نماذج حيوانية من إدمان الكحول والمخدرات (2013)

إدمان المخدرات له عواقب صحية واجتماعية خطيرة. في السنوات الأخيرة من 50 ، تم تطوير مجموعة واسعة من التقنيات لتوضيح جوانب معينة من سلوكيات تعاطي المخدّرات ، وساهمت بشكل كبير في فهم الأساس العصبي الحيوي لتعاطي المخدرات والإدمان. في العقدين الأخيرين ، تم اقتراح نماذج جديدة في محاولة لاستيعاب الجوانب الأصيلة من السلوكيات المشابهة للإدمان في الحيوانات المختبرية. الهدف من هذا الاستعراض هو تقديم لمحة عامة عن الإجراءات قبل السريرية المستخدمة لدراسة تعاطي المخدرات والاعتماد عليها ووصف التقدم الذي أحرز مؤخرا في دراسة جوانب محددة أكثر من السلوك الإدماني في الحيوانات.

المُقدّمة

يمثل الإدمان على المخدرات تحديا اجتماعيا هائلا ، ليس فقط بسبب عواقبه الصحية ولكن أيضا بسبب تأثيره الاجتماعي الاقتصادي والقانوني على المجتمع. الإدمان هو ظاهرة بشرية لا يمكن إعادة إنتاجها في بيئة مخبرية دون قيود لا يمكن تجنبها. ومع ذلك ، يمكن أن تكون بعض الخصائص السلوكية لهذه المتلازمة نموذجًا مرضًا في حيوانات التجارب. بهذه الطريقة ، تم تطوير مجموعة واسعة من التقنيات لتوضيح جوانب محددة لسلوكيات تعاطي المخدّرات. ^1,2 وقد ساهمت إمكانية دراسة هذه السلوكيات لدى الحيوانات في فهم الأساس العصبي الحيوي لتعاطي المخدرات وأنظمة الدماغ المرتبطة بخصائص المكافأة للمواد ذات التأثير النفساني. ومع ذلك ، فإن الهدف الرئيسي لبحوث تعاطي المخدرات هو الكشف عن آليات الإدمان. وهكذا ، في العقدين الأخيرين ، تم اقتراح نماذج جديدة في محاولة لاستيعاب الجوانب الأصيلة من السلوكيات المشابهة للإدمان في الحيوانات المختبرية. ²

الهدف من هذا الاستعراض هو تقديم لمحة عامة عن الإجراءات قبل السريرية المستخدمة لدراسة تعاطي المخدرات والاعتماد عليها ووصف التقدم الذي أحرز مؤخرا في دراسة جوانب محددة أكثر من السلوك الإدماني في الحيوانات.

نموذج زجاجة الاختيار الحر

نموذج زجاجة الاختيار الحر هو طريقة إدارة ذاتية غير مقيدة تقتصر على الطريق الشفهي للإدارة وأكثرها استخدامًا في أبحاث إدمان الكحول. هذه الطريقة غير موسّعة ، بسيطة من الناحية التقنية ، وتستخدم طريقة الإدارة حيث يستهلك البشر الإيثانول. تقدّم طرق الإدارة الذاتية للإيثانول الفموي صحة الوجوه والبناء كنموذج لاستهلاك الكحول البشري ، حيث يمكن للأشخاص اختيار شرب الكحول بالإضافة إلى الكمية المبتلعة خلال فترة التعرض. يمكن استخدام هذا النموذج للتحقيق في العواقب على المدى القصير أو الطويل من التعرض للإيثانول ، وكذلك آليات البيولوجيا العصبية المتعلقة بإدمان الكحول والإدمان. ¹ بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن تكون هذه الطرق مفيدة أيضًا للكشف عن العلاجات الدوائية للوقاية من الإفراط في شرب الكحول ، مما يشير إلى صحتها التنبؤية. ³

ريشتر وكامبل ، ⁴ In1940 ، كانت أول من ذكر أن الفئران المختبرية تستهلك طواعية الإيثانول. وأظهروا أن الفئران تخصص شربها بين زجاجة ماء وزجاجة تحتوي على محلول الإيثانول المخفف ، الذي صنع اختبار تفضيل الزجاجة. عادة ما يتم تقييم استهلاك الكحول بواسطة القوارض من خلال هذه التقنية ، حيث تتوفر حلول الكحول والمياه في أقفاصها المنزلية ، مع الطعام الشبعى متاح للأطعمة. بدلا من ذلك ، يمكن للحيوانات الحصول على المياه المتزامنة والعديد من الزجاجات الأخرى التي تحتوي على تركيزات مختلفة من الإيثانول. إن طريقة الاختيار الحر ، باستخدام زجاجة واحدة أو أكثر لتزويد الإيثانول ، مفيدة في تقدير المقدار الطوعي والعفوي ، حيث لا يضطر الحيوان لشرب السائل. ⁵ بشكل عام ، فقد ثبت أن استهلاك الكحول يزيد عندما يتم تقديم عدد أكبر من حلول الكحول البديلة. ⁶

يتم إجراء قياس استهلاك الإيثانول عادة عن طريق وزن الماء وزجاجات الإيثانول مرة واحدة كل 24 ساعة. يتم تعريف تفضيل الكحول من حيث تناول الإيثانول في g ethanol / kg وزن الجسم / يوم ، والنسبة المئوية من إجمالي السوائل المستهلكة. ⁷ ومع ذلك ، فإن تأثيرات الإيثانول لا تعتمد فقط على الكمية الإجمالية من الإيثانول المستهلكة بواسطة الجرذ أو الفأر خلال ساعات 24 ولكن أيضًا على الدورة الزمنية ونمط الشرب ، ويتم قياس ذلك على التوالي من خلال تكرار الطرق إلى محلول إيثانول وبمقدار تستهلك لكل نهج الشرب. ⁸ ويهدف استخدام كلا المعيارين إلى إزالة التحيز من الحيوانات مع ارتفاع واضح في استهلاك الكحول بسبب وزن الجسم الصغير أو تناول السوائل العالية. ⁷

درست القوارض تحت شرط الوصول المستمر إلى المحاليل بشكل عام لا تشرب بدرجة كافية لتصل إلى تركيزات إيثانول في الدم فوق 80 mg / dL (الفئران) أو 100 mg / dL (الفئران) ، والتي يمكن اعتبارها شربًا مفرطًا في الجرذان والفئران ، على التوالي . ^9,10 وقد تبين أن استهلاك الإيثانول يزداد مع الوصول المتقطع. أدى نموذج الوصول المتقطع (كل فترة 24-hour الأخرى) إلى الإيثانول في الجرذان إلى أنماط الشرب من استهلاك الإيثانول العالي (9 g / kg / day). ¹¹ تشير الكثير من الأدلة إلى أن السماح بالوصول إلى الإيثانول على أساس متقطع قد يوفر وسيلة منهجية لتعزيز المدخول. ¹²

