النورإineينفرين في قشرة الفص الجبهي أمر حاسم للمكافأة التي يسببها الأمفيتامين و mesoaccumbens إطلاق الدوبامين. (2003)

التعليقات: يتم إطلاق Norepinephrine (Noradrenaline) أثناء الأحداث الصادمة أو المنتجة للقلق ، مثل مشاهد الفيديو الإباحية المروعة. قد ينجذب المستخدمون نحو مواد أكثر إثارة للصدمة أو إزعاجًا (بالنسبة لهم) ؛ لأنها تحفز دائرة المكافأة بقوة أكبر.

دراسة كاملة - PDF

ي Neurosci. 2003 Mar 1;23(5):1879-85.

فينتورا ر1, Cabib S, ألكارو أ, أورسيني ج, Puglisi-Allegra S.

ملخص

تشير الدلائل المتزايدة إلى تورط رئيسي في المناطق القشرية في الآليات الإدمانية. وقد ثبت أن انتقال نورادرينيجي في القشرة الفص الجبهي الإنسي (mpFC) يؤثر على الآثار الحركية للأمفيتامين ، على الرغم من عدم وجود دليل على مشاركتها في الآثار المجزية لهذا المنشط النفسي.

كانت التجارب الحالية تهدف إلى التحقق من إمكانية المشاركة الإنتقائية للنورإبينفرين القشري الأمامي (NE) في تأثيرات الأمفيتامين المعززة. للقيام بذلك ، قمنا بتقييم آثار الاستنزاف الانتقائي لـ mpFC NE في فئران سلالة C57BL / 6J ، وهي خلفية شائعة الاستخدام في المناهج الجزيئية المعروفة بأنها شديدة التأثر بالآثار المجزية للمثير النفسي. في أول مجموعة من التجارب ، أظهرنا عدم وجود تفضيل مكان مشروط الأمفيتامين في الفئران التي تحمل نضوب NE قبل الجبهي. في سلسلة ثانية من التجارب ، أثبتنا أن الآفة نفسها تقلل بشكل كبير من إفرازات الأمفيتامين التي يسببها الأمفيتامين كما تم قياسها عن طريق التفريغ الدقيق للدماغ.

هذه النتائج تشير إلى أن انتقال قبل الجبري نورادريني ، من خلال السماح بإفراز الدوبامين المتزايد في النواة المتكئة المستحثة بواسطة الأمفيتامين ، هو عامل حاسم للآثار المجزية-التعزيز من هذا الدواء.

المُقدّمة

تعاطي المخدرات التي تنتمي إلى فئات مختلفة ، مع وجود أهداف جزيئية أساسية مختلفة ، كل ذلك يزيد من انتقال الدوبامين (DA) في النواة المتكئة (NAc) (Di Chiara and Imperato، 1988; الحكيم و Rompre ، 1989; Weiss وآخرون ، 1992; Pontieri وآخرون ، 1995; Koob وآخرون ، 1998; روبنز وإيفريت ، 1999). بالإضافة إلى ذلك ، يُعتقد أن كل من التأثيرات المجزية - التعزيزية والتفعيل الحركي لعقاقير الإدمان تعتمد على إطلاق DA المحسّن داخل NAc (الحكيم و Rompre ، 1989; دي كيارا ، 1995; Koob وآخرون ، 1998).

من ناحية أخرى ، هناك أدلة متزايدة على تورط رئيسي من الدماغ بافراز (NE) في الآثار السلوكية والمركزية من تعاطي المخدرات. وهكذا ، فقد ثبت أن الفئران التي تفتقر إلى ناقل بافراز سلوكي الحساسية لمهتمين (psychostimulants)شو وآخرون ، 2000). وعلى النقيض من ذلك ، فإن الفئران التي تفتقر إلى مستقبلات α1b-adrenergic هي حساسية تجاه التأثيرات السلوكية للمثيرات النفسية والأفيونية (Drouin وآخرون ، 2002b) وتعزيز آثار الأمفيتامين (Amph) على إطلاق الدوبامين في المتكئين (Auclair وآخرون ، 2002). بالإضافة إلى ذلك ، تم إظهار البرازوسين ، وهو مضاد α1-adrenergic ، تم حقنه إما بشكل نظامي أو محلي في قشرة الفص الجبهي ، للحد من فرط النشاط الحركي الناتج عن d-amphetamine (Snoddy و Tessel ، 1985; ديكنسون وآخرون ، 1988; Blanc et al.، 1994; Darracq وآخرون ، 1998). وأخيرًا ، تدعم الدراسات المستقلة دورًا للمستقبلات الأدينية α1 في الإصدارات mesoaccumbens DA التي يسببها الأمفيتامين (Pan et al.، 1996; Darracq وآخرون ، 1998; شي وآخرون ، 2000).

قد يكون للقشر شمال شرق دورًا حاسمًا في هذه التأثيرات. في الواقع ، تنتشر الإسقاطات النورادراينية من خلال القشرة الدماغية ، وتركيزات NE تتجاوز أيضا تلك DA في قشرة الفص الجبهي الإنسي (mpFC). علاوة على ذلك ، هناك مجموعة كبيرة من الأدلة تشير إلى أن mpfc تشارك في التوسط للآثار المجزية والمحفزة على المحركات للعقاقير الإدمانية في القوارض (كارتر وبيكوك ، 1980 ; Bubser و Schmidt ، 1990; Tzschentke و Schmidt ، 1998a,b). وأخيراً ، هناك أدلة متزايدة على تورط رئيسي للمناطق القشرية في آليات الإدمان. في الواقع ، تشير دراسات التصوير في البشر إلى أن القشرة الأمامية المدارية ، وهي منطقة محددة من القشرة المخية قبل الجبهية ، تشارك في السلوكيات المقواة ، والاستجابات المشروطة ، وأنماط تناول الدواء القهري (Volkow و Fowler ، 2000).

الأمفيتامين هو مدمن عقلي تسبب إدمانًا كبيرًا يعمل على تحفيز النشاط الحركي بفاعلية وله تأثيرات قوية ومجزية قوية تقاس بتفضيل المكان المشروط (CPP) (Vezina ، 1993; Cabib et al.، 2000; روبنسون وبيريدج ، 2001). يطلق على psychostimulant NE أكثر فعالية من DA (Kuczenski و Segal ، 1997; روثمان وآخرون ، 2001). ومع ذلك ، على الرغم من أن عددا من التقارير الأخيرة تشير إلى تورط MVFC NE في فرط الحركة والتردد mesoaccumbens DA (Blanc et al.، 1994;Darracq وآخرون ، 1998) ، لا توجد بيانات حول دور MpFC NE في الآثار المجزية لهذا المنشط النفسي.

قمنا بالتحري عن تأثيرات استنفاد MpFC الانتقائية للأمراض على التأثيرات المجزية - المعززة للأمفيتامين كما تم قياسها بواسطة CPP في الفئران من سلالة C57BL / 6J ، وهي خلفية شائعة الاستخدام في المناهج الجزيئية المعروفة بأنها شديدة التأثر بالمحفزات المثمرة آثار الأمفيتامين (Puglisi-Allegra and Cabib، 1997; Cabib et al.، 2000). وعلاوة على ذلك ، قمنا بتقييم آثار استنزاف NE قبل الجبهي على الإفراج عن mesoaccumbens DA التي يسببها Amph. في الواقع ، هناك أدلة مقنعة لدور رئيسي في الإفراج عن mesoaccumbens DA في CPP الناجم عن الأمفيتامين (كار وأبيض ، 1986;أولمستيد وفرانكلين ، 1996; Schildein et al.، 1998).

مواد وطرق

أشكال حيوانات

تم إيواء الفئران الذكور من سلالة C57BL / 6JIco (C57) الفطرية (نهر تشارلز ، كالكو ، إيطاليا) ، وأسبوع 8 – 9 في وقت التجارب ، كما هو موضح سابقًا (Ventura et al.، 2001). تتألف كل مجموعة تجريبية من حيوانات 5 – 12. أجريت جميع التجارب وفقا للقانون الوطني الإيطالي (DLM. 116 / 92) على استخدام الحيوانات لأغراض البحث.

المخدرات

تم شراء d-Amphhetamine sulfate و chloral hydrate و 6-hydroxydopamine (6-OHDA) و GBR 12909 (GBR) من Sigma (ميلانو ، إيطاليا). تذاب الأمفيوم (2.5 mg / kg) ، هيدرات الكلورال (450 mg / kg) ، و GBR (15 mg / Kg) في محلول ملحي (0.9٪ NaCl) وحقن داخل الصفاق في حجم 10 مل / كجم. تم حل 6-OHDA في المياه المالحة التي تحتوي على Na-metabisulphite (0.1m).

