بروك Natl أكاد العلوم الولايات المتحدة الأمريكية. 2003 Sep 30؛ 100 (20): 11696 – 11701.
نشرت على الانترنت 2003 سبتمبر 15. دوى: X
PMCID: PMC208820
علم الأعصاب
ملخص
آثار الستيرويدات القشرية الكظرية على إفراز adrenocorticotropin لاحقة معقدة. بشكل حاد (في غضون ساعات) ، تمنع الجلوكوكورتيكويد (GCs) مباشرة من القيام بنشاط إضافي في محور الوطاء النخاعي والكظري ، ولكن الإجراءات المزمنة (عبر الأيام) من هذه المنشطات على الدماغ مثيرة بشكل مباشر. تعمل تركيزات GCs المرتفعة بشكل مزمن بثلاث طرق متطابقة وظيفيًا. (i(GCs) تزيد من التعبير عن mRNA لعامل تحرير الكورتيكوتروبين (CRF) في النواة المركزية للاللوزة الدماغية ، وهي عقدة حرجة في الدماغ العاطفي. يتيح نموذج الإبلاغ الموحد توظيف شبكة استجابة مزمنة للضغط. (ii) GCs زيادة بؤرة الأنشطة ممتعة أو القهري (تناول السكروز ، والدهون ، والمخدرات ، أو تشغيل عجلة القيادة). هذا يحفز ابتلاع "طعام الراحة". (ثالثا) GCs العمل بشكل منتظم لزيادة مستودعات الدهون في منطقة البطن. هذا يسمح للإشارة المتزايدة لمتاجر الطاقة في البطن لتثبيط الكاتيكولامينات في جذع الدماغ وتعبير CRF في الخلايا العصبية تحت المهاد التي تنظم قشر الكظر. الإجهاد المزمن ، جنبا إلى جنب مع تركيزات عالية GC ، وعادة ما يقلل من زيادة وزن الجسم في الفئران. وعلى النقيض من ذلك ، يؤدي الإجهاد المزمن في الإنسان المجهد أو المكتئب إلى زيادة تناول الطعام المريح وزيادة وزن الجسم أو انخفاض المدخول وفقدان الوزن. ابتلاع الطعام المريح الذي ينتج السمنة في منطقة البطن ، يقلل من مرنا CRF في منطقة ما تحت المهاد من الفئران. خفضت الاكتئاب الناس الذين يعانون من وجبة دماغية CRF النخاعي ، وتركيز الكاتيكولامين ، و hypothalamo - الغدة النخامية ، والنشاط الكظري. نقترح أن الناس يأكلون طعام الراحة في محاولة للحد من النشاط في شبكة الاستجابة للإجهاد المزمن مع القلق المصاحب لها. هذه الآليات ، المحددة في الفئران ، قد تفسر بعض وباء السمنة الذي يحدث في مجتمعنا.
لقد تغير فهمنا لتنظيم الوظيفة في محور hypothalamo - الغدة النخامية - الكظرية (HPA) بشكل عميق في العقود الأخيرة. إن اكتشاف وظائف مجموعات الخلايا الموزعة من الخلايا العصبية (CRF) لعامل إفراز الكورتيكوتروبين (CRF) ، والخلايا العصبية الحركية لتفعيل الغدة النخامية والغدة الكظرية ، وكذلك علاقات الترابط الضيقة بين السعرات الحرارية ووزن الجسم ومخازن الطاقة ومحور HPA تسبب في مراجعات في تفكيرنا. النتيجة هي نموذج عمل جديد ، يمكن تعديل ناتجه من خلال التلاعب في مدخلات السعرات الحرارية (التين 1). قد تشمل النتائج طويلة المدى لتعديل الإنتاج هذا في الأفراد المجهدين بشكل مزمن زيادة الوزن الضارة ، والسمنة في منطقة البطن ، والسكري من النوع الثاني ، وزيادة أمراض القلب والأوعية الدموية ، والوفيات. توصلنا إلى هذا النموذج من خلال تفسير النتائج من الدراسات حول التلاعب في توازن الطاقة ، CRF المركزي ، وتأثيرات الإجهاد الحاد والمزمن والعلاج بالجلوكوكورتيكويد (GC) في الجرذان السليمة والكظرية.
