داخل القرود والبشر (اندرسون ، 1992; بينيفيدس وآخرون ، 1999). ومع ذلك ، يبدو فقط مينوكسيديل ، عائي شرياني يستخدم كعوامل antihypertensive في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الشديد ، وقد تم تجريب في الرجل. المينوكسيديل هو دواء أولي غير نشط في المختبر ولكن يتم استقلابه في الكبد إلى جزيء نشط ، مينوكسيديل ن كبريتات (McCall وآخرون ، 1983). وقد تبين أن مينوكسيديل كبريتات لديه خصائص K.+ فتحت القناة. يمتص المينوكسيديل جيدا ، سواء من الجهاز الهضمي أو عبر الجلد ، ولكن لم يتم تقييم التحول الأحيائي إلى المستقلب النشط في الإنسان. يمتلك الدواء فترة نصف عمر في البلازما من 3 إلى 4 h ، ولكن مدة تأثيره الوعائي 24 h أو حتى لفترة أطول.
في تجربة مزدوجة التعمية ، أعطيت المينوكسيديل لمرضى 33 الذين يعانون من عجز عصبي و / أو الشرياني ومقارنة مع الغفل (هلام التشحيم) والنيتروجليسرين (2.5 g من 10 ٪ مرهم). تم تطبيق المينوكسيديل على قضيب حشفة ك 1 مل من محلول 2٪. كان المينوكسيديل متفوقًا على كل من الدواء الوهمي والنيتروجلسرين في زيادة صلابة القضيب ، وقد اقترح أن هذا الدواء يمكن اعتباره علاجًا طويل الأمد للعجز العضوي (كافاليني ، 1991, 1994).
الآثار الجانبية الرئيسية للدواء ، عند استخدامها في علاج ارتفاع ضغط الدم ، هي السوائل واحتباس الملح ، والآثار القلبية الوعائية الثانوية لتنشيط baroreflex ، وفرط الشعر. لم يتم الإبلاغ عن الآثار الجانبية عندما يتم استخدام الدواء لعلاج الضعف الجنسي ، ولكن التجارب محدودة.
مبدأ ك+ فتح قناة مثيرة للاهتمام ، ويبدو أن التجارب الأولية مع المينوكسيديل واعدة ، ولكن هناك حاجة إلى المزيد من التجارب السريرية للرقابة لتقييم وتقييم فعالية والآثار الجانبية للدواء في المرضى الذين يعانون من الضعف الجنسي.
5. α-Adrenoceptor Antagonists.
ا. الفينتولامين.
أظهرت الدراسات المبكرة مع الفينتالامين الفموي بعض النجاح في المرضى الذين يعانون من قصور الانتصاب غير محدد (Gwinup ، 1988; Zorgniotti ، 1992, 1994; Zorgnotti و Lizza ، 1994).زورنيجيوتي (1992) اعتبرت nonintracavernous ، "بناء على الطلب" إدارة Phentolamine مقاربة واعدة لعلاج الضعف الجنسي. بيكر وآخرون. (1998) أجرى تجربة مزدوجة التعمية التي تسيطر عليها بلاسيبو مع 20 ، 40 ، و 60 ملغ من الفينتالامين الفموي في المرضى الذين يعانون من الضعف الجنسي واحتمال كبير من المسببات المنشأ والعضوي وجدت الدواء لتكون ذات فائدة. لم تكن هناك مضاعفات خطيرة ، ولكن شوهدت بعض الآثار الجانبية للدورة الدموية بعد 60 ملغ.
وفقا للكتب المدرسية (هوفمان و Lefkowitz ، 1996) ، قد يرتبط استخدام الفينتولامين مع خطر كبير في القلب ، وتنتج انخفاض ضغط الدم ، عدم انتظام دقات القلب ، عدم انتظام ضربات القلب ، وأحداث القلب الإقفارية. ومع ذلك ، تشير هذه الإجراءات إلى الاستخدام الوريدي للدواء. Phentolamine الفموي ، في جرعات تصل إلى 150 mg ، يبدو أن له تأثيرات الدورة الدموية على المدى القصير مفيدة معتدلة في المرضى الذين يعانون من قصور القلب الاحتقاني (Gould و Reddy ، 1979; Schreiber وآخرون ، 1979). في الجرعات اللازمة لتعزيز الاستجابات الانتصاب (20 - 40 ملغ) ، لوحظت بعض الآثار السلبية القلبية الوعائية (غولدشتاين ، 2000; Goldstein وآخرون ، 2001).