التركيز الكحول هو مسألة حرجة أخرى في هذه الإجراءات ، حيث يمكن أن تستهلك تركيزات منخفضة بسبب طعمها الحلو أقل ما يقال وتركيزات عالية رفض بسبب طعمها مكره. وبالتالي ، فإنه يُنظر عادة إلى أن تركيزات الإيثانول أقل من 4٪ (v / v) لن تؤدي إلى تركيزات دم عالية بما يكفي لإحداث تأثيرات دوائية ذات صلة ، وأن التركيز في نطاق 8-12٪ هو معيار مناسب لاستهلاك القوارض . بما أن معظم سلالات القوارض لا تشرب عادةً من محاليل الإيثانول عالية التركيز ، فقد تم تطوير العديد من الإجراءات لتدريب القوارض على كميات الكحول ذات الصلة الدوائية ذاتية الفم عن طريق الفم ، بما في ذلك عرض التركيزات التصاعدية للإيثانول وتقييد فترة زمنية للإجبار التعرض للإيثانول. ^1,6

طريقة أخرى لزيادة استهلاك الإيثانول ينطوي على التلاعب في القيمة الحافزة للحل عن طريق زيادة استساغاها ؛ يمكن تحقيق ذلك عن طريق إضافة عامل النكهة الحلو ، مثل السكروز أو السكرين ، إلى محلول الإيثانول. يمكن الحفاظ على تركيز التحلية ثابتة أو تنخفض تدريجيا على مدى فترة التعرض. ¹²

من المهم أن نلاحظ أنه منذ أواخر 1940s ، تم إنشاء سلالات القوارض عن طريق تربية انتقائية لتفضيل الإيثانول عالية. منذ ذلك الحين ، تم اختيار العديد من سلالات الفئران والجرذان لتفضيلات الإيثانول المرتفعة مقابل منخفضة ، واستخدمت في مئات المنشورات في مجال إدمان الكحول. ¹³

حمية سائلة

في الدراسة الكلاسيكية لـ Lieber & DeCarli ، ¹⁴ تمت إضافة الإيثانول بتركيزات عالية لنظام غذائي سائل كان المصدر الوحيد للتغذية ، مما أجبر الجرذان أو الفئران على تناول الإيثانول الموجود في النظام الغذائي. تم تكوين النظام الغذائي بطريقة تغلبت قيمتها الغذائية على الخواص الذوقية المفعمة بالكحول ، وأنتجت كميات من الكحول تصل إلى 14-16 g / kg / day.

في دراسة أحدث أجراها جيلبن وآخرون ، ¹⁵ سمحت الجرذان بالوصول إلى جرعة صغيرة من الإيثانول 9.2٪ (v / v) ، حيث تم اشتقاق 41٪ من السعرات الحرارية من الإيثانول. أظهر الباحثون أن متوسط ​​الاستهلاك اليومي من نظام 9.2٪ (v / v) للحموض السائلة للكحول كان 79.04 ± 3.64 mL في جميع أيام التجربة ، وهو ما يعادل تناول الإيثانول لـ 9.52 ± 0.27 g / kg / day. كانت متوسطات تركيز الكحول في الدم الناتجة هي 352 mg / dL ، وتم قياسها بعد ساعتين من بداية الدورة المظلمة ، وبالقرب من 80 mg / dL 8 بعد مرور ساعات من بداية الدورة الضوئية. وهكذا ، على الرغم من أن استهلاك الحمية السائلة أقل خلال مرحلة الضوء ، فإن الفئران تستهلك ما يكفي للحفاظ على تركيزات الكحول في الدم ذات الصلة الدوائية. كما كان تناول الإيثانول أثناء التعرض للغذاء السائل قادراً على رفع مستوى الكحول عند الاستجابة عندما تم اختبار الفئران أثناء الانسحاب من الحمية السائلة.

إلى جانب القدرة على إنتاج مجموعة محددة من أعراض الانسحاب الجسدي في الحيوانات السليمة ، ^16,17 وتمكين دراسة الخصائص المعززة والتحفيزية للإيثانول ، ¹⁵ تقنية تغذية الكحول كجزء من نظام غذائي سائل يؤدي إلى مستويات الكحول في الدم التي تحاكي الظروف السريرية ويسمح الازدواجية التجريبية لكثير من المضاعفات المرضية الناجمة عن الكحول ، مثل مرض الكبد الدهني الكحولي ، ومختلف الاختلالات الأيضية التي يسببها الكحول ، والتفاعل الإيثانول مع المذيبات الصناعية والعديد من العقاقير المستخدمة والمغذيات. ¹⁸

بخار الكحول

تم تطوير نموذج استنشاق بخار الكحول في محاولة للحث على حالة من إدمان الكحول. ^19,20 يستخدم البروتوكول أنظمة استنشاق بخار الكحول المتاحة تجاريا لفضح الجرذان أو الفئران لبخار الإيثانول. استنشاق بخار الكحول هو إجراء غير موسع يسمح بالتحكم في الجرعة والمدة ونمط التعرض كما يحدده المجرب ، ولا يقتصر على استعداد الحيوان لاستهلاك الكحول طواعية. عند التوقف عن التعرض لبخار الكحول ، تظهر الحيوانات علامات التسامح والاعتماد الجسدي وقد يتم اختبارها على عدد كبير من السلوكيات التحفيزية ، والانسحاب الحاد والممتدة ذات الصلة. ²¹

جيلبن وآخرون. ¹⁵ فئران مكشوفة لبخار الكحول لساعات 4 وتركيز كحولي مقنن في ديالونات الدماغ وعينات الدم التي تم جمعها من الوريد الذيل في فترات 30-minute خلال التعرض لساعة 4 ، بالإضافة إلى ساعات 8 بعد إنهاء التعرض لبخار الكحول. ووجد الباحثون أن الحد الأقصى لمستويات الكحول في الدم والدماغ أثناء التعرض للبخار هو 208 ± 15 mg / dL و 215 ± 25 mg / dL على التوالي. بعد ثمان ساعات من التوقف عن التعرض لبخار الكحول ، عادت مستويات الكحول والكحول إلى خط الأساس قبل الأبخرة ، تقريبًا 0٪.

جيلبن وآخرون. ¹⁵ كما تعرض الفئران لبخار الكحول المتقطع المزمن لنموذج الحالة البشرية التي يحدث فيها التعرض للكحول في سلسلة من مآخذ موسعة تليها فترات الانسحاب. تم تسليم بخار على جدول زمني متقطع (في 6: 00 ، قبالة 8: 00 صباحا) لفترة من الأسابيع 4. يؤدي التعرض المزمن للبخار المتقطع إلى إعطاء الكحول بشكل أعلى من التعرض المستمر للبخار. ²² تم تقييم مستويات الكحول في الدم عن طريق أخذ عينات الوريد الذيل ، وتم تعديل قيم الإيثانول المبخرة (mL / h) في غرفة البخار عند الضرورة للحفاظ على مستويات الكحول في الدم في نطاق 125-250 mg / dL. استخدم المؤلفون إجراءات استثنائية لاختبار الجوانب التحفيزية للإدمان على الكحول. زاد التعرض للبخار من الاستجابة النشطة لـ 10٪ w / v الكحول الفموي عندما تم اختبار الفئران خلال 6-8 ساعات الانسحاب خلال أيام الاختبار التمهيدي لما بعد البخار. أظهرت الدراسات السابقة التي استخدمت نموذج بخار الكحول المتقطع المزمن أن أعراض التحفيز للاعتماد موجودة في الجرذان عند نقاط وقت الانسحاب الحاد ، كما يتضح من زيادة السلوك الشبيه بالقلق ، وزيادة شرب الكحول ، وزيادة الرغبة في العمل للكحول في وقت مبكر أثناء الانسحاب الحاد ، حتى عندما لا تزال الحيوانات تحتوي على الكحول في الدم من التعرض للبخار. ^21-25 في الواقع ، جميع النماذج الحيوانية من الاعتماد على الكحول هي نماذج لمكونات الاعتماد على الكحول.

