تنشيط مستقبلات الدوبامين في النواة المتكاثرة يعزز سلوك النهج المقرب المدعوم بسكروزر (2016)

الجبهة Behav Neurosci. 2016 Jul 14 ؛ 10: 144. doi: 10.3389 / fnbeh.2016.00144. eCollection 2016.

دو هوفمان جي1, نيقولا سم1.

ملخص

يعمل تنشيط مستقبلات الدوبامين في النواة المتكئة (NAc) على تشجيع البحث عن الطعام القوي المليء بالبيئة في الجرذان الجائعة. ومع ذلك ، تستجيب الفئران التي تتغذى بالإعجاب ، على عدد أقل من الإشارات التنبؤية الغذائية ، خاصة عندما تكون قيمة المكافأة الغذائية منخفضة. هنا ، قمنا بالتحقيق فيما إذا كان هذا الاختلاف يرجع إلى الاختلافات في درجة تفعيل مستقبلات الدوبامين في NAc. أولاً ، لاحظنا أنه على الرغم من أن الفئران التي حصلت على حق الوصول إلى الطعام في الحظائر في أقفاصها المنزلية قد اقتربت من مقبس غذائي استجابة لمنبهات الثواب-التنبؤية ، فقد انخفض عدد هذه المناهج مع تراكم مكافآت الغذاء لدى الحيوانات. ومن المثير للاهتمام أن النهج المتبع في تناول الطعام قد حدث في مجموعات ، حيث تلا ذلك العديد من الاستجابات المتلقاة تليها عدم الاستجابة المتتالية.

اقترح هذا النمط أن السلوك تمليه التحولات بين دولتين ، متجاوبة وغير مستجيبة. حقن من D1 أو ناهضات D2 مستقبلات الدوبامين في جرعة NAc زيادة استجابة جديرة بالاعتماد عن طريق تعزيز التحولات إلى الحالة المتجاوبة وعن طريق منع التحولات إلى الدولة غير مستجيبة. وعلى النقيض من ذلك ، فإن الخصوم من مستقبلي D1 أو D2 قد شجعوا نوبات طويلة من عدم الاستجابة عن طريق تحفيز الانتقال إلى الحالة غير المستجيبة ومن خلال منع الانتقال إلى الحالة المستجيبة.

علاوة على ذلك ، كان السلوك الحركي خلال الفترة الفاصلة بين التجارب مرتبطًا بالحالة المستجيبة ، وزاد أيضًا من خلال ناهضات مستقبلات الدوبامين. هذه النتائج تشير إلى أن تفعيل مستقبلات الدوبامين NAc يلعب دورا هاما في تنظيم احتمال تناول الطعام في ظل ظروف الشبع المعياري.

الكلمات المفتاحية: إدمان؛ انقراض؛ الحركة. mesolimbic. بدانة؛ سلوك يسعى إلى المكافأة تخمة

PMID: 27471453

PMCID: PMC4943936

دوى: 10.3389 / fnbeh.2016.00144

المُقدّمة

بالنسبة لحيوان جائع ، فإن القرار بالاستجابة إلى جريدة تنبؤية غذائية هو قرار تافه. تستجيب الحيوانات الجائعة المدربة جيداً إلى كل ما يشير إلى توفر الغذاء. ومع ذلك ، فإن احتمالية ونشاط هذه الاستجابات أقل في الحالة المعيارية للشبع. ما هي الآليات العصبية التي تحدد احتمال تناول الطعام في مثل هذه الظروف؟ لأن الاستجابة إلى الإشارات التنبؤية الغذائية في غياب الحاجة للسعرات الحرارية من المحتمل أن تساهم في زيادة استهلاك السعرات الحرارية (Boulos et al.، . بويلاند وهالفورد ، ) ، الإجابة على هذا السؤال هي خطوة مهمة نحو فهم كل من السعرات الحرارية المعتادة وتناول غير منظم في السمنة.

لقد بدأنا بملاحظة أن تنشيط مستقبلات الدوبامين في النواة المتكئة (NAc) أمر بالغ الأهمية للنهج الملحوظ تجاه الكائنات المرتبطة بالغذاء في ظل ظروف يختلف فيها موضع بدء الجرذ من تجربة إلى أخرى. في ظل هذه الظروف ، يؤدي حقن مضادات مستقبلات الدوبامين D1 أو D2 في قلب NAc إلى تقليل نسبة الإشارات التي تستجيب لها الحيوانات عن طريق زيادة زمن الوصول لبدء النهج (Nicola ، ). تنجم هذه التأثيرات عن انخفاض في حجم وانتشار الإثارة المستحثة بالدوبامين (دو هوفمان ونيكولا). ). هذه الإثارات ، التي لوحظت في نصف الخلايا العصبية NAc تقريبًا ، تسبق بداية الحركة وتكون أكبر عندما يكون الكمون لبدء الحركة أقصر (McGinty et al.، . دو هوفمان ونيكولا ، . موريسون ونيكولا ، ). هناك فرضية واحدة لشرح تقليل الاستجابة في الحيوانات غير المقيدة بالغذاء هو أن أقل الدوبامين يتم إطلاقه في الحيوانات الأقل جوعًا ، وهي فكرة تدعمها الكهروكيميائية ، والتحليل الدقيق ، والأدلة الكهربية (Ostlund et al.، . الفرع وآخرون ، . Cone et al.، ). وبالتالي ، قد يكون هناك تنشيط أقل لمستقبلات الدوبامين في NAc تحت ظروف الشبع النسبي ، مما يؤدي إلى انخفاض احتمال الاستجابة إلى الإشارات المرتبطة بالأغذية.

من أجل اختبار هذه الفرضية ، سألنا ما إذا كان الحظر الفسيماكولوجي وتفعيل مستقبلات الدوبامين في NAc في الحيوانات غير المقيدة للأغذية يمكن ، على التوالي ، أن يخفف ويقوي الاستجابة. في المرحلة التجريبية ، كان للفئران الحصول على الطعام والماء libitum الإعلانية في أقفاصهم المنزلية من أجل التحريض على حالة من الشبع النسبي ، والتي تقلل إلى حد كبير من احتمال أن الحيوانات سوف تستجيب لعرض تقديمي معين. وقد سمح لنا هذا الاحتمال المنخفض بتقييم ما إذا كانت ناهضات مستقبلات الدوبامين تزيد من هذا الاحتمال ، وهو أمر غير ممكن في الحيوانات الجائعة لأنها تستجيب لكل تلميح تقريبًا. وجدنا أن حجب مستقبلات الدوبامين انخفض استجابة في حين أن تفعيل نفس المستقبلات زادت الاستجابة. هذه النتائج تشير إلى أن احتمال استجابة والغذاء تسعى في الحيوانات المغلفة نسبيا ينظم بنشاط بواسطة الدوبامين NAc.

المواد والأساليب

أشكال حيوانات

تم شراء ثمانية من الرجال Long-Evans الذين وزن 275-300 g من Harlan ويتم إيواؤهم بشكل فردي على دورة 12 h / الظلام. أجريت جميع التجارب في مرحلة الضوء. كانت رعاية الحيوان مطابقة للحسابات المنشورة سابقًا (نيكولا ، . دو هوفمان وآخرون ، . McGinty et al. . دو هوفمان ونيكولا ، . موريسون ونيكولا ، ). عند الوصول ، أعطيت الفئران أسبوع 1 من الراحة ، ثم اعتادوا على التعامل معها من قبل المجرب. بعد التعود ، تم إعادة تقسيم الحيوانات إلى ~ 90٪ من وزن التغذية المجاني قبل البدء في المراحل الأولى من التدريب. بعد المراحل الأولى من التدريب ، تم منح الحيوانات حرية الوصول إلى المعيار في الطعام في قفصهم المنزلي. كانت جميع الإجراءات الحيوانية متسقة مع معاهد الصحة الوطنية الأمريكية دليل لرعاية واستخدام الحيوانات المختبرية وتمت الموافقة عليها من قبل لجنة رعاية واستخدام الحيوان المؤسسي في كلية ألبرت أينشتاين للطب.

غرف التشغيل

استغرق التدريب السلوكي مكان في غرف operant (30 × 25 سم) شراؤها من ميد أسوشيتس. وأجريت التجارب في خزانات توهين الصوت مع أضواء منزل زرقاء مضاءة. تم لعب ضوضاء بيضاء ثابتة (65 dB) داخل الحجرة للحد من الانحرافات عن الضوضاء الخارجية. تم تجهيز الغرف النشطة مع وعاء مكافأة على جدار واحد. وقد قُسِرَ فوتوeamيوم موجود عبر مقدمة الوعاء أزمنة الدخول والخروج. تم استخدام مضخة حقنة ، تقع خارج الغرفة ، لتقديم مكافأة السكروز السائل في وعاء مكافأة. تم تسجيل الطوابع الزمنية السلوكية مع دقة 1 مللي ثانية.

تدريب المهام 2CS

تم تقييد الطعام على الحيوانات خلال مراحل التدريب الأولية. تطلبت المرحلة الأولى من التدريب أن تدخل الحيوانات وعاء الطعام ، مما أدى إلى توصيل 10٪ سكروز سائل. بعد تأخير لمدة 10 ثوانٍ للسماح باستهلاك المكافآت ، كان على الحيوانات مغادرة الوعاء وإعادة إدخاله لكسب مكافأة إضافية. في مراحل التدريب اللاحقة ، تم تقديم تأخيرات لمدة 20 ثانية ثم 30 ثانية بين توافر المكافأة. تم تعيين أداء المعيار عند 100 مكافأة تم الحصول عليها في ساعة واحدة. بعد تحديد أداء المعيار بتأخير 1 ثانية بين توافر المكافأة ، تم إدخال إشارات سمعية تنبأت إما بمكافأة صغيرة أو كبيرة (30 أو 150 ميكرولتر من محلول سكروز 250٪ في الماء). تتكون الإشارات السمعية من نغمة صفارات الإنذار (التي تدور بتردد من 10 إلى 4 كيلو هرتز أكثر من 8 مللي ثانية) ونغمة متقطعة (نغمة 400 كيلو هرتز تعمل لمدة 6 مللي ثانية ، إيقاف لمدة 40 مللي ثانية) ؛ تم تخصيص إشارات لمكافأة كبيرة وصغيرة بشكل عشوائي لكل فأر وظلت علاقة حجم المكافأة ثابتة عبر التدريب والتجارب لفأر معين. كان تسليم المكافأة مشروطًا بدخول الجرذ إلى وعاء المكافأة أثناء العرض التقديمي ، وعند هذه النقطة تم إنهاء الإشارة. كانت الإشارات تعمل لمدة تصل إلى 50 ثوانٍ. تم اختيار الفاصل الزمني بين التجارب بشكل عشوائي من التوزيع الأسي المقطوع بمتوسط ​​5 ثانية. بمجرد استجابة الحيوانات لأكثر من 30٪ من الإشارات ، تم تغذية الحيوانات libitum الإعلانية في أقفاصهم المنزلية من تلك النقطة حتى نهاية التجارب. بعد استقرار أداء المهمة ، تم تخفيض تركيز السكروز للمكافأة السائلة من 10٪ إلى 3٪ ؛ لم تتغير وحدات التخزين. تم رصد السلوك يوميا حتى تم تحقيق أداء المهام المقارب.

العمليات الجراحية

بعد أن استقر الأداء السلوكي ، تم زرع قنيات توجيهية ثنائية تستهدف نواة NAc المزروعة بشكل مزمن كما وصف سابقا (نيقولا ، . لاردوكس وآخرون ، ). باختصار ، تم تخدير الحيوانات مع isofluorane ووضعها في إطار التجسيمي مع رئيس شقة. تم حفر ثقوب صغيرة ثنائيا في الجمجمة في 1.4 ملم الأمامي و ± 1.5 ملم الجانبي من Bregma. تم استخدام ذراع التجسيمي لوضع بدقة قنية في هذه الثقوب ومن ثم خفضها في الدماغ إلى عمق نهائي من 6 ملم من الجزء العلوي من الجمجمة (2 ملم فوق NAc). عقدت Cannulae في مكانها مع مسامير العظام وأسمنت الأسنان. وضعت اثنين من المشاركات مترابطة عموديا على الجمجمة ومضمنة في الاسمنت الأسنان. هذه الوظائف موصولة ببراغي إلى مرحلة رأس تحتوي على اثنين من مصابيح LED ، مما يسمح بالتتبع التلقائي للفيديو أثناء التجارب. تلقت الحيوانات الإنروفلوكساسين بالمضاد الحيوي قبل و بعد 1 بعد الجراحة. بعد الجراحة ، أعطيت الفئران أسبوع 1 للتعافي قبل أن تبدأ فترة إعادة التدريب لفترة وجيزة بعد الجراحة في مهمة 2CS.

المخدرات

تم شراء الأدوية من Sigma وتم حله طازجًا في 0.9٪ محلول معقم في اليوم الذي تم استخدامه فيه. كانت جرعات الدواء لكل جانب هي: "ناهض D1 منخفض" ، 0.1 μg SKF81297 ؛ "D1 agonist high ،" 0.4 μg SKF81297؛ "D1 antagonist" ، 1.1 μg Schering 23390؛ "ناهض D2 منخفض ،" 1 qug quinpirole؛ "D2 agonist high ،" 10 μg quinpirole؛ "D2 antagonist" ، 2.2 racg raclopride.

إجراء Microinjection

كما هو موضح سابقا (نقولا ، . لاردوكس وآخرون ، ) ، تم تقييد الفئران بلطف بمنشفة بينما تم إدخال 33 ga عن طريق الحقن في قنية التوجيه ، بحيث قام الحاقن بتمديد 2 ملم إضافيًا من الجزء السفلي من الدليل ، ليصل إلى مركز قلب NAc. بعد 1 دقيقة ، تم حقن 0.5 ofL من محلول الدواء عبر 2 دقيقة مع مضخة حقنة دقيقة. أعطيت الأدوية 1 دقيقة لتنتشر ، وبعد ذلك وضعت على الفور الحيوانات في غرف استثنائية. كان ترتيب حقن المخدرات عشوائيا عبر الفئران. تم إجراء الحقن مرتين في الأسبوع (كل يوم ثلاثاء وأيام الخميس أو الجمعة) ، مع جلسة غير متدخلة تعمل في اليوم السابق لكل حقنة لضمان استرجاع السلوك من الحقن السابق.

