الآليات الخلوية والجزيئية الشائعة في السمنة وإدمان المخدرات (2011)

ملخص

يمكن أن تحفز الخصائص الغذائية للأطعمة سلوك التغذية حتى عندما يتم استيفاء متطلبات الطاقة ، مما يساهم في زيادة الوزن والسمنة. وبالمثل ، يمكن أن تؤدي التأثيرات الهيدية لعقاقير الإساءة إلى تحفيز مدخولها المفرط ، الذي يبلغ ذروته بالإدمان. وتنظم ركائز الدماغ الشائعة الخصائص اللذيذة للأغذية المستساغة والأدوية التي تسبب الادمان ، وتقارير حديثة تشير إلى أن الاستهلاك المفرط للأغذية أو المخدرات من سوء الاستخدام يحث على استجابات neuroadaptive مماثلة في دارات مكافأة الدماغ. هنا ، نستعرض الأدلة التي تشير إلى أن السمنة وإدمان المخدرات قد يتشاركان في الآليات الجزيئية والخلوية والنظم الشائعة.

تتمثل إحدى الوظائف الرئيسية للدماغ خلال فترات توازن الطاقة السلبية في إعادة ترتيب أولويات المخرجات السلوكية لشراء الأغذية واستهلاكها ، وبالتالي تجديد مخزونات الطاقة التي ينضبها السعرات الحرارية. يعرف الكثير عن الدارات الخافضة للحنجرة والدماغ التي تتحكم في توازن الطاقة والمنظمين الهرمونيين للجوع والشبع ، مثل الليبتين ، الغريلين (المعروف أيضا باسم الهرمون المنظم للشهية) والأنسولين ، على هذه الدارات (التين 1). بالإضافة إلى أنظمة الطاقة المتجانسة ، فإن أنظمة المكافأة لها أيضًا أدوار رئيسية في تنظيم سلوك التغذية. على وجه الخصوص ، تتحكم أنظمة مكافآت الدماغ في التعلم عن الخواص الغذائية للأطعمة ، وتحويل الانتباه والجهد نحو الحصول على مكافآت الطعام وتنظيم القيمة الحافزة للأغذية أو المحفزات البيئية التي تتنبأ بتوافر المكافآت الغذائية. يمكن للمنظمين الهرمونيين لاستتباب الطاقة أن يتصرفوا أيضًا على دارات مكافآت الدماغ ، وعلى الأخص على نظام الدوبامين الموجود في الدبابتين.¹لزيادة أو تخفيض القيمة الحافزة للغذاء حسب متطلبات الطاقة. ومع ذلك ، فإن التحفيز الكهربي أو الكيميائي لمناطق الدماغ التي تنظم المكافأة الغذائية يمكن أن يؤدي إلى الإفراط في تناول الإفراط في تناول الطعام حتى في الحيوانات التي تم تغذيتها حديثًا والتي تم إشراك إشارات الشبع التزيينية فيها.^{2, 3}. هذا يشير إلى أن الحصول على التأثيرات الممتعة للغذاء هو قوة تحفيز قوية يمكنها التغلب على إشارات الشبع المتجانس ، ووفقًا لذلك ، يتم استهلاك الوجبات التي تتكون من طعام مستساغ بشكل عام بتردد أكبر وفي حجم أكبر من تلك التي تتكون من أقل استساغة. طعام⁴. كوجبة واحدة من زيادة حجم الجزء يمكن أن يؤدي إلى زيادة تناول الطعام على مدى عدة أيام⁵، من المرجح أن يكون هذا الإفراط في التبرع مساهما هاما في زيادة الوزن وتطوير السمنة.

كما تقوم الدارات الدماغية الشائعة بتنظيم الخواص الوديانية للأغذية المستساغة ومخدرات الإدمان ، وبما أن هناك تشابهًا ظاهريًا بارزًا بين الإفراط في تناول السمنة والإفراط في استخدام المخدرات في الإدمان ، فليس من المفاجئ أن تكون هذه الاضطرابات قد تم اقتراحها لتقاسمها الآليات العصبية الحيوية¹. ومع ذلك ، من المهم الإشارة إلى أن هناك الكثير من الجدل الدائر حول فكرة أن الطعام يمكن أن يكون "إدمانًا" بنفس معنى تعاطي المخدرات.^{6, 7}. هنا ، نقدم لمحة عامة عن أنظمة الدماغ التي تعالج المعلومات المتعلقة بخصائص المتعة والقيمة التحفيزية للأطعمة المستساغة ، ونناقش كيف يمكن للعقاقير المسببة للإدمان أن "تختطف" هذه الأنظمة. بالإضافة إلى ذلك ، نسلط الضوء على الآليات الخلوية والجزيئية الشائعة في هذه الدوائر والتي قد تساهم في كل من السمنة وإدمان المخدرات.

أنظمة الدماغ ترميز استساغة الطعام

تلعب العوامل الوراثية دوراً رئيسياً في تنظيم قابلية التعرض للسمنة ، وقد ثبت أن مستويات السمنة سمة وراثية إلى حد كبير (مربع 1). في كثير من الحالات ، تساهم الجينات المرتبطة بزيادة وزن الجسم في السمنة عن طريق زيادة الأفضلية للطعام المستساغ. من الثابت أن الطعام المستساغ الغني بالدهون والسكريات المكررة يمكن أن يثير فرط الأكل. غذاء مستقر عالي الدهون يعزز أحجام الوجبات الأكبر ، أقل الشبع بعد الأكل ومقدار السعرات الحرارية أكبر من الوجبات الغذائية التي تحتوي على نسبة عالية من الكربوهيدرات ولكن منخفضة في الدهون⁸. وبالتالي ، فإن استساغة الطعام المتصورة تسهم بشكل مهم في زيادة الاستهلاك وزيادة الوزن. الخصائص الحسية للأغذية ، وعلى الأخص طعمها ، ورائحتها ، وملمسها ومظهرها ، لها دور رئيسي في تحديد مدى استساغتها. يتم دمج المعلومات الحسية التي يتم الحصول عليها من تناول طعام مستساغ في القشور الذوقية الأولية والثانوية (التين 2). الخلايا العصبية الحسية الكيميائية في التجويف الفموي التي تشارك في مشروع الكشف عن الذوق إلى نواة سكتاريتوس (NTS) في جذع المخ⁹. يقوم نظام NTS بدوره بدخول المهاد الذرّي (نواة المهاد البُطَريّ البُطَريّ (VPM))¹⁰، الذي يعصب قشرة الذوقية الأساسية (PGC) في insula و operculum¹⁰. كما يوحي الاسم ، تشارك PGC بشكل حاسم في معالجة المعلومات المتعلقة بطعم الغذاء وتقييمه الحسي¹¹. وصف المتعاطفون من مشروع PGC إلى منطقة من القشرة الجانبية المائلة الأمامية (OFC) القشرة الذوقية الثانوية (SGC). بالإضافة إلى الذوق ، تتلاقى أيضًا طرق أخرى من المدخلات الحسية المرتبطة باستساغة الطعام (على سبيل المثال ، الرائحة والبصر والملمس) على PGC و SGC¹⁰. مشروع PGC و SGC للمخطط المخطط ، لا سيما النواة المتكئة (NAc) ، وبالتالي تعديل النشاط العصبي في دارات مهاجمة للخلايا ومضاد للخلايا¹. وتتأثر بدورها بدارات التغذية المخطط لها بمدخلات الدوبامينية الدوبامينية والنيغروستريتية.¹. من الثابت أن المخطط ينظم استهلاك كل من الطعام المستساغ وعقاقير الإساءة^{1, 12}. كما هو موضح بالتفصيل أدناه ، تشير الأدلة الحديثة إلى أن المكونات الأخرى لدائرة الدماغ التي تشارك في معالجة استساغة الطعام - لا سيما أنظمة NTS و insula و OFC - تنظم أيضًا استهلاك العقاقير المسببة للإدمان.

