إعادة اكتشاف الدماغ في إعادة الإدمان (2008)

منذ فترة طويلة يشتبه في أن الدماغ بافراز (NE) يلعب أدوارا هامة في الإدمان ، ولكن هذا الرأي قد طغت إلى حد كبير في السنوات الأخيرة عن طريق اهتمام بارز لنظم الدماغ الأخرى المشاركة في الإدمان مثل الدوبامين والغلوتامات ، وحتى في الآونة الأخيرة ، orexin (1, 2). ومع ذلك ، بدأت دراسات جديدة لعكس هذا الاتجاه من خلال تقديم أدلة مقنعة على أهمية NE في الإدمان ، كما يتضح من مقالات 2 في العدد الحالي (Schank وآخرون ، Zachariou وآخرون).

ركزت الدراسات المبكرة على NE والإدمان على المواد الأفيونية والانسحاب الأفيوني. تثبط المواد الأفيونية بقوة النشاط الدافع للخلايا العصبية NE locus coeruleus (LC) ، وينشط الانسحاب الأفيوني بشدة هذه الخلايا ، مما يؤدي إلى رؤية أن LC تلعب دورا هاما في تعاطي الأفيونية. ومع ذلك ، فإن آفات LC أو إسقاطاتها ليس لها أي تأثير على العلامات الجسدية أو المكبّرة للانسحاب الأفيوني الحاد (3, 4). بالتأكيد ، فإن النشاط المرتفع للغاية لعصبونات LC أثناء الانسحاب له عواقب على السلوك ، ولكن هذه النتائج لا تزال غير واضحة.

وقد أظهرت الدراسات الحديثة أن الخلايا العصبية NE بخلاف LC مهمة في تعاطي الأفيونية. وبالتالي ، فإن تحفيز المستقبلات الأدرينية بيتا في نواة الفراش من طرف المحطة الطرفية (BNST) أمر بالغ الأهمية لتفادي انسحاب الأفيون. هذا NE يبدأ في المقام الأول من الخلايا النخاعية A1 و A2 NE ، وليس LC (4). تم العثور على نفس الإدخال NE والمستقبل في BNST أن يكون حاسما للقلق الناجم عن الإجهاد (5) ، مما يوحي بأن التنافر من الانسحاب الأفيوني قد يكون مرتبطا بالقلق الناجم عن الانسحاب (انظر الرقم 1 توضيح مدخلات NE إلى BNST).

 

الشكل 1

رسم تخطيطي يوضح إسقاطات NE إلى BNST في دماغ الفئران ، والمخرجات اللاحقة من BNST إلى مناطق أخرى من الجهاز الحوفي. في حالة انسحاب المواد الأفيونية ، فإن تنشيط الخلايا العصبية NE في مجموعات الخلايا NTS و A1 يحسن من إطلاق NE في ...

وقد درست دراسات أقل مشاركة الدماغ NE في تعاطي المنشطات. مقال واحد في هذا العدد يمتد تحليل NE والإدمان في إساءة استخدام psychostimulant ، وتظهر بعض نفس المواضيع كما في تعاطي الأفيونية. وبغض النظر عن التأثيرات المجزية / المعززة المعروفة ، فإن الكوكايين الحاد يعمل أيضاً كعامل مضاد للتكوّن الفعال (6). شانك وآخرون. (صفحة * من هذه المسألة) يستخدم الفأرة المغلفة بالدوبامين-بيتا-هيدروكسيلاز (DBH) التي تم تطويرها مؤخراً لإظهار أن وسط NE ضروري للقلق الناجم عن الكوكايين. هذا النموذج الحيواني يفتقر إلى إنزيم DBH ، وهو أمر ضروري لصنع NE من الدوبامين. باستخدام اختبار القلق المعياري (ارتفاع متاهة زائد) ، وجد الباحثون أن ضربات DBH لا تظهر استجابة قلق لحقن الكوكايين الحاد ، في حين أن الفئران من النوع البري تفعل. الأهم من ذلك ، يمكن إنقاذ القلق في هذه الضربات DBH بإدارة DOPS ، وهو مركب يمكن تحويله إلى NE دون الحاجة إلى DBH وبدون تغيير مستويات الدوبامين. في خطوة غير عادية ولكنها قوية في دراسة خروج المغلوب ، أكد الباحثون النتائج المذكورة أعلاه مع التلاعبات الدوائية في الفئران من النوع البري ، والتي تبين أن مثبط DBH ديسولفيرام ، أو مضادات مستقبلات بيتا الأدرينالية بروبرانولول ، ولكن ليس alpha1 أو alpha2 مضادات مستقبلات الأدرينات ، أنتجت نتيجة سلوكية مماثلة. وهكذا ، تشير هذه الدراسات إلى أن التأثيرات المسببة للتكوُّن للكوكايين ترجع ، على الأقل جزئياً ، إلى عامل NE في مستقبلات بيتا الأدرينالية. هذه النتائج متسقة مع العديد من النتائج السابقة التي تربط بين NE المرتفع والقلق. والأهم من ذلك ، فإن هذه النتائج تشبه أيضًا النتائج التي تشير إلى أن القلق المرتفع أثناء الانسحاب من الأفيون أو الكوكايين يعتمد على تحفيز مستقبلات بيتا (7). وكما يشير المؤلفون ، فإن هذا القلق الناجم عن الانسحاب قد يكون نقطة تكون فيها نتائجهم أكثر صلة بالعلاج السريري. ولأن تجنب استجابات الانسحاب هو عامل دافع في الانتكاس أثناء الامتناع عن ممارسة الجنس ، فإن العلاجات التي تحد من القلق المرتبط بالـ NE قد تطيل الامتناع وتقلل من الانتكاس. ويتفق هذا الاستنتاج مع النتائج السابقة التي مفادها أن الاستجابات التي يسببها الإجهاد وراء البحث عن الكوكايين يتم حظرها أيضًا من خلال علاجات مستقبلات بيتا الأدرينالية (8).