تتبع الفيديو

في أيام الاختبار ، تم تسجيل موضع الجرذ باستخدام كاميرا علوية (30 إطارًا / ثانية) ونظام تتبع آلي (إما Plexon Cineplex أو Noldus Ethovision). قام هذا النظام بتتبع مواضع x و y لمصابيح LED الحمراء والخضراء المرفقة برأس الفئران. كما سبق وصفه (نقولا ، . McGinty et al. . دو هوفمان ونيكولا ، . موريسون ونيكولا ، ) ، لتحديد موضع الجرذ في الغرفة الفعالة ، قمنا بحساب النقطه الوسطى (النقطة المركزية) بين مصابيح LED لكل إطار فيديو. تم تقريب المواضع المفقودة حتى 10 إطارات متتالية خطيًا ؛ إذا كان> 10 إطارات متتالية مفقودة ، فسيتم تجاهل البيانات. لكل إطار ، قمنا بعد ذلك بحساب SD لمسافات مواضع النقطه الوسطى داخل نافذة زمنية قدرها 200 مللي ثانية. عند تحويل السجل ، تم توزيع قيم SD هذه بشكل ثنائي ، حيث تمثل الذروة السفلية فترات من عدم الحركة وحركة الذروة العليا. ثم نلائم دالتين غاوسيتين لهذه التوزيعات وتم تحديد عتبة الحركة على أنها النقطة التي يتداخل فيها التوزيعان العلوي والسفلي مع الأقل. تم تعريف الحركة على أنها 8 إطارات متتالية فوق هذا الحد.

تحليل البيانات

فشل أحد الجرذان في إعادة الوصول إلى مستويات أداء ما قبل الجراحة بعد زرع القنية ، وبالتالي لم يخضع لإصابات دقيقة. أصبحت الكانيولا من جرذ ثان مسدودة وبالتالي لم يتم تنفيذ بعض الجرعات الصغيرة. وهكذا ، تم الحصول على البيانات من 7 microinjections لبعض التجارب و 6 للآخرين. تم تصدير الطوابع الزمنية السلوكية وبيانات موقع تتبع الفيديو الخام وتم إجراء التحليل مع إجراءات مخصصة في بيئة الحوسبة الإحصائية R (فريق R Core ، ).

بالأرقام 1B-E، قمنا بحساب نسبة استجابة cue عن طريق قسمة عدد الإشارات التي تم الرد عليها من خلال عدد الإشارات المعروضة في 15 min أو 1 h bins ورسمتها كوسيلة عبر الجلسة. لتقييم متغيرات المهمة التي تؤثر على الأداء في كل دواء ، استخدمنا التدابير المتكررة ANOVA مع نسبة الاستجابة كمتغير تابع مع عاملين ، الفاصل الزمني (1 و 2 h) ونوع cue (كبير وصغير). بعد خاصة اثنين من الذيل يقترن t- تم استخدام الاختبارات داخل كل حالة دواء لاختبار ما إذا كان وقت الجلسة ونوع التلميح (الكبير والصغير) قد أثر بشكل كبير على نسبة الاستجابة ولش ذو الذيلين tتم استخدام اختبارات لمقارنة نسب الاستجابة لكل عقار للمحلول. قيم P لـ بعد رعتم تصحيح الاختبارات باستخدام إجراء تصحيح مقارنات متعددة Sidak. تم تعيين عتبة أهمية لجميع الاختبارات الإحصائية في p <0.05. يمكن العثور على نتائج جميع الاختبارات الإحصائية في الجدول Table11.

الشكل 1  

منشطات مستقبلات D1 و D2 والمناهضات ، على التوالي تعزيز وتخفيف النهج المستحق للمكافأة. (A) 2CS + مهمة تخطيطية. الوقت ليس على نطاق واسع. (قبل الميلاد) معدل استجابة متوسط ​​جلسة واحدة (النسبة المئوية للعناوين المستجيبة) في 15 أقل من سندات زمنية للإشارة إلى ذلك ...
الجدول 1  

النتائج الاحصائية.

بالأرقام 2F، Gتم تمييز الإشارات بدون استجابة ، وتم تعريف "الإيقاف المؤقت" كمحاكمات متتالية 2 بدون استجابة. تم تعريف طول التوقف المؤقت على أنه الفاصل الزمني بين الإشارات مع الاستجابات. يتم احتساب الوقت التراكمي الذي يقضيه في الإيقاف المؤقت مقابل رقم الإيقاف المؤقت المتسلسل (الألواح اليسرى) ، ويظهر متوسط ​​الوقت التراكمي الذي تم إنفاقه في الإيقاف المؤقت خلال نهاية الجلسة في مخططات الشريط (اللوحات اليمنى). تم استخدام ANOVAs في اتجاه واحد مع نوع المخدرات كعامل لتقييم ما إذا كان عدد من التوقف المؤقت أو الوقت التراكمي الذي يقضيه في فترات توقف مختلفة بين الأدوية. بعد خاصة ولش ثنائي الذيل مصحح من Sidak tتم استخدام الاختبارات لمقارنة كل من رقم التوقف المؤقت والوقت الإجمالي الذي يقضيه في التوقف المؤقت لكل عقار ومحلول ملحي.

الشكل 2  

تعمل منبهات مستقبلات D1 و D2 على تقليل الوقت المستغرق في الحالة غير المتجاوبة. (A-E) تظهر Rasters خمسة جلسات المثال ، واحدة لكل عقار (جرعات عالية فقط). يمثل كل سطر الوقت الذي يتنبأ فيه جديلة كبيرة (سوداء) أو مكافأة صغيرة (برتقالي) ...

In أرقام 4A ، C ، F ، Hكل محاكمة t تم ترميز كإستجابة (R +) أو فشل في الحصول على استجابة (R−). ثم قمنا بحساب الاحتمالية التجريبية لحدوث R + أو R− في t+ 1. ينتج عن هذا الإجراء مقاييس احتمالية 4 ، ويرتبط كل منها بنمط استجابة فريد ولا يوجد رد على تجربتين متتاليتين ، t و t+ 1: P(R + R +), P(R + R-), P(R-R-), P(R-R +). عندما يتم ترتيب هذه الاحتمالات بحيث يكون كل زوج يبدأ بنوع الاستجابة نفسه (R + أو R−) على نفس الصف من مصفوفة 2 2 ، يتغير كل صف إلى واحد ؛ أي ، المصفوفة هي مؤشر ستوكاستيك الصحيح. في أرقام 4A ، C ، F ، H، رسمنا (بشكل منفصل لكل دواء) متوسط ​​الاحتمالات لكل مقطع مع قيم الصف لهذه المصفوفات على نفس المحور. فمثلا، P(R + R +), P(R + R-) على المحور الرأسي لأن كل ثنائي يبدأ بـ R +. نظرًا لأن كل صف من كل مصفوفة يصل إلى واحد ، فإن قيم المصفوفة كلها إيجابية ، ويمكن للجرذ أن ينتقل بحرية من الاستجابة (R +) إلى الحالة غير المستجيبة (R−) ، والعكس صحيح ، فإن المصفوفة العشوائية يمكن أن تصف ماركوف السلسلة التي يمكن حساب المتجه الاحتمالي الثابت لها. هذه المتجهات الاحتمالية هي تقديرات لاحتمالية العثور على الفئران في الحالة المستجيبة وغير المستجيبة في حالة ثابتة من سلسلة ماركوف (الشكل (Figure3) .3). لحساب مكونات π ، قمنا بتحويل كل مصفوفة ، ووجدت قيم eigenvalues ​​الأيسر للمصفوفات المنقولة ثم قسمت هذه القيم بمجموعها (الذي يضمن أن مكونات π sum إلى 1). يتم رسم المتجه المتوسط ​​الاحتمالي لكل مجموعة معالجة في الأشكال 4B، D، G، I. وبالتالي ، لدينا طريقتان فريدتان لتوصيف السلوك: من خلال المصفوفة العشوائية ، والتي تبين بشكل تخطيطي احتمالات الانتقال المتوسطة ، وبواسطة متجهات الاحتمالات الثابتة ، والتي تنتج تقديرا لاحتمالية أن الفأر إما مستجيب أو غير مستجيب حالة. لمقارنة نواقل الاحتمال هذه عبر الأدوية والوقت ، طرحنا عنصرين من π ، وهو نهج يحفظ المعلومات حول الاتجاه النسبي لزوج تقديرات الاحتمال. بالأرقام 4E، J، قمنا بتخطيط المتوسطات الوسيطة المتوسطة والمتوسطة لهذه الاختلافات داخل كل دواء على حدة لكل جلسة hr. لتحديد كل دواء سواء اختلفت هذه المتجهات الاحتمالية بين الدورتين الأولى والثانية من الجلسات ، قارنا فروقها مع اختبارات رتبة ويلكوكسون الموقعة المقترنة. بعد ذلك ، أجرينا اختبارات Wilcoxon الموقعة غير المقارن (المالحة مقابل الدواء) في كل ساعة ، وصححت قيم P 6 (واحد لكل عقار مقابل محلول ملحي) مع تصحيح Sidak.

الشكل 3  

رسم تخطيطي لنموذج ماركوف المكون من دولتين. في تجربة معينة ، يمكن للفأر البقاء في الاستجابة (الدائرة اليسرى والسهم الحلقي) أو الحالة غير المستجيبة (الدائرة اليمنى والسهم المتعرج) أو الانتقال إلى الحالة الأخرى (الأسهم بين الدوائر). كل ...
الشكل 4  

تعمل منبهات مستقبلات D1 و D2 على تعزيز الترانزيستورات من الحالة غير المستجيبة إلى الحالة المتجاوبة. (A، C، F، H). تعرض هذه الرسوم البيانية احتمالات الانتقال المرتبطة لكل 4 من الأزواج الممكنة الاستجابة / عدم الاستجابة ، وتحسب مع المعادلة الواردة في ...

بالأرقام 5A، Bتم عزل الإشارات التي استجاب لها الحيوان أولاً. في الشكل Figure5A، 5Aتم حساب تراكبات الحيوان لبدء الحركة الموجهة نحو الوعاء (القضبان اليسرى) والوصول إلى وعاء المكافأة (أشرطة اليمين) وتم رسمها كمتوسط ​​الجلسة. في الشكل Figure5B، 5B، حسبنا ، لكل تجربة ، طول المسار (بالسنتيمتر) الذي سلكه الحيوان إلى الوعاء من موضعه عند بداية الإشارة. ثم قمنا بحساب النسبة بين قيمتين: (أ) مسافة الخط المستقيم بين موضع الجرذ عند بداية الإشارة والمقبس ، و (ب) طول المسار الفعلي الذي تم اتخاذه للوصول إلى الوعاء. تسمى هذه النسب أ: ب قيم "كفاءة المسار" ؛ تتراوح من 0 إلى 1 ، مع وجود قيم أقرب إلى 1 تشير إلى مسارات أكثر كفاءة (أقل دائرية). تم رسم كفاءات المسار كوسائل جلسة متقاطعة لكل نوع من أنواع الأدوية. لتقييم ما إذا كانت كل من قيم وقت الاستجابة هذه أو مقياس كفاءة المسار تختلف بين الأدوية ، أجرينا ANOVAs بطريقة واحدة مع الدواء كعامل. في الشكل Figure5C، 5Cولكل تجربة مع إدخال وعاء مكافئ ، قمنا بحساب عدد إدخالات الوعاء 5 s قبل بدء ظهور cue و 5 s بعد بدء التشغيل. ثم تم تحويل هذه التهم إلى معدلات (إدخالات لكل s) عن طريق جمعها على جميع التجارب المكافئة في الجلسة وتقسيم هذه القيمة من خلال عدد التجارب المكافأة مضروبة في 5 s (أطول طول تجريبي ممكن). يتم عرض معدلات متوسط ​​الدورة لكل دواء في شريط المؤامرات في الشكل Figure5C.5C. لمقارنة هذين المعدلين ، لكل دواء ، استخدمنا مقاييس متكررة ANOVA مع الفاصل الزمني (الفواصل الزمنية السابقة واللاحقة) كمتغير مستقل. لمقارنة معدلات دخول الوعاء بين المحلول الملحي والمخدرات في كل فترة زمنية ، أجرينا ويلش المصحح من Sidak t-tests. في الشكل Figure5D، 5D، قمنا بفرز التجارب حسب طول الفاصل الزمني inter-trial (ITI) السابق وقمت بتجميع هذه القيم في سندات 10 s. ثم قمنا بحساب نسب الاستجابة للتجارب مع ITIs التي وقعت داخل كل سلة وحسبت متوسط ​​الدورة لكل دواء. استخدمنا رقم حاوية بنكية ITI كعامل في إجراءات متكررة ANOVA لتقييم ما إذا كان احتمال الاستجابة في كل دواء يختلف باختلاف فترات ITI. في الشكل Figure5E، 5Eولكل محاكمة ، قمنا بحساب إجمالي المسافة المقطوعة (بالكمية) خلال ITI قبل بدء التشغيل. ثم قمنا بحساب المسافة المتوسطة داخل الدورة المقطوعة في مؤشرات ITI السابقة التي استجاب لها الحيوان ، وبالمثل بالنسبة للدلائل التي لم يستجب لها الحيوان. لتقييم ما إذا كانت المسافة الإجمالية المقطوعة تختلف بين التجارب مع وبدون استجابة متجاوزة لاحقة ، داخل كل عقار استخدمنا التدابير المتكررة ANOVA مع نوع الاستجابة كعامل. بعد ذلك ، أجرينا بعد خاصة سيداك المصحح ويلش tاختبارات لمقارنة متوسط ​​أطوال المسير تنقل لكل نوع استجابة (المخدرات مقابل المالحة).

الشكل 5  

تعمل ناهضات الدوبامين على زيادة الحركة ، ولكن لا يمكن عزو الاستجابة المتزايدة إلى زيادة الحركة. (ا) تظهر مجموعة الأشرطة اليسرى تأثيرات حقن المحاليل المالحة و D1 و نواقل D2 على متوسط ​​زمن الانتقال لبدء الحركة بعد ...

علم الانسجة

تم تخدير الحيوانات بعمق مع Euthasol وقطع رأسه مع المقصلة. تمت إزالة العقول بسرعة من الجمجمة وثبت بعد ذلك في الفورمالين. قبل تشريحها مع ناظم البرد ، كانت cryoprotected العقول عن طريق الغمر في السكروز 30 ٪ لعدة أيام. تم تلوين الأقسام (50 μm) لمادة Nissl لتصور القنية وممرات الحاقن. يظهر تقديرات مواقع الحقن لكل حيوان في الشكل Figure66.