غولدشتاين (2000) و غولدشتاين وآخرون. (2001) استعرض الخبرات مع phentolamine عن طريق الفم في الضعف الجنسي وأفادت نتائج كبيرة من التجارب السريرية المرحلة الثالثة محورية بالغفل متعددة المراكز. كان متوسط التغير في وظيفة الانتصاب حسب تقديرات درجات الانتصاب أعلى بشكل ملحوظ بعد استخدام العقار الفعال (40 mg و 80 mg) مقارنة مع الدواء الوهمي. ثلاثة إلى أربعة أضعاف هذا العدد من المرضى الذين يتلقون Phentolamine أفادوا بأنهم راضون أو راضون جدا مقارنة مع أولئك الذين يتلقون العلاج الوهمي. في جرعات من 40 و 80 mg ، على التوالي ، كان 55 و 59٪ من الرجال قادرين على تحقيق اختراق مهبلي مع 51 و 53٪ لتحقيق اختراق على 75٪ من المحاولات. تم اختبار تصحيح الضعف الجنسي أو التحسن إلى فئة أقل شدة من الخلل من قبل 53٪ من الرجال مع جرعة 80-mg و 40٪ مع جرعة 40-mg من الفينتالامين. كانت جميع اتجاهات الاستجابة هي نفسها بغض النظر عن أي دواء يصاحب ذلك. لم تكن هناك أحداث سلبية حادة. كانت الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا هي احتقان الأنف (10٪) والصداع (3٪) والدوار (3٪) وعدم انتظام دقات القلب (3٪). غولدشتاين (2000) و غولدشتاين وآخرون. (2000) خلصت إلى أن phentolamine آمن ، جيد التحمل ، وفعال لعلاج الضعف الجنسي. سواء أكان Phentolamine بديلاً منافسًا للعلاجات الفموية الأخرى للضعف الجنسي أم لا ، فيجب إثباته في التجارب السريرية المقارنة.
ب. يوهمبين.
Yohimbine هو ألفا دوائيا تتميز بشكل جيد2المضاد -AR التي تم استخدامها لأكثر من قرن في علاج الضعف الجنسي (موراليس ، 2000b). المخدرات انتقائية نسبيا ل α2-ARs ، وحتى لو تم توضيح إجراءات أخرى (غولدبرغ وروبرتسون ، 1983) ، يمكن إثبات ذلك فقط في التركيزات التي لا يمكن الحصول عليها على الأرجح في الإنسان. من المحتمل أن يكون موقع عمل اليوهمبين كعامل مؤيد للإنتصاب غير هامشي ، لأن النوع الفرعي السائد لـ α-ARs في نسيج الانتصاب القضيب هو α1-نوع (اندرسون ، 1993) وحقن intracavernosal من ألفا آخر أكثر فعالية2مضاد -AR ، ايثازوكسان ، لم ينتج انتصاب القضيب في الرجلBrindley، 1986). في متطوعين أصحاء عاديين ، Danjou وآخرون. (1988) وجدت أن التسريب في الوريد من يوهيمبيني ليس له آثار منشط ، والتي لا تستبعد أن يوهيمبيني عن طريق الفم قد تكون فعالة. تم العثور على نصف عمر البلازما من يوهيمبين ليكون 0.6 ح (أوين وآخرون ، 1987) ، في حين أن آثار البلازما NA المتزايدة من المخدرات استمرت ل 12 ح (Galitzky وآخرون ، 1990). يمكن تفسير هذا التناقض بوجود مستقلب نشط (أوين وآخرون ، 1987).
وقد تم التحقيق في آثار يوهيمبين في التجارب التي تسيطر عليها على المرضى الذين يعانون من العضوية (موراليس وآخرون ، 1987) ، نفسي المنشأ (Reid et al.، 1987) ، ومختلطة (Riley وآخرون ، 1989; سوست وآخرون ، 1989) المسببات لعجزهم. في المرضى العاجزين عضويا ، تم توضيح التأثيرات الهامشية للدواء ، أي أن 43٪ استجاب (استجابة كاملة أو جزئية) ل yohimbine و 28٪ إلى الدواء الوهمي (فرق غير مهم) (موراليس وآخرون ، 1987). في الدراسات التي أجريت على نفس التصميم ، تم الحصول على أرقام مماثلة في المرضى الذين يعانون من العجز الجنسي ، على الرغم من أن هذا الوقت كان الفرق بين العلاج الفعال وهمي (موراليس وآخرون ، 1987; Reid et al.، 1987). تم الإبلاغ عن ردود إيجابية في المرضى الذين يعانون من العجز من المسببات المختلطة في ما يقرب من ثلث الحالات (Riley وآخرون ، 1989; سوست وآخرون ، 1989).