تفضيل المكان المشروط

تم إجراء التجارب السلوكية باستخدام جهاز CPP (Cabib et al.، 1996, 2000). يتكون الجهاز من غرفتين بلون رمادي زجاجي (15 × 15 × 20 cm) وزقاق مركزي (15 × 5 × 20 cm). ربط بابان انزلاقيان (4 × 4 cm) الزقاق بالغرف. في كل غرفة ، تم استخدام اثنين من المثلثين المتوازيين الثلاثيين (5 × 5 × 20 cm) مصنوعان من الأسود الزجاجي ومرتين في أنماط مختلفة (تغطي دائما نفس سطح الحجرة) كمحفزات مشروطة. تم وصف الإجراء التدريبي الخاص بتكييف المكان من قبل Cabib وآخرون. (1996, 2000). لفترة وجيزة في يوم 0 (الاختبار القبلي) ، كانت الفئران حرة لاستكشاف الجهاز بأكمله ل 15 دقيقة. خلال 9 d التالية (مرحلة التكييف) ، تم حجز الفئران يوميا لـ 40 دقيقة بدلا من ذلك في واحدة من الغرفتين. بالنسبة لكل حيوان ، خلال مرحلة التكييف ، كان أحد الأنماط يقترن باستمرار بالمحلول الملحي والآخر إما بمحلول ملحي أو محلول (2.5 mg / kg). كانت متوازنة الإقران بحيث ، لواحد من كل مجموعة تجريبية ، تم إقران Amph مع واحد من الأنماط ونصفهم من واحد مع الآخر. تم إجراء الاختبار في اليوم 10 بالنسبة لإجراء الاختبار القبلي.

تم جمع البيانات السلوكية وتحليلها بواسطة "EthoVision" (Noldus تكنولوجيا المعلومات، Wageningen ، هولندا) ، نظام تتبع الفيديو الآلي بالكامل (Spink et al.، 2001). باختصار ، تقوم كاميرا فيديو CCD بتسجيل النظام التجريبي. ثم يتم رقمنة الإشارة (بواسطة جهاز يسمى أداة الالتفاف) ثم تمريرها إلى ذاكرة الكمبيوتر. في وقت لاحق ، يتم تحليل البيانات الرقمية عن طريق برنامج EthoVision للحصول على "المسافة التي تحركت" (بالميليمترات) ، وتستخدم كمقياس للحركة ، و "الوقت المستغرق" (بالثواني) ، وتستخدم كبيانات أولية لعشرات التفضيل ، في كل قطاع من الجهاز من قبل كل موضوع.

Microdialysis

تم تخدير الحيوانات باستخدام هيدرات الكلورال ، التي تم تركيبها في إطار التجسيمي (أدوات ديفيد كوبف ، توجونغا ، كاليفورنيا) مزودة بمهايئ الماوس ، وزُرعت من جانب واحد بقناة توجيهية (الفولاذ المقاوم للصدأ ، القطر الخارجي للعمود ، 0.38 ملم ؛ ميتالانت ، ستوكهولم ، السويد ،) في mpFC أو في NAc. كان طول قنية التوجيه هو 1 ملم لل mpFC و 4.5 mm لـ NAc. تم تثبيت قنية التوجيه باستخدام الغراء الإيبوكسي ، وتم إضافة أسمنت الأسنان لمزيد من التثبيت. الإحداثيات من bregma [تقاس وفقا لأطلس فرانكلين و Paxinos (1998)] كانت كما يلي (بالملم): + 2.52 anteroposterior و 0.6 lateral for mpFC؛ و + 1.60 anteroposterior و 0.6 الوحشي لـ NAc [بما في ذلك القسم السفلي من shell (فرانكلين و Paxinos ، 1998)]. تم إدخال المسبار (طول غشاء غسيل الكلى ، 2 ملم لـ mpFC و 1 mm لـ NAc ؛ القطر الخارجي لـ 0.24 mm ؛ MAB 4 cuprophane microdialysis probe ؛ Metalant) 24 hr بعد زرع قنية الدليل. كانت تخدير الحيوانات طفيفة لتسهيل الإدراج اليدوي من التحقيق في microdialysis قنية دليل. تم اختبار الأغشية المختبر استرداد DA و NE في اليوم السابق للاستخدام للتحقق من الاسترداد.

تم توصيل مسبار microdialysis بمضخة CMA / 100 (Carnegie Medicine، Stockholm، Sweden) ، من خلال أنابيب Polyethelene-20 وعيار قطب سائل ثنائي القناة عزم منخفض للغاية (طراز 375 / D / 22QM ؛ Instech Laboratories ، Plymouth Meeting ، السلطة الفلسطينية) للسماح بحرية الحركة. CSF الاصطناعي (بالميليمترات: 147 NaCl ، 2.2 CaCl2و 4 KCl) (Pontieri وآخرون ، 1995تم ضخه من خلال مجس غسيل الكلى بمعدل تدفق ثابت لـ 2 μl / min. تم إجراء التجارب 22 – 24 hr بعد وضع الاستقصاء. تم وضع كل حيوان في قفص دائري مزود بمعدات التحليل الدقيق (مختبرات Instech) ومع فراش قفص منزلي على الأرض. بدأ نضح غسيل الكلى 1 hr في وقت لاحق. بعد بدء نضح غسيل الكلى ، تركت الفئران دون عائق ل ∼2 hr قبل جمع عينات من خط الأساس. تم جمع Dialysate كل 20 دقيقة لـ 180 دقيقة. تم جمع ثلاث عينات أساسية قبل العلاج من تعاطي المخدرات. تم الإبلاغ فقط عن البيانات من الفئران مع قنية وضعت بشكل صحيح. تم الحكم على المواضع من خلال تلطيخ الميثيلين الأزرق. في الشكل 1 يمثل موقع تحقيقات التحليل الدقيق في mpFC و NAc. تم تحليل عشرين ميكرولتر من عينات الديالة بواسطة HPLC. تم الاحتفاظ بـ 20 ميكرولتر المتبقية لتحليلها لاحقًا. لم يتم تصحيح التركيزات (pg / 20 ميكرولتر) لاستعادة المسبار. تم أخذ متوسط ​​التركيز للعينات الثلاث التي تم جمعها مباشرة قبل العلاج (<10 ٪ اختلاف) كتركيز أساسي.

التين. 1. 

موقع تحقيقات microdialysis في قشرة الفص الجبهي الإنسي والنواة المتكئة. تم رسم الصور الظلية من المسارات التحقيق على أجزاء تمثيلية من دماغ الفأر ومجموعة من مواقع الزرع. الدوائر تمثل المناطق المثقوبة لتحليل الأنسجة. لمزيد من التفاصيل ، انظر المواد والطرق. ال أرقام تشير إلى ملمتر إلى bregma وفقا ل فرانكلين و Paxinos (1998).

تألف نظام HPLC من نظام Alliance (Waters Corporation، Milford، MA) وكاشف قياس الكولسترول (نموذج 5200A Coulochem II ؛ ESA ، Chelmsford ، MA) المزود بخلية تكييف (M 5021) وخلية تحليلية (M 5011). تم تعيين خلية التكييف في 400 mV ، والإلكترود 1 في 200 mV ، والإلكترود 2 في −250 mV. تم استخدام عمود Nova-Pack C18 (3.9 × 150 mm؛ Waters Corporation) الذي تم الاحتفاظ به في 33 ° C. معدل التدفق كان 1.1 مل / دقيقة. مرحلة المحمول كما هو موضح سابقا (Westerink et al.، 1998). كان الحد الكشف للمقايسة 0.1 pg.

استنفاد NE في MPFC

يتم وصف التخدير والجراحة في الفقرة السابقة. تم حقن الحيوانات مع GBR (15 ملغ / كغ) 30 دقيقة قبل Microinjection 6-OHDA لحماية الخلايا العصبية الدوبامين. تم صنع الحقن الثنائي لـ 6-OHDA (1.5 μg / 0.1 μl / 2 min لكل جانب) ، في mpFC [الإحداثيات: + 2.52 anteroposterior ، ± 0.6 أفقي ؛ −2.0 بطني فيما يتعلق bregma (فرانكلين و Paxinos ، 1998)] ، من خلال قنية الفولاذ المقاوم للصدأ (القطر الخارجي 0.15 mm ؛ UIMED ، لوزان ، سويسرا) ، متصلة بمحقن 1 μl بواسطة أنبوب البولي إيثيلين ومدفوعة بمضخة CMA / 100. تركت القنية في مكانها لمدة دقيقة إضافية 2 بعد نهاية التسريب. تعرضت حيوانات الشام (الشام) لنفس المعاملة ولكنها تلقت سيارة داخل المخ. تم استخدام الحيوانات ل microdialysis أو التجارب السلوكية 7 د بعد الجراحة.