نموذج تعرض البخار له صفة ضعيفة للوجه ، حيث يتم إجبار الحيوانات على استهلاك الإيثانول. الجانب الأكثر إثارة للاهتمام من هذا النموذج هو صحتها التنبؤية (كيف يتنبأ النموذج الحيواني بالآليات والعلاجات المحتملة للظروف البشرية). على سبيل المثال ، أكامبروسيت ، وهو دواء يحول دون تعاطي الكحول في شرب الكحول من خلال قمع الشهية ، يثبط شرب الكحول بشكل فعال من قبل الجرذان التي تعتمد على الكحول عن طريق استنشاق البخار ، ولكن ليس في الضوابط غير المعتمدة التي لم تتعرض لبخار الكحول. ²⁶

الإدارة الذاتية النشطة

الإجراء الأكثر مباشرة لتقييم خصائص التعزيز لمادة ما هو اختبار ما إذا كانت الحيوانات ستعمل (بشكل عام ، وهذا يعني الضغط على الرافعة) للحصول على المادة. يعتمد استخدام نماذج الإدارة الذاتية للمخدرات لدراسة الإدمان على افتراض أن الأدوية تعمل كمعززات ؛ أي أنها تزيد من احتمالية السلوك الذي يؤدي إلى إيصالها. وبالتالي ، يُنظر إلى الإدارة الذاتية للعقار على أنها استجابة فعالة تعززها تأثيرات الدواء ، وهي إجراء شائع لدراسة تناول المخدرات الطوعي في حيوانات المختبر. بموجب هذا الإجراء ، يقوم الحيوان باستجابة ، مثل الضغط على رافعة ، والتي توفر جرعة من الدواء. من المفترض أن الأدوية لها أوجه تشابه وظيفية مع المعززات الأخرى - مثل الطعام - التي تمت دراستها تقليديًا في مجال التكييف الفعال بواسطة سكينر في ثلاثينيات القرن الماضي. ²⁷

تم استخدام تكييف هواء فعال كنموذج حيواني لإدمان المخدرات منذ 1960s. أسابيع ²⁸ وصف ، في 1962 ، تقنية للإعطاء الذاتي من المورفين عن طريق الحقن في الفئران. ومنذ ذلك الحين ، ظهرت الإدارة الذاتية النشطة للهيروين ، ^29,30 الكوكايين، ^31-33 المنشطات، ³⁴ النيكوتين، ^35-37 الإيثانول، ^38-40 و delta-9-THC. ⁴¹

يعتبر الإعطاء الذاتي عن طريق الوريد أكثر النماذج التجريبية التي يمكن الاعتماد عليها والتنبؤ بها لتقييم التأثيرات المعززة للأدوية في الحيوانات. ²⁷ هذه الطريقة تظهر عالية الوجه وصحة التنبؤية لتقييم خصائص تعزيز المخدرات. ومع ذلك ، فإن تقييم الصلاحية التنبؤية لنماذج الإدارة الذاتية للكشف عن التأثيرات العلاجية المحتملة للمواد في علاج إدمان المخدرات محدود بسبب حقيقة أن عددًا قليلًا من الأدوية متاحًا لهذا الغرض ، وفي الوقت الحالي تقريبًا يقتصر على الكحول أو تدخين السجائر. ^1,27

يتكون الجهاز المستخدم في إجراء إجراء ذاتي للدواء المتفاعل من غرف متاحة تجارياً تعرف باسم الصناديق النشطة أو صناديق سكينر. تحتوي الغرفة على لوحة مجهزة بأذرع يضغط عليها الحيوان وتقوم بنقل الاستجابة التي من شأنها تنشيط مضخة التسريب وتقديم جرعة من الدواء. كما يمكن استخدام أنظمة أخرى مبنية على استجابات أخرى ، مثل ثقب الأنف على الفئران أو النقر على القرص للحمام. يمكن برمجة توصيل الدواء لتتناسب مع حدوث أحداث أخرى ، مثل الأضواء أو النغمات ، كمحفزات تمييزية و / أو معززات ثانوية. يتم توصيل الدواء عادة عن طريق القثطار الوريدي ، على الرغم من أنه يمكن أيضًا استخدام طرق أخرى ، مثل الطريق الفموي للإيثانول أو الاستنشاق للنيكوتين. ^27,36

تتضمن الإدارة الذاتية عن طريق الوريد زرع قسطرة جراحية في الوريد الوداجي. يتم تمرير القسطرة تحت الجلد إلى ظهر الجرذ ، حيث تخرج من خلال شق صغير ويتم تثبيتها على قاعدة بلاستيكية يمكن تركيبها داخل نظام تسخير. بعد الجراحة ، يُسمح للحيوانات بالتعافي لعدة أيام في أقفاصها المنزلية ، مع حرية الوصول إلى الطعام والماء ، قبل بدء إجراء التكييف. يسمح الثقب الموجود في سقف غرفة التشغيل بالمرور والحركة الحرة للقسطرة المربوطة ، والتي يتم توصيلها بقطب متوازن ومضخة ضخ. ^27,36

المرحلة الأولى من هذا النموذج هي اكتساب السلوك الفعال. تحقيقا لهذه الغاية ، يتم تدريب الحيوانات على تعزيز مستمر حيث يتم تعزيز كل استجابة (ضغط الرافعة) من خلال إعطاء حقنة من الدواء (الإعطاء الذاتي في الوريد) أو قطرة من المحلول (الإعطاء الذاتي عن طريق الفم). يعد الحصول على الإدارة الذاتية للعقار حساسًا للتلاعب البيئي والدوائي. على سبيل المثال ، Covington & Miczek ⁴² وأفادت أن نسبة أكبر بكثير من الجرذان التي سبق تعرضها للكوكايين (15.0 mg / kg intraperitoneally ، مرة واحدة يومياً في أيام 10) اكتسبت إمتلاك كوكائين ذاتي من حيوانات التحكم التي تلقت المعالجة المسبقة بالمحلول الملحي.