هذه العلاقة بين قلق الكوكايين الحاد وتعاطي الكوكايين هي نوع من التناقض إلى حد ما في البداية - فلماذا ينتج الكوكايين الحاد استجابة تشبه الاستجابة للانسحاب من الكوكايين؟ تحديد الركائز الخلوية من هذه الاستجابات القلق بوساطة النورأدرينروجي سيكون عملاً مهماً للمستقبل. ومهما كانت الآلية الخلوية التي تقوم عليها ردود القلق هذه ، فهي مهمة لأنها توضح قضية أخرى مفارقة قد توفر رؤى حول الجوانب الهامة لتعاطي الكوكايين. أي أنه بالإضافة إلى تصرفاتها الثرية والمعززة ، فإن الكوكايين الحاد ينتج القلق ، أي الاستجابة الشبيهة بالانسحاب. الرغبة في تجنب القلق المرتبطة الانسحاب قد يؤدي بعد ذلك إلى حنين الكوكايين وتناولها ، وتوليد المزيد من القلق والرغبة مرة أخرى المرتبطة بها. وهكذا ، يمكن أن تؤدي المخاوف المماثلة الناتجة عن انسحاب الكوكايين الحاد والكوكايين إلى دورة تغذية مرتدة إيجابية قد تكمن وراء بعض الجوانب الأكثر غدراً والأهمية الإكلينيكية لتعاطي الكوكايين. هذا يشير إلى أن علاج القلق المدفوع باضطرابات NE المرتبط بالكوكايين الحاد والانسحاب من الكوكايين قد يكون مفيدًا من الناحية السريرية.

أحد الأسئلة البارزة في هذه الدراسة هو حيث تعمل NE على توجيه استجابات القلق أو التوتر المرتبطة بالكوكايين. يشير العمل السابق إلى أن اللوزة الممتدة هي إمكانية جيدة ، خاصةً BNST. دلفز وآخرون4) أظهرت أن تحفيز مستقبلات مستقبلات بيتا في BNST أمر بالغ الأهمية بالنسبة للتخلي عن انسحاب الأفيونية الحاد ، والمصدر المصاحب لـ NE هو الخلايا العصبية A1 و A2 النخاعية. وأظهرت الدراسات اللاحقة أن هذا المسار نفسه ضروري للتأثير الناجم عن الإجهاد الناجم عن تعاطي الكوكايين أو الأفيون (9). كما لوحظ أعلاه ، يرتبط هذا المسار نفسه بقوة أيضًا بردود القلق الناتجة عن الإجهاد (5). وهكذا ، تشارك الإسقاطات النخاعية NE في اللوزة المخية الموسعة في استجابات القلق / الإجهاد المرتبطة بانتكاس المخدرات. وسيكون أحد الامتدادات المهمة لدراسة شانك وآخرون هو تحديد ما إذا كان هذا المسار متورطاً أيضاً في الآثار المسببة للتكوُّن الخاصة بالكوكايين الحاد ؛ ومن شأن مثل هذا الاستنتاج أن يزيد من إقامة الروابط بين القلق المرتبط بالكوكايين الحاد والانسحاب ، ويركز البحث على مزيد من توضيح الآليات والعلاجات لاستجابات القلق هذه.