تم تقييم مستويات الأنسجة NE و DA في MPFC وكذلك في NAc كما هو موضح سابقا (Ventura et al.، 2001) لتقييم مقدار ومدى النضوب. تم إصلاح الدماغ عموديا على لوحة تجميد مجهر مشبع. تم الحصول على اللكمات من كلا نصفي الكرة الأرضية من شرائح الدماغ (المقاطع الاكليلية) لا أثخن من 300 ميكرون. واستخدمت أنابيب الفولاذ المقاوم للصدأ من 0.8 (NAc) أو القطر الداخلي 2.3 (mpFC). تم قياس الإحداثيات وفقا لأطلس فرانكلين و Paxinos (1998) كما يلي (المقاطع الإكليلية كمليمتر من bregma): mpFC ، شريحتان من 2.96 إلى 2.34 ؛ NAc ، ثلاث شرائح من 1.70 إلى 0.98. في الشكل 1 ويمثل اللكم التعريب. تم تخزين اللكمات في النيتروجين السائل حتى يوم التحليل.

تم تحديد DA و NE في وقت واحد باستخدام إجراء HPLC في المرحلة العكسية مقترنًا بالكشف الكهروكيميائي Coulochem. في يوم التحليل ، تم وزن العينات المجمدة والمتجانسة في 0.1N HClO4 تحتوي على 6 mmNa-metabisulphite و 1 mm EDTA. تم الطرد المركزي للهجن في 10,000 × g لـ 20 min عند 4 ° C. تم نقل aliquots من طاف إلى نظام HPLC.

تم وصف نظام HPLC في الفقرة السابقة ، مع تعيين إمكانات في + 450 و + 100 mV في الخلايا التحليلية وتكييف الهواء ، على التوالي. تم شراء العمود ، عمود فينيل Nova-Pack (3.9 × 150 mm) و precryumn Sentry Guard Nova-Pack (3.9 × 20 mm) من شركة Waters Corporation. معدل التدفق كان 1 مل / دقيقة. تتكون المرحلة المتنقلة من 3٪ methanol في 0.1 mNa-phosphate buffer و pH 3 و 0.1 mm Na2 EDTA و 0.5 mm 1-octane sulfonic acid Na salt (Aldrich، Milwaukee، WI).

إحصائيات

نضوب NE. تم تحليل آثار النضوب قبل الجبهي NE على مستويات الأنسجة من DA و NE في MPFC وفي NAc بواسطة ANOVA في اتجاهين ، مع عوامل على النحو التالي: الآفة (مستويين: الشام و NE نضوب) ؛ وتجربة (ثلاثة مستويات: التجربة السلوكية ، microdialysis في NAc ، و microdialysis في mpFC) (n = 85). تم إجراء مقارنات فردية بين المجموعات ، عند الاقتضاء ، بواسطة اللاحق اختبار (اختبار المدى المتعدد Duncan).

تفضيل المكان المشروط. بالنسبة لتجارب CPP ، تم إجراء تحليلات إحصائية على درجات التفضيل ، تم تقييمها من خلال حساب الوقت المستغرق في حجيرات Amph (المقترنة) والمقصورة المالحة (غير المربوطة) في يوم الاختبار ناقص الوقت المستغرق في نفس الأجزاء في الجلسة الاختبارية. في حالة الحيوانات التي تستقبل الإقران المالح مع كلتا المقصارتين ، تم تحديد حجرة الإقران كأول مكان تعرض له. البيانات من تجارب CPP (n تم تحليل 23 باستخدام التكرارات المتكررة ANOVA ، مع عامل واحد بين العامل (الآفة ، مستويين: الشام و NE المستنفد) وواحد ضمن العامل (الإقران ، مستويين: مزاوج و Unpaired) لكل من الفئران المعالجة بالملح و Amph. تم تحليل النشاط الحركي بواسطة ANOVA ثلاثي ، مع العوامل التي يتم علاجها (مستويين: المالحة و Amph) ، الآفة (مستويين: الشام و NE المنضب) ، واليوم [مستويين: اليوم الأول (الاقتران الأول) واليوم الأخير (الإقران الأخير)]. تم تقييم آثار بسيطة بواسطة ANOVA في اتجاه واحد.

Microdialysis. تم إجراء التحليلات الإحصائية على البيانات الخام (تركيزات ، pg / 20 μl). تم تحليل تأثيرات Amph على مستويات NE خارج الخلية في mpFC بواسطة التدابير المتكررة ANOVA مع واحد بين عامل (العلاج ، مستويين: المالحة و Amph) وواحد ضمن عامل (الدقائق ، سبعة مستويات: 0 ، 20 ، 40 ، 60 ، 80 و 100 و 120) (n = 18). آثار نضوب NE قبل الجبهي على إطلاق DA في NAc للحيوانات (n = 47) تحلل مع Amph تم تحليلها بواسطة ANOVA المتكررة ، مع اثنين بين العوامل (العلاج ، مستويين: المالحة و Amph ، والآفة ، مستويين: الشام و NE نضوب) وواحد ضمن عامل (الدقائق ، سبعة مستويات: 0 و 20 و 40 و 60 و 80 و 100 و 120). آثار النضوب قبل الجبهي NE في NE و DA في MPPFC للحيوانات (n = 15) تم تحديها بواسطة Amph تم تحليلها بواسطة ANOVA المتكررة ، مع تحليل واحد بين العامل (الآفة ، مستويين: Sham و NE) و واحد ضمن العامل (الدقائق ، التسعة مستويات: −40 ، −20 ، 0 ، 20 ، 40 و 60 و 80 و 100 و 120). تم تقييم التأثيرات البسيطة بواسطة ANOVA أحادي الاتجاه لكل نقطة زمنية. تم إجراء مقارنات فردية بين المجموعات ، عند الاقتضاء ، بواسطة اللاحق اختبار (اختبار المدى المتعدد Duncan).

النتائج

نضوب NE

أظهر التحليل الإحصائي لآثار استنفاد NE قبل الجبهي على مستويات الأنسجة DA و NE في mpFC أي تأثير تجريبي كبير وتأثير آثار كبير (F (2,79) = 7.08؛ p <0.0005) فقط لقيم NE ، بينما لم تختلف مستويات الدوبامين بشكل كبير. لم يكن واضحًا أي تجربة أو تأثير آفة مهم بالنسبة إلى NE أو DA في NAc (الجدول1).

الجدول 1. 

مستويات النسيج NE و DA (ng / gm weight weight) في mpFC و NAc للفئران الخبيثة و NE المستنفدة

تفضيل المكان المشروط

وتظهر آثار استنفاد NE في القشرة الفص الجبهي الإنسي على تكييف مكان الناجم عن Amph في الشكل2. أظهرت النتائج عدم تفضيل أي من الحزمتين من قبل الحيوانات التي عايشت الإقران المالح مع كلتا الحجرين ، بغض النظر عن حالة الآفة (الشام أو NE المستنفدة) (الشكل. 2 A). بالنسبة للحيوانات من المجموعات المعالجة بأمف ، كشفت ANOVA عن وجود علاقة كبيرة بين الإقران × الآفة (F (1,11) = 6.3؛p <0.05). أظهرت حيوانات المجموعة الشام تفضيلًا كبيرًا للمقصورة المزدوجة Amph (F (1,12) = 7.6؛ p <0.05) ، لكن Amph فشل في إحداث أي تفضيل للمقصورة المقترنة بالعقاقير في المجموعة المستنفدة NE (الشكل. 2 B).

التين. 2. 

آثار استنزاف norepinephrine القَبْلي قبل الجبهي على درجات التفضيل (لمزيد من التفاصيل ، انظر المواد والطرق) الموضحة بالمحلول الملحي (A) والأمفيتامين (B) المجموعات المعالجة في اختبار تفضيل المكان المشروط. يتم التعبير عن جميع البيانات على أنها تعني ± SE. *p <0.05 مقارنة بالمقصورة غير المزدوجة.