في نموذج الإدارة الذاتية ، تُستخدم جداول النسبة التقدمية (PR) لتقييم الدافع للحصول على عقار. يتم تنفيذ جدول العلاقات العامة للتعزيز من خلال زيادة عدد الاستجابات المطلوبة للحصول على تسريب الدواء. على سبيل المثال ، Richardson & Roberts ⁴³ اقترح خوارزمية لكل تسريب كوكايين متتالي من أجل إنتاج سلسلة من طلبات الاستجابة المتزايدة التي تبدأ بنسبة واحد وتتصاعد بسرعة كافية بحيث لا يلبي الجرذ معيار الاستجابة المتتالية في غضون 60 دقيقة ، خلال 5 ساعات جلسة. كان تقدم النسبة 1 ، 2 ، 4 ، 6 ، 9 ، 12 ، 15 ، 20 ، 25 ، 32 ، 40 ، 50 ، 62 ، 77 ، 95 ، 118 ، 145 ، 178 ... آخر نسبة مكتملة ، والتي ينتج عنها النهائي التسريب ، على أنه نقطة الانهيار. في بروتوكول الإدارة الذاتية ، تعكس نقطة الانهيار في جداول العلاقات العامة دافع الحيوان لإدارة الدواء بنفسه.

في الآونة الأخيرة ، استخدمنا جدول العلاقات العامة لتقييم الارتفاعات المحتملة في نقطة الانهيار لتوفير النيكوتين في الوريد للحيوانات المعرضة مسبقًا للإجهاد المتغير. بعد مرحلة الاستحواذ والصيانة ، تم تقييم الإدارة الذاتية وفقًا لجدول العلاقات العامة لتعزيز الأدوية. يتبع تطور متطلبات الاستجابة الخوارزمية 1 ، 2 ، 4 ، 6 ، 8 ، 10 ، 12 ، 14 ، 16 ، 18 ، 20 ، 22 ، 24 ، 26 ... كان لدى الفئران 60 دقيقة لإكمال كل متطلبات النسبة بنجاح. تم تعريف التسريب النهائي الذي تم تسليمه على أنه نقطة الانهيار. ^36,37 في دراستنا ، كشفت جداول العلاقات العامة عن زيادة ملحوظة في نقاط الانكسار في الجرذان قبل التعرض للإجهاد مقارنة بالضوابط ، مما يوحي بأن التعرض للإجهاد يمكن أن يزيد من الحافز للإدارة الذاتية للنيكوتين. وتتفق هذه البيانات مع النتائج الأخرى التي تشير إلى أن التعرض لأربع حلقات من إجهاد الهزيمة يزيد من نقطة اختراق الكوكايين خلال جدول العلاقات العامة. ⁴² وبالمثل ، فقد ثبت أن الفئران المعرضة لضغوط الصدمة القدمية قد زادت نقاط كسر العلاقات العامة للهيروين بالنسبة إلى ضوابطها. ⁴⁴

يمكن أيضًا استخدام بروتوكول الإدارة الذاتية لقياس التأثيرات المعززة للأدوية تحت ظروف الوصول المطول (عادةً ساعات 24) في جدول التعزيز المستمر ، والذي يُعرف باسم الشراهة. وأظهرت النتائج من مختبرنا أن المعالجة المسبقة مع الكوكايين زادت من تناول النيكوتين في جلسة الشراهة لمدة عشر ساعات في النيكوتين عن طريق الحقن الذاتي. ³⁷

والعيب الرئيسي في إجراءات الإدارة الذاتية هو أنها تستغرق وقتا طويلا ومكلفة نسبيا بالمقارنة مع الطرق الأخرى. بالإضافة إلى ذلك ، فإن الدراسات طويلة الأجل التي تستخدم الطريق الوريدي في القوارض محدودة بمدة القسطرة المزروعة. ²⁷

مكان تكييف

في إجراء التفضيل المشروط ، يتم إقران تأثيرات الدواء ، التي يفترض أنها تعمل بشكل أساسي على أنها الحافز غير المشروط (الولايات المتحدة) ، مراراً وتكراراً مع محفز محايد من قبل. في هذه العملية ، التي هي طبيعة بافلوفي ، يكتسب المنبه المحايد القدرة على التصرف كمحفز مشروط (CS). بعد ذلك ، سوف يكون هذا CS قادرا على انتزاع سلوك النهج عندما يكون الدواء له خصائص appetitive. تستخدم الطرق الأكثر شيوعًا المستخدمة في دراسة التفضيل المشروط مُحفِّزًا بيئيًا مثل CS ويُشار إليها على أنها تفضيل مكان مشروط (CPP). يتكون جهاز اختبار نموذج CPP عادة من صناديق ذات مقصورتين منفصلتين ، مفصولة بأبواب المقصلة ، والتي تختلف في أبعاد التحفيز. على سبيل المثال ، قد تختلف المقصورات في الأرضيات أو لون الجدار أو النمط أو الإشارات الشمية. ⁴⁵ ويوجد أيضًا جزء ثالث (محايد) لا يترافق مع الدواء في الجهاز. ⁴⁶

يتكون بروتوكول CPP النموذجي من ثلاث مراحل: التكييف المسبق والتكييف والتكييف (الاختبار). في مرحلة ما قبل التكييف ، يتم وضع كل حيوان (فأر أو فأر) في الحيز المحايد مع إزالة أبواب المقصلة للسماح بالوصول إلى الجهاز بأكمله لمدة دقيقة 15 للأيام 3. في يوم 3 ، يتم وضع الحيوان في الجهاز ويتم تسجيل الوقت الذي يقضيه في كل مقصورة. بالنسبة لمرحلة التكييف ، يتم عزل المقصورات بأبواب المقصلة ، ويتلقى الحيوان نفسه الحقن البديلة للدواء ومركبه. يتم إقران حقن المخدرات مع مقصورة محددة وحقن السيارة مع واحد بديل. مباشرة بعد كل حقنة ، يقتصر الحيوان على دقائق 30-40 في المقصورة المقابلة. من أجل اختبار التكييف ، يتم وضع الحيوان في الحيز المحايد مع أبواب المقصلة التي تمت إزالتها للسماح بالوصول إلى الجهاز بأكمله. يتم تسجيل الوقت المستغرق في كل مقصورة في دقائق 15 كما هو موضح في مرحلة التكييف المسبق ؛ يتم إجراء الاختبار في حالة خالية من المخدرات. ⁴⁶ زيادة في الوقت الذي يقضيه في المقصورة مقترنة بتأثير الدواء يشير إلى تطور CPP ، وبالتالي ، فإن تأثير الشهية للدواء.