تأثيرات GC على وظيفة HPA: الحادة والمزمنة
يظهر تثبيط التغذية العكسية الكوني GC-feedback من إفراز adrenocorticotropin اللاحق (ACTH) بسهولة ، خلال 18 h الأولى بعد الإجهاد. يحدث تثبيط ردود الفعل الحادة في الدماغ والغدة النخامية (التين 1 اليسار) ، ربما من خلال الآليات غير المجدية (1). ومع ذلك ، تحت الضغط المستمر ، أو بعد فترة طويلة من إدارة الضغط واحد من كثافة عالية (2) ، هناك انخفاض ملحوظ في فعالية تثبيط ردود فعل glucorticoid من تحفيز ، ولكن ليس الأساسية ، ACTH إفراز (التين 2 والحكام. 3 و 4). بعد فترة 24-h الأولى لظهور ضغوط مزمنة ، فإن التأثيرات المباشرة طويلة المدى للدماغ GCs على الدماغ هي تمكين "شبكة الاستجابة المزمنة من الإجهاد" وبالتالي تعديل مجموعة متنوعة من الآليات المرتبطة بالتأقلم ، بما في ذلك تعزيز التحفيز البصيرة وما يرتبط بها من القهر. هي التأثيرات غير المباشرة ل GCs المزمن بشكل مزمن (الذي يعمل من خلال إشارات تخزين سعفة حرارية في البطن) والتي تمنع تعبير شبكة الاستجابة الإجهاد المزمن (التين 1 حق). وبالتالي ، هناك ثلاثة أنماط من إجراءات GC التي تكون مهمة أثناء الإجهاد: الكنسي ، المزمن المباشر ، والمزمن غير المباشر. نجد أن نموذج العمل الجديد هذا يفسر النتائج في البشر الذين يعانون من الإجهاد المزمن أو المكتئب أو المدمنين على المخدرات أو لديهم اضطرابات في الأكل.
ضغوط مجنونة نشاط المجندين في شبكة الإجهاد والاستجابة المزمنة
الحد الأدنى (على سبيل المثال ، انظر المرجع. 5) مكونات شبكة الاستجابة للإجهاد المزمن (التين 3تعتمد على المقارنة بين أعداد أرقام الخلايا المناعية c-Fos في الفئران الساذجة أو المجهدة بشكل مزمن والتي تتعرض لضغط جديد مبين في التين 2. يتألف النموذج أيضًا من وظيفة ذاكرة إما أن تكون موجودة أو يجب أن تمر عبر نواة البطينين (PVN) في المهاد (6-9) ، لأن الآفات أو التلاعب في هذا الهيكل يؤثر على استجابة ACTH فقط في الجرذان المزمنة بشكل مزمن. يمكن أن يتم تجنيد الشبكة من خلال إجراءات الخلايا العصبية في إفراز الجلوتامات المهاد البطينى البطيني ، المعروف بتعزيز الاتصالات المشبكية (10, 11). كما أن النوى الأساسية والأساسيات المركزية والنواة المركزية للالتهاب اللويحي قد زادت أيضًا أعداد خلايا c-Fos في الجرذان المقيدة بشدة مع خلفية إجهاد بارد مزمن ، مقارنة بالفئران الساذجة المقيدة بشدة. يبدو أن اللوزة الدماغية مكون مهم جداً لشبكة الاستجابة للإجهاد المزمن ، بسبب عزلها البعيد المدى للهياكل القشرية ، دون القشرية ، والدجاج ، ودورها المهم في توحيد الذاكرة (12).