الشكل 6  

إعادة البناء النسيجي لمواقع الحقن. يصور الشكل قسمين إكليليين من دماغ الفئران الذي يشمل غالبية المدى الأمامي الخلفي للـ NAc (0.8 - 2.8 mm الأمامي من Bregma). تمثل النقاط السوداء تقديرات الموقع ...

النتائج

احتمال الاستجابة

قمنا بتدريب الجرذان 8 للرد على الإشارات السمعية المتميزة التي تنبأت إما بمكافأة سكروز صغيرة أو كبيرة (الشكل (Figure1A) .1A). على الرغم من أن الحيوانات لم تكن مقيدة بالغذاء ، إلا أنها استجابت إلى كل تنبؤ تقريبًا بسكروز السكر السائل 10٪ (الأرقام 1B، C، خطوط سوداء) في حين لا يميز بشكل كبير بين كبير (الشكل (Figure1B) 1B) والصغيرة (الشكل (Figure1C) 1C) مكافأة التوفر. في المقابل ، من اليوم الأول تم تخفيض تركيز مكافأة السكروز من 10٪ إلى 3٪ ، لوحظ حدوث تجاوب واضح في الاستجابات المتداولة عبر 2 h للاختبار (الأرقام 1B، Cوالخطوط الرمادية). هناك على الأقل تفسيران محتملان لهذا التأثير. أولاً ، يمكن أن يكون ذلك بسبب حالة من الشبع حيث أن الحيوانات تتراكم في المغذيات مع استجابات متتالية. ومع ذلك ، فمن غير المحتمل أن يتراكم المغذيات بشكل أسرع مع 10٪ من مكافئات السكروز 3٪ من نفس الحجم ، ومع ذلك كان التراجع أكثر وضوحًا مع 3٪ سكروز. الاحتمال الثاني ، الذي نفضله ، هو أنه في حين أن 10٪ سكروز يعزز بشكل كاف للحفاظ على الاستجابة طوال الجلسة ، فإن أحجامًا مماثلة من 3٪ سكروز ليست كذلك. أيا كان سببها ، سمح لنا تأثير الجري لأسأل ما إذا كان تفعيل مستقبلات الدوبامين باستخدام المنشطات الخارجية يزيد من نسبة الاستجابة. لا يمكن الإجابة على هذا السؤال باستخدام مكافئات السكروز 10٪ أو في الحيوانات المقيدة بالغذاء لأن الاستجابة الأساسية قريبة من 100٪ في تلك الظروف وبالتالي لا يمكن زيادتها.

وبحلول الوقت الذي استقر فيه الأداء ، بعد أيام من التحول إلى 4٪ مكافآت السكروز ، ظهر اختلاف في الاستجابة لمنبهات المكافآت الكبيرة والصغيرة في بداية الجلسة (قارن الشكل Figure1B1B مع الشكل Figure1C)؛ 1C)؛ تضاءل هذا الاختلاف مع تقدم الجلسة والاستجابة لكل من النوعين. هذا الاختلاف الهام بين الاستجابة الكبيرة والصغيرة هو واضح أيضًا في معدل الاستجابة المتوسط ​​خلال الساعة الأولى من الجلسة بعد الحقن المالحة (التحكم في السيارة) في NAc: استجاب المشاركون لـ 54 ± 5٪ من الإشارات الكبيرة المرتبطة بالمكافأة 33 ± 3٪ من الإشارات الصغيرة المرتبطة بالمكافأة (الأشكال 1D، E، تركت الدوائر السوداء). كان احتمال الاستجابة إلى كل من العظة أقل في الساعة الثانية. علاوة على ذلك ، كانت نسبة الاستجابة للإشارات الكبيرة والصغيرة لا يمكن تمييزها إحصائياً خلال هذه الفترة (الأرقام 1D، Eالدوائر السوداء الصحيحة انظر الجدول Table11 للنتائج الإحصائية). لذلك ، استجابت الحيوانات أكثر للإشارات التي تتنبأ بأكبر من المكافآت الصغيرة فقط في النصف الأول من الدورة.

لفحص النمط الزمني للاستجابة بمزيد من التفصيل ، أنشأنا مؤامرات خطوط المسح التي تعرض وقت كل عرض تقديمي وما إذا كان الحيوان يستجيب (أعلى خطوط المسح ، الشكل Figure2A) 2A) أم لا (النقطية السفلية). كما هو موضح في جلسة المثال قبل الحقن بالمحلول الملحي ، يحدث كلا الاستجابات والفشل للاستجابة عادة في مجموعات من العديد من الإشارات المتتالية (الشكل (Figure2A) .2A). هذا يشير إلى أن هناك دولتين تمليان احتمالية الاستجابة: متجاوبة وغير مستجيبة. علاوة على ذلك ، مع تقدم الدورة ، كان الانخفاض في احتمالية الاستجابة يعود إلى فترات أطول من الوقت المستهلك في الحالة غير المستجيبة (الشكل (Figure2A، 2A، أعلى النقطية). لتحديد مدة تغيير الحالات غير المتجاوبة ، قمنا بتخطيط ، لكل جلسة ، الوقت التراكمي الذي تم إنفاقه في حالة الإيقاف المؤقت (غير المتجاوب) مقابل رقم التوقف المؤقت المتسلسل. في معظم جلسات حقن المياه المالحة ، أصبحت هذه الخطوط أكثر حدة في نهاية الجلسة ، مما يشير إلى أن الدول الفردية غير المستجيبة أصبحت أطول مع تقدم الجلسات (الأرقام 2F، G، خطوط سوداء).

لتقييم مساهمة الدوبامين NAc الأساسي في اتخاذ القرار للاستجابة إلى الإشارات التنبؤية للمكافأة ، قمنا بزيادة أو إنقاص D1 أو D2 مستقبلات الدوبامين عن طريق microinjecting ناهض مستقبلات D1 SKF 81297 أو المضاد SCH 23390 ، أو ناهض مستقبلات D2 quinpirole أو خصم raclopride. وجدنا أن كلا من منبهات D1 و D2 زيادة كبيرة في الاستجابة إلى العظة (الشكل (Figure1D، 1Dومربعات حمراء فاتحة الشكل Figure1E، 1E، المربعات الزرقاء الخفيفة) ؛ على وجه الخصوص ، زادت جرعة منخفضة من كل ناهض الاستجابة فقط في الساعة الثانية ، في حين أن الجرعات العالية زادت الاستجابة خلال الدورة بأكملها (الشكل (Figure1D، 1D، ومربعات فاتحة حمراء مفتوحة. الشكل Figure1E، 1E، ومربعات فاتحة اللون الأزرق الفاتح). بشكل عام ، تم زيادة الاستجابة إلى مؤشرات المكافآت الكبيرة والصغيرة إلى درجات متكافئة تقريبًا ، وكان هذا هو الحال بالنسبة لكل من منبهات مستقبلات D1 و D2 (الأرقام 1D، E والجدول Table11).

كانت هذه الزيادات في نسبة الاستجابة مصحوبة بنمط مختلف من الاستجابة مقارنة مع الحيوانات المعالجة بالملح (الأرقام 2B، C). على النقيض من حالة التحكم ، حيث ازداد الوقت الذي يقضيه في الحالة غير المستجيبة مع تقدم الدورة ، كانت استجابات الحيوانات المعالجة بالنجاة مستدامة بشكل نسبي طوال الجلسة ، مع انتقالات قصيرة ولكن متكررة نسبياً إلى الحالة غير المستجيبة (الشكل (Figure2F، 2F، ناهض D1 ، خطوط حمراء خفيفة. الشكل Figure2G، 2G، ناهض D2 ، خطوط زرقاء خفيفة). قلل كل من النغمات بشكل كبير الوقت التراكمي الذي تم إنفاقه في حالة التوقف غير المستجيبة ومنع بشكل كبير الزيادة الحادة في الوقت التراكمي الذي تم إنفاقه في التوقف المؤقت الذي حدث في الساعة الثانية من الجلسة في الحيوانات المعالجة بالمحلول الملحي.

كان للمضادات لمستقبلات D1 و D2 تأثير معاكس للمنبهات. خفضت الخصوم بقوة الاستجابة إلى الإشارات في النصف الأول من الدورة ، في حين ترك الرد في النصف الثاني دون تغيير (على الأرجح بسبب تأثير الكلمة) (الشكل (Figure1D)، 1D) ، مثلثات حمراء داكنة. (الشكل (Figure1E، 1Eومثلثات زرقاء داكنة). كلا الخصوم أيضا إطالة بشكل ملحوظ الوقت التراكمي الذي يقضيه في الدولة غير مستجيبة (الأرقام 2D، E، F، G).

احتمالات الانتقال

يمكن تفسير الزيادة في استجابات الإشارات الناتجة عن محاسيس D1 و D2 ، وكذلك زيادة الوقت المستغرق في الاستجابة من الحالة غير المستجيبة ، إما عن طريق زيادة احتمال الانتقال من الحالة غير المستجيبة إلى الحالة المتجاوبة ، أو بالعكس ، انخفاض احتمال الانتقال من الاستجابة إلى الحالة غير المتجاوبة (أو كليهما). لتحديد أي من هذه كانت الحالة قمنا بتنفيذ نموذج بسيط اثنين من طراز ماركوف (الشكل (Figure3) 3) بحساب مصفوفات احتمالية الانتقال التجريبي للأزواج المحتملة من الأحداث المتعاقبة في 4: ردان متتابعتان (R + R +) ، استجابة إلى جديلة متبوعة بعدم استجابة إلى الإشارة التالية (R + R−) ، غير - استجابة تليها استجابة (R + R +) ، وعدم استجابة متبوعًا بعدم استجابة (R − R−). لاحظ أن R + R + و R − R − يتوافقان مع الباقي في الحالات المتجاوبة وغير المستجيبة ، على التوالي ؛ وأن R + R− و R − R + يتوافقان مع الانتقال من حالة إلى أخرى. تم حساب احتمال كل من هذه الأزواج من النتائج بتقسيم عدد المرات التي حدث فيها الزوج في نافذة زمنية معينة (على سبيل المثال ، الساعة الأولى من الجلسة) بعدد المرات التي حدث فيها العضو الأول للزوج (على سبيل المثال ، P(R + R-) = ن(R + R-) / N(R +). انظر قسم أساليب تحليل البيانات). لاحظ أن احتمال الانتقال خارج الحالة هو 1 مطروحًا منه احتمال البقاء في حالة (على سبيل المثال ، P(R + R-) = 1 - P(R + R +)). وهكذا ، في أرقام 4A، C، F، H، تظهر البيانات على المحور الرأسي للرسوم البيانية اليسرى متوسط ​​(عبر الفئران) احتمال المحافظة أو الانتقال خارج الحالة المتجاوبة ، بينما تشير البيانات على المحور الأفقي إلى احتمال الحفاظ أو الخروج من الحالة غير المستجيبة .

في الساعة الأولى من الاختبار السلوكي ، تميل الفئران المعالجة بالملح إلى تجميع تجاورها: إذا استجابت إلى جديلة واحدة ، فإن احتمالية الاستجابة إلى الجديلة التالية كانت أكبر من استجابة عدم الاستجابة (P(R + R +) > P(R + R-). الشكل Figure4A، 4A، محور رأسي)؛ في المقابل ، إذا لم يستجبوا للإشارة ، فإن احتمال عدم الرد على الإشارة التالية سيكون أكبر من الاستجابة (P(R-R-) > P(R-R +). الشكل Figure4A، 4A، المحور الافقي). لم يغير العلاج باستخدام ناهض D1 أو D2 بقوة احتمال البقاء في الحالة المستجيبة (R + R +) [أو ، بشكل مكافئ ، احتمال الانتقال إلى الحالة غير المستجيبة (R + R−)] مقارنة بالمحلول الملحي الحقن (الشكل (Figure4A، 4A، محور رأسي). ومع ذلك ، انتقلت الحيوانات المعالجة النغية بشكل ملحوظ أكثر من غير المستجيب إلى الحالة المستجيبة (وبصورة مماثلة ، بقيت في الحالة غير المستجيبة أقل تكرارًا ؛ الشكل Figure4A، 4A، المحور الافقي).

في الساعة الثانية من الدورة ، أظهرت الفئران المعالجة بالملوحة انخفاضًا ملحوظًا في احتمال انتقالها من الحالة غير المستجيبة إلى الحالة المتجاوبة مقارنة بالساعة الأولى (الشكل (Figure4C4C مقابل الشكل Figure4A، 4A، المحور الافقي). علاوة على ذلك ، كانوا أكثر عرضة للانتقال من الاستجابة إلى حالة عدم الاستجابة في الساعة الثانية من الأولى (الشكل (Figure4C4C مقابل الشكل Figure4A، 4A، محور رأسي). لذلك ، مع تقدم الدورة ، تحت ظروف التحكم انخفاض الاستجابة (الأرقام 1B، D) كان بسبب كلتا الدولتين غير المستجيبتين والولدان الأكثر استجابة. تحول العلاج إما مع منبهات D1 أو D2 من احتمالات الاستجابة في الساعة الثانية على كلا المحورين (الشكل (Figure4C) .4C). لذلك ، في حين أنه في الساعة الأولى زاد المنهضون من احتمال الانتقال من الحالة غير المستجيبة دون التأثير على التحولات خارج الحالة المستجيبة ، في الساعة الثانية ، زاد كلتا المحرضين من الانتقال خارج الحالة غير المستجيبة وانخفضت التحولات من الحالة المستجيبة - مما يعني أن المنشطات زادتا طول الحالات المستجيبة وقصر طول الحالات غير المستجيبة. وتجدر الإشارة إلى أن هذه التأثيرات للمنبهات تسببت في احتمال أن تتشابه احتمالات الانتقال في الساعة الثانية مع تلك الموجودة في الساعة الأولى في حالة التحكم. أي أن المنهضات منعت الانخفاض في الاستجابة في الساعة الثانية عن طريق منع التحول الطبيعي نحو احتمالات الانتقال التي تفضل الحالة غير المستجيبة.