Nucleus tractus solitarius في الغذاء والدواء مكافأة

الخلايا العصبية التي تنتج الناقلات العصبية الكاتيكولامينية هي فئة رئيسية داخل NTS التي تشارك في تنظيم سلوك التغذية (التين 3). يتلقى NTS المعلومات من الخلايا العصبية الحسية الكيميائية في تجويف الفم التي تعالج طعم الطعام ، والإسقاطات التصاعدية تنقل هذه المعلومات إلى مواقع الدماغ المهادية. وبالإضافة إلى ذلك ، يتم تنشيط الخلايا العصبية الكاتيكولاميت NTS من قبل afferents من القناة الهضمية التي تشير إلى تناول وجبة أو انتفاخ المعدة ، وعن طريق إشارات شبع المتداولة مثل cholecystokinin (CCK)¹³. تنقل NTS هذه المعلومات الحشوية إلى مراكز التغذية التماثلية في منطقة ما تحت المهاد. ومن المثير للاهتمام أن الفئران أو الفئران التي يتم الحفاظ عليها على نظام غذائي عالي الدهون أو فئران معرضة وراثيا لتطوير البدانة تظهر انخفاض استجابة الخلايا العصبية الكاتيكولامينية NTS للابتلاع الدهني^{14 15}. هذا يشير إلى أن فرط التشنج المرتبط باستهلاك الطعام المرتفع الدهون قد يكون مرتبطا بالاستجابات التكيفية في NTS ، مما يؤدي إلى انخفاض الحساسية لهرمونات الأمعاء التي تشير إلى الشبع.

بالإضافة إلى مراكز التغذية المهادية والمائية ، فإن الخلايا العصبية الكاتيكولامينية العصبية - وبالتحديد تلك الموجودة في منطقة A2 من NTS التي تنتج النورادرينالين - تتقدم أيضًا بكثافة إلى مناطق الدماغ الحوفي التي تشارك في معالجة الإجهاد والمكافأة ، بما في ذلك منطقة الصدف NAc ، نواة اللوزة المخية (CeA) ونواة السرير في سطوح المحطة الطرفية (BNST)¹⁶ (التين 3). هذه المناطق الدماغية نفسها ، وهي مجتمعة جزء من مجموعة أكبر متجاورة من هياكل دماغية ذات صلة وظيفيا وهيكليا وذات صلة كيميائية تسمى اللوزة المخية ، ولها أدوار رئيسية في تنظيم خواص التعزيز الحادة لأدوية سوء الاستخدام وتطوير الاعتماد على المخدرات أثناء التعرض المزمن للأدوية.¹⁷ (انظر مربع 2 لمناقشة دور الإجهاد في السمنة والإدمان). مثير للاهتمام ، النيكوتين الذي يطبق على لسان الجرذان يثير الخلايا العصبية الذوقية في NTS ويقلل في الوقت نفسه من الاستجابة لمجموعة واسعة من tastants¹⁸. هذا يشير إلى أن إجراءات النيكوتين وغيرها من تعاطي المخدرات على النظم الحسية الطرفية تتلاقى على الخلايا العصبية NTS^{19 20}، أو الإجراءات المباشرة لهذه الأدوية داخل NTS ، يمكن أن تسهم في قدرتها على الإساءة. تماشياً مع هذا الاحتمال ، فإن الخصائص المكافئة للمورفين يتم التخلص منها تمامًا في فئران الإطاحة بالدوبامين β-hydroxylase (DBH) ، والتي لا تستطيع تركيب النورادرينالين.²¹. ومع ذلك ، إعادة تعبير بوساطة الفيروس من DBH في NTS من الفئران بالضربة القاضية إعادة تأسيس حساسية لمكافأة المورفين²¹. بالإضافة إلى مكافأة الدواء ، يلعب NTS أيضًا دورًا مهمًا في تطوير الاعتماد على المخدرات والعواقب المترتبة على سحب الأدوية. يتم زيادة نشاط NTS في الجرذان الخاضعة للانسحاب الأفيوني ، مما يؤدي إلى مستويات أعلى من انتقال النورادرينالين في اللوزة المخية الموسعة²²، مما يساهم في التعبير عن الجوانب المكروهة للانسحاب²². التنشيط المستمر لل NTS خلال فترات الامتناع عن المخدرات طويلة الامد في الفئران التابعة يعزز أيضا حساسية لخصائص تحفيزية من المخدرات الإدمانية ويزيد من التعرض للإجهاد الناجم عن الإجهاد من السلوكيات تسعى المخدرات (وهذا هو ، الانتكاس)¹⁶. يرتبط الحساسية المتزايدة لمكافأة العقاقير في الفئران التي تمر فترات من الامتناع المطول بانخفاض الحساسية لمكافأة الطعام²³. على هذا النحو ، قد تساهم التغييرات طويلة المدى في وظيفة NTS في تعزيز الخصائص التحفيزية للعقاقير المسببة للإدمان والقيمة المتقلصة للأغذية وغيرها من الطبيعية المعززات وهذا واضح في الأفراد المدمنين على المخدرات²³.