من الخلايا العصبية اللوزة المعززة للتوتر ، من الممكن وضع نواتج حركية سلوكية ، ذاتية ، وخلوية عصبية عصبية مميزة للإجهاد المزمن عن طريق إعطاء CRF (13-15). وعلاوة على ذلك ، يزرع الكورتيكوستيرون (B) فوق النواة المركزية لللوغزالة زيادة تعبير CRNA مرنا والسلوك الشبيه بالقلق (16) وزيادة CRNA مرنا في PVN المهاد ، وتسهيل استجابات ACTH و B إلى الضغوطات الحادة (17). بدون زيادة منشط في الدوران B ، لا ينخرط مكون HPA لشبكة الاستجابة للضغط المزمن (التين 2. و المرجع. 18). الزيادات التي يسببها كورتيكوستيرويد في CRF amygdalar ضرورية لوظيفة الشبكة. جزء من الزيادة في PVN parcicellular الإنسالي (mpPVN) CRF ربما يتضمن موانع مثبطة (GABA / CRF) إلى نوى السرير من طرفية السطور (19) التي يبدو أنها تمنع نشاط CRF في نواة السرير في سطوح المحطة الطرفية (20). تنشيط المدخلات المثبطة المزدوجة لعصبونات CRF في mpPVN يمكن أن ينشّط (disinhibit) سلوكي ، ذاتي ، عصبونات عصبية عصبية. تم زيادة أعداد خلايا c-Fos في PVN في الجرذان المزمنة بشكل مزمن المعرضة لضغوط جديدة ، مقارنة بالضوابط الساذجة (6). المسارات الأخرى للحشائين إلى mpPVN يمكن أن تزيد أيضًا إفراز CRF في الجرذان المعرضة لضغط مزمن (21).
خلايا CRF في اللوزة تعصب أيضا الخلايا العصبية monoaminergic في جذع الدماغ. في موضع الورم (LC) ، يزيد الـ CRF من معدلات إطلاق القاعدية للخلايا العصبية LC وإفراز norepinephrine في الدماغ الأمامي (22) ، ربما زيادة الإثارة والانتباه. علاوة على ذلك ، تتطلب الاستجابة الكهربية لضغط الدم LC انخفاض ضغط الدم وجود مدخنة (CRF) للملح ، وقد أدت الفئران المجهضة بشكل مزمن إلى زيادة نغمة CRF في LC (23, 24). يتأثر بشكل مماثل نشاط الخلايا العصبية السيروتونينية في الظهرية بقلم CRF والتوتر (25-27). كان لكل من LC ومرض الظهر ظهرا أكبر من استجابات c-Fos في الجرذان المزمنة بشكل مزمن أكثر من الجرذان الساذجة المزوَّدة بإجهاد جديد للضبط الحاد (6). على الرغم من GCs النظامية تمنع تفعيل LC في الفئران محالة ، قد يكون هذا بسبب الإجراءات التصحيحية الطرفية وليس أي آثار مباشرة على الخلايا العصبية LC.
التأثيرات النظامية لـ GCs
مع زيادة الكورتيكوستيرويدات ، هناك علاقات عكسية قوية بين تركيزات الحالة المستقرة ووزن الجسم وكفاءة السعرات الحرارية (التين 4 ★★★★). كما هو معروف من دراسة المرضى الذين يعانون من متلازمة كوشينغ ، فإن تركيزات GC في نطاق الإجهاد تحشد الأحماض الأمينية المحيطية من الأحماض الدهنية والعضلية والجلسرين من مخازن الدهون الطرفية لتوفير الوقود لتخليق الجلوكوز عن طريق الكبد (28). في الفئران ، تمنع مستويات عالية من GCs إفراز هرمون النمو ، والحد من النمو الخطي ، والتدفقات العصبية المتعاطفة ، والحد من بعض أنواع من تعبئة الدهون (29-31). التين 4 يظهر نتائج من الفئران محالة للأدرين محلها مع تركيزات B فرضها ل 5 أيام ويسمح لشرب السكروز الإعلانية شبع الليبرتاني (32). هناك علاقة ايجابية ذات دلالة إحصائية بين ابتلاع وبكتيريا السكروز والدهون المساريقيالتين 4 اليسار الأوسط و أسفل اليسار). وعلى النقيض من ذلك ، لم تتأثر ب (+التين 4 الصحيح الأوسط و اسفل اليمين). وبالتالي ، فإن زيادة تركيزات B بشكل سلبي في نطاق الضغط في الفئران يعيد توزيع الطاقة المخزّنة نحو توزيع داخل البطن (33). من المحتمل أن تكون مقاومة الأنسولين التي تحدث مع ارتفاع B نتيجة لاستجابات الأنسجة الكبدية ، بدلا من المحيطية ، إلى GCs. ومع ذلك ، فإن تحفيز إفراز الأنسولين بواسطة B ضروري لإعادة توزيع مخازن الطاقة. في غياب الأنسولين ، لا يحدث إعادة التوزيع (30). عادة ما يخفض الإجهاد المزمن من تناول الطعام في ذكور الجرذان ، ومن دون ضوابط تغذية زوجية ، يصعب إثبات السمنة المركزية (34). عند استخدام عناصر التحكم بالزريعة ، فإن الجرذان المجهدة التي تحتوي على GCs داخلية عالية لديها مستودعات الدهون المساريقية الكبيرة (35). وهكذا ، في حالة عدم وجود ضغوط متزامنة ، تنتج GCs السمنة المركزية مع بعض الهزال المحيطي. في نفس الوقت ، تركيزات B البلازما المشغلة لـ 12 - 15 μg / dl تحفز الـ CRF mRNA في اللوزة وتثبطه في mpPVN (36, 37). ومن المثير للاهتمام أن الفئران التي تحتوي على هذه التركيزات من B لا تستجيب للضغوطات ، ما لم يكن قد تم إجهادها في السابق ، وهو ما قد يرتبط بوظائف تذكارية لنواة البطينين في المهاد thalamus (التين 2 و المرجع. 3). وبالمثل ، فإن مرضى متلازمة كوشينغ الذين لم يبلغوا عن أي شعور بالتوتر يظهرون أيضًا استجابة أقل للضغط.