وتظهر آثار النشاط الحركي الذي يسببه Amph في الشكل3. أظهرت أنوفا آفة كبيرة (F (1,38) = 8.58؛ p <0.01) وآثار العلاج الرئيسية (F (1,38) = 122.2؛ p <0.0005) ومعالجة كبيرة × تفاعل يوم (F (1,38) = 17.7؛ p <0.0005). كشفت تحليلات التأثير البسيط عن آثار كبيرة للآفة واليوم فقط في المجموعات المعالجة بالأمف. أظهرت الحيوانات المعالجة بالأمف من كل من المجموعتين الشام و NE-المستنفدة نشاطًا حركيًا متزايدًا بشكل ملحوظ في اليوم الأخير مقارنةً بذلك الذي تم عرضه في أول اقتران للدواء. علاوة على ذلك ، أظهرت المقارنات بين المجموعات أن النشاط الحركي الناجم عن Amph في الفئران المستنفدة لـ NE كان أعلى من ذلك المستحث في فئران شام في اليوم الأخير (الشكل XNUMX ب). 3 B).

التين. 3. 

آثار استنزاف norepinephrine القشرية قبل الجبهية على النشاط الحركي الناجم عن المياه المالحة (A) والأمفيتامين (B) في اليوم الأول (الإقران الأول) أو اليوم الأخير (الإقران الأخير) لقسم الإقران. يتم التعبير عن جميع البيانات على أنها تعني ± SE. *p <0.05 مقارنة باليوم 1. #p <0.05 مقارنة بمجموعة الشام.

Microdialysis

وتظهر آثار الشكل على إطلاق NE في mpFC في الشكل4. كشفت التحليلات الإحصائية عن تفاعل معاملات دقيقة × دقيقة (F (1,96) = 9.52؛ p <0.0005). كشفت تحليلات التأثير البسيط عن تأثير معنوي للدقائق فقط للأمف ووجود فرق معنوي بين المحلول الملحي والأمف في جميع النقاط الزمنية. أنتج Amph زيادة واضحة في NE مقارنة بالمحلول الملحي على طول فترة ما بعد الحقن البالغة 120 دقيقة ، ليصل إلى أقصى زيادة 400٪ عند 40 دقيقة بعد الحقن. لم يكن هناك تأثير معنوي واضح في الفئران المحقونة بمحلول ملحي.

التين. 4. 

[أنوربينفرين] خارج الخلية في قشرة الفص الجبهي الإنسي من الحيوانات التي تتلقى المالحة (ش.م.ل) أو الأمفيتامين (2.5 mg / kg، ip) (amph). يتم التعبير عن النتائج كنسبة مئوية للتغيرات (يعني ± SE) من القيم الأساسية (1.16 ± 0.12 pg / 20 μl). تم إجراء التحليلات الإحصائية على البيانات الخام. *p<0.01 مقارنة بالمحلول الملحي.

وتظهر آثار النضوب قبل الجبهي NE على إطلاق DA الناجم عن Amph النظامية في NAc في الشكل5. كشفت التحاليل الإحصائية عن وجود معاملات ذات دلالة إحصائية × آفة × دقيقة تفاعل (F (1,258) = 5.63؛ p <0.0005). أظهر تحليل التأثير البسيط تأثير معنوي بالدقائق فقط للأمف ووجود فرق معنوي بين المحلول الملحي والأمف. أنتج Amph زيادة كبيرة في إطلاق DA في الفئران NAc of Sham مقارنة بالمحلول الملحي خلال فترة ما بعد الحقن لمدة 100 دقيقة ، ووصل إلى قيمة الذروة (350 ٪ من القيم الأساسية) عند 40 دقيقة بعد الحقن. علاوة على ذلك ، فشل Amph في إنتاج زيادة إطلاق DA في NAc للفئران المستنفدة قبل الجبهية NE. لم يختلف التدفق الأساسي DA بشكل كبير بين المجموعات.

التين. 5. 

تأثيرات استنزاف norepinephrine القَبْلي قبل الجبهي على الدوبامين خارج الخلية في النواة المتكئة من الحيوانات التي تستقبل المالحة (ش.م.ل) أو الأمفيتامين (2.5 mg / kg، ip) (amph). يتم التعبير عن النتائج كنسبة مئوية للتغيرات (يعني ± SE) من القيم الأساسية (1.30 ± 0.16 pg / 20 μl). تم إجراء التحليلات الإحصائية على البيانات الخام. *p <0.01 مقارنة بالمحلول الملحي.

لتقييم ما إذا كان استنفاد NE الانتقائي في MVFC خارج الخلية المتأثرة NE و DA ، قمنا بقياس تأثيرات Amph على تدفق الأمفي القشري الأمامي. وتظهر آثار النضوب قبل الجبهي NE في NE و DA الناجمة عن Amph النظامية في MPFC في الشكل6. كشفت التحليلات الإحصائية عن تفاعل كبير في الآفة × دقيقة (F (1,104) = 33.72؛ p<0.0005) للشمال الشرقي فقط. كشفت تحليلات التأثير البسيط عن تأثير معنوي للدقائق فقط لمجموعة الشام وفرق معنوي بين المجموعتين المستنفدين الشام و NE في جميع النقاط الزمنية بعد حقن Amph. لم تظهر فروق ذات دلالة إحصائية في شمال شرق القاعدي خارج الخلية بين الشام والحيوانات المستنفدة شمال شرق. ومع ذلك ، لم تحدث تغييرات كبيرة في القشرة المستنفدة من NE بعد تحدي Amph. لم تكن هناك فروق ذات دلالة إحصائية بين الشام والحيوانات المستنفدة NE في كل من DA القاعدية والناجمة عن Amph.

التين. 6. 

آثار استنزاف norepinephrine القشرية قبل الجبهية على norepinephrine خارج الخلية والدوبامين في قشرة الفص الجبهي الإنسي من الحيوانات تلقي الأمفيتامين (2.5 ملغ / كغ ، الملكية الفكرية). *p <0.01 مقارنة بمجموعة الشام.

مناقشة

أول اكتشاف رئيسي في هذه الدراسة هو أن نضوب الخلايا قبل الشرعية في الفترة الواقعة ما قبل الأمعاء (CPP) يتسبب في انهيار النظام. في الواقع ، في حين عرضت الفئران الشام تفضيل كبير لمقصورة Amph-paired ، لم يكن هناك أي تفضيل واضح في المجموعة المستنفدة للأدوية NE. إذا كان هناك أي شيء ، فإن المجموعة الأخيرة عرضت تفضيلًا غير مقصود للمقصورة الملحية المزدوجة. تفضيل الحجرة غير المقترنة مع Amph تعزى إلى زيادة الوقت المستغرق في هذه الحجرة في يوم الاختبار. في الحيوانات المستنفدة للأدوية NE ، يشير ذلك إلى تفاعل مكره قليلًا مع حجرة الدواء المقترنة (Cabib et al.، 1996, 2000). بالتناوب وكذلك بالإضافة إلى ذلك ، فإن الزيادة في الوقت الذي يقضيه في المقصورة التي تم إقرانها سابقًا بالمركبة قد تشير إلى استكشاف شامل لبيئة يُنظر إليها على أنها جديدة بسبب اضطرابات الذاكرة التي يشجعها استنفاد PFC NE (كوباياشي وآخرون ، 2000; جيبس و Summers ، 2002.). ربما يسرت Amphile حفظ حجرة الإقران بالمخدِّرات في الفئران المستنفدة NE بفعلها على منطقة دماغية مختلفة (ماتاي وآخرون ، 1996; هسو وآخرون ، 2002) أو على ناقل عصبي مختلف (كاستيلانو وآخرون ، 1996) ، مما يؤدي في يوم الاختبار إلى تقليل استكشاف بيئة معروفة وقليلة الحساسية. يستدعي هذا الاحتمال اختبارًا تجريبيًا مستقبليًا محددًا لأنه يدعم أيضًا التأثير الضمني للاختزال الانتقائي للتأثيرات المعززة الإيجابية من Amph في المجموعة المستنفدة للأدوية NE. وفي الوقت نفسه ، تقدم بيانات النشاط الحركي دعماً غير مباشر للفرضية القائلة بأن استنزاف القشرة الأمامية للجبهة NE يؤثر بشكل انتقائي على التأثيرات التعزيزية الإيجابية لـ Amph. في الواقع ، أظهرت المجموعة المستنفدة للأدوية NE برهان واضح على التحسس السلوكي للآثار المحفّزة للحركية في اليوم الأخير من الإقران. وتجدر الإشارة إلى أن الفئران من سلالة C57 تتميز بقابلية منخفضة لاستقلالية السياق وقابلية عالية للتوعية المعتمدة على السياق (للمراجعة ، انظر Puglisi-Allegra and Cabib، 1997) ظاهرة تعتمد بشكل كبير على القدرة على ربط السياق بتأثيرات الدواء. وبالتالي ، لا يتداخل استنزاف mpFC NE مع العمليات النقابية في الحيوانات المعالجة بالحمويات.