تم الإبلاغ عن CPP لجميع الأدوية التي تسبب الاعتماد على البشر. ومع ذلك ، فإن النتائج هي أكثر قوة بالنسبة للمواد الأفيونية والمثيرات النفسية. ⁴⁵

الدراسات الحيوانية من السلوك الإدماني

لقد زاد استخدام النماذج الموضحة أعلاه بشكل كبير فهمنا للأساس العصبي الحيوي لتناول المخدرات. ومع ذلك ، فإن الغرض الرئيسي من أبحاث تعاطي المخدرات هو التركيز على آليات الإدمان. الإدمان ليس مجرد تعاطي المخدرات ، ولكن الحفاظ على تعاطي المخدرات القهرية على الرغم من العواقب السلبية. يؤدي فقدان السيطرة إلى زيادة استهلاك المخدرات ، في السعي القهري للعقاقير ، وعدم القدرة على الامتناع عن استخدامه. وهكذا ، في السنوات الأخيرة ، بذلت جهود كبيرة لاستخدام أسلوب الإدارة الذاتية لتعيين عناصر أكثر تحديدًا للسلوك الإدماني بدلاً من مجرد إجراء تحقيقات في تعزيز الأدوية. على وجه الخصوص ، وجهت الجهود لتحديد ما إذا كان يمكن وضع معايير DSM-IV لتشخيص إدمان المخدرات في الحيوان. ²

دراسة تاريخية من Deroche-Gamonet et al. ⁴⁷ هو مثال على هذه الاستراتيجية الجديدة للتحقيق في إدمان المخدرات. استخدم المؤلفون الحقن في الوريد عن طريق تعاطي الكوكايين للتحقيق فيما إذا كان يمكن ملاحظة السلوكيات الشبيهة بالإدمان في القوارض. أظهروا السلوكيات التي تشبه ثلاثة من المعايير التشخيصية الأساسية للإدمان (صعوبة في التوقف أو الحد من تناول الدواء ؛ يمكن أن يكون الدافع العالي للغاية لاتخاذ الدواء ، مع الأنشطة التي تركز على مشترياته واستهلاكه ، واستمرار تعاطي المخدرات على الرغم من عواقبه السلبية) على غرار الفئران المدربة على إدارة الكوكايين ذاتيا.

يعتبر تصعيد استخدام المخدرات من السمات المميزة للانتقال من تعاطي المخدرات بين الحين والآخر إلى الإدمان. تم استخدام وصول طويل ممتد (الشراهة ، انظر أعلاه) على نطاق واسع لإظهار تصاعد تناول المخدرات ، وخاصة من الكوكايين والإيثانول. تعمل الجرذان التي تتمتع بإمكانية الوصول إلى الأدوية ذات الإدارة الموسعة على زيادة تناولها تدريجيًا على مدار الأيام بطريقة لا ترتبط مباشرة بالتسامح. على سبيل المثال ، تمكنت الجرذان التي لها وصول موسع (6 ساعة / يوم) إلى تعاطي الكوكايين من تلقاء نفسها تدريجياً من زيادة كمية الكوكايين خلال الأيام ، في حين حافظ أولئك الذين لديهم وصول محدود للمخدرات (1 ساعة / يوم) على معدلات مستقرة بشكل ملحوظ للإدارة الذاتية للمخدرات ، حتى بعد عدة أشهر من الاختبار. ^48,49 تم الإبلاغ عن تصاعد تناول الكوكايين مع وصول موسع إلى الدواء الذي يديره ذاتيا في عدة تقارير. ^50-52 وأظهرت الفئران التي أظهرت تعاطيًا ذاتيًا كوكايينًا متصاعدًا تحفيزًا متزايدًا للدواء ، كما يتضح من زيادة نقاط الانكسار في جداول العلاقات العامة ، ⁵³ الذي يميز سمة سلوكية أخرى للسلوك الإدماني.

كما تم استخدام تعاطي المخدرات القهري على الرغم من النتائج السلبية في الدراسات قبل السريرية. في هذه الدراسات ، تم إقران سلوك البحث عن المخدرات أو تعاطيها مع حافز سلبي. على سبيل المثال ، Vanderschuren وآخرون. ⁵⁴ أظهرت أن الاقتران بحدوث فوضى عارمة في القدم (CS) مع إدارة ذاتية للكوكايين قمع سلوك البحث عن المخدرات في الفئران ذات الخبرة المحدودة في تعاطي الكوكايين ، ولكن ليس في الفئران التي كان لها وقت طويل في الحصول على الكوكايين.

في الدراسات التي تستخدم تناول الأدوية عن طريق الفم ، وخاصة الإيثانول ، فإن تناول محلول يحتوي على الكينين المذاق المرير يستخدم عادة كمحفز مكره. ⁵⁵ إن إضافة الكينين إلى محلول الإيثانول الذي كان متاحًا في السابق للفئران لأشهر 3-4 لم يقلل من تناولهم للإيثانول على الرغم من الطعم المر للكينين. ⁵⁶ وبالمثل ، Lesscher وآخرون. ⁵⁷ ذكرت أن الفئران أصبحت غير مبالية بالكينين بعد فترة طويلة من الوصول (أسابيع 8) إلى الإيثانول ، لأنها شربت كميات متساوية من الإيثانول من زجاجات مع وبدون كينين في تركيز مكره.

كما أن الصعوبة في الامتناع عن تعاطي المخدرات هي من خصائص إدمان المخدرات ؛ يمكن دراسة هذا في الحيوانات المختبرية من خلال تقييم طلب الدواء في نموذج الإدارة الذاتية عندما لم يعد يتم تسليم الدواء استجابة لضغط رافعة من الحيوان. وقد لوحظت هذه المقاومة للانقراض من السلوك الفعال في الفئران مع تاريخ وصول موسع إلى الهيروين أو الكوكايين الإدارة الذاتية. ^47,58

الإدمان له خصائص اضطراب الانتكاس المزمن. في الواقع ، يعود عدد كبير من المدمنين إلى تعاطي المخدرات حتى بعد فترة طويلة من الانسحاب ؛ وبالتالي ، فإن النموذج قبل السريري للانتكاس مهم أيضًا في دراسة آليات الإدمان. بهذا المعنى ، دي فيت وستيوارت ⁵⁹ وأفادت بأن الحقن الأولي غير المشروط للكوكايين أو إعادة التعرض للكوكيزين المقترن بالكوكايين أعاد سلوك ضغوط المفعول بعد انقراض الاستجابة الفعالة. واستناداً إلى هذه النتائج ، اقترحوا أن يُستعمَل نموذج إعادة تأهيلهم لدراسة العوامل المرتبطة بانتكاس تعاطي المخدرات.

أثبت نموذجان حيوانيان أنهما مفيدان بشكل خاص لدراسة الانتكاس. ⁶⁰ واحد هو إعادة الإدارة الذاتية. ^61,62 النموذج التجريبي الثاني لدراسة الانتكاس في الحيوانات هو استعادة CPP. ^46,63,64 في هذه النماذج ، يتم تدريب الحيوانات أولاً للحصول على الاستجابة المشروطة ، ثم تخضع لعملية انقراض لهذا السلوك. وبمجرد إطفاء هذا السلوك ، يتم فرض التلاعب التجريبي (أي التعرض الطارئ للمنبهات أو الأدوية غير الدوائية) ويؤدي إلى استئناف سلوك سبق تعزيزه بالمخدرات. وقد أدى التشابه الظاهر لهذه النتيجة والانتكاس إلى استخدام هذا الإجراء كنموذج للانتكاس ولتقييم الرغبة الشديدة. ⁶⁰

يتمثل أحد الجوانب ذات الصلة في نموذج الإعادة إلى الملاحظة التي تفيد بأن العوامل التي تثير الانتكاس والشغف لدى البشر تشير أيضًا إلى إعادة استخدام المخدرات في الحيوانات المختبرية. وتشمل هذه العوامل إعادة التعرض للدواء أو العظة المرتبطة بالعقاقير والتعرض للضغوط. ^65,66