تفاعل السكروز والوسط B في الفئران المحورة
بعد استئصال الغدة الكظرية وإزالة GCs ، ينخفض مدخول الطعام ، وكذلك معدل زيادة وزن الجسم (على سبيل المثال ، التين 4. الحكام. 31 و 38). ومع ذلك ، عندما يتم إعطاء سكروز مركّز في الفئران التي تحتوي على الكحوليات (محلول 30٪) للشرب بالإضافة إلى المالحة ، تشرب الحيوانات ≈40٪ من السكروز مثلما يتحكم في المواد الكظرية (Adrenalectomized).32) ، ربما نتيجة لانخفاض الحوافز. المثير للدهشة ، استعادة الفئران adrenalectomized شرب السكروز زيادة الوزن ، وتناول الطعام ، والمستودعات الدهون ، والأوزان البني الأنسجة الورقية الأوزان إلى وضعها الطبيعي. كما تم تقليل تركيز البروتينات في الأنسجة الدهنية البنية ، وهو مقياس للتدفق الودي ، إلى طبيعته ، مقارنة مع الجرذان التي تشرب مياهها من الأدريناليكتوميد (32). وأظهرت تحليلات الدوائر ذات الصلة من هذه الفئران HPA أن شرب السكروز عكس الاكتئاب من محتوى مرنا CRF في اللوزة وتثبيط CRR مرنا في MPPVN. في الواقع ، كانت هناك علاقة عكسية قوية بين كمية السكروز المستهلكة في اليوم الأخير من تجربة 5-day و CRF mRNA في mpPVN (39). وعلاوة على ذلك ، شرب السكروز أيضا تثبط ارتفاعات mRNA الدوبامين - هيدروكسيلاز في الخلايا العصبية الكاتيكولامينية من A2 / C2 في نواة سوليتاريوس tractus وفي LC (39). هذه النتائج تشير بشكل قاطع إلى أنه إذا تم تصحيح توازن الطاقة من خلال تناول طوعي من السعرات الحرارية الممتعة ، اختفت عمليات التمثيل الغذائي والاضطرابات العصبية والغدد الصماء الناجمة عن عدم وجود B. تم تقوية هذا التفسير من خلال حقيقة أن الفئران التي تتغذى على الكظر يمكن أن تشرب القليل جدا من السكرين اللطيف بشكل متساو وعرضت نقصان النواة القشرية اللبية والارتفاع في نموذج CRF المخطئ الذي تتم ملاحظته بعد استئصال الكظر (32, 39).
قد يتصرف B بشكل مماثل للسكروز في دارة متقاطعة أو متوازية في الدماغ. لاختبار ذلك ، أدخلنا B في المخ (100 ng / day لـ 6 days) في الجرذان التي تم استئصالها وسمح لها بتناول السكروز و / أو المالحة للشرب (40). تحت الظروف القاعدية ، حفز تسريب الستيرويد المركزي الببتيد CRF في PVN وإفراز ACTH ، تجاوز التأثيرات المثبطة للسكروز (40). علاوة على ذلك ، عند شرب الفئران محاليل سكروزرات الكظر محولة داخل البطانية مع B وتقييد مرارا وتكرارا ، سهلت الاستجابات ACTH حدث في اليوم الثالث من التقييد مقارنة مع الفئران التي غرست داخل البطن مع المياه المالحة (40). من الواضح أن B المملوءة مباشرة في الدماغ لا تمنعه بل تثير إفراز الـ ACTH القاعدي والمجهد من الإجهاد. وتعزز هذه النتائج تفسير أن GCs تقدم ملاحظات مثبطة مزمنة من المحيط ، في حين أنها مثيرة مزمنة في الدماغ.