بدأت البصائر في الظهور في أحداث التشوير الجزيئي في NTS التي تساهم في السمنة واعتماد المخدرات. على سبيل المثال ، يقوم العصب المبهم بإرسال معلومات مرتبطة بانتفاخ المعدة إلى NTS²⁴، وتفعيل العصب المبهم يمنع تناول الطعام في الفئران²⁵ والبشر²⁶. وقد أظهرت دراسات تصوير الدماغ البشري أن جهاز زرع يحث على توسيع المعدة استجابة لتحفيز العصب المبهم يزيد من عملية التمثيل الغذائي في مناطق الدماغ التي تشارك في مكافأة الطعام واستساؤله ، بما في ذلك OFC ، المخطط وحصوي²⁷. مثير للاهتمام ، يمكن لجراحة السمنة في الأشخاص الذين يعانون من زيادة الوزن زيادة استخدام الكحول²⁸. هذه النتائج تدعم فكرة أن NTS يؤثر على النشاط في دوائر المكافأة في الدماغ وينظم بذلك تناول الطعام والدواء. في الفئران ، يزيد التحفيز المتكرر للعصب المهبلي من التعبير عن عامل النسخ ΔFOSB في NTS²⁹. وبالمثل ، يرتبط تطوير الاعتماد على الأفيون في الجرذان أيضًا بزيادة تعبير NTS لـ ΔFOSB³⁰. ΔFOSB هو متغير لصق من منتج الجين FOSB كامل الطول³¹ ومن المعروف أنه يتراكم في مناطق الدماغ والمخاطر الأخرى ذات الصلة بالمكافآت في الجرذان والفئران خلال التعرض المزمن لفئات مختلفة من العقاقير المسببة للإدمان ، ويستمر لفترة طويلة بعد توقف التعرض للمخدرات. علاوة على ذلك ، يزيد ΔFOSB من الخصائص التحفيزية للعقاقير المسببة للإدمان ، ربما عن طريق إجراء تغييرات هيكلية ووظيفية في دوائر المكافأة التي تزيد من تجاوبها مع الأدوية والمحفزات المرتبطة بالمخدرات.³². وبالتالي ، من الممكن أن تساهم إشارات ΔFOSB في NTS في تطوير السمنة. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن لتراكم ΔFOSB في NTS أن يفسر الزيادة المتزامنة في الحساسية لمكافأة العقاقير وتقليل الحساسية لمكافأة الطعام ، الموصوف أعلاه ، في الحيوانات التي تعاني من الامتناع الممتد عن التعرض المزمن للأدوية.

Nucleus tractus solitarius neuropeptides في مكافأة الدواء. بالإضافة إلى الخلايا العصبية الكاتيكولامينية في NTS ، تفرز عصبونات منفصلة للعصيدات neuropeptides مثل proopiomelanocortin (POMC) أو الببتيد الشبيه بالغلوكاجون 1 (GLP1 ، منتج انقسام للغلوكاغون). بطريقة مشابهة للعصبونات المحتوية على النورأدرينالين ، يتم تنشيط الخلايا العصبية من الـ NTS POMC بعوازل مبهمة من القناة الهضمية وإشارات الشبع المتداولة ، وتساهم في الحد من تناول الطعام.³³. تعزيز نقل POMC في NTS يمكن أن تحفز فقدان الوزن وحماية ضد السمنة الناجمة عن النظام الغذائي³⁴. مثير للاهتمام ، ضخ NTS من المواد الأفيونية ، والذي يعرف بزيادة استهلاك الغذاء ، ويثبط الخلايا العصبية POMC³³، مما يشير إلى أن هذه الخلايا قد تلعب دورا في مكافأة الأفيون والاعتماد. يتم تصنيع GLP1 في المقام الأول من قبل خلايا L المعوية ، ويعمل على خفض مستويات الجلوكوز في الدم وتحفيز إفراز الأنسولين³⁵. يتم إنتاج GLP1 أيضًا بواسطة عدد صغير من الخلايا العصبية في NTS التي تمنع تناول الطعام³⁶، ولا سيما استجابة لنقص المعدة³⁷والتوتر والمرض³⁸. ينتج عن اضطراب إنتاج GLP1 في إشارات مستقبلات NTS أو GLP1 في الدماغ وجود فرط في الفئران.³⁸، مما يشير إلى أن الإفراط في تناول الطعام قد يسبب عجزًا في تشوير مستقبلات GLP1 المركزي الذي يساهم في السمنة. من المحتمل أن يعمل تنشيط مستقبلات GLP1 في NTS على تقليل تناول الطعام من خلال آلية تتضمن تثبيطًا متزامنًا مرتبطًا بالبروتين كيناز C (PKC) المتزامن مع بروتين كيناز بتنشيط AMP (AMPK) وتحفيز سلاسل شبيهة بروتين كيناز (MAPK)³⁹. حتى الآن ، لم يتم التحقيق في أدوار مستقبلات GLP1 في الدماغ ، و AMPK و MAPK في NTS ، في تنظيم مكافآت الدواء والاعتماد عليها.

القشرة الانعزالية في السمنة وإدمان المخدرات

تقوم العلبة والأداة بترميز وتخزين المعلومات المتعلقة بالتكافف (شهية أو ضارة) ومقدار الخصائص الطائعية للطعام المستساغ.^{1, 10} (التين 2). بالإضافة إلى دورها في ذاكرة الذوق ، قد تنظّم insula أيضًا تجربة الحواس الواعية والرغبة الشديدة⁴⁰. يظهر البشر أو القوارض الذين لديهم إمكانية الوصول إلى الغذاء المستساغ انخفاضاً ملحوظاً في الاستهلاك عندما يتاح طعام مستساغ أقل مما هو متوقع ، وهي ظاهرة يطلق عليها التباين السلبي^{41 42}. هذا التغير في التفضيل نحو الغذاء الأكثر تفضيلاً ، ورفض الخيارات الأقل قبولا ، قد يلعب دورا رئيسيا في تطوير السمنة من خلال المساهمة في الاستهلاك المفرط المستمر للطعام الكثيف الطاقة المستساغ.^{41 42}. الأهم من ذلك ، الآفات إلى insula تلغي آثار التباين السلبي المرتبطة بالنظام الغذائي⁴³. وبالمثل ، فإن الآفة إلى المهاد الذوقية ، التي يعصبها NTS وبدورها المشاريع إلى insula ، تلغي أيضا التباين السلبي المرتبط بالنظام الغذائي.⁴⁴. تظهر المواد البشرية السمينة انخفاض قوة الاتصال الوظيفي في القشرة المعزولة تحت ظروف الراحة⁴⁵، ربما يعكس انخفاض السيطرة على التنشيط المعزول. بالتوافق مع هذا التفسير ، أظهر الأفراد الذين يعانون من السمنة نشاطًا معزّزًا معزّزًا استجابةً للطعام اللذيذ⁴⁶. علاوة على ذلك ، أظهر الشباب المعرضون لخطر الإصابة بالسمنة (كان كلا الوالدين مؤشر كتلة الجسم (BMI) درجة 27) معززًا في تنشيط العزل والغطاء استجابةً للمكافآت المالية أو الغذائية مقارنةً بالمراهقين الذين لديهم مخاطر منخفضة للإصابة السمنة (كلا الوالدين بمؤشر كتلة الجسم <25)⁴⁷. هذا يشير إلى أن استجابة معززة معزولة من insula ، والتي قد تسهم في زيادة الحساسية لمذاق الطعام المستساغ وتحول في تفضيل النظام الغذائي تجاه مثل هذه الأغذية ، يزيد من التعرض للسمنة¹.