قد تظهر آثار استنفاد NE الانتقائية على الآثار المجزية Amph ذكرت هنا على خلاف مع تقارير سابقة عن عدم وجود أي تأثير لآفات pFC excitotoxic على CPP التي يسببها Amph (Tzschentke و Schmidt 1998a). ومع ذلك ، فإن هذا التناقض ليس مفاجئًا نظرًا إلى النتائج المتضاربة التي تم الحصول عليها من خلال التلاعبات المختلفة للـ PFC على الاستجابات السلوكية لمُنشط psychostimulant. وهكذا ، على الرغم من الإبلاغ عن الآفات excitotoxic فضلا عن الاجتثاث من PFC لتشجيع استجابة الحركية المحسنة إلى Amph (Whishaw وآخرون ، 1992;داللي وآخرون ، 1999; روفمان وآخرون ، 2000) ، في بعض البحوث لم يتم العثور على أي تأثير لآفات pFC على الحركة التي يسببها Amph (بيرنز وآخرون ، 1993; Tzschentke و Schmidt ، 1998a). وعلاوة على ذلك ، فإن آفات التثخُّر لا تؤدي دائمًا إلى استنساخ تأثيرات استنفاد الأمين القشري (كولينز وآخرون ، 1998). وجدنا أن استنفاد NE قبل الجبهي منعت CPP ولكن لم يقلل من آثار تفعيل المحرك الناجم عن Amph. تتفق نتائجنا مع عدد من الدراسات التي تشير فقط إلى وجود علاقة ضعيفة جدًا أو عدم وجود علاقة بين التأثيرات الحافزة والمثيرة لمضاعفات عقاقير إساءة الاستخدام (للمراجعة ، راجعTzschentke ، 1998). ومع ذلك ، فقد أفادت دراسات سابقة أن انخفاض انتقال NE يمنع فرط النشاط الحركي الناجم عن الحقن داخل NAc من Amph (Blanc et al.، 1994) ويقلل من التأثير الحركي الحاد من Amph النظامية (Drouin وآخرون ، 2002a). وعلاوة على ذلك ، فقد تبين أن الفئران التي تفتقر إلى مستقبلات α1-subtype adrenergic تظهر نشاطًا حركيًا محرضًا بأغشية أقل من النوع البري (Drouin وآخرون ، 2002b).

التناقضات بين هذه النتائج السابقة والحالية قد تعتمد على الاختلافات في حالة الاختبار. وبالتالي ، تختلف عن الإجراءات التجريبية التي تهدف على وجه التحديد إلى تقييم الآثار الحركية من psychostimulants (Cabib et al.، 2000; Auclair وآخرون ، 2002) ، لم نستخدم التعود لفترات طويلة لأقفاص الاختبار قبل تحدي المخدرات ، لتجنب خطر تثبيط كامن للارتباط بين آثار المخدرات والمحفزات البيئية. ومع ذلك ، أشارت الدراسات التي تستخدم استنفاد NE إلى الاستجابة الحركية المحفوظة إلى Amph (آرتشر وآخرون ، 1986; Geyer وآخرون ، 1986; محمد وآخرون ، 1986). لذلك ، قد تكون التلاعبات في انتقال العدوى بالشرق NE تعزز التأثيرات المعقدة التي تعتمد على مدى و / أو انتقائية تغيرات وظائف القشرة.

تجدر الإشارة إلى أننا استخدمنا إجراءً تجريبيًا أصليًا للحث على استنزاف هائل ولكن انتقائي لشمال شرق الجبهية (> 90 ٪) ، مما ينتج عنه انخفاض ضعيف وغير مهم في مستويات DA في الأنسجة (∼7 ٪) ، دون التأثير على أنسجة DA أو NE المستويات في NAc. على حد علمنا ، هذا هو التقرير الأول عن آثار الآفة السمية العصبية الانتقائية في منطقة NE قبل الجبهية. على الرغم من أن استنفاد NE أدى إلى انخفاض كبير في مستويات أنسجة الناقل العصبي في mpFC ، إلا أن قيم NE خارج الخلية القاعدية في الديالة لم تكن مختلفة عن تلك الموجودة في حيوانات الشام. تشير هذه النتائج إلى أن الواردات النورادرينالية التي تم تجنيبها تطور استجابة تعويضية تؤدي إلى تدفق خارج الخلية من NE مشابه لتدفق حيوانات الشام ، بالاتفاق مع الدراسات السابقة القائمة على استنفاد NE غير الانتقائي (Abercrombie و Zigmond ، 1989; هيوز وستانفورد ، 1998). ما إذا كانت هذه الاستجابة التعويضية تعتمد على زيادة توليف الناقل العصبي أو على آليات أخرى لا يزال يتعين التأكد من صحته. ومع ذلك ، ألغى استنفاد NE استجابة Neurrenergic لتحدي Amph في mpFC ، ربما يشير إلى أن الاستجابة التعويضية لا تسمح بزيادة إضافية في تدفق NE بعد التحدي Amph.

النتيجة المهمة الثانية لهذه الدراسة هي التقليل المثير للإفرازات الناتجة عن الأمفيتامين DA في NAc من الفئران قبل الفصام المستنفدة NE. وهكذا ، في مجموعة الشام ، أنتج Amph الشامل زيادة كبيرة وكبيرة في تدفق DA في NAc (max350٪ الزيادة القصوى) ، والتي وصلت إلى قيمة الذروة عند دقيقة 40 بعد الحقن. وعلى العكس ، لم يكن هناك أي زيادة ملحوظة في NAc للحيوانات المستنفدة NE ، مما يشير إلى انتقال noradrenergic سليمة داخل mpFC كونها شرط ضروري لإطلاق DA حفز Amph داخل NAc. نتائج حديثة جدا تبين أن Amph يفشل في زيادة DA خارج الخلية في NAc من الفئران التي تفتقر إلى مستقبلات α1b-adrenergic (Auclair وآخرون ، 2002) دعم هذا الرأي.

لا يمكن إرجاع النتائج الحالية إلى انخفاض مستويات الأنسجة DA أو NE في NAc التي لم تتأثر بنضج NE القشرية قبل الجبهية ، وبالتالي استبعاد أن 6-OHDA تنتشر إلى NAc.

قد تشارك NE القشرية في إطلاق DA الترويج ل Amph داخل NAc من خلال آليات مختلفة. أولا ، قد ينشط الإسقاط prefronto-cortical مثير للمنطقة tegmental بطني (VTA). في الواقع ، كشفت النتائج الأخيرة عن وجود إثارة تعتمد على NE من الخلايا العصبية VTA DA في الحيوانات المعالجة بالحمويات (شي وآخرون ، 2000) ، وبالتالي دعم وجهة النظر التي تفيد بأن كمية وظيفية من الإفراج عن mesoaccumbens DA الناجمة عن Amph هو تدفق تعتمد على دفعة (Darracq وآخرون ، 1998; شي وآخرون ، 2000; Paladini et al.، 2001). ثانيًا ، قد يُنشِط الإسقاطات الغلوتومية المتراكبة للكورتيكو والتي تحفز مستقبلات ما قبل التشابك NMDA المشبكية من AMPA والموجودة على المحطات العصبية DA التي تسهل إطلاقها (Darracq وآخرون ، 2001). ثالثًا ، قد يسهل ذلك التَنَسُّط المُستقبِر الأيوناتين للخلايا العصبية GABAergic المثبطة. هذه العصبونات تشارك في حلقة تثبيط مزدوجة تشارك في التحكم في نشاط الخلايا DA بواسطة الخلايا العصبية GABAergic المحلية (Darracq وآخرون ، 2001). يشير التأثير الملحوظ لاستنزاف NE القشرية على إطلاق الـ DA المتراكم في Amph في تجاربنا إلى إشراك جميع الآليات الثلاث. وبالتالي ، فإن القضاء على الإدخال الاستثنائي بواسطة الخلايا العصبية الشمالية إلى الخلايا العصبية VTA DA ، لتسهيل إطلاق DA بواسطة مستقبل NMDA ضمن المتكئة ، والتحكم المثبط في تثبيط منشط GABAergic لخلايا DA قد ساهمت في خفض قوي للتأثيرات psychostimulant على DA الافراج داخل المتكئين. تجدر الإشارة إلى أن استنفاد NE لم يؤثر على استجابة DA القشرية قبل الجبهية إلى Amph ، والتي قد تساهم في تثبيط إطلاق DA المتراكمة من خلال تفعيل D1 مستقبلات تقع على efferents glutamatergic القشرية (تاسين ، 1998). دور د4 يجب أن تؤخذ مستقبلات DA في تأثيرات NE في الاعتبار في ضوء تقارب NE لهذا النوع الفرعي من المستقبلات وإمكانية مشاركتها في تأثيرات Amph (Newman-Tancredi et al.، 1997;Feldpausch et al.، 1998).