قادت الأدلة المتعلقة بردود الفعل الطيارة المحيطية من قبل ب إلى التحقيق في مصادره المحتملة. وأظهرت إعادة فحص البيانات من الدراسات التي تم الإبلاغ عنها سابقا أو غير المنشورة مرة أخرى العلاقة السلبية القوية جدا بين كمية السكروز المستهلكة و mRNA CRF في PVN (التين 5 اليسار). تظهر البيانات أيضًا ارتباطًا سلبيًا كبيرًا ومتسقًا بين كتلة الدهون في المساريقي و mRNA CRF في PVN (التين 5 حق). كل النقاط تظهر في التين 5 من فئران مقاومة للإصابة بالأدوية بدون بديل ب ، إما شرب السكروز أو السكرين بالإضافة إلى المالحة ، أو المالحة فقط. ومع ذلك ، في كل دراسة نستخدم فيها قياسات لوزن الدهون المساريقي مع الحمض الريبوزي الموضعي (CRF mrna) ، إما من قرينات الأدرينالين أو من الجرذان السليمة ، هناك ارتباط سلبي ثابت ومتسق بين وزن الدهون المساريقي والتعبير CRF في PVN. في المقابل ، لا توجد علاقة بين الوزن الدهون SC ومحتوى رنا CRF في PVN في أي تجربة (لا تظهر البيانات). هذه النتائج تشير بقوة إلى أن مخازن الدهون المساريقي (ولكن ليس sc) بمثابة إشارة من مخازن الطاقة التي تتغذى لتثبيط نشاط CRF في محور HPA.
في مجملها ، اقترحت هذه الدراسات النموذج الجديد من التأثيرات الموضعية للكورتيكوستيرويد الموضحة في التين 1 حق. في المخ ، تتغذى GCs المزمن إلى الأمام لتحفيز محور HPA. في المحيط ، تحفز GCs تراكم مخازن الطاقة المساريقية. توفر مخازن الطاقة المركزية (المتمثلة في كتلة WAT MESenteric) إشارة تغذية مرتدة غير محدّثة إلى الدماغ لتقليص النشاط في محور HPA. التين 6 يظهر نموذج عملنا من ردود الأيض على الدماغ. مع زيادة إشارة توليد الطاقة في البطن ، فإن المدخل السلبي للخلايا الكاتيكولامينية A2 / C2 في نواة سوليتاريوس tractus يقلل من تخليق الإنزيمات اللازمة لتخليق الكاتيكولامين ؛ تحدث هذه النتيجة أيضًا في A6 (LC). إشارة نورادرينية منخفضة إلى mpPVN (41) ، بدوره ، يقلل CRF التخليق والإفراز. وبالتالي ، هناك مراقبة تغذية استقلابية قوية من CRF في PVN. لا يبدو أن الإشارة الاستقلابية المثبطة لمخزونات طاقة البطن العالية تؤثر على الرنا المرسال CRF في اللوزة المخية.