وكما أشرنا أعلاه ، فإن إحدى القضايا البارزة الهامة هي كيف ينتج الكوكايين والأفيون تغييرات في الخلايا العصبية الشمالية لتغيير الاستجابات السلوكية المرتبطة بالتوتر والقلق. إن التوتر والقلق يرتبطان ارتباطاً واضحًا وواسع النطاق بإدمان المخدرات ، ويتراوحان بين الانتكاس المتكرر إلى كونه عامل ضعف في تطوير الإدمان. ولذلك ، فإن فهم التعديلات الجزيئية التي تنتجها الأدوية المسببة للإدمان في الخلايا العصبية NE لديه القدرة على الكشف عن الأهداف الجزيئية لتطوير العلاجات للتحكم في الإدمان. في هذا المجلد ، تأخذ ورقة Zachariou et al (*) خطوة مهمة في هذا الاتجاه. بناء على العلاقة الراسخة بين التغيرات في نشاط الأدينيل سيلاز (AC) ، النشاط العصبي NE ومتلازمة الانسحاب الناجم عن المورفين المزمنة ، استخدم هؤلاء المؤلفون الفئران مع الحذف الجيني في اثنين من الأشكال الإسوية AC التي يتم تنشيطها بواسطة الكالسيوم / الكودودينولين ، AC1 و AC8. بالإضافة إلى ذلك ، تم فحص الفأرة التي تحافظ على الحذف المزدوج لـ AC1 و AC8. على الرغم من أن النتائج مع AC1 + AC8 ظهرت على الفئران (KO) بدت مرتبكة جزئيا من خلال التغييرات التعويضية ، وحذف واحد من كل الانزيمات أنتج النمط الظاهري متسقة نسبيا مقاومة لتأثيرات المورفين المزمنة ، بما في ذلك انخفاض الانسحاب السلوكي المترسب النالوكسون وانخفاض التقاعس من معدلات إطلاق القاعدية وإطلاق النار التي يسببها forskolin من الخلايا العصبية LC NE. وعلاوة على ذلك ، تم وضع تطوير التسامح في الخلايا العصبية LC للتثبيط عن طريق المواد الأفيونية مو في AC1 و AC8 KO الفئران. الأهم من ذلك ، كان تأثير مسكن حاد من المورفين وتطوير التسامح للالمسكنات التي يسببها المورفين سليمة في جميع المورثات الثلاثة KO. هذه البيانات تؤكد بشكل جيد دور AC في تنظيم متلازمة الانسحاب الناجمة عن المورفين ، والعلاقة بين نشاط AC و انسحاب المورفين.

ولعل أهم جانب من جوانب Zachariou وآخرون. هو في أول محاولة لفحص أنماط التعبير الجيني في LC للارتباطات المحتملة للانسحاب من المورفين. هذه مهمة شاقة لأسباب عديدة ، بما في ذلك تجانس الأنسجة والسلوك الفردي. ومع ذلك ، فإن مقارنة المظهر الجانبي للتغيرات التي يسببها المورفين في التعبير الجيني بين الأنماط الجينية التي تقدم استجابات سلوكية ونمطية ظاهرية مميزة للمورفين المزمنة قد تسمح بتحديد التغيرات الناجمة عن المورفين المرتبطة بالانسحاب. لسوء الحظ ، في حين أن هذه المحاولة الباسلة الأولى في مثل هذه التنميط الوراثي الواسع للعصبونات LC قد حددت تمييزًا مثيرًا للاهتمام بين التراكيب الوراثية ، كثير منها تماشى مع التوقعات المستندة إلى دراسات سابقة ، إلا أنها لم تكشف عن عدد صغير من المرشحين الواعيين للاستهداف في المستقبل دراسات. في وقت لاحق ، قد يكون من المبالغة في التفاؤل أن نتوقع حتى أن تحتوي قاعدة البيانات المثيرة للإعجاب في هذا التقرير على معلومات كافية لتحديد العوامل المشتركة الهامة التي تنظم سلوكًا معقدًا مثل الانسحاب الأفيوني. لا سيما وأن النموذج الوراثي المستخدم كان عبارة عن حذف أساسي للجين الذي يرمز إلى أنزيم AC ، وأن الحذف كان في جميع أنحاء الدماغ وليس محددًا لـ LC. الحل بالطبع هو أن هذا التقرير سيكون خطوة أولى مهمة في الدراسات المستقبلية باستخدام أساليب وراثية إضافية لزيادة عزل وتقييم مكونات الجينوم التي قد تنظم بقوة النمط الظاهري للانسحاب الناجم عن المواد الأفيونية المزمنة.

الحواشي

مراجع حسابات