يعتبر التعرض للأحداث المجهدة عاملاً رئيسًا في الإصابة بانتكاسة المخدرات. ^67,68 وقد أظهرت الدراسات قبل السريرية أن الإجهاد يمكن أن يعيد النيكوتين والكوكايين والهيروين والإيثانول إلى الإدارة الذاتية. ^69-71 وبالمثل ، فقد أظهرت العديد من الدراسات أن التعرض للضغط يحث على إعادة تأهيل الأشخاص الذين يعانون من الأفيون ، والأمفيتامين ، والكوكايين ، والناشط الذي يسببه النيكوتين. ^64,71-74

هناك أدلة معقولة تدعم صحة وجاهة نموذج الاستعادة ، ولكن لم يتم إثبات صلاحيتها التنبؤية ولا تكافؤها الوظيفي بشكل كامل. ⁶⁰

ملاحظات ختامية

وقد لخص هذا الاستعراض بعض الإجراءات المستخدمة عادة لتقييم المسؤولية عن إساءة المعاملة والاعتماد. وتستخدم هذه النماذج الحيوانية على نطاق واسع لدراسة الآليات العصبية والجزيئية لتناول المخدرات. وعلاوة على ذلك ، فإن التقدم الأخير في نمذجة أعراض الإدمان في الدراسات على الحيوانات ، استناداً إلى معايير الدليل التشخيصي والإحصائي الرابع ، يقدم فرصة مثيرة لدراسة الخلفية العصبية والجينية لإدمان المخدرات. هذه الأساليب الجديدة هي أيضا أدوات ممتازة للتحقيق في العوامل العلاجية لتحسين استراتيجيات التأقلم في المريض المدمن.

كليوباترا س. بلانيتا هي زميلة أبحاث في Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).

مراجع حسابات

1. Sanchis-Segura C، Spanagel R. Behavioral assessment of drug reinforcement and addictive features in rodents: an overview. المدمن Biol. 2006، 11: 2-38. [ روابط ]

2. فاندرشورين LJ ، أحمد SH. الدراسات الحيوانية من السلوك الإدماني. البرد الربيع حرب Perspect ميد. 2013، 3: a011932. [ روابط ]

3. Spanagel R ، Zieglgansberger W. المركبات المضادة للرغبة في الإيثانول: أدوات دوائية جديدة لدراسة العمليات الإدمانية. اتجاهات Pharmacol العلوم. 1997، 18: 54-9. [ روابط ]

4. Richter CP، Campbell KH. عتبات طعم الكحول وتركيزات الحل المفضل لدى الجرذان. علم. 1940، 9: 507-8. [ روابط ]

5. Tordoff MG، Bachmanov AA. تأثير عدد من الكحول وزجاجات المياه على تناول الكحول الفئران. كحول الكحول إكسب Res. 2003، 27: 600-6. [ روابط ]

6. بويل AE ، سميث BR ، Spivak K ، أميت Z. استهلاك الإيثانول الطوعي في الفئران: أهمية نموذج التعرض في تحديد النتيجة النهائية المتحصل. Behav Pharmacol. 1994، 5: 502-12. [ روابط ]

7. McBride WJ، Li TK. النماذج الحيوانية لإدمان الكحول: البيولوجيا العصبية لسلوك تعاطي الكحول العالي في القوارض. Crit Rev Neurobiol. 1998، 12: 339-69. [ روابط ]

8. Leeman RF ، Heilig M ، Cunningham CL ، Stephens DN ، Duka T ، O'Malley SS. استهلاك الإيثانول: كيف نقيسه؟ تحقيق التوافق بين المظهر الظاهري للإنسان والحيوان. مدمن بيول. 2010 ؛ 15: 109-24. [ روابط ]

9. Bell RL، Rodd ZA، Lumeng L، Murphy JM، McBride WJ. الفئران P مفضلة للكحول والنماذج الحيوانية من شرب الكحول المفرط. المدمن Biol. 2006، 11: 270-88. [ روابط ]

10. Crabbe JC، Metten P، Rhodes JS، Yu CH، Brown LL، Phillips TJ، et al. يظهر خط من الفئران المختارة لتركيزات عالية من الإيثانول في الدم الشرب في الظلام للتسمم. بيول الطب النفسي. 2009، 65: 662-70. [ روابط ]

11. الحكيمة RA. تناول الإيثانول الطوعي في الجرذان بعد التعرض للإيثانول في جداول مختلفة. Psychopharmacologia. 1973، 29: 203-10. [ روابط ]

12. Crabbe JC، Harris RA، Koob GF. دراسات قبل السريرية من شرب الكحول بنهم. Ann NY Acad Sci. 2011، 1216: 24-40. [ روابط ]

13. Crabbe JC، Phillips TJ، Belknap JK. تعقيد شرب الكحول: دراسات في النماذج الوراثية للقوارض. Behav Genet. 2010، 40: 737-50. [ روابط ]

14. Lieber CS، De Carli LM. الاعتماد على الإيثانول والتسامح: نموذج تجريبي تسيطر عليه التغذوية في الفئران. Res Commun Chem Pathol Pharmacol. 1973، 6: 983-91. [ روابط ]

15. Gilpin NW، Smith AD، Cole M، Weiss F، Koob GF، Richardson HN. السلوك الجراحي ومستويات الكحول في الدم والدماغ من الجرذان التي تعتمد على الكحول. كحول الكحول إكسب Res. 2009، 33: 2113-23. [ روابط ]

16. Frye GD، Chapin RE، Vogel RA، Mailman RB، Kilts CD، Mueller RA، et al. آثار علاج 1,3-butanediol الحاد والمزمن على وظيفة الجهاز العصبي المركزي: مقارنة بالإيثانول. J Pharmacol Exp Ther. 1981، 216: 306-14. [ روابط ]

17. Majchrowicz E. تحريض الاعتماد الجسدي على الإيثانول وما يرتبط به من تغيرات سلوكية في الجرذان. Psychopharmacologia. 1975، 43: 245-54. [ روابط ]

18. Lieber CS، DeCarli LM. الكميات الموصى بها من المواد الغذائية لا تخفف من التأثيرات السامة لجرعة الكحول التي تحافظ على مستويات الدم الكبيرة من الإيثانول. جيه نوتر. 1989، 119: 2038-40. [ روابط ]

19. غولدشتاين DB ، بال N. الاعتماد على الكحول المنتجة في الفئران عن طريق استنشاق الإيثانول: الدرجات رد فعل الانسحاب. علم. 1971، 172: 288-90. [ روابط ]

20. Rogers J، Wiener SG، Bloom FE. طرق إدارة الإيثانول على المدى الطويل للفئران: مزايا الاستنشاق على التنبيب أو الحمية السائلة. Behav Neural Biol. 1979، 27: 466-86. [ روابط ]

21. Gilpin NW، Richardson HN، Cole M، Koob GF. استنشاق بخار الكحول في الفئران. Curr Protoc Neurosci. 2008 ؛ الفصل 9: الوحدة 9.29. [ روابط ]

22. O'Dell LE، Roberts AJ، Smith RT، Koob GF. تعزيز الإدارة الذاتية للكحول بعد التعرض المتقطع مقابل التعرض المستمر لبخار الكحول. كلين إكسب ريس. 2004 ؛ 28: 1676-82. [ روابط ]