معا ، قد تتلاشى تعطيل هذه الآليات المختلفة من خلال استنزاف MpFC NE لتثبيط نشاط الخلايا العصبية DA. قد الحصار من الخلايا العصبية DA تقليل الانعكاس الناجم عن Amph من ناقل DA غشاء (Darracq وآخرون ، 2001) ، تقديم تفسير للغياب الظاهري من إفرازات mesoaccumbens التي يسببها AMA في الحيوانات القشرية قبل الجبهية المستنفدة NE. وأخيرًا ، فإن الانخفاض الهائل في إفرازات mesoaccumbens المستحثة بفعل الحمض النووي DA في الفئران المستنفدة في NE يقوي البيانات السلوكية ، مما يشير إلى الحصار على التأثيرات المجزية المعززة لمثير psychostimulant. في الواقع ، هناك أدلة مقنعة لدعم الدور الرئيسي للإفرازات mesoaccumbens DA في CPP التي يسببها الأمفيتامين (كار وأبيض ، 1986; أولمستيد وفرانكلين ، 1996;Schildein et al.، 1998).

في الختام ، تظهر نتائجنا للمرة الأولى دورًا مهمًا في انتقال NE قبل الجبهي في التوسط للتأثيرات المعززة للأمفيتامين من خلال تعديل إصدار DA في NAc.

الحواشي

  • تم استلام شهر أغسطس 2 و 2002.
  • تم استلام المراجعة في كانون الأول (ديسمبر) 2 و 2002.
  • مقبول في ديسمبر 9 و 2002.

  • وأيد هذا العمل من قبل وزير التجارة الخارجية العلمية (COFIN 2000-2001) وأتينيو 60 ٪ (1999 - 2000).

  • يجب إرسال المراسلات إلى Stefano Puglisi-Allegra و Dipartimento di Psicologia و Università “La Sapienza،” عبر dei Marsi 78 و 00185 Rome بإيطاليا. البريد الإلكتروني:[البريد الإلكتروني محمي].

مراجع حسابات

  1. ↵
    1. Abercrombie ED ،
    2. زيجموند إم جي

    (1989) إصابة جزئية إلى الخلايا العصبية noradrenergic المركزية: الحد من محتوى الأنسجة بافراز أكبر من الحد من بافراز خارج الخلية تقاس بواسطة microdialysis. J Neurosci 9: 4062-4067.

  2. ↵
    1. آرتشر تي ،
    2. فردريكسون ،
    3. جونسون جي ،
    4. Lewander T ،
    5. محمد AK ،
    6. روس SB ،
    7. سوديربيرغ يو

    (1986) استنزاف النورادرينالين المركزي يقاوم جوانب فرط النشاط الناجم عن d-amphetamine في الجرذ. علم الادوية النفسية 88: 141-146.

  3. ↵
    1. اوكلير
    2. كوتيكيا ،
    3. Glowinski J ،
    4. تاسين ج ب

    (2002) فشل d- الأمفيتامين لزيادة مستويات الدوبامين خارج الخلية في الفئران التي تفتقر إلى مستقبلات α1b-adrenergic: العلاقة بين إطلاق الدوبامين وظيفية وغير وظيفية. J Neurosci 22: 9150-9154.

  4. ↵
    1. بلانك جي ،
    2. Trovero F،
    3. فيزينا دي ،
    4. هيرفي ايه ام
    5. Glowinski J ،
    6. تاسين ج ب

    (1994) يمنع حصار مستقبلات α-1-adrenergic القشرية الأمامية من فرط النشاط الحركي الناجم عن حقن د-امفيتامين تحت القشرة. J Neurosci 6: 293-298.

  5. ↵
    1. Bubser M ،
    2. شميت و

    (1990) آفة 6-Hydroxydopamine من القشرة الفص الجبهي الفئران تزيد من نشاط الحركي ، وتعوق اكتساب مهام التناوب المتأخرة ، ولكنها لا تؤثر على المهام التي لم تنقطع في المتاهة الشعاعية. Behav Brain Res 37: 157-168.

  6. ↵
    1. بيرنز LH ،
    2. روبنز تي.
    3. ايفرت BJ

    (1993) الآثار التفاضلية للآفات excitotoxic من اللوزة الباطنية basolateral ، subiculum بطني والقشرة الأمامية الفصامي الإنسي على الاستجابة مع التعزيز مشروطة والنشاط الحركي التي تعززها intub-accumbens دفعات من الأمفيتامين د. Behav Brain Res 55: 167-183.

  7. ↵
    1. Cabib S ،
    2. Puglisi-Allegra S ،
    3. جينوا سي ،
    4. سايمون اتش ،
    5. لو موال م ،
    6. بيازا PV

    (1996) آثار المكابرة والمكافأة التي تعتمد على الجرعة من الأمفيتامين كما يتضح من جهاز تكييف مكان جديد. علم الادوية النفسية 125: 92-96.

  8. ↵
    1. Cabib S ،
    2. أورسيني سي ،
    3. لو موال م ،
    4. بيازا PV

    (2000) إلغاء وعكس الاختلافات الإجهاد في الاستجابات السلوكية لتعاطي المخدرات بعد تجربة وجيزة. علوم 289: 463-465.

  9. ↵
    1. كار GD،
    2. NM الأبيض

    (1986) التفكك التشريحي لتأثيرات الأمفيتامين المجزية والمكروهة: دراسة الحقن المجهري داخل الجمجمة. علم الادوية النفسية 89: 340-346.

  10. ↵
    1. كارتر سي جيه ،
    2. Pycock CJ

    (1980) الآثار السلوكية والكيميائية الحيوية من استنزاف الدوبامين ونورادرينالين داخل القشرة الفص الجبهي الإنسي للفئران. الدماغ الدقة 192: 163-176.

  11. ↵
    1. كاستيلانو سي ،
    2. Cabib S ،
    3. Puglisi-Allegra S

    (1996) علم الادوية النفسية لتشكيل الذاكرة: دليل على التفاعل المتعدد بين الناقلات العصبية والهرمونات. Behav Brain Res 77: 1-21.

  12. ↵
    1. كولينز ف ،
    2. Roberts AC ،
    3. دياس آر ،
    4. Everitt BJ ،
    5. روبنز تي

    (1998) الاستمرارية والإستراتيجية في مهمة تسلسلية مكانية ذاتية مرتبة جديدة للرئيسيات غير البشرية. آثار الآفات excitotoxic واستنفاد الدوبامين من القشرة الفص الجبهي. J Cognit Neurosci 10: 332-354.

  13. ↵
    1. داللي جيه دبليو ،
    2. توماس كول ،
    3. هاوز ريال ،
    4. تساي TH ،
    5. Aparicio-Legarza MI،
    6. رينولدز جي بي
    7. Everitt BJ ،
    8. روبنز تي

    (1999) آثار آفات excitotoxic من القشرة الفص الجبهي الفئران على تنظيم CREB والعلامات presynaptic من وظيفة الدوبامين والأحماض الأمينية في المتكئة نواة. يورو J Neurosci 11: 1265-1274.

  14. ↵
    1. Darracq L ،
    2. بلانك جي ،
    3. Glowinski J ،
    4. تاسين ج ب

    (1998) أهمية اقتران النورأدرينالين-الدوبامين في التأثيرات الحركية الفعالة لل d-amphetamine. J Neurosci 18: 2729-2739.