قام كل من D1 ومضاد D2 بتحويل الاستجابة في الساعة الأولى على كلا المحورين ، مشيرًا إلى أنهما شجعتا التحولات نحو الحالة غير المتجاوبة وكذلك منع عمليات الانتقال إلى الحالة المتجاوبة (الشكل (Figure4F) .4F). المثير للاهتمام ، في الساعة الثانية ، كانت احتمالات الانتقال في المضاد والمالحة متطابقة تقريبًا (الشكل (Figure4H)، 4H) ، ولم تكن احتمالات الانتقال في الحيوانات التي تمت معالجتها بالمضاد مختلفة بشكل كبير في الساعة الأولى والثانية (الشكل (Figure4F4F مقابل الشكل Figure4H) .4H). تشير هذه النتائج إلى أن مضادات D1 و D2 تحفز ، في الساعة الأولى ، على مجموعة من احتمالات الانتقال التي تتطابق تقريبًا مع تلك التي تحدث عادةً في النصف الثاني من الجلسة في ظروف التحكم ، والتي تقابل الامتدادات الطويلة من عدم الاستجابة للإشارات .

لإجراء مقارنة إحصائية بين احتمالات الانتقال هذه في العقار والمحلول الملحي ، قمنا بحل كل مصفوفة في متجهات احتمالية ؛ أي أننا قدرنا ، من مصفوفات الانتقال ، أن احتمال وجود كل فأر في كل حالة يكون في حالة متجاوبة وغير مستجيبة في الحالة الثابتة لسلسلة ماركوف (انظر الطرائق ، قسم تحليل البيانات ، والشكل Figure3) .3). بالأرقام 4B، D، من الواضح أنه في حالة التحكم (المالحة) ، تتغير التوزيعات الاحتمالية للحالة المستجيبة وغير المستجيبة بقوة نحو الحالة غير المتجاوبة في الساعة الثانية. في المقابل ، هذه الاحتمالات مستقرة نسبيا في كل من ناهض على مدار الجلسة بأكملها. في خصم (الأرقام 4G، I) ، يتم تحويل توزيع احتمالات كل حالة بشكل قوي نحو حالة عدم الاستجابة في كل من hr وهذه الاحتمالات متماثلة تقريبًا لتلك الموجودة في الساعة الثانية في الحيوانات المعالجة بالملح. بالأرقام 4E، J نحن طرح ، لكل دورة hr وكل المخدرات ، مكونات ناقلات الاحتمالات هو مبين في الأرقام 4B، D، G، I. وبالتالي ، فإن القيم فوق وتحت الصفر تشير إلى وجود احتمال أكبر لكونها في الحالة المتجاوبة وغير المستجيبة ، على التوالي. خلال الساعة الأولى في المياه المالحة ، كان هناك احتمال شبه متساو للوجود في الحالات المستجيبة وغير المستجيبة. في الساعة الثانية ، تحول هذا التوزيع لاحتمالات الحالة بشكل ملحوظ نحو الدولة غير المستجيبة (الشكل (Figure4E، 4E، النقاط السوداء اليسرى مقابل النقاط السوداء الصحيحة). في جرعة عالية من ناهض ، كان هناك زيادة كبيرة في احتمال وجود في حالة تستجيب في الساعة الأولى مقارنة بالمحلول الملحي (الشكل (Figure4E، 4E، النقاط اليسرى) وتمت المحافظة على هذا في الساعة الثانية من الدورة (الشكل (Figure4E، 4Eوالنقاط الصحيحة). وبالتالي ، فإن التنشيط التأسيسي لمستقبلات الدوبامين يكفي لتعزيز والحفاظ على حالة الاستجابة في ظل ظروف الشبع المعياري. كان للمضادات تأثير معاكس ؛ قاموا بتحويل توزيعات احتمالية الحالة إلى حالة عدم الاستجابة في كل من الدورتين الأولى والثانية. علاوة على ذلك ، لم يكن هناك فرق إحصائي بين توزيعات احتمالية الحالة في المضاد والمحلول الملحي خلال الساعة الثانية من الدورة. وبالتالي ، فإن منع تنشيط مستقبلات الدوبامين يؤدي إلى حالة غير متجاوبة مع نفس الفعالية مثل تجربة المهام مع مرور الوقت في حالة التحكم. وعلاوة على ذلك ، فإن تنشيط هذه المستقبلات نفسها يعزز بقوة الانتقال إلى الحالة المستجيبة إلى الإشارات التي تتنبأ بمكافأة الطعام حتى في غياب الحاجة إلى السعرات الحرارية.

حركة مقيدة وغير مقيدة

من الممكن أن تكون التأثيرات الناهضة ناتجة عن وجود مداخل أوعية غير موجهة أكبر بسبب زيادة غير محددة في الحركة بدلاً من زيادة في استجابة النهج الموجه للأوعية. لمقارنة هذه الفرضيات ، استخدمنا بيانات تتبع الفيديو لفحص معلمات حركة ما بعد التلميح في التجارب التي أجاب فيها الحيوان على الإشارة. لم يكن هناك فروق ذات دلالة إحصائية بين السيطرة وجلسات علاج ناهض في الكمون لبدء التحرك بعد بداية جديلة (الشكل (Figure5A، 5A، أو الأشرطة اليسرى) أو الكمون للوصول إلى الوعاء (الشكل (Figure5A، 5A، أشرطة اليمين). بالإضافة إلى ذلك ، فإن كفاءة المسار للحركة المشذرة (نسبة طول الخط المستقيم بين الحيوان والوعاء إلى طول المسار الذي اتبعه الحيوان في الواقع) لم تتغير من خلال معالجات ناهض (الشكل (Figure5B) .5B). نظرًا لأنه من المتوقع أن تكون الحركات العشوائية غير الموجهة التي تؤدي إلى دخول الوعاء أقل مباشرة (وبالتالي أقل كفاءة) و / أو تحدث عند وقت استجابة أطول ، تشير هذه الملاحظات إلى أن الحيوانات المعالجة بالناجعة جعلت حركات موجهة نحو وعاء المكافأة بعد جديلة بداية بطريقة مماثلة لحركات النهج المتبعة في المياه المالحة.

بعد ذلك ، قمنا بتقييم ما إذا كان من الممكن أن تكون الزيادات التي تسببها ناهضات في المدخلات الملحوظة بسبب زيادة غير محددة. عند فحص التجارب فقط باستخدام استجابة ، قمنا بمقارنة معدل إدخالات الوعاء في 5 s قبل بدء التشغيل إلى معدل الدخول في 5 s بعد بدء التشغيل. لم المنهضات زيادة كبيرة في معدل متوسط ​​إما إدخالات عفوية أو ملقى (الشكل (Figure5C) 5C) مما يوحي بأن دخول الوعاء لا يزال تحت تحكم الإشعال في ناهض. معا ، والنتائج في الأرقام 5A-C إثبات أن الزيادة في احتمالية النهج المتسلسل الناجم عن المنشطات لا يُعزى إلى عوامل غير محددة مثل الزيادة في الحركة غير الموجهة أو معدل إدخالات الأوعية غير المحفوظة.

الحركة خلال ITIs

وبالرغم من أن الزيادة المستحثة في الاستجابة المستجدة لم تكن تعزى إلى زيادة في الحركة غير الموجهة ، فإن هذا الاستنتاج لا يحول دون إمكانية قيام المنبهات رغم ذلك بإحداث زيادة ملازمة في الحركة غير الموجهة نحو الوعاء. لقياس الحركة خلال ITI ، سألنا أولا ما إذا كان احتمال استجابة جديلة يختلف كدالة لطول ITI. كما هو مبين في الشكل Figure5D، 5Dكانت نسبة الاستجابة (المنهارة عبر الإشارات الكبيرة والصغيرة) ثابتة إلى حد ما عبر النطاق الكامل لأطوال ITI في كل من ناهض ومحلول ملحي. بعد ذلك ، قمنا بحساب متوسط ​​المسافة المقطوعة لكل s من ITI لكل مجموعة من مجموعات المعالجة ، وقارن معدل الحركة هذا عبر التجارب حيث استجابت الفئران ولم تستجب للإشارة اللاحقة. مثير للاهتمام ، في حالة التحكم (المالحة) ، كان هناك قدر كبير من الحركة خلال ITIs متبوعًا بنهج أوعية تم جمعها (الشكل (Figure5E، 5E، شريط أسود صحيح) من عندما فشلت الحيوانات في اتخاذ نهج الوعاء لاحقة (الشكل (Figure5E، 5E، شريط أسود يسار). تشير هذه النتائج إلى أن الحركة غير المحصورة تحدث بتردد أكبر عندما يكون الحيوان في حالة الاستجابة.

لتحديد ما إذا كانت هذه العملية تنطوي على تفعيل مستقبلات الدوبامين في NAc ، قمنا بتقييم آثار منبهات الدوبامين على الحركة أثناء ITI. زادت ناهضة D1 الحركة بشكل ملحوظ خلال ITIs مع وبدون استجابة لاحقة. وبالمثل ، تسبب ناهض D2 إما زيادة كبيرة (تجارب عدم الاستجابة) أو اتجاه إلى زيادة (تجارب الاستجابة) (الشكل (Figure5E) .5E). وبالتالي ، تسبب ناهضات الدوبامين في زيادة شاملة في الحركة خلال ITIs. في ظل وجود ناهضات ، حدث هذا التحرك عند مستويات عالية مماثلة سواء رد الحيوان أو لم يستجب بعد ، مما يوحي بأن حركة ITI أكثر حساسية لتنشيط مستقبلات الدوبامين من الاستجابة. باختصار ، فإن النتائج الموضحة في الشكل Figure55 توحي ، من خلال آلية داخل NAc ، أن تنشيط مستقبلات الدوبامين يؤدي إلى تحيز الحيوانات نحو زيادة احتمال الاستجابة إلى الإشارات ومعدلات أعلى من الحركة التلقائية ، وأنه على الرغم من أن الدوبامين يحتوي على كل من هذه التأثيرات ، فإن احتمالية الاستجابة العالية التي يقودها الدوبامين ليست نتيجة زائفة لارتفاع معدلات الحركة التلقائية.

مناقشة

NAc الدوبامين ضروري وكاف للنهج الأوتوماتيكي

يعتمد نهج الاستدلال بشدة على إسقاط الدوبامين الوسطي من VTA إلى NAc فقط في ظروف محددة جدًا: تلك التي تتضمن الاستجابة "نهجًا مرنًا" (Nicola، ) [تسمى أيضًا "taxic" (Petrosini et al.، ) أو "الإرشاد" (O'keefe and Nadel، ) مقاربة؛ المصطلح "نهج ضريبي" سيستخدم هنا]. يشير النهج التاكسي إلى الحركة الموجهة نحو كائن مرئي من مواقع البداية التي تختلف باختلاف مناسبات النهج. الأهم من ذلك ، يتطلب النهج التاكسي من الدماغ حساب مسار حركة جديد لكل حدث اقتراب [على عكس النهج "العملي" أو "التوجيه" أو "غير المرن" ، والذي يحدث عندما تكون مواقع البداية والنهاية ثابتة عبر أحداث الاقتراب (O'keefe ونادل ، . بيتروسيني وآخرون ، . نقولا، )]. تمد الدراسة الحالية الاستنتاج بأن NAc dopamine مطلوب للنهج التاكسى بأربعة طرق. أولا ، في حين أن اعتماد النهج الضريبي على dopamine mesolimbic قد أنشئ أولا باستخدام مهمة التحفيز التمييزية (DS) التي تتطلب من الحيوان الاقتراب من operandum (رافعة أو الأنف كزة) للحصول على مكافأة السكروز تسليمها إلى وعاء قريب (Yun et al. ، ,. Ambroggi وآخرون ، . نقولا، ) ، في المهمة الحالية ، كان على الحيوانات ببساطة الاقتراب من وعاء المكافأة نفسه. كما هو الحال في مهمة DS ، تم تقديم الإشارات على فترات طويلة ومتغيرة ، مما أدى إلى مواقع بدء متنوعة عند بداية الإشارة بسبب حركة الحيوان حول الغرفة خلال الفترة بين المحاولات (غير معروضة) - الشروط التي بموجبها يكون سلوك النهج بالضرورة تاكسيًا. إن ملاحظتنا أن حقن مضادات مستقبلات الدوبامين D1 و D2 في نواة NAc قللت من نسبة الإشارات التي استجاب لها الحيوان توازي الملاحظات السابقة مع مهمة DS (Yun et al. ، ,. Ambroggi وآخرون ، . نقولا، ). على غرار النتائج السابقة مع مهمة تأخير التدريجي (Wakabayashi وآخرون ، ) ، تؤكد نتائجنا ، في مهمة أبسط من ذلك بكثير ، أن تضمين حالة طارئة واضحة في موقع يختلف عن موقع تسليم المكافآت ليس ميزة مهمة حرجة تجعل سلوك نهج الضريبة معتمدًا على الدوبامين NAc.

ثانياً ، في حين أجريت دراسات سابقة في الحيوانات المقيدة بالغذاء ، يوضح هذا العمل أن النهج الضريبي يضعف بواسطة حقن NAc dopamine antagonist حتى في الحيوانات libitum الإعلانية الوصول إلى تشاو. وبالتالي ، فإن اعتماد النهج التاكسي على الدوبامين الوسيط ليس نتيجة لنقص المغذيات أو حالة الجوع لدى الشخص. في الواقع ، تدعم النتائج الحالية دورًا للدوبامين الوسيط في تعزيز النهج المستخرج من الطعام عالي السعرات الحرارية حتى في حالة عدم وجود حاجة متجانسة للسعرات الحرارية ، مما يدعم الفرضية القائلة بأن هذه الدوائر تساهم في الإفراط في تناول الطعام والسمنة (Berridge et al. ، . كيني، . Stice et al.، . ماى وعدن ، ).