دراسة متقاطعة مزدوجة التعمية على مرضى 62 المصابين بالعجز ، حيث تمت مقارنة فعالية مرهم اليوهمبين الموضعي في القضيب مع الدواء الوهمي ، واقترح نتائج إيجابية في مجموعة فرعية من المرضى (Turchi وآخرون ، 1992) ، ولكن في مجموع السكان ، لم يتم العثور على آثار كبيرة.
تم العثور على يوهيمبيني جرعة عالية (36 ملغ يوميا) ليس لها أي تأثير إيجابي في العشوائية ، العشوائية ، التي تسيطر عليها مزدوجة التعمية ، دراسة كروس من مرضى 29 مع ED نوع مختلطة (Kunelius وآخرون ، 1997). دراسة أخرى مزدوجة التعمية مضبوطة بالغفل من مرضى 86 بدون أسباب عضوية أو علمية يمكن اكتشافها بوضوح (Vogt et al.، 1997) كشفت أن يوهيمبيني كان أكثر فعالية بشكل ملحوظ من العلاج الوهمي (71 مقابل 45 ٪) من حيث معدل الاستجابة.
في دراسة معشاة عشوائية مزدوجة التعمية ، مونتورسي وآخرون. (1994) وجدت أن الجمع بين العلاج مع يوهمبين و trazodone كان أكثر فعالية من العلاج الوهمي لعلاج العجز الجنسي. أظهرت التحليلات التلوية أن يوهيمبيني متفوقة على العلاج الوهمي في علاج الضعف الجنسي (كاري وجونسون ، 1996;Ernst و Pittler ، 1998).
جاكوبسن (1992) وجدت في دراسة تجريبية أن ثمانية من تسعة مرضى يعانون من العجز الجنسي المرتبطة العلاج المضادة للاكتئاب مع مانع امتصاص السيروتونين ، فلوكستين ، استجاب بشكل إيجابي ل yohimbine عن طريق الفم. وقد ثبت ثبت من الآثار يوهمبين من naltrexone مستقبلات المواد الأفيونية (Charney و Heninger ، 1986).
الآثار الجانبية المبلغ عنها من يوهيمبيني ، عندما تستخدم لأغراض أخرى غير الضعف الجنسي ، وتشمل زيادة في معدل ضربات القلب وضغط الدم ، انخفاض ضغط الدم الانتصابي ، والقلق ، والإثارة ، وردود الفعل الهوس (تشارني وآخرون ، 1982, 1983; السعر وآخرون ، 1984). الآثار الجانبية التي لوحظت في المرضى الذين يعانون من الضعف الجنسي عادة ما تكون خفيفة (موراليس ، 2000b).
لا يمكن استبعاد أن يوهيمبين عن طريق الفم يمكن أن يكون لها تأثير مفيد في بعض المرضى الذين يعانون من الضعف الجنسي. قد تعزى النتائج المتضاربة المتاحة إلى الاختلافات في تصميم الأدوية ، واختيار المريض ، وتعريفات الاستجابة الإيجابية. ومع ذلك ، وعموما ، فإن النتائج المتاحة للعلاج ليست مثيرة للإعجاب (موراليس ، 2000b).
6. مضادات مستقبلات الأفيون.
من الموثق جيدا أن الحقن المزمنة من المواد الأفيونية يمكن أن يؤدي إلى انخفاض الرغبة الجنسية والعجز الجنسي (بار ، 1976; كراولي وسيمبسون ، 1978; Mirin وآخرون ، 1980; Abs et al.، 2000) ، ربما بسبب قصور الغدد التناسلية قصور الغدد التناسلية (Mirin وآخرون ، 1980; Abs et al.، 2000). بافتراض أن المواد الأفيونية الذاتية قد تكون ضالعة في الاختلال الوظيفي الجنسي ، فقد اقترح أن تكون مضادات الأفيون فعالة كعلاج (Fabbri وآخرون ، 1989; Billington et al.، 1990). في القطط التخدير ، تسبب النالوكسون الانتصاب (دومير وآخرون. (1988)واقترح أن يكون الانتصاب ناتجًا إما عن تغير مستويات الهرمونات المنطلقة من الجهاز العصبي المركزي أو إزالة النغمة الانعكاسية المنعكسية في الحبل الشوكي أو العقد العصبية السمبتاوي. ومن المثير للاهتمام أن النالوكسون يمكن أن يحفز تأثيرات الانتصاب للأبومورفين في الجرذان (Berendsen و Gower ، 1986).