بالإضافة إلى دورها في ذاكرة الذوق والتفضيل الغذائي ، تلعب insula أيضًا دورًا رئيسيًا في إدمان المخدرات. ترتبط بشدة شغف السجائر المسببة للامتناع لدى المدخنين مع تفعيل القشرة المعزولة⁴⁸. والأهم من ذلك ، يمكن أن يؤدي الضرر المرتبط بالسكتة الدماغية للإنسان في المدخنين البشريين إلى تعطيل إدمان التبغ ، الذي يتميز بالوقف التلقائي لعادة التدخين والحاجة إلى التدخين بعد ذلك⁴⁹. في الفئران ، تعطيل كيميائي للإنسولا ، أو تعطيل نوع مستقبلات hypocretin 1 (المعروف أيضًا باسم orexin نوع المستقبل 1) الذي يشير في هذا الهيكل ، يقلل من سلوك الإدارة الذاتية للنيكوتين في الوريد⁵⁰ والسلوك الذي يسعى الأمفيتامين⁵¹. داخل الخلايا العصبية الانعزالية ، علاج الكوكايين⁵² أو التعرض للمنبهات البيئية التي تتنبأ بتوافر الطعام المستساغ⁵³ زيادة تعبير الجين المبكّر والمستجيب للنسخ المبكر للبروتين 1 (المعروف أيضًا باسم عامل النسخ ZIF268) ، والذي يلعب دورًا رئيسيًا في اللدونة العصبية وتكوين الذاكرة على المدى الطويل. هذا يشير إلى أن الغذاء وسوء المعاملة مستساغ يمكن أن تحفز استجابات تكيفية مماثلة في القشرة المعزولة. تظهر الفئران المسموح لها باستهلاك أغذية مستساغة للغاية زيادة ملحوظة في إشارة MAPK في القشرة المعزولة⁵⁴. علاوة على ذلك ، هذه الزيادة في إشارة MAPK المعزولة ، ربما كنتيجة لـ NMDA وتفعيل مستقبلات Glutamate 5 metabotropic⁵⁵يتحكم في تحفيز ذاكرة الذوق طويل المدى⁵⁶. لا يعرف سوى القليل عن آثار تعاطي المخدرات على إشارات MAPK في insula وتورطها في سلوكيات البحث عن المخدرات.

القشرة الأمامية المدارية في السمنة والإدمان

على النقيض من insula ، الذي يقوم بترميز المعلومات المتعلقة بالتكافئة وحجم الخواص الغذائية للأطعمة ، يبدو أن OFC تعمل باستمرار على تحديث المعلومات المتعلقة بالقيمة التحفيزية النسبية للطعام المستساغ ، بناءً على معلومات من الدوائر الأيضية أو السليمة في الدماغ.⁵⁷. على هذا النحو ، ربما يلعب OFC دورًا رئيسيًا في تطوير الشبع الحسي أثناء تناول الوجبات استنادًا إلى القيمة الحافزة المتناقصة لأي عنصر غذائي معين ، بغض النظر عن التغيرات في إدراك استساغتها⁵⁷. في دراسة حديثة ، كان المتطوعون الذين طُلب منهم أن يتخيلوا بشكل متكرر تناول نوع معين من الطعام المرغوب (الشوكولا أو الجبن) يستهلكون في وقت لاحق أقل بكثير من هذا الطعام عندما يكون متاحًا بالفعل مقارنة بالكميات التي يتناولها الأفراد الذين يتصورون تناول كميات أقل من الطعام ، أولئك الذين يتصورون تناول نوع مختلف من الطعام المستساغ أو أولئك الذين لا يعتبرون الطعام على الإطلاق⁵⁸. لم يكن انخفاض استهلاك الطعام مرتبطًا بالتغييرات في قيمة المتعة الشخصية ، فكان المشاركون ببساطة يرغبون في تقليلها (بمعنى أنهم تعرضوا للشبع الحسي وفقًا للاستهلاك المبتكر)⁵⁸. تظهر هذه النتائج مدى سهولة فصل القيمة الحافزة للغذاء عن خصائصه المطلقة⁵⁸ويظهرون أهمية مراكز الدماغ القشرية عالية الترتيب التي تشارك في التمثيل العقلي في عزو القيمة التحفيزية النسبية لأي عنصر غذائي معين. النظر في الدور الرئيسي ل OFC في عزو القيمة إلى الغذاء⁵⁹تشير هذه النتائج وما يتصل بها إلى أن تعطيل وظيفة OFC قد يؤدي إلى إسناد غير سليم لقيمة الحافز للغذاء ، مما يؤدي إلى زيادة الوزن⁶⁰. بالتوافق مع هذا الاحتمال ، يرتبط البدانة عند البشر بالعجز الملحوظ في استقلاب OFC⁶⁰. وعلاوة على ذلك ، فإن الخرف الجبهي الصدغي الناجم عن ضمور الـ OFC والانعزالية يؤدي إلى ظهور فرط الإفراط في تناول الطعام المستساغ لدى البشر.⁶¹. في الآونة الأخيرة ، تبين أن تفعيل مستقبلات الأفيون الموطن في OFC يؤدي إلى فرط النمو في الفئران.⁶². هذا يشير إلى أن انتقال مستقبلات المواد الأفيونية المحلية في OFC⁶²، والتي يمكن أن تؤثر على نشاط الدارات التغذية في المصب (انظر أدناه) ، ضوابط السلوك التغذية.

قد يلعب OFC أيضًا دورًا رئيسيًا في عزو قيمة التحفيز إلى الكوكايين وغيره من تعاطي المخدرات. تعطيل الكيميائية من الفئران المقدمة OFC غير حساسة للتغيرات في القيمة التعزيز النسبية للجرعات وحدة مختلفة من الكوكايين التي كانت متاحة للإدارة الذاتية عن طريق الوريد⁶³. تؤدي آفات OFC أيضًا إلى حجب قدرة الإشارات البيئية المقترنة بالمخدرات والتي تتنبأ بتوافر الطعام أو المخدرات على نحو مقبول ،^{64 65}، ربما عن طريق تعطيل إسناد البراعة إلى الإشارات الغذائية أو الدوائية⁶⁶. يؤدي سجل السلوك الوراثي الذاتي للكوكايين في الجرذان ، أو التعرض المتكرر للأمفيتامين ، إلى تغيرات هيكلية ووظيفية في الـ OFC للفئران التي ترتبط بعجز في الأداء الإدراكي المعتمد على OFC.^{67 68}. واستناداً إلى هذه النتائج وما شابهها ، اقتُرح أن إعادة تشكيل المخدرات المحرضة من قبل OFC قد تسهم في الانتقال من التحكم في تعاطي المخدرات غير المنضبط في الإدمان.^{67 69}. بدأت الآليات الجزيئية الكامنة التي تسهم في اختلال وظيفي OFC في الظهور. في الفئران ، يزيد الاستهلاك الإرادي للكوكايين أو الكحول من التعبير عن عامل النسخ ΔFOSB في OFC⁷⁰. وتزيد هذه الزيادة في تعبير FΔFOSB في OFC من الزيادة في السلوك الشبيه بالاندفاع الذي يتم ملاحظته أثناء الانسحاب من الإدارة الذاتية للكوكايين المزمن.⁷¹. كما يعتقد أن زيادة في خيار الاندفاع تزيد من التعرض للإدمان ، والزيادات التي يسببها الدواء في ΔFOSB في OFC قد تدفع تطوير الإدمان. ولذلك سيكون من المهم تحديد ما إذا كان الاستهلاك المفرط للطعام المستساغ سيزيد من تعبير الـ FOSB في الـ OFC ، وما إذا كان هذا يؤثر على التعرض للسمنة.