23. Funk CK، Zorrilla EP، Lee MJ، Rice KC، Koob GF. يقلل مضادات 1 لمضادات الكورتيكوتروبين من الانتقائية الذاتية للإيثانول في الجرذان التي تعتمد على الإيثانول. بيول الطب النفسي. 2007، 61: 78-86. [ روابط ]

24. Roberts AJ، Cole M، Koob GF. يقلل إنزيم الأمسيجدال muscimol من الإدارة الذاتية للإيثانول في الفئران التابعة. كحول الكحول إكسب Res. 1996، 20: 1289-98. [ روابط ]

25. Valdez GR، Roberts AJ، Chan K، Davis H، Brennan M، Zorrilla EP، et al. زيادة الإدارة الذاتية للإيثانول والسلوك الشبيه بالقلق خلال انسحاب الإيثانول الحاد والإمتناع الممتد: التنظيم عن طريق عامل إطلاق الكورتيكوتروبين. كحول الكحول إكسب Res. 2002، 26: 1494-501. [ روابط ]

26. Le Magnen J، Tran G، Durlach J، Martin C. Dose-dependent suppression of the high alcohol intakicated by c-acetyl homotaurinate. الكحول. 1987، 4: 97-102. [ روابط ]

27. Panlilio LV، Goldberg SR. الإدارة الذاتية للعقاقير في الحيوانات والبشر كنموذج وأداة للتحقيق. إدمان. 2007، 102: 1863-70. [ روابط ]

28. أسابيع JR. إدمان المورفين التجريبي: طريقة الحقن في الوريد التلقائي في الجرذان غير المقيد. علم. 1962، 138: 143-4. [ روابط ]

29. Bonese KF، Wainer BH، Fitch FW، Rothberg RM، Schuster CR. التغيرات في الهيروين بإدارة ذاتية بواسطة قرد ريسوس بعد تحصين المورفين. طبيعة. 1974، 252: 708-10. [ روابط ]

30. Pattison LP، McIntosh S، Budygin EA، Hemby SE. تنظيم تفاضلي لانتقال الدوبامين المتراكم في الفئران بعد تعاطي الكوكايين والهيروين والإسراع الذاتي. ي Neurochem. 2012، 122: 138-46. [ روابط ]

31. Hill SY، Powell BJ. الكوكايين والمورفين الإدارة الذاتية: آثار التربية التفاضلية. Pharmacol Biochem Behav. 1976، 5: 701-4. [ روابط ]

32. Miczek KA، Mutschler NH. التأثيرات النشطة للتوتر الاجتماعي على إعطاء الكوكايين الذاتي في الجرذان. علم الادوية النفسية (بيرل). 1996، 128: 256-64. [ روابط ]

33. Cruz FC، Quadros IM، Hogenelst K، Planeta CS، Miczek KA. إجهاد الهزيمة الاجتماعية في الفئران: تصاعد الكوكايين و "سرعة الكرة" ينخرط في الإدارة الذاتية ، ولكن ليس الهيروين. علم الادوية النفسية (بيرل). 2011، 215: 165-75. [ روابط ]

34. بيكينز آر ، هاريس مرحاض. الإدارة الذاتية لل d-amphetamine بواسطة الفئران. Psychopharmacologia. 1968، 12: 158-63. [ روابط ]

35. Goldberg SR، Spealman RD، Goldberg DM. السلوك المستمر بمعدلات عالية تتم المحافظة عليها عن طريق الحقن في الوريد عن طريق النيكوتين. علم. 1981، 214: 573-5. [ روابط ]

36. Leao RM، Cruz FC، Marin MT، Planeta Cda S. Stress toduces behavioral sensitization، Increasing nicotine-seeking safety and leads reduction to low of CREB in the nucleus accumbens. Pharmacol Biochem Behav. 2012، 101: 434-42. [ روابط ]

37. Leao RM، Cruz FC، Carneiro-de-Oliveira PE، Rossetto DB، Valentini SR، Zanelli CF، et al. ويصاحب السلوك المعزز للبحث عن النيكوتين بعد التعرض المسبق للكوكايين المتكرر تغييرات في الـ BDNF في النواة المتكئة للفئران. Pharmacol Biochem Behav. 2013، 104: 169-76. [ روابط ]

38. Smith SG، Davis WM. الكحول عن طريق الحقن الذاتي في الفئران. Pharmacol Res Commun. 1974، 6: 379-402. [ روابط ]

39. جرانت كا ، سامسون سمو. الإدارة الذاتية عن طريق الفم للإيثانول في فئران التغذية الحرة. الكحول. 1985، 2: 317-21. [ روابط ]

40. Roberts AJ، Heyser CJ، Koob GF. الإدارة الذاتية النشطة للإيثانول المحلى مقابل غير المحلى: الآثار على مستويات الكحول في الدم. كحول الكحول إكسب Res. 1999، 23: 1151-7. [ روابط ]

41. Justinova Z، Tanda G، Redhi GH، Goldberg SR. الإدارة الذاتية لل delta9-tetrahydrocannabinol (THC) من المخدرات سعادين السنجاب ساذج. علم الادوية النفسية (بيرل). 2003، 169: 135-40. [ روابط ]

42. Covington 3rd HE، Miczek KA. تكرار الهزيمة الاجتماعية ، والكوكايين أو المورفين. الآثار على التحسس السلوكي والحقن الوريدي الذاتي في تعاطي الكوكايين. علم الادوية النفسية (بيرل). 2001، 158: 388-98. [ روابط ]

43. ريتشاردسون إن آر ، روبرتس دي سي. جداول التقدم التدريجي في دراسات الإدارة الذاتية للدواء في الفئران: طريقة لتقييم فعالية تعزيز. طرق J Neurosci. 1996، 66: 1-11. [ روابط ]

44. Shaham Y، Stewart J. يؤدي التعرض لضغط خفيف إلى تعزيز فاعلية تعزيز إدارة الهيروين عن طريق الحقن الوريدي في الجرذان. علم الادوية النفسية (بيرل). 1994، 114: 523-7. [ روابط ]

45. Bardo MT، Bevins RA. تفضيل المكان المشروط: ما الذي يضيف إلى فهمنا قبل السريري لمكافأة العقاقير؟ علم الادوية النفسية (بيرل). 2000، 153: 31-43. [ روابط ]

46. Cruz FC، Leao RM، Marin MT، Planeta CS. الإجهاد الناجم عن إعادة تكوين تفضيل المكان الأمفيتامين والتغيرات في هيدروكسيلاز التيروزين في النواة المتكئة في الجرذان المراهقين. Pharmacol Biochem Behav. 2010، 96: 160-5. [ روابط ]

47. Deroche-Gamonet V، Belin D، Piazza PV. دليل على سلوك يشبه الإدمان في الفئران. علم. 2004، 305: 1014-7. [ روابط ]

48. Ahmed SH، Koob GF. الانتقال من المعتدلة إلى الإفراط في تناول الدواء: التغيير في نقطة مجموعة hedonic. علم. 1998، 282: 298-300. [ روابط ]