تم العثور على النالوكسون عن طريق الوريد ليس لها أي تأثير على الإثارة في المواد الطبيعية (غولدشتاين وهانشتاين ، 1977). آثار النالتريكسون مشابهة لتلك الموجودة في النالوكسون ، ولكن يمكن إعطاؤها عن طريق الفم ولها قدرة أعلى ومدة عمل أطول (24 – 72 h) من النالوكسون. يمتص بشكل جيد من الجهاز الهضمي ولكن يخضع لعملية استقلاب أولية واسعة وتمت استقلابه في الكبد وإعادة تدويره عن طريق الدورة الدموية المعوية. المستقلب الرئيسي للنالتريكسون ، 6-β-naltrexone ، يمتلك أيضًا نشاط مضاد لمستقبلات الأفيون وربما يساهم في تأثيرات النالتريكسون.
في دراسة تجريبية مفتوحة ، غولدشتاين (1986) وجدت أن النالتريكسون (25 - 50 ملغ / يوم) استعادة وظيفة الانتصاب في ستة من سبعة رجال مع ED "مجهول السبب". في دراسة عشوائية عمياء واحدة ، فابري وآخرون. (1989) مقارنة النالتريكسون مع الدواء الوهمي في الرجال 30 مع العجز الجنسي الانتصاب مجهول السبب. وجد أن الأداء الجنسي قد تحسن في 11 للمرضى المعالجين بالنالتريكسون 15 ، في حين أن الدواء الوهمي لم يكن له تأثيرات كبيرة ؛ لم تتأثر الرغبة الجنسية ولم تكن هناك آثار جانبية. بشكل عام ، الآثار السلبية للنالتريكسون هي عابرة وخفيفة ، ولكن يمكن أن تنتج إصابة الكبد مع جرعات عالية.
في دراسة تجريبية عشوائية مضبوطة بالغفل ، لمرضى 20 يعانون من الضعف الجنسي مجهول السبب ، غير الأوعية الدموية ، غير العصبية ، van Ahlen et al. (1995) وجدت أي تأثير كبير على الرغبة الجنسية أو تواتر الجماع الجنسي ، ولكن زيادة الانتصاب في الصباح الباكر بشكل ملحوظ.
لا يمكن استبعاد زيادة تثبيط الببتيدات الأفيونية كعامل مساهم في فشل الانتصاب غير العضوي ، وقد يكون علاج النالتريكسون في هذه الحالات عاملًا علاجيًا مفيدًا. ومع ذلك ، الدراسات التي تسيطر عليها بشكل جيد يؤكد هذا تفتقر.
7. منشطات مستقبلات الدوبامين.
من الثابت أن آليات الدوبامين قد تشارك في تنظيم السلوك الجنسي الذكري عند الحيوانات (Bitran و Hull ، 1987; فورمان والقاعة ، 1987). كما نوقش سابقا ، apomorphine ، ناهض مستقبلات الدوبامين الذي يحفز كل من الدوبامين D1 وD2 مستقبلات ، أظهرت أن تحفيز انتصاب القضيب في الفئران (Mogilnicka and Klimek، 1977; بيناسي بينيلي وآخرون ، 1979) وكذلك في وضعها الطبيعي (لال وآخرون ، 1984) وعاجز (لال وآخرون ، 1987, 1989) رجالي. l- قد يحفز دوبا أيضًا الانتصاب لدى مرضى باركنسون (Vogel and Schiffter ، 1983). وقد اقترح أن الدوبامين د2 تحفيز مستقبلات قد تحفز انتصاب القضيب في الفئران ، في حين أن تفعيل D1 المستقبلات لها تأثير معاكس (Zarrindast et al.، 1992). في القرود الريصية ، quinelorane ، والدوبامين D2 ناهض مستقبل ، أنتجت penile الانتصاب (بوميرانتز ، 1991) ، مواتية للرأي أن د2التحفيز مستقبلات مهم لهذه الاستجابة. قد يكون هذا هو الحال أيضا في الرجل (لال وآخرون ، 1989). ومع ذلك ، التجارب السريرية مع الانتقائية د2 تم وقف ناهض المستقبل ، quinelorane ، قبل الأوان قبل تقييم فعاليته.