  15. ↵
    1. Darracq L ،
    2. Drouin C ،
    3. بلانك جي ،
    4. Glowinski J ،
    5. تاسين ج ب

    (2001) مطلوب تحفيز مستقبلات glutamatergic metabotgic ولكن ليس متناحية الأيونية في النواة المتكئة ، لإطلاق d-amphetamine-induced dopamine الوظيفي. علم الأعصاب 103: 395-403.

  16. ↵
    1. دي كيارا جي

    (1995) دور الدوبامين في تعاطي المخدرات من منظور دورها في التحفيز. المخدرات المخدرات تعتمد 38: 95-137.

  17. ↵
    1. دي كيارا جي ،
    2. Imperato A

    (1988) تؤدي الأدوية التي يساء استخدامها من قبل البشر إلى زيادة تركيزات الدوبامين متشابكة في النظام الجرثومي الفئران الذي يتحرك بحرية. Proc Natl Acad Sci USA 85: 5274-5278.

  18. ↵
    1. ديكنسون إس إل ،
    2. غادي ب ،
    3. Tulloch IF

    (1988) Alpha 1- و alpha 2-antrenistceptor antagonists يؤثران بشكل تفاضلي على السلوك الحركي والنمطية المستحث d-الامفيتامين والأبومورفين في الفئران. علم الادوية النفسية 96: 521-527.

  19. ↵
    1. Drouin C ،
    2. بلانك جي ،
    3. Villègier AS ،
    4. Glowinski J ،
    5. تاسين ج ب

    (2002a) دور حاسم لمستقبلات ألفا-1b-adrenergic في التأثيرات الحركية الحادة والحساسة لل d-amphetamine ، الكوكايين ، و GBR 12783: تأثير ظروف preexposure والخصائص الدوائية. المشبك 43: 51-61.

  20. ↵
    1. Drouin C ،
    2. Darracq L ،
    3. Trovero F،
    4. بلانك جي ،
    5. Glowinski J ،
    6. كوتيكيا ،
    7. تاسين ج ب

    (2002b) تتحكم مستقبلات α-1b-Adrenergic في التأثيرات الحركية والمكافئة للمضادات الحيوية والأفيونية. J Neurosci 22: 2873-2884.

  21. ↵
    1. Feldpausch DL ،
    2. نيدهام إل إم ،
    3. ستون النائب ،
    4. Althaus JS ،
    5. Yamamoto BK ،
    6. سفينسون كا ،
    7. Merchant KM

    (1998) دور مستقبل الدوبامين D4 في تحريض التوعية السلوكية للأمفيتامين والمواءمة البيوكيميائية والتكيف الجزيئي. J Pharmacol Exp Ther 286: 497-508.

  22. ↵
    1. فرانكلين KBJ ،
    2. Paxinos G

    (1998) الدماغ الفأر في الإحداثيات التجسيمي. (أكاديمية ، سان دييغو).

  23. ↵
    1. جيير MA ،
    2. ماستين VL ،
    3. سيغال DS

    (1986) الآثار السلوكية من استنزاف الناجم عن xylamine من الدماغ بافراز: التفاعل مع الأمفيتامين. Behav Brain Res 21: 55-64.

  24. ↵
    1. جيبس م ،
    2. Summers R

    (2002) دور الأنواع الفرعية للمدرسات الأدبية في دمج الذاكرة. بروغ Neurobiol 67: 345-391.

  25. ↵
    1. هسو EH ،
    2. Schroeder JP ،
    3. باكارد MG

    (2002) تقوم اللوزة بتوسط دمج الذاكرة لتفضيل المكان المناسب للأمفيتامين. Behav Brain Res 129: 93-100.

  26. ↵
    1. هيوز زا ،
    2. ستانفورد SC

    (1998) الآفة النورادرينية الجزئية الناجمة عن DSP-4 يزيد من تركيز الخلية الخلوية في الفص الجبهي الفئران: دراسة في الفقدان الدقيق في الجسم الحي. علم الادوية النفسية 36: 299-303.

  27. ↵
    1. كوباياشي ك ،
    2. لا اليوم،
    3. ماتسوشيتا إن ،
    4. نيشي ك ،
    5. سوادا ،
    6. ناغاتسو تي ،
    7. ناكاهارا دي ،
    8. فوكابوري آر ،
    9. ياسوشيما ،
    10. ياماموتو تي ،
    11. ميورا م ،
    12. كانو م ،
    13. ماميا تي ،
    14. مياموتو ،
    15. Nabeshima T

    (2000) عجز عصبي عصبي متواضع يسببه انخفاض استقلاب النورادرينالين في الفئران المتخالفة لجين تيروسين هيدروكسيلاز متحور. J Neurosci 20: 2418-2426.

  28. ↵
    1. Koob GF ،
    2. Sanna PP ،
    3. بلوم FE

    (1998) علم الأعصاب من الإدمان. الخلايا العصبية 21: 467-476.

  29. ↵
    1. Kuczenski R ،
    2. سيغال DS

    (1997) آثار ميثيلفينيديت على الدوبامين خارج الخلية ، السيروتونين ، والنورادرينالين: مقارنة مع الأمفيتامين. J نوروتشيم بمعدل 68: 2032-2037.

  30. ↵
    1. ماتاي ضد
    2. بيرمان KF ،
    3. اوستريم جى ال
    4. اسبوزيتو جي ،
    5. فان هورن دينار
    6. Bigelow LB ،
    7. Weinberger DR

    (1996) Dextroamphetamine يعزز الإشارات الفسيولوجية "العصبية الشبكة محددة": دراسة التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني rCBF. J Neurosci 16: 4816-4822.

  31. ↵
    1. محمد AK ،
    2. دانيش دبليو ،
    3. Ogren SO ،
    4. آرتشر تي

    (1986) النضوب المركزي للنورادرينالين يضعف السلوك الحركي الذي يسببه الأمفيتامين. Neurosci بادئة رسالة 64: 139-144.

  32. ↵
    1. نيومان تانكريدي
    2. أودنوت-بوتشيز الخامس ،
    3. Gobert A ،
    4. ميلان إم جي

    (1997) Noradrenaline و adrenaline هي منبهات الألفة العالية في مستقبلات الدوبامين D4. يورو J Pharmacol 319: 379-383.

  33. ↵
    1. أولمستيد MC ،
    2. فرانكلين KB

    (1996) الآثار التفاضلية للآفات المقعدة البطنية على تفضيل المكان المشروط الناجم عن المورفين والأمفيتامين. علم الأعصاب 71: 701-708.

  34. ↵
    1. Paladini CA ،
    2. Fiorillo CD ،
    3. موريكاوا ،
    4. وليامز ج

    (2001) يقوم الأمفيتامين بشكل انتقائي بحظر انتقال الغلوتامات المثبطة في الخلايا العصبية الدوبامين. نات نيوروسكي 4: 275-280.

  35. ↵
    1. Pan WH،
    2. سونغ جي سي
    3. فوه اس ام

    (1996) يحسن التطبيق المحلي للأمفيتامين في المنطقة القطبية البطنية إطلاق الدوبامين في النواة المتكئة والقشرة الأمامية الفصمية الوسطى من خلال العصبية النورأدرينية. J Pharmacol Exp Ther 278: 725-731.

  36. ↵
    1. بونتيري FE ،
    2. تندا جي ،
    3. دي كيارا جي

    (1995) الكوكايين الوراثي ، المورفين ، والأمفيتامين تفضيلياً زيادة الدوبامين خارج الخلية في "الصدفة" مقارنة مع "جوهر" نواة الفئران المتكئة. Proc Natl Acad Sci USA 92: 12304-12308.

  37. ↵
    1. Puglisi-Allegra S ،
    2. Cabib S

    (1997) علم الادوية النفسية للدوبامين: مساهمة الدراسات المقارنة في سلالات الفئران الفطرية. بروغ Neurobiol 51: 637-661.

  38. ↵
    1. روبنز تي.
    2. ايفرت BJ

    (1999) إدمان المخدرات: عادات dab تضيف ما يصل. الطبيعة 398: 567-570.

  39. ↵
    1. روبنسون تي ،
    2. Berridge KC

    (2001) التوعية الحافزة والإدمان. الإدمان 96: 103-114.

  40. ↵
    1. روفمان جى ال
    2. Lipska BK ،
    3. بيرتولينو أ ،
    4. Van Gelderen P،
    5. أولسون AW ،
    6. Khaing ZZ ،
    7. Weinberger DR

    (2000) الآثار المحلية والمصب من الآفات excitotoxic في القشرة الفص الجبهي وسطي الفئران في إشارات الجسم الحي 1H-MRS. Neuropsychopharmacology 22: 430-439.