نظام Mesostriatal في السمنة والإدمان

تنتقل المعلومات المتعلقة بالخصائص الحسية للأطعمة المستساغة ، والتي تتم معالجتها في OFC والتركيبات القشرية الأخرى ، إلى الدوائر المرتبطة بالتغذية في المخطط ، لا سيما إلى ما يسمى بـ "النقاط الساخنة اللذيذة" في منطقة الصدفة في شمال أمريكا الشمالية. تعمل البقع الساخنة اللذيذة في المتكئة على المشروع والتحكم في نشاط مواقع الدماغ الجانبية تحت المهاد والشاحنة. هذه الأنظمة المخططة الوهمية والجسمية ، التي يتم تنظيمها محليًا عن طريق إشارات المواد الأفيونية و endocannabinoid وأيضًا عن طريق انتقال الدوبامين الناتج عن المدخلات المتوسطة والنيغروسترياتال ، والتحكم في الاستجابة للمحفزات البيئية التي تتنبأ بتوافر الغذاء وقابليته للاستساغة ، والسلوكيات وإسناد القيمة التحفيزية إلى الطعام المستساغ¹.

بالإضافة إلى الخصائص الحسية للطعام المستساغ ، يلعب المخطط أيضًا دورًا مهمًا في الاستجابة لآثار ما بعد الطعام في عملية الأيض الغذائي.⁷². على وجه التحديد ، يمكن إطلاق المغذيات الكبيرة من الطعام الكثيف الطاقة تنشيط مسارات الإشارات الأيضية في الأحشاء وبالتالي تحفيز مدخلات الدوبامين على دوائر التغذية في المخطط ، بشكل مستقل عن الخصائص الحسية للأغذية^{73 74}. المستقبلة الوظيفية الفرعية المستقبلة المحتملة للقناة الفرعية M عضو 5 (TRPM5) ضروري لاكتشاف ذوقيات الحلوة والمر والحامض الأميني (أومامي)⁷⁵. طعم أعمى Trpm5 لا تظهر الفئران بالضربة القاضية أي تفضيل لسكروز فوق الماء عند تقديمها باختصار مع خيار بين كلا المحلين^{73 74}، مما يؤكد عدم قدرتها على اكتشاف حلول تذوق حلوة. ومع ذلك ، عندما Trpm5 تم السماح للفئران بالضربة القاضية مرارًا وتكرارًا بإمكانية الوصول إلى الماء أو التخفيفات السكروزية في أماكن منفصلة في بيئة الاختبار ، وبالتالي تمكنت من ربط تأثيرات ما بعد الطعام من الماء أو السكروز بسلوكهم المنتبذ ، أظهروا تفضيلًا واضحًا لحلول السكروز. الأهم من ذلك ، فإن Trpm5 لم يطور الفئران القاضية تفضيل السكرالوز غير التحليلي بالسعر تحت ظروف الاختبار نفسها ، مما يدل على أن التأثيرات الحرارية للسكروز بعد تناول الطعام كانت مسؤولة عن زيادة التفضيل للسكروز في الفئران بالضربة القاضية^{73 74}. زيادة السكروز مستويات الدوبامين في NAc والمخطط الظهري لل Trpm5 فأره^{73 74}، مما يشير إلى أن إشارات التمثيل الغذائي غير الذوقية في الفئران بالضربة القاضية كانت كافية لتحفيز الخلايا العصبية الدوبامين الدماغ المتوسط ​​التي تدفع الأفضلية للحلول كثيفة السعرات الحرارية. ومن المثير للاهتمام، Trpm5 القنوات على اللسان أيضا تنظيم استجابات الذوق للنيكوتين والكحول ، والمساهمة في استهلاكهم ترتيبي^{76 77}. هذا يشير إلى أنه بالإضافة إلى أفعالهم المباشرة في الدماغ ، فإن المعلومات الحسية المرتبطة بعقاقير الإستنشاق المستنشقة أو المستهلكة شفويا تسهم في تناولها.

أحداث تشير إلى مستقبل مستقبلات الدوبامين. طعام مستساغ أو تعاطي مخدرات ، ومنبهات بيئية تتنبأ بإيصالها ، تزيد من انتقال الدوبامين في الجسم المخطط ، مما يؤثر على الدارات الخافضة للدهون والمضاد للخدج والتي تتحكم في الخواص المحرضة والمحفزة للأغذية والمخدرات¹. وقد تم استعراض أدوار انتقال الدوبامين في الجسم في السمنة ، بما في ذلك مساهمات التعديلات التي تسببها النظم الغذائية والحمية في مستقبلات الدوبامين ، بالتفصيل في مكان آخر^{1, 12 78}. هنا ، سيكون التركيز على الأدلة الناشئة التي تشير إلى أن عقاقير الإساءة والأغذية المستساغية تتلاقى مع شلالات الإشارات داخل الخلايا في المخطط وفي الخلايا العصبية الدوبامين الدماغية الوسطى التي تشرح للمخطط المخطط ، الذي يساهم في إدمان المخدرات والبدانة (التين 4). الكوكايين وغيره من تعاطي المخدرات يزيد من التعبير عن ΔFOSB في جميع أنحاء المخطط ، ولا سيما في مستقبلات الدوبامين D1 والخلايا العصبية الشوكية المتوسطة للتعبير الديناميكي الطريق المباشر⁷⁹. وعلاوة على ذلك ، فإن التراكم التدريجي لـ ΔFOSB في المخطط استجابة لاستهلاك المخدرات يزيد من خصائص تحفيزهم ، والتي يعتقد أنها تسهم في تطوير إدمان المخدرات.⁸⁰. ومن المثير للاهتمام أن الفئران التي تعرضت لنظام غذائي غني بالدهون خلال فترة النمو المبكر لما بعد الولادة (أيام ما بعد الولادة 21 – 28) لأسبوع 1 زادت من تفضيل تناول الدهون الغذائية في سن البلوغ⁸¹ويرتبط هذا التفضيل المتزايد للأغذية الكثيفة السعرات الحرارية بالتعديلات في المحولات الجزيئية داخل الخلايا من إشارات مستقبلات الدوبامين.⁸¹. على وجه الخصوص ، تم زيادة مستويات ΔFOSB في NAc من هذه الفئران⁸¹. وبالمثل ، تم الكشف عن زيادة التعبير ΔFOSB في المخطط المخطط في الفئران البالغة التي سمح لها بتناول وجبات غذائية مستحبة عالية الدسم أو سكروز.^{82 83 84}ويرتبط هذا التأثير بالدافع المعزز لاستهلاك الوجبات الغذائية المستساغة. علاوة على ذلك ، أظهرت الفئران ذات الوصول المحدود إلى الطعام ، والتي كانت بالتالي جائعة وحافزًا للغاية لاستهلاك الطعام ، أيضًا زيادة التعبير الجسدي لـ ΔFOSB⁸⁵.