ا. حقن أبومورفين.
لال وآخرون. (1984) أظهرت في دراسة مزدوجة التعمية التي تسيطر عليها بلاسيبو على متطوعين أصحاء أن apomorphine حقن تحت الجلد (0.25 - 0.75 ملغ) كان قادرا على إحداث الانتصاب. وقد أكد هذا من قبل Danjou وآخرون. (1988)، مما يدل على أن apomorphine الناجم عن الانتصاب وتحفيز الانتصاب الناجم عن التحفيز المثيرة البصرية. لم تكن هناك زيادة في الرغبة الجنسية ، والتي كانت متفقة مع الملاحظات السابقة (جوليان وأكثر ، 1984). في 28 المرضى الذين يعانون من العجز الجنسي ، لال وآخرون. (1989) وجدت أن 17 استجاب مع الانتصاب بعد apomorphine تحت الجلد (0.25-1.0 g) ؛ أي انتصاب وضعت بعد الدواء الوهمي. Segraves وآخرون. (1991) أيضا تدار apomorphine تحت الجلد (0.25 - 1.0 ز) إلى الرجال 12 مع العجز الجنسي في دراسة مزدوجة التعمية وهمي تسيطر عليها. ووجد الباحثون زيادة مرتبطة بالجرعة في محيط القضيب الأقصى. تم الحصول على انتصاب يتجاوز 1 سم في 11 لمرضى 12.
لا يمكن استبعاد أن مجموعة فرعية من المرضى العاجزين قد يعانون من ضعف وظائف الدوبامين المركزية وأن مبدأ تحفيز مستقبلات الدوبامين لا يمكن استخدامه فقط من الناحية التشخيصية ولكن أيضًا العلاجي. ومع ذلك ، يبدو أن الإمكانيات العلاجية للأبومورفين تحت الجلد محدودة بسبب الآثار الجانبية التي تحدث بشكل متكرر. قد تؤدي الجرعات العالية (أي إلى 5-6 mg في المرضى البالغين) إلى اكتئاب الجهاز التنفسي ، وفي نطاق الجرعة المنخفضة (0.25 – 0.75 mg) حيث يمكن إثبات التأثيرات على انتصاب القضيب ، التقيؤ ، التثاؤب ، النعاس ، الغثيان العابر ، دمكرة ، احمرار ، ودوخة (لال وآخرون ، 1984; Segraves et al.، 1991) قد يحدث. وبالإضافة إلى ذلك ، فإن الآبومورفين غير فعال شفوياً ولديه مدة عمل قصيرة. لال وآخرون. (1987) لاحظ أن nonresponders ، ولكن ليس المستجيبين ، من ذوي الخبرة الآثار الجانبية. ومع ذلك ، لا يبدو أن الآبومورفين تحت الجلد له تأثير مقبول / تأثير جانبي مقبول.
ب. أبومورفين عن طريق الفم.
هيتون وزملاء العمل (1995) ذكرت أن الآبومورفين ، الممتص من خلال الغشاء المخاطي للفم سيعمل كعامل منشط. في مرضى 12 العاجزين مع القدرة على الانتصاب ثبت ولكن مع عدم وجود مرض عضوي موثق ، أنتجت 3 أو 4 ملغ من apomorphine في شكل الافراج تحت اللسان للرقابة انتصاب دائم للغاية في 67 ٪ دون آثار ضارة.
تم تأكيد هذه النتائج إلى حد كبير في الدراسات العشوائية مزدوجة التعمية (Padma-Nathan et al.، 1999; Dula et al.، 2000). في دراسةبادما ناثان وآخرون. (1999)تم فحص جرعات 2 و 4 و 5 و 6 ، مع التأثيرات المثلى (أفضل تأثير وتأثيرات جانبية أقل) التي تم الحصول عليها باستخدام 4 mg (apomorphine 58.1٪ مقابل الوهمي 36.6٪). كان حدوث الغثيان (ليس شديدًا) مع 4 mg 21.4٪. تم الحصول على نتائج مماثلة في دراستين عشوائيتين معقدتين بما في ذلك مرضى 977 المصابين بارتفاع ضغط الدملويس وآخرون ، 1999).