قانون GCs على الدماغ لزيادة البصيرة التحفيز
يبدو أن التأثير الرئيسي الآخر للـ GCs على الجهاز العصبي المركزي هو زيادة الطبيعة القهرية لبعض الأنشطة. من الواضح أن هذا ينطبق على سلوكيات تعاطي المخدرات (42, 43) ، ولكن يبدو أنه صحيح أيضًا للأنشطة البارزة الأخرى. تستخدم الجرذان العادية ، طواعيةً ، عجلات الجري بشكل مستمر ، وستعمل أميالاً كل ليلة ، في حين لا تستخدم الجرذان التي تفرزها الأدرينالين عجلات تعمل ، ما لم يتم استبدالها بدايكساميثازون (44). أعيد تشغيل الجرعة في الجرذان الأدريناليكتوميت بالتناسب مع جرعة العلاج ب ، وتركيزات عالية من الستيرويد التي يمكن أن تشغل مستقبلات GC الدماغية لتشغيلها لتحقيق المستويات التي لوحظت في الجرذان سليمة (45). وبالمثل ، فئران سليمة تشرب قدرا كبيرا من السكرين ، في حين أن الفئران الذين يعانون من استئصال الغدة الدرقية تشرب القليل جدا. كلاهما متسقة في مدخولهم (التين 7 و المرجع. 38). مرة أخرى ، مع زيادة الاستبدال B من الفئران المحورة للأدرين ، يزيد تناول السكرين بطريقة ذات صلة بالجرعة بشكل صارم ، ويتطلب تركيزات عالية من الستيرويد لاستعادة الشرب في الفئران المعدلة للكظر إلى تلك التي لوحظت في الجرذان السليمة (38). لقد اكتشفنا مؤخرًا تأثيرًا مرتبطًا بالجرعة مماثلًا لـ B في الفئران التي يتم استئصالها من خلال استئصال شحم الخنزير. مطلوب تركيزات عالية من الستيرويد لاستعادة الدهون في تناول الطعام إلى المستويات التي لوحظت في الفئران سليمة (SELF و MFD ، البيانات غير منشورة). وهكذا ، مثل آثار B على شرب السكروز ، ولكن ليس تناول الطعام (التين 4) ، تزيد مستويات الإجهاد B بشكل محدد من استهلاك ما يمكن تسميته "غذاء الراحة" ، أي الأطعمة المستساغة ، والصفات الحسية التي تشير إلى السعرات الحرارية.
عندما يتم فحص الاستجابة ذات الصلة بـ B إلى السكرين في فئران ADX ، تزداد كل من الأوزان الشحمية والوزن المساريقي ، على الرغم من عدم تناول الطعام. على النقيض من ذلك ، عندما يكون طعام الراحة مغذياً (السكروز والدهن) ، يزيد مستوصف المساريقي ولكن ليس الدهون الشحمية مع زيادة تركيز B (التين 4). يحدث استهلاك الطعام هذا على حساب كمية الطعام التي يتناولها الفئران المصابة بـ Adrenalectomized مع B مباشرة في البطين الدماغي40). تحدث تأثيرات مشابهة في الجرذان السليمة المعرضة للإجهاد المزمن للبرد: يتم تناول المزيد من السكروز في البرد ، ولكن يتم تناول كمية أقل من الطعام ، بشرط أن تكون تركيزات B في نطاق الإجهاد الذي يشغل مستقبلات GC بالمخ.46).
كما تشير تجارب الآخرين أيضًا إلى أن تعبير CRF المركزي بعد الإجهاد يقل عن طريق توفير الأطعمة المفضلة. تتعرض الفئران إلى نموذج متغير للإجهاد مع حمية عالية الطاقة (سكروز و دهون) لأيام 30 ، فالفئران المقاومة للسمنة الناجمة عن النظام الغذائي قد ارتفعت CRR mRNA في PVN ، في حين أن الجرذان الحساسة للسمنة الناجمة عن النظام الغذائي لم تظهر CRF متزايدة (47). علاوة على ذلك ، فإن الجرذان التي تعرضت لصدمة 24 للصدمات التي لا مفر منها قبل إجراء اختبار تجنب صندوق المكوك بشكل سيئ أكثر من الضوابط. ومع ذلك ، إذا شربوا حلول سكر العنب المركزة خلال الليل بعد صدمة لا مفر منها وحافظوا على تناولهم من السعرات الحرارية ووزن الجسم ، فقد كانوا يؤدون مثل جرذان التحكم التي كانت مقيدة فقط (48). لم يلاحظ هذا التأثير التحصيني إذا سمح بتناول السكرين غير التغذوي (49, 50).