49. Ahmed SH، Koob GF. زيادة طويلة الأمد في نقطة التحديد للإدارة الذاتية للكوكايين بعد التصعيد في الجرذان. علم الادوية النفسية (بيرل). 1999، 146: 303-12. [ روابط ]

50. بن شهار O، Posthumus EJ، Waldroup SA، Ettenberg A. Heightened drug-seeking motivation after extended access daily to self-manageded cocaine. بروغ Neuropsychopharmacol بيول الطب النفسي. 2008، 32: 863-9. [ روابط ]

51. Quadros IM، Miczek KA. نمطان من الكراهية الشديدة للكوكايين: زيادة الثبات بعد ضغوط الهزيمة الاجتماعية وزيادة معدل الاستهلاك بسبب ظروف الوصول الممتدة في الجرذان. علم الادوية النفسية (بيرل). 2009، 206: 109-20. [ روابط ]

52. Hao Y، Martin-Fardon R، Weiss F. Behavioural and functional function evidence of metabotropic glutamate receptor 2 / 3 and metabotropic glutamate receptor 5 dysregulation in cocaine-escalated rat: factor in the transition to dependence. بيول الطب النفسي. 2010، 68: 240-8. [ روابط ]

53. Li Y Y، Roberts DC، Morgan D. Effects of extended-access self-administration and disrivation on breakpoints by cucaine in pars. علم الادوية النفسية (بيرل). 2005، 179: 644-51. [ روابط ]

54. Vanderschuren LJ، Everitt BJ. يصبح البحث عن المخدرات قهريًا بعد فترة طويلة من تعاطي الكوكايين ذاتيًا. علم. 2004، 305: 1017-9. [ روابط ]

55. Wolffgramm J. An ethopharmacacological approach to the development of drug addiction. Neurosci Biobehav Rev. 1991؛ 15: 515-9. [ روابط ]

56. Hopf FW، Chang SJ، Sparta DR، Bowers MS، Bonci A. Motivation for alcohol يصبح مقاومًا لغش الكينين بعد 3 إلى 4 أشهر من الكحول الذاتي المتقطع. كحول الكحول إكسب Res. 2010، 34: 1565-73. [ روابط ]

57. Lesscher HMB، Van Kerkhof LWM، Vanderschuren LJMJ. شرب الكحول غير المرئي وغير مبال في الفئران الذكور. كحول الكحول إكسب Res. 2010، 34: 1219-25. [ روابط ]

58. Ahmed SH، Walker JR، Koob GF. زيادة مستمرة في الدافع لاتخاذ الهيروين في الفئران مع تاريخ من تصعيد المخدرات. Neuropsychopharmacology. 2000، 22: 413-21. [ روابط ]

59. de Wit H، Stewart J. Reinstatement of cocaine-reinforced response in the rat. علم الادوية النفسية (بيرل). 1981، 75: 134-43. [ روابط ]

60. Katz J، Higgins S. صحة نموذج الإعادة من الرغبة الشديدة والانتكاس لتعاطي المخدرات. علم الادوية النفسية (بيرل). 2003، 168: 21-30. [ روابط ]

61. Shaham Y، Rajabi H، Stewart J. العودة إلى الهيروين - البحث في الفئران تحت الصيانة الأفيونية: آثار الإجهاد ، فتيلة الهيروين ، والانسحاب. ي Neurosci. 1996، 16: 1957-63. [ روابط ]

62. Shaham Y، Adamson LK، Grocki S، Corrigall WA. إعادة واستعادة النيكوتين بصورة تلقائية في الفئران. علم الادوية النفسية (بيرل). 1997، 130: 396-403. [ روابط ]

63. Mueller D، Stewart J. Cocaine-induced a condition place preferference: reinstatement by priming injections of cocaine after extinction. Behav Brain Res. 2000، 115: 39-47. [ روابط ]

64. Ribeiro Do Couto B، Aguilar MA، Manzanedo C، Rodriguez-Arias M، Armario A، Minarro J. الإجهاد الاجتماعي فعال مثل الإجهاد البدني في إعادة تفضيل المكان المسبب للمورفين في الفئران. علم الادوية النفسية (بيرل). 2006، 185: 459-70. [ روابط ]

65. Chiamulera C، Borgo C، Falchetto S، Valerio E، Tessari M. Nicotine reinstatement of nicotine self-administration after long-term extinction. علم الادوية النفسية (بيرل). 1996، 127: 102-7. [ روابط ]

66. Aguilar MA، Rodriguez-Arias M، Minarro J. Neuropiological mechanisms of reancatement of place-Condition condition placeference. Brain Res Rev. 2009؛ 59: 253-77. [ روابط ]

67. سينها ر. كيف يزيد التوتر من خطر تعاطي المخدرات والانتكاس؟ علم الادوية النفسية (بيرل). 2001، 158: 343-59. [ روابط ]

68. Sinha R، Garcia M، Paliwal P، Kreek MJ، Rounsaville BJ. الإجهاد الناجم عن تعاطي الكوكايين والاستجابة للغدة النخامية - الغدة الكظرية - هي تنبؤية لحدوث انتكاسات الكوكايين. القوس العام للطب النفسي. 2006، 63: 324-31. [ روابط ]

69. Buczek Y، Le AD، Wang A، Stewart J، Shaham Y. Stress reinstates nicotine seeking but not sucrose solution solution in rat. علم الادوية النفسية (بيرل). 1999، 144: 183-8. [ روابط ]

70. Shaham Y، Erb S، Stewart J. Stress-Stress induced induced to heroin and cocaine seeking in rat: a review. Brain Res Brain Res Rev. 2000 ؛ 33: 13-33. [ روابط ]

71. Schank JR، Pickens CL، Rowe KE، Cheng K، Thorsell A، Rice KC، et al. يتم استبعاد إعادة الإجهاد الناجم عن الإجهاد في البحث عن الجرذان في الجرذان بشكل انتقائي بواسطة مضادات نيوروكينين 1 (NK1) L822429. علم الادوية النفسية (بيرل). 2011، 218: 111-9. [ روابط ]

72. Cruz FC، Marin MT، Planeta CS. إن إعادة تفضيل مكان الأمفيتامين الناجم عن النشاط هو أمر يدوم طويلاً ويرتبط بانخفاض التعبير عن مستقبلات AMPA في النواة المتكئة. علم الأعصاب. 2008، 151: 313-9. [ روابط ]

73. Redila VA، Chavkin C. تم إحداث إعادة الإجهاد الناجم عن استعادة الكوكايين من قبل نظام الأفيون kappa. علم الادوية النفسية (بيرل). 2008، 200: 59-70. [ روابط ]

74. Leao RM، Cruz FC، Planeta CS. يؤدي التعرض لضغط التقييد الحاد إلى إعادة تفضيل مكان النيكوتين في الجرذان. Behav Pharmacol. 2009، 20: 109-13. [ روابط ]

المراسلات: كليوباترا. Planeta، Rodovia Araraquara-Jaú، km 01، CEP 14801-902، Araraquara، SP، Brazil. البريد الإلكتروني: [البريد الإلكتروني محمي]

إفشاء لا يذكر المؤلفان أي تضارب في المصالح.