وثالثًا ، في حين استخدمت الدراسات السابقة مضادات الدوبامين لإثبات أن الدوبامين NAc ضروري للنهج الأوتوماتيكي المقتضب ، في العمل الحالي نثبت أن زيادة تنشيط مستقبلات الدوبامين NAc D1 أو D2 عن طريق حقن النغمات من هذه المستقبلات كافية لزيادة احتمالية سوف جديلة استنباط نهج taxic. لم تكن هذه التجربة ممكنة في معظم الدراسات السابقة لأن الفئران المقيدة للغذاء تستجيب لما يقرب من 100٪ من الإشارات التي تتنبأ بالمغذيات بشكل موثوق به ، مما يفرض سقفًا على تأثيرات ناهضة محتملة. ومع ذلك ، عندما أصبح التنبؤ بسكروز أقل موثوقية في مهمة "التحفيز الاحتمالي" (PS) التي توقعت فيها PS مكافأة 10٪ سكروز على 15٪ من التجارب فقط ، كان احتمال الاستجابة أقل ، وزاد الحصار الصيدلاني لاستعادة الدوبامين هذا الاحتمال (نيكولا وآخرون ، ). في هذه الدراسة ، تم تغذية الفئران تشاو libitum الإعلانية وكانت المكافأة عن الاستجابة هي 3٪ بدلاً من 10٪ سكروز. في ظل هذه الظروف ، على الرغم من تنبّؤ الإشارات بالموثوقية على نحو موثوق ، استجابت الحيوانات لجزء أصغر من الإشارات تحت ظروف تقييد الطعام أو ظروف السكروز 10٪ ، مما أدى إلى القضاء على تأثير السقف والسماح لنا بتقييم آثار المنبهات على النهج الضريبي المكلَّف. تماشيًا مع نتائج مهمة PS ، أدى حقن ناهض الدوبامين في نواة NAc إلى زيادة قوية في الاستجابة. وبالتالي ، فإن النتائج الحالية تثبت أن تنشيط مستقبلات الدوبامين الأساسية في NAc ضروري وكاف لتعزيز النهج الضريبي المشفَّر ، مما يدعم استنتاجنا السابق بأن الدوبامين المسامي هو جزء من الآلية السببية لبدء النهج الضريبي (du Hoffmann and Nicola، ).

رابعًا ، ملاحظتنا أن ناهضات D1 و D2 لها تأثيرات متشابهة جدًا والتي تكون معاكسة لتأثيرات مضادات D1 و D2 لها آثار مهمة على الاستنتاجات حول خصوصية تأثيرات الأدوية. في معظم الدراسات السابقة ، كان لمضادات D1 و D2 المحقونة بالحقن الدقيقة سلوكيات متشابهة جدًا (Hiroi and White ، . أوزر وآخرون ، . كوخ وآخرون ، . Yun et al.، . Eiler et al.، . Pezze et al.، . Lex و Hauber ، . لياو، . نقولا، . شين وآخرون ، . Haghparast وآخرون ، . شتاينبرغ وآخرون ، ) والكهربية (دو هوفمان ونيكولا ، ) تأثيرات. نظرًا لأن تركيز المضادات المحقونة المطلوبة لمراقبة التأثيرات أعلى بكثير من ثوابت الترابط لهذه المستقبِلات لمستقبلاتها المستهدفة ، فإن تشابه تأثيرات مضاد D1 و D2 يشكك في خصوصيتها: فمن الممكن أن ترتبط هذه الأدوية إما بنفس الشيء. مستقبل الدوبامين ، أو إلى فئة مستقبل ثالثة ليست مستقبلات الدوبامين على الإطلاق. في الحالة الأولى ، لا ينبغي أن يؤدي تنشيط أحد المستقبلات إلى أي تأثير سلوكي ؛ في الحالة الأخيرة ، ينبغي أن يؤدي تنشيط أي مستقبل إلى إحداث تأثير سلوكي. ومع ذلك ، نجد أن منشطات D1 و D2 تنتج تأثيرات سلوكية على حد سواء ، وأن آثارها متطابقة مع بعضها البعض وعلى العكس تمامًا لتلك الخاصة بالمناهضات. سيكون لافتًا إذا كانت الأدوية المختلفة لـ 4 تعمل جميعها على نفس المستقبل بعيدًا عن الهدف. لذلك ، فإن السيناريو الأكثر احتمالا هو أن جميع الأدوية تعمل تحديدًا في المستقبلات المستهدفة.

آثار منشطات الدوبامين ليست بسبب زيادة عامة في الحركة

من المضاعفات المحتملة مع تفسير أن ناهضات الدوبامين التي تروج للإستجابة هي أن التأثير كان يمكن أن يرجع إلى زيادة عامة في الحركة ، مما أدى إلى إدخال إدخالات زائفة من شأنها أن تحدث سواء تم تقديم جديلة أم لا. في الواقع ، في حالة التحكم ، كشفت بيانات تتبع الفيديو التي تم الحصول عليها خلال الدورة أن معدل الحركة خلال فترة ما بين الفترات الزمنية كان مرتبطا على أساس تجريبي على أساس تجريبي مع احتمال دخول الوعاء أثناء عرض الطابور التالي. وعلاوة على ذلك ، زادت المنشطات كلا من الحركة خلال الفترات الفاصلة بين التجارب واحتمالية الاستجابة. تتمثل إحدى طرق استبعاد التأثير الحركي العام في استخدام التحفيز التنبئي غير المجزي (NS) لإظهار أن الاستجابة إلى عرض NS لا تزداد من خلال المنبهات. لم نقم بتضمين NS في تصميمنا. نفترض أننا لو فعلنا ذلك ، كنا نلاحظ زيادة في الحركة خلال NS (كما حدث خلال فترة ما بين الدورتين) ولكن ليس زيادة في إدخالات الأوعية. تستند هذه الفرضية على العديد من الملاحظات التي تشير إلى أن احتمال زيادة الدخول بعد عرض cue لم يكن نتيجة زيادة الحركة المعممة. أولا ، تم فصل الزيادة في الحركة خلال الفترة الفاصلة بين المحاكم التي تسببها المنشطات من الزيادة في الاستجابة جديلة ، التي تحدث حتى خلال الفترات التي تبعتها عدم الاستجابة إلى جديلة (الشكل (Figure5E) .5E). ثانياً ، لم يتم زيادة احتمال دخول أوعية غير مسجلة خلال ITI بواسطة المنبهات (الشكل (Figure5C) .5C). وأخيرًا ، بالمقارنة مع الإدخالات الموجهة ، يتوقع أن تحدث مدخلات ناتجة عن زيادة عامة في الحركة عند وقت استجابة أطول بعد بداية الإشارات ، ومن المتوقع أن يتبع الحيوان مسارًا دائرًا أكثر من موقعه عند بداية الدفق إلى الوعاء ؛ ومع ذلك ، فإن agonists لا زيادة تأخر دخول جديلة (الشكل (Figure5A) 5A) ولا انخفاض كفاءة مسار الحركة (الشكل (Figure5B) .5B). معا ، تشير هذه النتائج إلى أن الزيادة في مداخل الأوعية المشفرة الناجمة عن المنشطات لا يرجع إلى الزيادة المصاحبة في الحركة. وهناك تفسير أكثر احتمالا هو أن بعض الأحداث الحركية العفوية كانت مقاربات تاكسيية تجاه الأجسام داخل الحجرة ، وزاد احتمال مثل هذه المناهج من قبل المنهدين مثلما ازدادت احتمالية النهج التاكسى استجابة لمنبهاتنا المقدمة بشكل واضح.

عدم وجود فرق واضح في الاستجابة إلى الإشارات التي تتنبأ بمكافأة كبيرة وصغيرة

هناك فرق آخر بين المهمة الحالية ودراساتنا السابقة باستخدام مهام DS و PS هو أننا قدمنا ​​اثنين من الإشارات التنبؤية للمكافأة ، والتي تنبأت بأحجام كبيرة وصغيرة من السكروز ، بدلاً من جديلة تنبؤية للمكافأة ومحفز تنبئي غير مكافئ. NS). قمنا بتضمين مؤشرات تنبؤية الثواب المزدوجة في تصميم المهمة من أجل تقييم ما إذا كانت التلاعبات لمستقبلات الدوبامين في NAc تؤثر بشكل تفاضلي على السلوك الناتج عن الإشارات التنبؤية لمقاييس الثواب المختلفة. ومع ذلك ، لم نتمكن من إجراء مثل هذا التحليل لأن الحيوانات لم تفرق بقوة بين العظمتين. عندما كانت المكافأة هي 10٪ سكروز ، لم تكن هناك فروق ذات دلالة إحصائية في نسبة الاستجابة بين الإشارات التنبؤية الكبيرة والصغيرة. وعندما كانت مكافأة 3 ٪ السكروز ، لوحظ وجود فرق صغير (~ 20 ٪) فقط في الساعة الأولى من الدورة (الشكل (Figure1) .1). تتناقض هذه الملاحظات مع السلوك النموذجي في مهمة DS باستخدام نفس المحفزات السمعية تمامًا ، حيث تستجيب الحيوانات لأكثر من 80٪ من عروض DS و <10٪ من عروض NS (Nicola ، ). في الآونة الأخيرة ، وجدنا أنه في مهمة شبيهة بالمهمة الحالية ، باستخدام نفس المنبهين السمعيين ولكن مع إشارة تنبؤية واحدة للمكافأة المشروطة على دخول الوعاء وواحد NS ، كانت الاستجابة لـ NS عالية جدًا (> 20٪ ؛ غير معروض ). من المحتمل أن تكون هذه الاستجابة العالية (مقارنةً بنسبة استجابة NS المنخفضة في مهام DS مع متطلبات تشغيلية واضحة) بسبب درجة معينة من التعميم بين الإشارات التنبؤية وغير التنبؤية ، فضلاً عن عدم وجود استجابة طارئة فعالة. يعني عدم وجود مثل هذا الاحتمال أن استجابة الإشارات أقل صعوبة وتتطلب جهدًا أقل من استجابة الإشارات في مهمة DS ، مما قد يفسر الاختلاف في احتمالية استجابة NS. إذا كانت نسب الاستجابة> 20٪ لـ NS شائعة ، فيجب أن تكون أعلى عندما يتنبأ التلميح بكمية صغيرة من المكافأة ، على وجه التحديد كما لوحظ في الدراسة الحالية.

قد يكون الانحدار في الاستجابة بمرور الوقت تأثيرًا شبيها بالإنقراض

سمة مدهشة من السلوك لوحظ في أعمالنا libitum الإعلانية كانت الحيوانات التي تشتهر بالتبغ (الطحين) تتراجع في احتمال استجابة الطيار خلال جلسة عمل 2 h ، والتي كانت أكثر وضوحًا عندما كانت المكافأة 3٪ سكروز مما كانت عليه عندما كانت 10٪ سكروز. تظهر الفئران التي تعطى حق الوصول إلى السكروز انخفاضا مماثلا في معدل اللق من بداية الدورة ، والذي يعزى إلى الإشعاع: آليات الكشف عن المغذيات ما بعد الابتزاز إشارة إلى الدماغ ، مما أدى إلى انخفاض الاستهلاك (سميث ، ). ومع ذلك ، من غير المرجح أن يمثل التشبع سبب الانخفاض في الاستجابة التي تمت ملاحظتها هنا ، نظرًا لأن زيادة كمية المغذيات عند زيادة نسبة السكروز 10٪ من المتوقع أن تؤدي إلى انخفاض أسرع في الاستجابة مما كان عليه عندما تم تسليم 3٪ سكروز ، ومع ذلك حدث العكس (الشكل (Figure1) .1). هناك تفسير آخر محتمل هو أن هذا الانخفاض هو تأثير شبيه بالانقراض يرجع إلى تقديم معززات غير ذات حجم كافي للحفاظ على الاستجابة للمنبهات في التجارب اللاحقة. على الرغم من عدم وجود دليل مباشر على أن هذا هو الحال ، إلا أن مجرد التوقف عن توصيل السكروز يؤدي أيضًا إلى انخفاض الاستجابة (غير مبين). على الرغم من أن هذا التأثير الحقيقي للانقراض أسرع من ذلك الملاحظ هنا ، إلا أنه من المتوقع أن يكون المسار الزمني الأبطأ للانقراض في الحالة الحالية متوقعًا لأنه تم تسليم كمية صغيرة من السكروز. علاوة على ذلك ، عندما تم تسليم تركيز أعلى من السكروز (10٪) ، لم يلاحظ أي انخفاض تقريبًا ، بما يتفق مع الفكرة القائلة بأن معززات السكروز 3 كانت ذات حجم غير كاف للحفاظ على الاستجابة.

أن نسبة السكروز 3٪ أقل تقويماً من 10٪ ليس من المستغرب ، بالنظر إلى أن 3٪ سكروز أقل تفضيلاً على الماء مقارنة بـ 10٪ (Sclafani ، ) ، ولكن أيضًا من المرجح أن ينشط السكروز 10٪ بقوة عمليات ما بعد الطعام التي تكشف عن مدخول المغذيات ، والتي يمكن أن تسهم في التعزيز حتى في غياب الذوق (de Araujo et al. ، . سكلافي واكروف ، . Sclafani، . دي اروجو ، ). تعزز هذه العمليات إشارات الدوبامين وتظهر في الواقع أنها مسؤولة عن قدرة معززات السكروز المغذية على الحفاظ على أداء مهمة النسبة التدريجية إلى حد أكبر بكثير من المعززات غير المغذية الحلوة (Beeler et al.، ). في الواقع ، الإشارات التنبؤية للسكروز تستثير المزيد من إفراز الدوبامين في NAc من الإشارات التنبؤية للحلاوة غير الغذائية (McCutcheon et al.، ) ، وفي بعض الظروف ، يتسبب السكروز نفسه في إطلاق المزيد من الدوبامين من الحلويات (Beeler et al. ، ). هذه النتائج تشير إلى أن إشارة الدوبامين الموهن خلال جلسات السكروز 3 ٪ (مقابل 10 ٪) يمكن أن تكون مسؤولة عن انخفاض تشبه الانقراض في الاستجابة عند استخدام تركيز السكروز أقل.

تماشياً مع هذه الفرضية ، تفاعل تنشيط وتثبيط مستقبلات الدوبامين مع التأثير الشبيه بالانقراض. أدى كل من D1 أو D2 حقن ناهضات الدوبامين إلى زيادة معدل الاستجابة المبدئي (الساعة الأولى) واستطاع تقليل حجم الانخفاض الطبيعي في الاستجابة من الساعة الأولى إلى الثانية مقارنةً بحالة التحكم (الأرقام 1D، E) ، تمنع بشكل أساسي التأثير الشبيه بالانقراض. في المقابل ، قلل حقن D1 أو D2 من معدل الاستجابة في الساعة الأولى من الجلسة إلى قيم لا يمكن تمييزها عن تلك التي لوحظت عادة في الساعة الثانية ، بشكل أساسي تقليد و / أو تسريع الانقراض. أحد الاحتمالات هو أن الدوبامين NAc الأساسي هو جزء من آلية التعزيز التي تمنع الانقراض. تتوافق هذه الفكرة مع الدور المقترح للدوبامين كإشارة خطأ في التنبؤ بالمكافأة ، والتي يعتقد أنها الأساس للتغيرات المستفادة في التمثيل العصبي للقيمة التي تتنبأ بها المحفزات (Montague et al.، . شولتز وآخرون ، . شولتز، ). كما أنه يتماشى مع دور الدوبامين في "إعادة تنشيط" تمثيل القيم (Berridge ، ). من ناحية أخرى ، من المتوقع أن تقوم ناهضات الدوبامين بتنشيط مستقبلات الدوبامين بشكل أساسي ، وبالتالي تقليد ما يسمى بالدوبامين "المنشط". على الرغم من أن المنشطات ستقوم بتفعيل مستقبلات الدوبامين في الوقت الذي يتم فيه تسليم المكافأة ، فإنها ستقوم أيضًا بتنشيط المستقبلات إلى درجة مماثلة في جميع الأوقات الأخرى. من الصعب وضع تصور لكيفية تفسير مثل هذه الإشارة الثابتة على أنها خطأ تنبؤي أو كإشارة "إعادة بث" تعمل على الإشارة إلى حدوث حدث تقوية منفصل.