مجتمعة ، تشير هذه الدراسات بقوة إلى أن مستويات التوتر في GCs تعمل في الدماغ لزيادة البراعة (51) من الأنشطة المرتبطة بالبحث عن (على سبيل المثال ، تشغيل عجلة) ، وتنظيم الاستجابات الدفاعية ، وتعديل الجوانب المتعلقة بالسمعة الغذائية من الابتلاع (السكروز والدهون). علاوة على ذلك ، تبين أن التركيزات عالية B تحرض ابتلاع طعام الراحة عندما يتم التأكيد على الفئران في وقت واحد. وهكذا ، فإن ثلاث خصائص مهمة مزمنة للـ GCs هي زيادة نشاط الـ CRF في النواة المركزية للاللوزة ، وزيادة البراعة التحفيزية ، وزيادة السمنة في منطقة البطن ، مما يزيد من إشارات التغذية العكسية الأيضية على CRF mRNA في mpPVN ويقلل من نشاط HPA. على نحو تنظيمي ، تكرس دوائر الدماغ الرئيسية للبقاء على قيد الحياة وإيجاد الغذاء والأصحاب. تعمل تركيزات GCs المرتفعة باستمرار على ثلاث طرق تتطابق وظيفيًا مع اثنتين من هذه الغايات. وهي تحقق الاستجابة المستمرة في المخرجات السلوكية والاستقلالية والنيوراندية الصنعية لشبكة الاستجابة للإجهاد المزمن ، في الوقت الذي تحفز أيضا البراعة الحافزة لإيجاد مخرج من المشكلة ، والحد من النشاط الإضافي في محور HPA عن طريق زيادة مخازن الطاقة في البطن.
هل تأثيرات الإجهاد المزمن و GCs في الجرذان تنطبق على البشر؟
نحن نؤمن أن الإجابة على هذا السؤال هي "نعم!" متلازمة الأكل المفرط [الشره المرضي ومتلازمة الأكل الليلي (52)] تتكون من إفراط في السعرات الحرارية بطريقة bingeing. أولئك الذين يعانون من اضطراب في الأكل ، سواء كانوا يتناولون الطعام أو يتناولون معظم السعرات الحرارية اليومية أثناء الليل ، يصفون أنفسهم بشكل عام على أنهم مجهدين بشكل مزمن52, 53) و يعانون من السمنة. عادة ما تحتوي الأطعمة التي تحتوي على كميات كبيرة من الدهون على نسبة عالية من السعرات الحرارية والكربوهيدرات ويمكن وصفها بأنها أطعمة مريحة. تكون تركيزات GC عند هؤلاء المرضى مرتفعة قليلاً ولكنها غير مرتفعة بشكل ملحوظ (54, 55). وعلى النقيض من ذلك ، يعاني مرضى فقدان الشهية العصبي من تركيزات عالية للغاية من الكورتيزول وتركيزات منخفضة جدًا من الأنسولين ، ولكن لا يزال لديهم انخفاض في نسبة السكر إلى مخازن الدهون في البطن كما هو موضح في التصوير المقطعي (56, 57). تم العثور على معدلات عالية من الاكتئاب في كلا المجموعتين. يبدو من الممكن أن يكون هناك فرق كبير بين أعراض الأكل المضطربة وفقدان الشهية العصبي هو أن الأشخاص الذين يعانون من الحالة السابقة يحاولون جعل أنفسهم يشعرون بالتحسن عن طريق تقليل نشاط الـ CRF الخفيف عن طريق زيادة إشارات التغذية الراجعة السلبية. ومع ذلك ، قد تكون مؤمّنة لفقدان الشهية في البحث عن أو الهروب من أساليب النمط الظاهري للطوارئ المرتبطة بالمجاعة. سيكون من المثير للاهتمام تحديد المدى الذي تعكس فيه GCs الأقل في أولئك الذين يعانون من الأكل المضطرب مقابل فقدان الشهية منعًا يسببه التغذية لمحور HPA. بناء على نموذجنا ، من المتوقع أن يقلل تناول الطعام المريح من النشاط في محور HPA.