وقد أدت التجارب السريرية الواسعة النطاق مع الآبومورفين تحت اللسان 2 و 3 mg مؤخرًا إلى الموافقة على الاستخدام السريري في العديد من البلدان. المعلومات المتاحة (هيتون ، 2000) تشير إلى أن apomorphine تحت اللسان هو بديل فعال ومعقولة للمرضى الذين يعانون من الضعف الجنسي.
8. ترازودون.
Trazodone هو عامل مضاد للاكتئاب "غير نمطي" ، كيميائيا وفارماكولوجيا متميزة عن مضادات الاكتئاب الأخرى المتاحة حاليا (Haria وآخرون ، 1994). يثبط العقار انتقائية امتصاص 5-HT المركزي ويزيد من دوران الدوبامين في الدماغ ولكنه لا يمنع إعادة امتصاص طرفي NA (Georgotas et al.، 1982). وقد ثبت أيضا أن Trazodone لمنع مستقبلات 5-HT والدوبامين ، في حين أن المستقلب الرئيسي ، M-CCP ، لديه نشاط ناهض في 5-HT2C المستقبلات (مونسما وآخرون ، 1993). هذا المستقلب يحفز الانتصاب في الفئران ويزيد بشكل انتقائي من معدل إطلاق العفوية للأعصاب الكهفية (Steers and de Groat، 1989). طريقة عمل trazodone في الاكتئاب غير مفهومة بالكامل؛ لديها عمل مسكن ملحوظ. يمتلك Trazodone نصف عمر مصلية من حوالي 6 h ويتم استقلابه على نطاق واسع (Haria وآخرون ، 1994).
وقد تبين أن Trazodone ومستقلبه الرئيسي له تأثير حجب α-AR في النسيج الكهفي البشري المعزول (Blanco و Azadzoi ، 1987; Saenz de Tejada et al.، 1991b). Krege et al. (2000) أظهرت أن الترازودون لديهم ألفة عالية إلى معتدلة بالنسبة للإنسان1- و α2-ARs ، على التوالي ، وأن الدواء لم يميز بين الأنواع الفرعية من ألفا1- و α2-ARs. يبدو أن المستقلب النشط ، m-CCP ، ليس له تأثيرات محيطية مهمة.
وقد ارتبطت trazodone عن طريق الفم مع قساح في الرجال الأقوياء (Azadzoi وآخرون ، 1990) مع زيادة النشاط الانتصاب ليلا في متطوعين أصحاء (Saenz de Tejada et al.، 1991b). عندما يحقن المريض بطريقة لاذعة للمرضى الذين يعانون من العجز الجنسي ، تسبب الترازودون في حدوث التورم ولكن ليس الانتصاب الكامل (Azadzoi وآخرون ، 1990). كان الترازون العصبي التداخلي يعمل كمضاد α-AR ولكنه لم يكن بنفس فعالية papaverine أو توليفة من papaverine و phentolamine (Azadzoi وآخرون ، 1990). تم الإبلاغ عن تجربة سريرية إيجابية مع المخدرات (لانس وآخرون ، 1995). ومع ذلك ، في التجارب المضبوطة مزدوجة التعمية على المرضى الذين يعانون من مسببات مختلفة من الضعف الجنسي ، لا يمكن إثبات أي تأثير من الترازودون (150 - 200 ملغ / يوم) (Meinhardt وآخرون ، 1997; إنزلين وآخرون ، 2000).
حتى إذا كانت المعلومات الواردة من التجارب السريرية المعشاة ذات الشواهد لا تدعم وجهة النظر القائلة بأن الترازودون هو علاج فعال لمعظم الرجال المصابين بالضعف الجنسي ، فقد يكون الدواء بديلاً لبعض الرجال القلقين أو المكتئبين.
9. الميلانوكورتين مستقبلات مستقبلات.
Melanotan الثاني هو ناهض مستقبلات melanocortin غير انتقائي دوري ، وحقن تحت الجلد ، تم العثور على أن يكون البادئ فعالة في الانتصاب القضيب في الرجال مع الضعف الجنسي غير العضوي (Wessels et al.، 1998, 2000). ومع ذلك ، التثاؤب / التمدد وفي بعض الحالات كان الغثيان والقيء الشديدان محدودان في استخدامه. ومع ذلك ، فإن مبدأ ناهض مستقبلات الميلانوكورتين مع أدوية انتقائية من النوع الفرعي هو خيار علاجي جديد ومفيد.