وهناك فرضية بديلة هي أن عقاقير الدوبامين لا تتدخل في التعزيز ، ولكن مع وجود آلية عصبية تنشط مباشرة سلوك النهج المتبع. ويدعم هذا الاقتراح من خلال دراستنا السابقة التي تدل على أن نسبة كبيرة (ما يقرب من نصف) من الخلايا العصبية NAc متحمس من قبل الإشارات في مهمة DS (Ambroggi et al.، . McGinty et al. . دو هوفمان ونيكولا ، . موريسون ونيكولا ، )؛ علاوة على ذلك ، في مهمة مقاربة ذات أوعية مسماة مشابهة لتلك المستخدمة هنا (على سبيل المثال ، بدون طوارئ الاستجابة المتفاعلة) ، فإن نسبة مشابهة من الخلايا العصبية NAc متحمسة (كيرف ونيكولا ، ). باستخدام تتبع الفيديو ، أثبتنا أن هذه الإثارات تسبق بداية حركة النهج والتنبؤ بالكمون الذي يحدث عنده (McGinty et al.، . دو هوفمان ونيكولا ، . موريسون ونيكولا ، ). وعلاوة على ذلك ، فإن حقن مضادات الدوبامين في NAc قلل من حجم هذه الإثارات في الوقت الذي أضعف القدرة على بدء النهج المتبع (du Hoffmann and Nicola، ). تشير هذه النتائج إلى أن الدوبامين يسهّل بشكل مباشر الإشارات التي تثيرها الخلايا العصبية في NAc التي تقود النهج ، ربما عن طريق جعلها أكثر قدرة على الاستجابة استجابة لمدخلات الجلوتامينات (Nicola et al.، , . هوبف وآخرون ، ). وهكذا ، فإن علاج الخلايا العصبية في NAc مع منبهات مستقبلات الدوبامين قد يزيد من احتمال سلوك النهج المتسلل عن طريق محاكاة تأثير مثير للأعصاب من الدوبامين الداخلي وبالتالي يزيد من حجم الإثارة المستحثة.

قد يكون نمط الاستجابة العنقودي بسبب التقلبات في مستويات الدوبامين

ميزة أخرى لأداء مهمة الحيوانات هي أن الاستجابات وعدم الاستجابات للإشارات لم يتم توزيعها عشوائيًا ، ولكن يبدو أنها متجمعة في دفعات من عدة ردود متتالية أو عدم ردود. في ظروف التحكم (حقن السيارة أو عدم الحقن) ، كانت مجموعات الاستجابة أطول وأكثر تكرارا في بداية الجلسة ، وأصبحت أقصر وأقل تواترا مع نهاية الجلسة ؛ والعكس صحيح بالضرورة لمجموعات عدم الاستجابة. يشير هذا النمط إلى وجود حالتين ، متجاوبة وغير مستجيبة (الشكل (Figure3)، 3) ، والتي تتقلب مع دورة زمنية من الدقائق ، والتي تتحول من التحيز الأولي نحو حالة الاستجابة إلى تحيز لاحق تجاه الحالة غير المستجيبة. عزز حقن ناهض الدوبامين الحالة المستجيبة من خلال تقليل احتمال الانتقال إلى الحالة غير المستجيبة (إطالة أمد كتل الاستجابة) وزيادة احتمال الانتقال إلى الحالة المستجيبة (تقصير تجمعات عدم الاستجابة) ، في حين كان للمضادات تأثير معاكس. وقعت النتائج الأكثر إثارة للانتباه للآثار الناهضة في الساعة الثانية من الدورة ، عندما بدا أن الأدوية قد منعت التحيز الطبيعي المتزايد تجاه الحالة غير المستجيبة: فقد استمرت احتمالات الانتقال في الساعة الثانية تشبه تلك الموجودة في الساعة الأولى بدلاً من التحول نحو تفضيل الدولة غير المستجيبة. على النقيض من ذلك ، كان لدى المضادات تأثيرًا كبيرًا في الساعة الأولى ، عندما تسببت احتمالات الانتقال في تفضيل الحالة غير المستجيبة ، على غرار احتمالات الانتقال التي تحدث عادة في الساعة الثانية.

تتوافق تأثيرات محرضات الدوبامين والمناهضات على احتمالات الانتقال مع فرضية أن حالة الاستجابة هي دالة لمستقبل مستقبلات الدوبامين. وهكذا ، عندما تصل مستويات الدوبامين في NAc وتتجاوز عتبة ، يكون الحيوان في حالة الاستجابة ؛ تحت هذا العتبة ، الحيوان في حالة غير مستجيبة. سيتطلب اختبار هذه الفرضية قياس مستويات الدوبامين المنشط لأن الحيوانات تقوم بهذه المهمة أو مهمة مماثلة ؛ تتنبأ الفرضية بأن مستويات الدوبامين يجب أن تكون أعلى خلال مجموعات الاستجابة من مجموعات عدم الاستجابة. على الرغم من معرفتنا السابقة لم تفحص دراسات التحليل الصغري السابق ما إذا كانت التقلبات في مستوى الدوبامين ترتبط باحتمالية الطريقة التاكسرية المحلية ، أوضح بحث سابق أن مستويات الدوبامين في NAc كانت أعلى عندما تم إسقاط حبيبات الطعام إلى أوعية في 45 s أو فترات 4 صغيرة (من المحتمل أن كلا الحالتين استلزم منهجًا تاكسوريًا للحصول على الغذاء في كل تجربة) من الوقت الذي كان فيه الطعام متاحًا مجانًا (وهو وضع يقلل الحاجة إلى مقاربة ضريبية) (McCullough and Salamone ، ). أنتجت الدراسات التي تفاوتت متطلبات معدل الاستجابة المتفاعلة بعض النتائج المتضاربة ، حيث لاحظ البعض وجود علاقة إيجابية بين معدل الاستجابة المتفاعل ومستوى الدوبامين (McCullough et al.، . سوكولوفسكي وآخرون ، . أبناء عمه وآخرون ، ) والبعض الآخر يجد استثناءات لهذه العلاقة المقترحة (Salamone et al.، . أبناء عمومة وسلاموني ، . آهن وفيليبس ، . Ostlund وآخرون ، ). التفسير المحتمل لهذا التباين هو أن المهام المتنوعة المختلفة تستدعي الحاجة إلى مقاربة ضريبية لدرجات مختلفة (نيقولا ، )؛ قد تكون الارتباطات مع مستوى الدوبامين أكثر قوة لاحتمال نهج الضريبة من معدل الاستجابة المتفاعلة.

وهناك مقترح ذو صلة وهو أن مستويات الدوبامين المنشط لا تؤدي فقط إلى معدلات أسرع للاستجابة (أو ربما احتمال أكبر لنهج الضريبة) ، بل أيضا أن مستويات الدوبامين تحدد بمعدل التعزيز (Niv et al.، , ) ، فكرة اكتسبت مؤخرًا دعمًا تجريبيًا (حامد وآخرون ، ). وفقا لذلك ، ينبغي أن تكون مستويات الدوبامين في الحيوانات التي تعمل من أجل المعززات الغذائية أقل في libitum الإعلانيةأكثر من الحيوانات الجائعة [كما هو الحال في الواقع (Ostlund et al.، )] ، وأقل عندما يكون المعزز هو 3٪ سكروز منه عندما يكون حجمًا مكافئًا من 10٪ سكروز. يمكن أن تؤدي المستويات المنخفضة المقترحة من الدوبامين في السكروز 3٪ إلى تفاعل متسلسل ، مع انخفاض الدوبامين مما يؤدي إلى احتمال منخفض للاستجابة لأي جديلة معينة ؛ يؤدي الفشل في الاستجابة بدوره إلى دفع معدل التعزيز ، وبالتالي لا يزال مستوى الدوبامين منخفضًا ، ومن ثم يصبح احتمال الاستجابة في العرض التالي للظهور أقل أيضًا. وستكون النتيجة انخفاضًا تدريجيًا في معدل الاستجابة شبيهًا بالملاحظة الملحوظة هنا.

الاستنتاجات: نهج تاكسي معلق هو نموذج للتحقيق في تنظيم الدوبامين mesolimbic من خلال حالة المواد الغذائية

انخفاض احتمال الاستجابة المعتمدة على الدوبامين في libitum الإعلانيةتتفق الحيوانات التي تتغذى على الحيوانات التي تمت ملاحظتها هنا مع العديد من الدراسات الحديثة حول تنظيم الخلايا العصبية للدوبامين بواسطة الرسل ، مثل كوليسيستوكينين وأوريكسين وجريلين واللبتين والأنسولين والببتيد الشبيه بالجلوكاجون 1 ، والتي تشير إلى حالة المغذيات في الجسم التي تم اكتشافها عبر آليات مختلفة. بشكل عام ، الإشارات التي تبلغ عن نقص المغذيات تزيد من نشاط عصب الدوبامين ، في حين أن الإشارات التي تبلغ عن الشبع أو فائض المغذيات تقللها (Ladurelle et al. ، . هيلم وآخرون ، . كروغل وآخرون ، . أبي زيد وآخرون ، . فولتون وآخرون ، . هوميل وآخرون ، . ناريتا وآخرون ، . كاواهارا وآخرون ، . لينينجر وآخرون ، . كوارتا وآخرون ، , . Jerlhag وآخرون ، . بيري وآخرون ، . دومينغوس وآخرون ، . España وآخرون ، . سكيبيكا وآخرون ، , ,, . ديفيس وآخرون ، ,. مبل وآخرون ، . Patyal وآخرون ، . Egecioglu وآخرون ، . Cone et al.، , . Mietlicki-Baase et al.، ). تتوافق الحساسية الفائقة للإشارات الدوبامين المتوسطة للولبية إلى حالة المغذيات مع الاقتراح القائل بأن احتمال السلوك المعتمد على الدوبامين المسوفوليبي يمكن أن يتغير على الفور نتيجة للقيمة ، بالنسبة للحالة المغذية ، للمعزز (Berridge ، ). نلاحظ أن المعززات ذات القيمة المنخفضة التي يتم تسليمها إلى الحيوانات المنسوبة نسبيًا تؤدي إلى تقلب احتمالات الاستجابة المتراكمة على التراجع العام في احتمالية الاستجابة. تشير هذه الملاحظات ، إلى جانب التحولات الجذرية في الاستجابة والانتقال إلى الاحتمالات الناتجة عن حقن ناهضات الدوبامين والمضادات في NAc ، إلى أن مستوى الدوبامين ، في ظل ظروفنا ، يتم الاحتفاظ به عند مستويات منخفضة من خلال آليات الاستشعار بالمغذيات. يمكن أن يؤدي التحكم في مستويات الدوبامين بهذه المعلمات وغيرها (مثل معدل التعزيز الأخير) إلى إنتاج مستويات الدوبامين التي تتقلب حول العتبة لاستثارة الاستجابة ، مما يتسبب في حدوث استجابة جديلة وعدم حدوث الاستجابات في العناقيد. النموذج السلوكي الذي نستخدمه هنا ، النهج الضريبي المسمى بالدايموسين المعتمد على الدوبامين libitum الإعلانيةﺑﺎﻟﻨﺴﺒﺔ ﻟﻠﺤﻴﻮاﻧﺎت اﻟﻤﺰدوﺟﺔ - ﻓﻬﺬا ﻣﺜﺎﻟﻲ ﻟﻤﺰﻳﺪ ﻣﻦ اﻟﺘﺤﻘﻴﻖ ﻓﻲ ﺗﻨﻈﻴﻢ دﻳﻨﺎﻣﻴﻜﺎت اﻟﺪوﺎﻣﺎﻣﻴﻦ ﺣﺴﺐ ﺣﺎﻟﺔ اﻟﻤﻐﺬﻳﺎت ، وﻣﻌﺪل اﻟﺘﺴﻠﻴﺢ ، واﻟﻤﻌﻠﻤﺎت اﻷﺧﺮى ، وآﺬﻟﻚ اﻵﻟﻴﺔ اﻟﺘﻲ ﺗﺆﺛﺮ ﺑﻬﺎ هﺬﻩ اﻟﻤﺘﻐﻴﺮات ﻋﻠﻰ ﺳﻠﻮك NAc اﻟﻤﻌﺘﻤﺪ ﻋﻠﻰ اﻟﺪوﺑﺎﻣﻴﻦ.

الكاتب الاشتراكات

قام JD بتصميم وإجراء التجربة وتحليل البيانات وشارك في كتابة الورقة. ينصح SN بالكلية في التصميم والتحليل وشارك في كتابة الورقة.

بيان تضارب المصالح

يعلن المؤلفون أن البحث أجري في غياب أي علاقات تجارية أو مالية يمكن تفسيرها على أنها تضارب مصالح محتمل.

شكر وتقدير

تم دعم هذا العمل من خلال منح من المعاهد الوطنية للصحة (DA019473 ، DA038412 ، DA041725) ، ومؤسسة عائلة Klarman ، و NARSAD إلى SN.