أدى الإفراط في التعبير الجيني لـ ΔFOSB في المخطط المخطط ، وتحديدًا في العصبونات في المسار المباشر ، إلى استجابات أكبر لمكافآت الطعام تحت جداول معدلات ثابتة وتدريجية من التعزيز ، مما يشير إلى أن ΔFOSB يزيد من الخصائص التحفيزية للغذاء⁸⁶. وتشبه هذه النتائج بشكل مدهش الاستجابات المعززة للكوكايين في إطار جداول تقوية ثابتة ومتدرجة للنسبة التي يسببها الإفراز المفرط للجسم في ΔFOSB⁸⁷. يمكن أن يؤدي استهلاك نظام غذائي عالي الدهون مستساغ إلى تطبيع العديد من العيوب في مجموعات الإشارات المرتبطة بمستقبلات الدوبامين في مخطط فئران ΔFOSB-overexpressing⁸⁸. وتشمل هذه النواقص النقصان في عامل ارتباط بروتين عامل AMP متجاوب دوريًا (CREB) ، والوحدة التنظيمية الأساسية لبروتينات الفوسفاتيز 1 1B (DARPP32) والعامل العصبي المشتق من الدماغ (BDNF)⁸⁸. بالإضافة إلى ذلك ، تم تخفيض محددات إنتاج وإفراز الدوبامين ، وخاصة هيدروكسيلاز التيروزين ، وإنزيم تحديد المعدل في إنتاج الدوبامين ، وبروتين نقل الدوبامين (DAT) في المنطقة القطبية البطنية (VTA) - المحور الشجري لـ ΔFOSB- الفئران overexpressing⁸⁸، مما يشير إلى أن Δ FOSB - overexpressing الفئران قد انخفضت إنتاج الدوبامين في أنظمة الدماغ المتوسط ​​وانخفض إطلاق الدوبامين في المخطط. تم تخفيف الأدلة على تعطيل نقل الدوبامين المخطط في فئران ΔFOSB-overexpressing عن طريق الوصول إلى نظام غذائي عالي الدهون لأسابيع 6⁸⁸. هذا يشير إلى أن الطعام المستساغ قد يكون له قيمة تحفيزية متزايدة في هذه الفئران لأنه يمكن أن يقيس العجز في إشارات الدوبامين. مجتمعة ، تشير هذه المعطيات بقوة إلى أن إشارة striFOSB المركبة في الجسم تتحكم في الخصائص التحفيزية للأغذية ومخدرات سوء المعاملة. من المهم أن نلاحظ ، مع ذلك ، أن زيادة الوزن متشابهة في الفئران البرية من النوع البري والفوسفات (ΔFOSB) مع إمكانية الوصول إلى الطعام القياسي أو نظام غذائي غني بالدهون.⁸⁸. ومن ثم ، فمن الممكن أن يزيد استخدام السعرات الحرارية أو الجوانب الأخرى من عملية التمثيل الغذائي في الفئران ذات الفائض المفرط ، لتعويض الدوافع المتزايدة في البحث عن الطعام ، وهو احتمال لم يتم اختباره بعد.

مكونات أخرى من إشارات مستقبلات الدوبامين في المخطط المخطط أيضا للخصائص التحفيزية لكل من تعاطي المخدرات والغذاء. على سبيل المثال ، يتم تنظيم تعبير كيناز 5 المعتمد على cyclin (CDK5) في المخطط من قبل ΔFOSB والكوكايين^{89 90}. الاضطراب الدوائي أو الوراثي للإشارات CDK5 في المخطط يزيد من مكافآت الكوكايين في الفئران^{91 92}. هذا يشير إلى أن الزيادات التي يسببها الدواء في التعبير CDK5 في المخطط قد تكون استجابة تكيفية في دوائر مكافآت الدماغ لمواجهة آثار الكوكايين وبالتالي الحماية من الإدمان⁹³. كما أن اضطراب تشوير CDK5 في الدماغ يزيد من الخصائص التحفيزية للغذاء⁹²، مما يشير مرة أخرى إلى أن الآليات الكيميائية الحيوية المشتركة في المخطط تنظم الخصائص التحفيزية للأدوية والمواد الغذائية الإدمانية. وأخيرًا ، من المعروف أن تنشيط تشوير مستقبلات الدوبامين D1 في المخطط هو يسبب فسر الفسفور لـ DARPP32 عند بقايا سينية 97. إن استبدال 97 السارين مع وجود ألانين ، وبالتالي منع تنظيم DARPP32 عبر الفسفرة عبر هذا الموقع ، يؤدي إلى انخفاض كبير في حساسية الخصائص التحفيزية للكوكايين ومكافآت الطعام⁹⁴. تؤمن هذه الملاحظات ، مجتمعةً ، أدلة دامغة على أن مجموعات الإشارات المشفرة ذات الدوبامين المشابهة في الجسم المخطط تتحكم في الخصائص التحفيزية لعقاقير الإدمان والطعام ، وأن تعطل هذه المجموعات قد يسهم في تطور السمنة أو الإدمان.