خامسا الاستنتاجات
يتم التعرف على الدور المهم للجهاز العصبي المركزي لآليات الانتصاب. يتضمن التنظيم الشوكي والعمودي فوق الشق لعملية الانتصاب العديد من أجهزة الإرسال ، بما في ذلك الدوبامين والسيروتونين والنورادرينالين وأكسيد النيتريك والببتيدات ، مثل الأوكسيتوسين و ACTH / α-MSH ، ولكن لا يزال معروفًا جزئيًا فقط. ستكون المعرفة التفصيلية لهذه الأنظمة مهمة في اكتشاف العوامل الدوائية الجديدة لعلاج الضعف الجنسي. حتى إذا ركزت الأبحاث بشكل رئيسي على المسارات الطرفية في الانتصاب وأدت إلى التعرف على أساس عضوي في الغالب لضعف الضعف الجنسي ، فإن الخطوات المختلفة التي ينطوي عليها النقل العصبي ، والانتشار النبضي ، والتنقل داخل الخلايا للإشارات العصبية في العضلات الملساء القضيب تحتاج إلى مزيد من البحث. قد تكون الدراسات المتواصلة للتفاعلات بين أجهزة الإرسال / المُرحِلات المختلفة هي الأساس للعلاجات المركبة الجديدة. زيادة المعرفة بالتغيرات في أنسجة القضيب المرتبطة بالضعف الجنسي قد تؤدي إلى زيادة فهم الآليات المرضية والوقاية من الاضطراب.
شكر وتقدير
تم دعم هذه الدراسة من قبل مجلس البحوث الطبية السويدية (Grant 6837) ، وكلية الطب بجامعة لوند.
الحواشي
↵1 عنوان المراسلات: K.-E. أندرسون ، قسم الصيدلة السريرية ، مستشفى لوند الجامعي ، إس-إكسنكس لوند ، السويد. البريد الإلكتروني: [البريد الإلكتروني محمي]
- الاختصارات:
- ED
- ضعف الانتصاب
- ACTH
- الهرمون الموجه للغدة الكظرية
- ألفا-MSH
- α-melanocyte stimulating hormone
- AR
- الأدرينية
- CGK
- بروتين كيناز بروتين GMP
- CGRP
- الببتيد المرتبط بالوراسيتين
- لا
- أكسيد النيتريك
- NOS
- أكسيد النيتريك سينسيز
- أنوش
- البطانية NOS
- iNOS
- NOS محرض
- nNOS
- neuronal NOS
- ET
- endothelin
- GABA
- γ حمض أمينيوبتيريك
- GC
- guanylyl سيكلس
- HO
- heme oxygenase
- 5-HT
- 5-hydroxytryptamine، serotonin
- IP3
- inositol 1,4,5-trisphosphate
- Kالأدينوسين ثلاثيُّ الفوسفات (ATP)
- adenosine triphosphate-dependent K channel
- KCa
- قناة K تعتمد على الكالسيوم
- حركة تحرير الكونغو20
- الوحدة الفرعية الخفيفة للسلسلة الميوسين
- MLCK
- الميوسين ضوء سلسلة كيناز
- MPOA
- منطقة preoptic الإنسية
- NA
- النورادرينالين
- NANC
- nonadrenergic ، noncholinergic
- l-اسم
- NG-nitro-l- استروجين ميثيل استر
- م-CPP
- 1- (3 كلوروفينيل) -piperazine
- NMDA
- Nميثيلd-aspartate
- PDE
- فسفودايستراز
- PVN
- نواة المجاورة لبطينات
- PG
- البروستاجلاندين
- حركة صحة الشعوب
- ببتيد هيستيدين ميثيونين
- SGC
- ذوبان جوانيليلي سيكلس
- SNO-حمض الغلوتاميك
- S-nitrosoglutathione
- TFMPP
- N-trifluoromethylphenyl-بيبيرازين
- TX
- الثرموبوكسان
- VIP
- عديد ببتيد معوي فعال في الأوعية
- YC-1
- 3- (5'-hydroxymethyl-2'-furyl) -1-benzylindazole
مراجع حسابات
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
;