مراجع حسابات

  1. Abizaid A.، Liu ZW، Andrews ZB، Shanabrough M.، Borok E.، Elsworth JD، et al. . (2006). يقوم غريلين بتنظيم النشاط وتنظيم المدخلات المتشابكة لعصبونات الدوبامين في الدماغ المتوسط ​​مع تعزيز الشهية. جى كلين استثمار. 116 و 3229 – 3239. 10.1172 / JCI29867 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  2. Ahn S.، Phillips AG (2007). تدفق الدوبامين في النواة المتكئة خلال الانقراض داخل الدورة ، والاعتماد على النتيجة ، والاستجابة على أساس العادة لمكافأة الطعام. علم الادوية النفسية (Berl.) 191، 641 – 651. 10.1007 / s00213-006-0526-9 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  3. Ambroggi F.، Ishikawa A.، Fields HL، Nicola SM (2008). الخلايا العصبية الباسوردية اللوزة تيسر سلوك البحث عن المكافأة من خلال الخلايا العصبية المتكئة النواة المتكئة. Neuron 59، 648 – 661. 10.1016 / j.neuron.2008.07.004 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  4. Beeler JA، Mccutcheon JE، Cao ZF، Murakami M.، Alexander E.، Roitman MF، et al. . (2012). فشل الذوق غير المفترض من التغذية للحفاظ على خصائص تعزيز الغذاء. يورو. J. نيوروسكي. 36 و 2533 – 2546. 10.1111 / j.1460-9568.2012.08167.x [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  5. Berridge KC (2012). من الخطأ التنبؤ إلى البصيرة التحفيزية: حساب ميزوليبفي لدوافع المكافأة. يورو. J. نيوروسكي. 35 و 1124 – 1143. 10.1111 / j.1460-9568.2012.07990.x [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  6. Berridge KC، Ho CY، Richard JM، Difeliceantonio AG (2010). يأكل الدماغ المجهول: متعة ودوائر الرغبة في السمنة واضطرابات الأكل. الدماغ الدقة. 1350 و 43 – 64. 10.1016 / j.brainres.2010.04.003 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  7. Boulos R.، Vikre EK، Oppenheimer S.، Chang H.، Kanarek RB (2012). ObesiTV: كيف يؤثر التلفزيون على وباء السمنة. الفيزيولوجيا. Behav. 107 و 146 – 153. 10.1016 / j.physbeh.2012.05.022 [مجلات] [الصليب المرجع]
  8. Boyland EJ، Halford JC (2013). الإعلان التلفزيوني والعلامات التجارية. آثار على سلوك تناول الطعام والأفضليات الغذائية لدى الأطفال. الشهية 62 و 236 – 241. 10.1016 / j.appet.2012.01.032 [مجلات] [الصليب المرجع]
  9. فرع SY ، Goertz RB ، شارب AL ، بيرس J. ، روي S. ، كو D. ، وآخرون. . (2013). القيود المفروضة على الطعام يزيد من إطلاق رشقات مستقبلات الغلوتامات بوساطة مستقبلات الدوبامين. J. نيوروسكي. 33 و 13861 – 13872. 10.1523 / JNEUROSCI.5099-12.2013 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  10. Caref K.، Nicola SM (2014). النواة المتكئة الأفيونية تدفع مقاربة مشروطة لمكافأة عالية السعرات الحرارية فقط في غياب محرك متجانس ، في الاجتماع السنوي لجمعية علم الأعصاب (واشنطن العاصمة:).
  11. Cone JJ، Mccutcheon JE، Roitman MF (2014). يعمل غريلين كواجهة بين الحالة الفسيولوجية وإشارات الدوبامين الطورية. J. نيوروسكي. 34 و 4905 – 4913. 10.1523 / JNEUROSCI.4404-13.2014 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  12. Cone JJ، Roitman JD، Roitman MF (2015). ينظم الغريلين الدوبامين الطوري ونواة متكئة الإشارات التي أثارتها المحفزات التنبؤية الغذائية. J. Neurochem. 133 و 844 – 856. 10.1111 / jnc.13080 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  13. ابن عم MS ، Salamone دينار (1996). إشراك الدوبامين المخطط للدهون البطني في بدء الحركة وتنفيذها: التحليل الجزئي والتحليل السلوكي. Neuroscience 70، 849 – 859. 10.1016 / 0306-4522 (95) 00407-6 [مجلات] [الصليب المرجع]
  14. Cousins ​​MS، Trevitt J.، Atherton A.، Salamone JD (1999). وظائف سلوكية مختلفة من الدوبامين في النواة المتكئة والمخطط الفقري الجانبي: تحليل جزئي والتحليل السلوكي. Neuroscience 91، 925 – 934. 10.1016 / S0306-4522 (98) 00617-4 [مجلات] [الصليب المرجع]
  15. Davis JF، Choi DL، Schurdak JD، Fitzgerald MF، Clegg DJ، Lipton JW، et al. . (2011a). ينظم الليبتين توازن الطاقة والدافع من خلال العمل في دوائر عصبية متميزة. بيول. Psychiatry 69، 668 – 674. 10.1016 / j.biopsych.2010.08.028 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  16. Davis JF، Choi DL، Shurdak JD، Krause EG، Fitzgerald MF، Lipton JW، et al. . (2011b). تعدل الميلانوكورتين المركزية نشاط mesocorticolimbic وسلوك البحث عن الطعام في الفئران. الفيزيولوجيا. Behav. 102 و 491 – 495. 10.1016 / j.physbeh.2010.12.017 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  17. de Araujo IE (2016). تنظيم الدورة الدموية من تقوية السكر. الفيزيولوجيا. Behav. [النشر الإلكتروني قبل الطباعة]. 10.1016 / j.physbeh.2016.04.041 [مجلات] [الصليب المرجع]
  18. de Araujo IE، Ferreira JG، Tellez LA، Ren X.، Yeckel CW (2012). محور دوبامين الأمعاء: نظام تنظيمي لتناول السعرات الحرارية. الفيزيولوجيا. Behav. 106 و 394 – 399. 10.1016 / j.physbeh.2012.02.026 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  19. Domingos AI، Vaynshteyn J.، Voss HU، Ren X.، Gradinaru V.، Zang F.، et al. . (2011). ينظم اللبتين قيمة المكافأة من المغذيات. نات. Neurosci. 14 و 1562 – 1568. 10.1038 / nn.2977 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  20. du Hoffmann J.، Kim JJ، Nicola SM (2011). مصفوفة microelectrode مقننة قابلة للقيادة غير مكلفة لتسجيل وحدة في وقت واحد وتسريب المخدرات في نفس نواة الدماغ من الفئران تتصرف. J. نيوروفيزيول. 106 و 1054 – 1064. 10.1152 / jn.00349.2011 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  21. du Hoffmann J.، Nicola SM (2014). يعمل الدوبامين على تنشيط المكافأة من خلال تشجيع الإثارة المستحثة في النواة المتكئة. J. نيوروسكي. 34 و 14349 – 14364. 10.1523 / JNEUROSCI.3492-14.2014 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  22. Egecioglu E.، Engel JA، Jerlhag E. (2013). يثبط الببتيد 1 التناظري 4 الشبيه بالغلوكاجون التحفيز الحركي المستحث بالنيكوتين وإطلاق الدوبامين المتراكم وتفضيل المكان المشروط بالإضافة إلى التعبير عن التوعية الحركية في الفئران. PLoS ONE 8: e77284. 10.1371 / journal.pone.0077284 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  23. Eiler WJ II، Masters، J.، Mckay PF، Hardy L.، III، Goergen J.، Mensah-Zoe B.، et al. . (2006). الأمفيتامين يقلل من عتبة مكافأة تحفيز المخ (BSR) في الفئران مفضلين الكحول (P) و- الضفيرة (NP): التنظيم عن طريق D-sub-1 و D-sub-2 المستقبلات في النواة المتكئة. إكسب. كلين. Psychopharmacol. 14 و 361 – 376. 10.1037 / 1064-1297.14.3.361 [مجلات] [الصليب المرجع]
  24. España RA، Melchior JR، Roberts DC، Jones SR (2011). Hypocretin 1 / orexin A في المنطقة tegmental البطنية يعزز استجابة الدوبامين إلى الكوكايين ويعزز الإدارة الذاتية للكوكايين. علم الادوية النفسية (Berl.) 214، 415 – 426. 10.1007 / s00213-010-2048-8 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  25. Fulton S.، Pissios P.، Manchon RP، Stiles L.، Frank L.، Pothos EN، et al. . (2006). تنظيم اللبتين لمسار الدوبامين المسلفن. Neuron 51، 811 – 822. 10.1016 / j.neuron.2006.09.006 [مجلات] [الصليب المرجع]
  26. Haghparast A.، Ghalandari-Shamami M.، Hassanpour-Ezatti M. (2012). حجب حصار لمستقبلات الدوبامين D1 / D2 داخل النواة المتكئة التأثير المضاد للألم من ناهض مستقبلات القنب في اللوزة القاعدية الوحشية. الدماغ الدقة. 1471 و 23 – 32. 10.1016 / j.brainres.2012.06.023 [مجلات] [الصليب المرجع]
  27. Hamid AA، Pettibone JR، Mabrouk OS، Hetrick VL، Schmidt R.، Vander Weele CM، et al. . (2016). يشير الدوبامين الميزولبيبي إلى قيمة العمل. نات. Neurosci. 19 و 117 – 126. 10.1038 / nn.4173 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  28. Helm KA، Rada P.، Hoebel BG (2003). Cholecystokinin جنبا إلى جنب مع السيروتونين في منطقة ما تحت المهاد يحد من إطلاق الدوبامين مع زيادة الأسيتيل كولين: آلية شبع محتملة. الدماغ الدقة. 963 و 290 – 297. 10.1016 / S0006-8993 (02) 04051-9 [مجلات] [الصليب المرجع]
  29. Hiroi N.، White NM (1991). تفضيل الأمفيتامين المشروط: التداخل التفاضلي لأنواع مستقبلات الدوبامين ونطاقين من الدوبامين. الدماغ الدقة. 552 و 141 – 152. 10.1016 / 0006-8993 (91) 90672-I [مجلات] [الصليب المرجع]
  30. Hommel JD، Trinko R.، Sears RM، Georgescu D.، Liu ZW، Gao XB، et al. . (2006). إشارات مستقبلات الليبتين في الخلايا العصبية الدوبامين الدماغ المتوسط ​​ينظم التغذية. Neuron 51، 801 – 810. 10.1016 / j.neuron.2006.08.023 [مجلات] [الصليب المرجع]
  31. Hopf FW، Cascini MG، Gordon AS، Diamond I.، Bonci A. (2003). يعمل التنشيط التعاوني لمستقبلات الدوبامين D1 و D2 على زيادة إطلاق النواة العصبية المتكئة في النواة عبر الوحدات الفرعية G-protein. J. نيوروسكي. 23 و 5079 – 5087. متاح على الإنترنت في: http://www.jneurosci.org/content/23/12/5079.long [مجلات]
  32. Jerlhag E.، Egecioglu E.، Dickson SL، Engel JA (2010). يثبط عداء مستقبلات غريلين التحفيز الحركي الناجم عن الكوكايين والأمفيتامين ، وإطلاق الدوبامين المتراكم ، وتفضيل المكان المشروط. علم الادوية النفسية (Berl.) 211، 415 – 422. 10.1007 / s00213-010-1907-7 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  33. Kawahara Y.، Kawahara H.، Kaneko F.، Yamada M.، Nishi Y.، Tanaka E.، et al. . (2009). ويدفع جريلين الموضعي محيطيا التأثيرات ثنائية المنشأ على نظام الدوبامين المتوسط ​​للدم وهذا يتوقف على حالات الاستهلاك الغذائي. Neuroscience 161، 855 – 864. 10.1016 / j.neuroscience.2009.03.086 [مجلات] [الصليب المرجع]
  34. كيني PJ (2011). آليات المكافأة في السمنة: رؤى جديدة واتجاهات مستقبلية. Neuron 69، 664 – 679. 10.1016 / j.neuron.2011.02.016 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  35. Koch M.، Schmid A.، Schnitzler HU (2000). دور العضلات المتزامنة الدوبامين D1 ومستقبلات D2 في النماذج الأساسية و Pavlovian مكافأة مشروطة. علم الادوية النفسية (Berl.) 152، 67 – 73. 10.1007 / s002130000505 [مجلات] [الصليب المرجع]
  36. Krügel U.، Schraft T.، Kittner H.، Kiess W.، Illes P. (2003). يتم تثبيط الإفرازات القاعدية والدوبامين المستحث في النواة المتكئة من الفئران بواسطة الليبتين. يورو. جي فارماكول. 482 و 185 – 187. 10.1016 / j.ejphar.2003.09.047 [مجلات] [الصليب المرجع]
  37. Ladurelle N.، Keller G.، Blommaert A.، Roques BP، Daugé V. (1997). إن منبه CCK-B ، BC264 ، يزيد الدوبامين في النواة المتكئة ويسهّل التحفيز والانتباه بعد الحقن داخل الصفاق في الجرذان. يورو. J. نيوروسكي. 9 و 1804 – 1814. 10.1111 / j.1460-9568.1997.tb00747.x [مجلات] [الصليب المرجع]
  38. Lardeux S.، Kim JJ، Nicola SM (2015). لا يتطلب استهلاك الشراهة المتقطعة من السوائل عالية الدهون الحلوة مستقبلات الأفيون أو الدوبامين في النواة المتكئة. Behav. الدماغ الدقة. 292 و 194 – 208. 10.1016 / j.bbr.2015.06.015 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  39. Leinninger GM، Jo YH، Leshan RL، Louis GW، Yang H.، Barrera JG، et al. . (2009). يعمل الليبتين عبر مستقبلات الليبتين معربا عن الخلايا العصبية الوعائية الموضعية لتعديل نظام الدوبامين الليمفاوي وقمع التغذية. الخلية ميتا. 10 و 89 – 98. 10.1016 / j.cmet.2009.06.011 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  40. Lex A.، Hauber W. (2008). الدوبامين D1 ومستقبلات D2 في النواة المتكئة النواة وقذيفة تتوسط نقل بافلوفي-مفيدة. تعلم. م. 15 و 483 – 491. 10.1101 / lm.978708 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  41. لياو RM (2008). يتم تفضيل تطوير تفضيل المكان المشروط الناجم عن التسريب داخل المتكلف من الأمفيتامين عن طريق التسريب المشترك للدوبامين D1 ومضادات مستقبلات D2. Pharmacol. الكيميائية الحيوية. Behav. 89 و 367 – 373. 10.1016 / j.pbb.2008.01.009 [مجلات] [الصليب المرجع]