يسرد الدليل الرابع التشخيصي والإحصائي لجمعية الطب النفسي الأمريكية تسعة معايير ، خمسة منها يجب أن تتحقق ، لتشخيص الاكتئاب. من بين هذه المجموعات ، ثلاث مجموعات هي أزواج متقابلة: زيادة الوزن / فقدان الوزن ، فرط البلع / التبلع ، وفرط النوم / الأرق. بشكل عام ، يصاحب الأول من كل زوج تشخيص "اكتئاب غير نمطي" ، بينما يصاحب الثاني تشخيص "اكتئاب كئيب" (58, 59). لدى النساء الشابات ، لم ترتفع مجموعتا الـ ACTH والكورتيزول البيرسيتيين إلا قليلاً60). ومع ذلك ، في كبار السن من الذكور المكتئبين وكبار السن من الذكور والإناث ، هو انزعاج محور HPA ، ولا سيما في تلك مع الاكتئاب الكئيب (61-63). وعلاوة على ذلك ، تشير عينات السائل الدماغي الشوكي من المرضى الذين يعانون من الاكتئاب الشاذة والشاذة إلى أن الاكتئاب اللانمطية لديها تركيزات CRF طبيعية و catecholamine ، في حين أن الاكتئاب الكئيب لها ارتفاعات غير طبيعية في كل منهما (58, 64, 65). مرة أخرى ، قد يكون أولئك الذين يكتسبون الوزن والاكتئاب ، وينامون أكثر عند الاكتئاب [أو القلق]59)] تحاول أن تشعر بتحسن من خلال طعام الراحة. من المثير أن التأثير الجانبي غير المرغوب فيه للأدوية المضادة للاكتئاب هو السمنة (66).
على الرغم من أن الأمثلة المذكورة أعلاه تشير إلى أن بعض الأشخاص المصابين بتشخيصات نفسية يعانون من الإفراط في تناول الطعام عندما يكونون مجهدين ، فإنه ليس من الضروري أن يكون لديهم مشاكل نفسية علنية لاستخدام طعام الراحة للتعاطف عند الشعور بالدفء والخروج. في البلدان المتقدمة جدًا ، يعد هذا حدثًا معروفًا وعاملاً بشكل جيد ، مع ما يترتب على ذلك من وباء للسمنة (67). ليس هناك شك في أن تناول الأطعمة الغنية بالدهون والكربوهيدرات يبهج الناس ويجعلهم يشعرون ويعملون بشكل أفضل (68). في الناس ، قد يؤدي الشعور بشكل أفضل ، كما هو الحال في الفئران ، إلى انخفاض في تعبير CRF المركزي و dysphorias الناتج. ومع ذلك ، فإن الاستخدام المعتاد لهذه الأطعمة ، ربما تحفزها تركيزات مرتفعة بشكل غير طبيعي من الكورتيزول نتيجة لضغوط كامنة ، يؤدي إلى السمنة في منطقة البطن. لسوء الحظ ، يرتبط هذا النوع المعين من السمنة ارتباطًا وثيقًا بسكري النوع الثاني ، وأمراض القلب والأوعية الدموية ، والسكتة الدماغية. على المدى القصير ، أو في المجتمعات التي لا يوجد فيها وصول فوري ومستمر إلى أطعمة الراحة ، قد يكون من المفيد أحيانًا تخفيف القلق من الأطعمة الحلوة أو الدهنية. إن محاولة طارئة للتخفيف من حدة التأثيرات المزعجة الناجمة عن الإجهاد لشبكة الاستجابة المركزية المزمنة التي تعتمد على نموذج الإبلاغ الموحد ، قد تجعل المرء يشعر بالتحسن ، ولكن من المحتمل أن يكون سيئًا للصحة على المدى الطويل.
شكر وتقدير
نشكر الدكاترة. كيم P. نورمان ولاري تيكوت (قسم الطب النفسي ، جامعة كاليفورنيا ، سان فرانسيسكو) لمدخلاتهم. وأيد هذا العمل جزئيا من قبل معاهد الصحة الوطنية منحة DK28172 ومنحة تقييم البحوث والتخصيص (REAC) من جامعة كاليفورنيا ، سان فرانسيسكو. ويدعم NP من قبل المعاهد الوطنية للصحة غرانت F32-DA14159 ، ويدعم SELF من زمالة من مؤسسة أبحاث السكري الهولندية ، ويدعم HH من المعاهد الوطنية للصحة غرانت F32-DA14143.
ملاحظة
الاختصارات: ACTH ، adrenocorticotropin. ب ، كورتيكوستيرون. CRF ، عامل إطلاق الكورتيكوتروبين ؛ GC ، جلايكورتيكود ؛ HPA ، hypothalamo - الغدة النخامية - الغدة الكظرية. LC، locus coeruleus؛ PVN ، نواة بارافينتريكول ؛ mpPVN، PVN parivicularular PVN؛ WAT ، الأنسجة الدهنية البيضاء.
مراجع حسابات
;