Neuropeptide والإشارات الهرمونية

بالإضافة إلى أحداث تأشير المصب التي ترتبط بتنشيط مستقبلات الدوبامين ، يمكن للأطعمة المستساغة ومخدرات سوء المعاملة أن تؤدي إلى ظهور المرونة العصبية في دارات التغذية اللاعادية من خلال المنظمين الهرموني والناجيبيبتيد لتوازن الطاقة. اثنين من neuropeptides الرئيسية التي يتم إنتاجها في الوطاء الوحشي والتي من المعروف أن تعدل دوائر التغذية المخطط والدخل الدوبامين إلى هذه المسارات ، هي هرمون التركيز الميلانين (MCH) و hypocretin (المعروف أيضا باسم orexin). يتم إنتاج MCH و hypocretin في المهاد الجانبي⁹⁵ - منطقة الدماغ التي تشارك في تنظيم كل من سلوك التغذية وتجهيز المكافأة - والزيادات في إشارات MCH أو hypocretin تحفز سلوك التغذية^{96 97}. ومن المثير للاهتمام أن الاستئصال الوراثي لعصبونات hypocretin في الوطاء الجانبي يؤدي إلى الإفراط في تناول الطعام وزيادة الوزن والسمنة لدى الفئران.⁹⁸، مما يشير إلى أن انتقال hypocretin يلعب دورا معقدا في تنظيم تناول الغذاء وزيادة الوزن. يتم التعبير عن مستقبلات MCH في NAc ، مع تنشيط هذه المستقبلات لتحفيز سلوك التغذية⁹⁹ وتثبيط NAc اطلاق النار العصبية¹⁰⁰. من المحتمل أن تتضمن هذه التأثيرات انخفاض في نشاط الأدينيل سيلينز ، والتخفيضات اللاحقة في نشاط CREB ، وانخفاض التعبير السطحي لوحدة مستقبلات الغلوتامات AMPA من نوع AMPA (GluR1)¹⁰⁰. تعطيل إشارات مستقبلات صحة الأمومة والطفولة في NAc يحظر آثار المكافأة ومكافأة مشروبات الكوكايين في الفئران¹⁰¹. وعلاوة على ذلك ، فإن استئصال تشوير مستقبلات MCH في NAc يقلل أيضًا من تعاطي الكوكايين عن طريق الحقن الوريدي ويمنع السلوك الشبيه بالانتكاس.¹⁰¹. تعمل الخلايا العصبية المحتوية على Hypocretin من الوطاء الجانبي إلى VTA ، حيث يلعب نوع مستقبل hypocretin 1 (HCRTR1 ، والمعروف أيضًا باسم المستقبِل orexin 1) دورًا أساسيًا في تنظيم انتقال الدوبامين المتوسط ​​للميزات وخصائص مكافئة للعديد من أدوية الإدمان والطعام ، ربما من خلال تنظيم شلالات التشوير التي تعتمد على PKC^{102 103 104}. وباختصار ، فإن نيوروببتيد التغذية ، مثل MCH و hypocretin ، لها دور رئيسي في التحكم في تناول الطعام وتعاطي المخدرات من خلال تعديل نشاط نظام المكافأة ، وربما تسهم في تطوير السمنة والإدمان.

اشارات الليبتين في منطقة tegmental بطني. بالإضافة إلى neuropeptides تحت المهاد ، يمكن للمنظمين الهرمونيين للشهية التي يتم إنتاجها في الأحشاء تعديل وظيفة المكافأة الدماغية. على سبيل المثال ، يمكن أن يساعد الغريلين ، الذي يتم إنتاجه في المعدة والبنكرياس ، على زيادة الشهية وتناول الطعام. يعمل غريلين جزئياً عن طريق تحفيز انتقال الدوبامين في الدماغ المتوسط ​​وبالتالي زيادة الحافز للأغذية أو تعاطي المخدرات¹⁰⁵. آخر منظم هرموني رئيسي لتوازن الطاقة الذي ينظم نشاط مكافأة الدماغ هو اللبتين. نقص الليبتين الخلقي يؤدي إلى زيادة تفعيل المخطط استجابة لصور الطعام¹⁰⁶ويخفف العلاج ببدائل الليبتين التنشيط الجسدي للإشباع الذاتي في الطعام لدى هؤلاء الأفراد¹⁰⁶. يمكن لبتين تعديل الاستجابات الجسدية للطعام عن طريق التحكم في مسارات الدوبامين في الوسط المساري. يتم التعبير عن مستقبلات الليبتين على الخلايا العصبية الدوبامين الدماغ المتوسط^{107 108 109}، ويحول اللبتين في VTA دون نشاط الخلايا العصبية الدوبامين¹⁰⁹يقلل من تناول الطعام^{109 110 111} ويحفز الانخفاض العام في الحساسية لمكافأة الفئران¹¹¹. وعلى العكس ، فإن ضربة قاضية لمستقبلات اللبتين في الـ VTA في الفئران تزيد من تفضيل الطعام المستساغ¹⁰⁹ ويعزز الخصائص التحفيزية للغذاء¹¹². في الدارات الخافضة للحنجرة ، يعتبر شلال JAK-STAT (يانوس-كيناز-إشارة المحول ومنشط النسخ) شريانًا رئيسيًا يعبر من خلاله الليبتين عن مقهم؛ مفقد الشهية الآثار¹¹³. تسريب الليبتين إلى الـ VTA ، عند الجرعات التي تقلل من سلوك التغذية ، ينشط شلال JAK-STAT^{109 110}وتثبيط الإشارة إلى JAK-STAT في VTA يخفف من التأثيرات الشاذة للين leptin¹¹⁰. أظهرت المعالجة المزمنة للكوكايين إشارات JAK – STAT في VTA¹¹⁴. ولذلك فقد اقترح أن التضخيم الناجم عن تعاطي الكوكايين للإشارة إلى JAK-STAT في VTA قد يسهم في تكيفات طويلة الأمد في دارات مكافآت الدماغ التي تكمن وراء إدمان الكوكايين. بالإضافة إلى ذلك ، من خلال العمل بطريقة تشبه الليبتين ، فمن الممكن أن الزيادات التي يسببها الكوكايين في إشارات JAK-STAT في VTA قد تساهم في خصائص anorexigenic من المخدرات.

اشارة الانسولين في منطقة tegmental بطني. الأنسولين هو منظم هرموني آخر لتوازن الطاقة يمكن أن يؤثر على تناول الطعام عن طريق تعديل دوائر التغذية الرأسية ومدخلات الدوبامين في الدماغ المتوسط ​​في هذه الدوائر. يقوم الإنسولين بتنشيط مستقبل الأنسولين وشلالًا يتضمن إشارات مستقبلية لطبقة مستقبلات الأنسولين (IRS) من فسفوسينيتيد 3-kinase (PI3K). PI3K ينشط فيما بعد كيناز التيروزين BTK (المعروف أيضا باسم ATK) ، والذي يقوم بعد ذلك بتنشيط هدف الثدييات من rapamycin (mTOR) وبروتين ريبوزومي المستقبلي S6 kinase β1 (S6K1). يتم التعبير عن مستقبلات الأنسولين في المخطط¹¹⁵ وعلى الخلايا العصبية الدوبامين الدماغ المتوسط¹⁰⁷. تسريب الأنسولين إلى الـ VTA يقلل من تناول الطعام في الجرذان^{111 116}وعلى العكس من ذلك ، يؤدي الحذف الانتقائي لمستقبلات الأنسولين في الخلايا العصبية الدوبامين في الدماغ المتوسط ​​في الفئران إلى زيادة فرط النشاط وزيادة الوزن مقارنةً بفئران التحكم¹¹⁷. وترتبط هذه التأثيرات بفقدان إشارات PI3K المحفزة للأنسولين في الخلايا العصبية الدوبامين¹¹⁷. خفضت الفئران المصابة بالسكري مستويات الدوبامين بشكل كبير في الدماغ وفي مواقع الدماغ المخطط لها وأقل حساسية للخصائص المكافئة للميثامفيتامين من الفئران السيطرة مع مستويات الفسيولوجية للأنسولين^{118 119}، مما يدل على أن إشارات الأنسولين ضرورية للحفاظ على انتقال الدوبامين. تشير هذه البيانات إلى أن التنشيط الحاد لمستقبلات الأنسولين في VTA يمكن أن يقلل من نشاط الخلايا العصبية التي تحتوي على الدوبامين في هذا الدماغ. ومع ذلك ، يبدو أن الأنسولين يعمل بطريقة تغذوية عصبية في الـ VTA لأن اضطراب إشارة الأنسولين يؤدي إلى عجز في انتقال الدوبامين.