  41. ↵
    1. روثمان آر بي ،
    2. باومان MH ،
    3. Dersch CM ،
    4. روميرو DV ،
    5. أرز KC ،
    6. كارول FI ،
    7. Partilla JS

    (2001) المنشطات الجهاز العصبي المركزي من نوع الأمفيتامين الإفراج عن بافراز أكثر فعالية من الإفراج عن الدوبامين والسيروتونين. المشبك 39: 32-41.

  42. ↵
    1. Schildein S ،
    2. أغمو إس ،
    3. Huston JP ،
    4. Schwarting RKW

    (1998) حقن Intraaccumbens للمادة P والمورفين والأمفيتامين: آثار على تفضيل المكان المشروط والنشاط السلوكي. الدماغ الدقة 790: 185-194.

  43. ↵
    1. شي WX ،
    2. Pun CL ،
    3. تشانغ XX ،
    4. جونز MD ،
    5. Bunney BS

    (2000) الآثار المزدوجة من الأمفيتامين د على الخلايا العصبية الدوبامين بوساطة مستقبلات الدوبامين و nondopamine. J Neurosci 20: 3504-3511.

  44. ↵
    1. Snoddy AM ،
    2. تسيل ري

    (1985) Prazosin: تأثير على التنبيه المنبثق عن الحركة الحركية والنشاط الحركي في الفئران. يورو J Pharmacol 116: 221-228.

  45. ↵
    1. سبنج AJ ،
    2. Tegelenbosch RA ،
    3. Buma MO ،
    4. Noldus LP

    (2001) نظام تتبع الفيديو EthoVision: أداة لظهور الظواهر السلوكية للفئران المعدلة وراثيا. فيسيول بيهاف 73: 731-744.

  46. ↵
    1. تاسين ج ب

    (1998) التفاعلات بين النوربينفرين والدوبامين في قشرة الفص الجبهي ومنطقة tegmental البطنية: ملاءمة للأمراض العقلية. Adv Pharmacol 42: 712-716.

  47. ↵
    1. Tzschentke TM

    (1998) قياس مكافأة مع نموذج تفضيل المكان المشروط: مراجعة شاملة لتأثيرات المخدرات ، والتقدم الأخير والقضايا الجديدة. بروغ Neurobiol 56: 613-672.

  48. ↵
    1. Tzschentke TM ،
    2. شميت و

    (1998a) آفات الحامض الكينوليني المتقطعة من الفئران القبلية الأمامية prelimbic prelimbic تؤثر على الكوكايين و MK-801- ، ولكن ليس المورفين والأمفيتامين الناجم عن المكافأة والتفعيل النفسي كما يقاس مع نموذج تكييف تفضيل المكان. Behav Brain Res 97: 115-127.

  49. ↵
    1. Tzschentke TM ،
    2. شميت و

    (1998b) آثار آفات الحامض الكينوليني منفصلة من القشرة الفص الجبهي الإنزيمية الفوسفاتية على تفضيل المكان المشروط الناجم عن المخدرات. Behav Pharmacol 9 [Suppl 1] S87.

  50. ↵
    1. Ventura R ،
    2. Cabib S ،
    3. Puglisi-Allegra S

    (2001) مواجهة استجابة الدوبامين mesocorticolimbic تعتمد على النمط الجيني للتوتر. علم الأعصاب 104: 627-631.

  51. ↵
    1. Vezina P

    (1993) الأمفيتامين حقن في المنطقة tegmental تحسس النواة المتكئة استجابة الدوبامين إلى الأمفيتامين النظامية: دراسة في microdialysis في الجسم الحي في الفئران. الدماغ الدقة 605: 332-337.

  52. ↵
    1. Volkow ND ،
    2. فاولر شبيبة

    (2000) الإدمان ، وهو مرض من الإكراه والقيادة: مشاركة القشرة الدماغية الأمامية. Cereb اللحاء 10: 318-325.

  53. ↵
    1. وايس اف ،
    2. هيرد ييل
    3. Ungerstedt U ،
    4. ماركو أ ،
    5. بلوتسكى
    6. Koob GF

    (1992) يرتبط الارتباط الكيميائي العصبي بين الكوكايين والإيثانول بإدارة ذاتية. Ann NY Acad Sci 654: 220-241.

  54. ↵
    1. Westerink BHC ،
    2. Enrico P ،
    3. Feimann J ،
    4. دي فريس JB

    (1998) علم الصيدلة من الخلايا العصبية الدوبامين المسكنية. دراسة التحليل الجزئي المزدوج في المنطقة القطبية البطنية وقشرة الفص الجبهي في الدماغ الفئران. J Pharmacol Exp Ther 285: 143-154.

  55. ↵
    1. Whishaw IQ ،
    2. Fiorino D ،
    3. Mittleman G ،
    4. كاستانيدا إي

    (1992) هل تتنافس هياكل الدماغ الأمامي على التعبير السلوكي؟ الأدلة من السلوك الذي يسببه الأمفيتامين ، microdialysis ، وآفات accumbens caudate في القشرة المخية الأمامية الإنسية الفئران. الدماغ الدقة 576: 1-11.

  56. ↵
    1. وايز RA ،
    2. Rompre PP

    (1989) دنجامين الدماغ ومكافأة. انو القس Psychol 40: 194-225.

  57. ↵
    1. شو واو
    2. Gainetdinov RR،
    3. Wetsel WC ،
    4. جونز ريال ،
    5. بون لام ،
    6. ميلر جي دبليو ،
    7. وانغ YM ،
    8. كارون MG

    (2000) الفئران التي تفتقر إلى ناقل norepinephrine لها حساسية شديدة لمثيرات نفسية. نات نيوروسكي 3: 465-471.

المقالات التي تستشهد من هذا المقال

  • تجربة تافهة بعد الولادة تؤثر على الحساسية للمكافآت الطبيعية وتزيد من الحساسية تجاه الأحداث السلبية في حياة الكبار Cerebral Cortex و 1 July 2013 و 23 (7): 1606-1617
  • انفصال نيوروبيوبيولوجي لاسترجاع وإعادة تجميع الذاكرة المرتبطة بالكوكايين Journal of Neuroscience، 16 January 2013، 33 (3): 1271-1281
  • تتفاعل النواة المتكئة بالدوبامين مع الأمفيتامين نتيجة لضعف الترابط الاجتماعي في أنواع القوارض أحادية الزوجة PNAS و 19 January 2010 و 107 (3): 1217-1222
  • تأثير ميثيلفينيديت على فئران Knockin مع ناقلة الدوبامين المقاومة للميثيل فينيدات Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics، 1 November 2008، 327 (2): 554-560
  • القشرة الإنسية Prefrontal Cortex تحدد استجابة Accumbens Dopamine للإجهاد من خلال التأثيرات المعارضة للنوربينفرين والدوبامين Cerebral Cortex و 1 December 2007 و 17 (12): 2796-2804
  • الآليات Noradrenergic في استعادة الكوكايين المستحثة من المخدرات تسعى في القرود السنجاب Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics، 1 August 2007، 322 (2): 894-902
  • اقتران وظيفي بين القشرة الأمامية والخلايا العصبية الدوبامين في منطقة Tegmental بطني Journal of Neuroscience، 16 May 2007، 27 (20): 5414-5421
  • يحدد نظام الكاتيكولامين قبل الجبهي / المتراكم إحالة البصيرة التحفيزية إلى المنبهات المتعلقة بالمكافأة والنفور. PNAS و 20 March 2007 و 104 (12): 5181-5186
  • التحسس السلوكي للأمفيتامين ناتج عن عدم الفصل بين العصبونات النورأدرينية والخلايا السيروتونينية PNAS و 9 May 2006 و 103 (19): 7476-7481
  • الافراج قبل القشرية نورإبينيفرين القشرية أمر بالغ الأهمية لمكافأة بفعل المورفين ، وإعادة الإصدار والدوبامين الافراج في النواة المتكئة Cerebral Cortex و 1 December 2005 و 15 (12): 1877-1886
  • Noradrenaline و Dopamine Efflux في اللحاء الأمامي في علاقتها بالتكييف الكلاسيكي Journal of Neuroscience، 10 March 2004، 24 (10): 2475-2480
  • الفصل بين المكافأة الأمفيتامينية والتحفيز الحركي بين Nucleus Accumbens Medial Shell و Core Journal of Neuroscience، 16 July 2003، 23 (15): 6295-6303