  42. McCullough LD، Cousins ​​MS، Salamone JD (1993). دور النواة المتكثفة الدوبامين في الاستجابة على جدول زمني مستمر متواصل: دراسة كيميائية عصبية وسلوكية. Pharmacol. الكيميائية الحيوية. Behav. 46 و 581 – 586. 10.1016 / 0091-3057 (93) 90547-7 [مجلات] [الصليب المرجع]
  43. McCullough LD، Salamone JD (1992). إشراك النواة المتكئة بالدوبامين في النشاط الحركي الناتج عن العرض الدوري للأطعمة: تحليل جزئي ودراسة سلوكية. الدماغ الدقة. 592 و 29 – 36. 10.1016 / 0006-8993 (92) 91654-W [مجلات] [الصليب المرجع]
  44. McCutcheon JE، Beeler JA، Roitman MF (2012). تستشهد العظة التنبؤية السكروز إطلاق أكبر الدوبامين طوري من الاشارات التنبؤية السكرين. Synapse 66 و 346 – 351. 10.1002 / syn.21519 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  45. McGinty VB، Lardeux S.، Taha SA، Kim JJ، Nicola SM (2013). تنشيط البحث عن المكافأة عن طريق ترميز جديلة القرب في النواة المتكئة. Neuron 78، 910 – 922. 10.1016 / j.neuron.2013.04.010 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  46. Mebel DM، Wong JC، Dong YJ، Borgland SL (2012). الأنسولين في المنطقة tegmental البطنية يقلل من التغذية ل hedonic ويقمع تركيز الدوبامين عبر زيادة امتصاص. يورو. J. نيوروسكي. 36 و 2336 – 2346. 10.1111 / j.1460-9568.2012.08168.x [مجلات] [الصليب المرجع]
  47. Meye FJ، Adan RA (2014). مشاعر حول الغذاء: المنطقة tegmental بطني في مكافأة الطعام والأكل العاطفي. اتجاهات Pharmacol. الخيال العلمي. 35 و 31 – 40. 10.1016 / j.tips.2013.11.003 [مجلات] [الصليب المرجع]
  48. Mietlicki-Baase EG، Reiner DJ، Cone JJ، Olivos DR، Mcgrath LE، Zimmer DJ et et. . (2014). ينظم Amylin نظام الدوبامين mesolimbic للتحكم في توازن الطاقة. Neuropsychopharmacology 40، 372 – 385. 10.1038 / npp.2014.18 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  49. Montague PR، Dayan P.، Sejnowski TJ (1996). إطار عمل لأنظمة دوبامين mesencephalic تعتمد على تعلم Hebbian التوقعي. J. نيوروسكي. 16 و 1936 – 1947. [مجلات]
  50. موريسون SE ، نيكولا SM (2014). الخلايا العصبية في النواة المتكئة تعزز تحيز الاختيار للأشياء الأقرب. J. نيوروسكي. 34 و 14147 – 14162. 10.1523 / JNEUROSCI.2197-14.2014 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  51. Narita M.، Nagumo Y.، Hashimoto S.، Narita M.، Khotib J.، Miyatake M.، et al. . (2006). التورط المباشر لأنظمة orexinergic في تنشيط مسار الدوبامين المسري للميول والسلوكيات ذات الصلة الناجمة عن المورفين. J. نيوروسكي. 26 و 398 – 405. 10.1523 / JNEUROSCI.2761-05.2006 [مجلات] [الصليب المرجع]
  52. Nicola SM (2010). فرضية المقاربة المرنة: توحيد الجهد وفرض الاستجابات على الجديلة لدور النواة المتكئة بالدوبامين في تنشيط سلوك البحث عن المكافأة. J. نيوروسكي. 30 و 16585 – 16600. 10.1523 / JNEUROSCI.3958-10.2010 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  53. Nicola SM، Hopf FW، Hjelmstad GO (2004). تعزيز التباين: تأثير فسيولوجي من الدوبامين مخطط الصدر؟ خلية الأنسجة الدقة. 318 و 93 – 106. 10.1007 / s00441-004-0929-z [مجلات] [الصليب المرجع]
  54. Nicola SM، Surmeier J.، Malenka RC (2000). تعديل الدوبامين من استثارة الخلايا العصبية في المخطط والنواة المتكئة. أنو. القس Neurosci. 23 و 185 – 215. 10.1146 / annurev.neuro.23.1.185 [مجلات] [الصليب المرجع]
  55. Nicola SM، Taha SA، Kim SW، Fields HL (2005). إن النواة المتكئة لإفراز الدوبامين ضرورية وكافية لتشجيع الاستجابة السلوكية للإشارات التنبؤية المكافئة. Neuroscience 135، 1025 – 1033. 10.1016 / j.neuroscience.2005.06.088 [مجلات] [الصليب المرجع]
  56. Niv Y.، Daw N.، Dayan P. (2005). مدى سرعة العمل: قوة الاستجابة والدافع والدوبامين منشط ، في نظم معالجة المعلومات العصبية 18 ، محرران Weiss Y. ، Scholkopf B. ، Platt J. ، المحررين. (Cambridge، MA: MIT Press؛)، 1019 – 1026.
  57. Niv Y.، Daw N.، Joel D.، Dayan P. (2007). منشط الدوبامين: تكاليف الفرصة البديلة والتحكم في قوة الاستجابة. علم الادوية النفسية 191 ، 507 – 520. 10.1007 / s00213-006-0502-4 [مجلات] [الصليب المرجع]
  58. O'keefe J. ، Nadel L. (1978). الحُصين كخريطة معرفية. أكسفورد: كلاريندون.
  59. Ostlund SB، Wassum KM، Murphy NP، Balleine BW، Maidment NT (2011). مستويات الدوبامين خارج الخلايا في المناطق دون الإقليمية في المخاض تتبع التحولات في التحفيز وتكلفة الاستجابة خلال تكييف فعال. J. نيوروسكي. 31 و 200 – 207. 10.1523 / JNEUROSCI.4759-10.2011 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  60. Ozer H.، Ekinci AC، Starr MS (1997). يتطلب دوبامين D1- و D2 تعتمد على الجرذان في الفئران مستقبلات NMDA الوظيفية في الجسم المخطط ، النواة المتكئة و المادة السوداء. الدماغ الدقة. 777 و 51 – 59. 10.1016 / S0006-8993 (97) 00706-3 [مجلات] [الصليب المرجع]
  61. Patyal R.، Woo EY، Borgland SL (2012). ينقح hypocretin-1 المحلي تركيز الدوبامين المطلي في غلاف النواة المتكئة. أمامي. Behav. Neurosci. 6: 82. 10.3389 / fnbeh.2012.00082 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  62. Perry ML، Leinninger GM، Chen R.، Luderman KD، Yang H.، Gnegy ME، et al. . (2010). Leptin يعزز نقل الدوبامين ونشاط التيروزين hydroxylase في النواة المتكئة من الجرذان Sprague-Dawley. J. Neurochem. 114 و 666 – 674. 10.1111 / j.1471-4159.2010.06757.x [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  63. Petrosini L. ، Molinari M. ، Dellna ME (1996). مساهمة المخيخ في معالجة الأحداث المكانية: متاهة موريس المائية ومتاهة تي. يورو. J. نيوروسسي. 8 ، 1882-1896. 10.1111 / j.1460-9568.1996.tb01332.x [مجلات] [الصليب المرجع]
  64. Pezze MA، Dalley JW، Robbins TW (2007). الأدوار التفاضلية لمستقبلات الدوبامين D1 و D2 في النواة المتكئة في الأداء المقصود في مهمة وقت التفاعل التسلسلي للاختيار من خمسة اختيارات. Neuropsychopharmacology 32، 273 – 283. 10.1038 / sj.npp.1301073 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  65. Quarta D.، Di Francesco C.، Melotto S.، Mangiarini L.، Heidbreder C.، Hedou G. (2009). ويؤدي الإعطاء الجهازي لل gريلين إلى زيادة الدوبامين خارج الخلية في الصدفة ولكن ليس التقسيم الأساسي للنواة المتكئة. نوروتشيم. كثافة العمليات. 54 و 89 – 94. 10.1016 / j.neuint.2008.12.006 [مجلات] [الصليب المرجع]
  66. Quarta D.، Leslie CP، Carletti R.، Valerio E.، Caberlotto L. (2011). الإدارة المركزية لـ NPY أو زيادة ناهض NPY-Y5 في الجسم الحي مستويات أحادية الأمين خارج الخلوية في مناطق إسقاط mesocorticolimbic. Neuropharmacology 60، 328 – 335. 10.1016 / j.neuropharm.2010.09.016 [مجلات] [الصليب المرجع]
  67. فريق R Core (2013). R: اللغة والبيئة للحوسبة الإحصائية. مؤسسة الحوسبة الإحصائية. متاح على الإنترنت في: http://www.R-project.org/ (تم الوصول إليه 2016).
  68. Salamone JD، Cousins ​​MS، McCullough LD، Carriero DL، Berkowitz RJ (1994). النواة المتكئة تتسبب في زيادة إفراز الدوبامين أثناء الضغط الفعال على الطعام ولكن ليس الاستهلاك الغذائي المجاني. Pharmacol. الكيميائية الحيوية. Behav. 49 و 25 – 31. 10.1016 / 0091-3057 (94) 90452-9 [مجلات] [الصليب المرجع]
  69. Schultz W. (1998). إشارة مكافأة التنبؤية من الخلايا العصبية الدوبامين. J. نيوروفيزيول. 80 و 1 – 27. [مجلات]
  70. Schultz W.، Dayan P.، Montague PR (1997). الركيزه العصبيه للتنبؤ والثواب. العلوم 275 و 1593 – 1599. 10.1126 / science.275.5306.1593 [مجلات] [الصليب المرجع]
  71. Sclafani A. (1987). طعم الكربوهيدرات والشهية والسمنة: نظرة عامة. Neurosci. Biobehav. Rev. 11 ، 131 – 153. 10.1016 / S0149-7634 (87) 80019-2 [مجلات] [الصليب المرجع]
  72. Sclafani A. (2013). إشارات المغذيات الدماغية في الدماغ. التفاؤل مقابل الإشعاع. الشهية 71 و 454 – 458. 10.1016 / j.appet.2012.05.024 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  73. Sclafani A.، Ackroff K. (2012). دور الاستشعار عن طريق الأمعاء المغذية في تحفيز الشهية وتكييف تفضيلات الطعام. صباحا. ج. Physiol. Regul. Integr. شركات. الفيزيولوجيا. 302 و R1119 – R1133. 10.1152 / ajpregu.00038.2012 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  74. Shin R.، Cao J.، Webb SM، Ikemoto S. (2010). ويساعد إعطاء الأمفيتامين في المخطط البطني على التفاعل السلوكي مع الإشارات البصرية غير المشروطة في الجرذان. PLoS ONE 5: e8741. 10.1371 / journal.pone.0008741 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  75. Skibicka KP، Hansson C.، Alvarez-Crespo M.، Friberg PA، Dickson SL (2011). Ghrelin يستهدف مباشرة tegmental بطني لزيادة الدافع الغذائي. Neuroscience 180، 129 – 137. 10.1016 / j.neuroscience.2011.02.016 [مجلات] [الصليب المرجع]
  76. Skibicka KP، Hansson C.، Egecioglu E.، Dickson SL (2012a). دور جريلين في المكافأة الغذائية: تأثير جريلين على إدارة السكروز الذاتية والدوبامين الميزوبيمبي والتعبير الجيني لمستقبلات الأستيل كولين. مدمن. بيول. 17 و 95 – 107. 10.1111 / j.1369-1600.2010.00294.x [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  77. Skibicka KP، Shirazi RH، Hansson C.، Dickson SL (2012b). يتفاعل Ghrelin مع Neuropeptide Y Y1 ومستقبلات الأفيون لزيادة المكافأة الغذائية. الغدد الصماء 153 ، 1194 - 1205. 10.1210 / en.2011-1606 [مجلات] [الصليب المرجع]
  78. Skibicka KP ، Shirazi RH ، Rabasa-Papio C. ، Alvarez-Crespo M. ، Neuber C. ، Vogel H. ، et al. . (2013). الدوائر المتباينة الكامنة وراء مكافأة الطعام وتأثيرات تناول الجريلين: يتوسط الإسقاط الدوبامين VTA-accumbens تأثير الجريلين على مكافأة الطعام ولكن ليس تناول الطعام. علم الأدوية العصبية 73 ، 274-283. 10.1016 / j.neuropharm.2013.06.004 [مجلات] [الصليب المرجع]
  79. Smith GP (2001). جون ديفيس ومعاني اللعق. الشهية 36 و 84 – 92. 10.1006 / appe.2000.0371 [مجلات] [الصليب المرجع]
  80. Sokolowski JD، Conlan AN، Salamone JD (1998). دراسة microdialysis من النواة المتكئة الأساسية والدوبامين قذيفة خلال استجابة operant في الفئران. Neuroscience 86، 1001 – 1009. 10.1016 / S0306-4522 (98) 00066-9 [مجلات] [الصليب المرجع]
  81. Steinberg EE، Boivin JR، Saunders BT، Witten IB، Deisseroth K.، Janak PH (2014). التعزيز الإيجابي بوساطة الخلايا العصبية الدوبامين الدماغ المتوسط ​​يتطلب تفعيل مستقبلات D1 و D2 في النواة المتكئة. PLoS ONE 9: e94771. 10.1371 / journal.pone.0094771 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  82. Stice E.، Figlewicz DP، Gosnell BA، Levine AS، Pratt WE (2013). مساهمة الدوائر مكافأة الدماغ لوباء السمنة. Neurosci. Biobehav. Rev. 37 ، 2047 – 2058. 10.1016 / j.neubiorev.2012.12.001 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  83. Wakabayashi KT، Fields HL، Nicola SM (2004). إهمال دور النواة المتكئة بالدوبامين في الاستجابة إلى الإشارات التنبؤية المكافئة وانتظار المكافأة. Behav. الدماغ الدقة. 154 و 19 – 30. 10.1016 / j.bbr.2004.01.013 [مجلات] [الصليب المرجع]
  84. Yun IA، Nicola SM، Fields HL (2004a). تشير التأثيرات المتناقضة لحقن الدوبامين وحقن مستقبلات الغلوتامات في النواة المتكئة إلى وجود آلية عصبية وراء السلوك الموجه نحو الهدف. يورو. J. نيوروسكي. 20 و 249 – 263. 10.1111 / j.1460-9568.2004.03476.x [مجلات] [الصليب المرجع]
  85. Yun IA، Wakabayashi KT، Fields HL، Nicola SM (2004b). مطلوب منطقة tegmental بطني للنبذ السلوكي المتكئة nuuronal الاستجابات الخلايا العصبية إلى الحوافز. J. نيوروسكي. 24 و 2923 – 2933. 10.1523 / JNEUROSCI.5282-03.2004 [مجلات] [الصليب المرجع]