يؤدي اختلال تعبير الـ BDNF في الدماغ الأمامي ، أو تحديدًا في الـ VTA ، إلى زيادة فرط النمو وزيادة الوزن لدى الفئران ، لاسيما عند السماح بالوصول إلى نظام غذائي عالي الدهون قابل للاستساغة.¹²⁰، مشابهة لتأثيرات خروج مستقبلات الأنسولين في الـ VTA. علاوة على ذلك ، يرتبط النضوب المركزي لـ BDNF بعجز عميق في إشارات الدوبامين في NAc ، مما يوحي بأن ، مثل الأنسولين ، BDNF ضروري للحفاظ على مستويات مناسبة من إشارات الدوبامين mesolimbic¹²⁰. مثير للاهتمام ، بالإضافة إلى التأثيرات المثبطة الحادة لليبتين على الخلايا العصبية التي تحتوي على الدوبامين VTA وسلوك التغذية الموضح أعلاه^{109 121}، فرط OB / اوب الفئران ، التي تعطلت فيها إشارة لبتين ، لديها مستويات أقل من هيدروكسيلاز التيروزين في الخلايا العصبية الدوبامين الدماغ المتوسط ​​، وهو إنزيم رئيسي في التخليق الحيوي للدوبامين¹⁰⁸. OB / اوب وقد خفضت الفئران أيضا إطلاق الدوبامين في NAc¹⁰⁸ وانخفضت مخزونات حويصلات السوماتودندريتيك للدوبامين في VTA¹²². يتم تسوية هذه العيوب في إشارات الدوبامين عن طريق المعالجة بالليبتين الخارجي¹⁰⁸. تشير هذه النتائج مجتمعة إلى أن الأنسولين و BDNF و leptin ، والتي يمكنها جميعًا إرسال إشارات من خلال سلسلة PI3K-serine / threonine kinase AKT-mTOR ، ضرورية لإنتاج الدوبامين المناسب ونقل الإشارات. تؤدي أوجه القصور في أفعالهم إلى تعطيل نظام الدوبامين المتناثر وزيادة ميل الحيوان إلى الإفراط في تناول الأطعمة الغنية بالدهون والإصابة بالسمنة. على النقيض من الخصائص التحفيزية للطعام المذاق وزيادة الوزن في الفئران التي تعاني من خلل في الأنسولين أو BDNF أو إشارات اللبتين في VTA ، تظهر هذه الفئران حساسية متناقصة للتأثيرات التحفيزية والنفسية الحركية للكوكايين والأمفيتامين^{108 117}. وعلاوة على ذلك ، فإن تعطيل تشتيت الإشارة PI3K – AKT – mTOR في VTA ، والذي يتحقق من خلال التعبير بوساطة الفيروس من بروتين 2 (IRS2) السائد للمستقبلات السالبة للأنسولين ، يضعف الخصائص المكافئة للكوكايين والمورفين في الفئران.^{123 124}. وبالتالي ، فمن الممكن أن لا يؤدي اضطراب الأنسولين ، و BDNF ، وإشارات الليبتين في VTA إلى زيادة الميل إلى أن يصبحوا بدينين ، مما قد يعكس الإفراط في تناول الطعام للتغلب على الحالة العاطفية السلبية المرتبطة بتشوه الدوبامين في الدماغ المتوسط.¹ولكنه يقلل أيضًا من الحساسية للخصائص المكافئة للأدوية مثل الكوكايين أو المورفين.

اشارة الانسولين في المخطط. يزيد الإنسولين من تعبير DAT والدالة في المخطط من خلال مسار IRS – PI3K المتعارف عليه¹²⁵. وعلاوة على ذلك ، يعزز الأنسولين التأثيرات المثبطة للكوكايين عند إطلاق الدوبامين من الشرائح المخطط لها ، وهو تأثير يتم منعه عن طريق تثبيط PI3K¹²⁵. من المثير للاهتمام أن التسريب المباشر للأنسولين في NAc يؤدي إلى تفاقم ظهور السلوك الشبيه بالاندفاع في الجرذان التي تعالج بالكوكايين¹²⁵، كما تقاس في مهمة وقت رد الفعل التسلسلي الاختيار من خمسة اختيارات. ومن المعروف أن مستويات عالية من الاندفاع في هذه المهمة للتنبؤ الضعف لتطوير سلوك يشبه الكوكايين القهري يشبه في الفئران¹²⁶، والبشر الذين لديهم مستويات عالية بشكل أساسي من الاندفاعية هم في خطر متزايد لتطوير إدمان المخدرات أو السمنة¹²⁷. ومن ثم ، قد تؤثر إشارة الأنسولين محليا في المخطط على قابلية التأثر بالإدمان من خلال شلال IRS-PI3K-AKT – mTOR. فكرة أن سلسلة PI3K-AKT-mTOR لها دور في الإدمان تدعمها أيضًا النتيجة التي تثبت أن تثبيط الدوائية لإشارات mTOR باستخدام rapamycin ، خاصة في NAc ، يقلل من الخصائص التحفيزية للكوكايين في الجرذان والفئران.¹²⁸. وأخيرًا ، من المعروف أن مسار PI3K – AKT – mTOR يلعب دورًا مهمًا في الاكتئاب طويل الأجل (LTD)¹²⁹، وهي العملية التي يتم بها باستمرار قوة متشابك بين الخلايا العصبية انخفضت. يعتمد Striatal LTD أيضاً على إشارات مستقبلات الغلوتامات endocannabinoid و metabotropic و مستقبل القناة الفرعية في قناة cation قناة فرعية 1 (TRPV1) ، وجميعها معروفة بتنظيم الخصائص المكافئة للعقاقير المسببة للإدمان والدافع إلى استهلاك الطعام المستساغ. ومما يثير الاهتمام أن الانسحاب من تعاطي الكوكايين ذاتيًا يمكن أن يحفز حالات العجز في تحريض الـ LTD في المخطط المخطط¹³⁰ وما يصاحب ذلك من انخفاض في التعبير الجهازي للمكونات الأساسية لشلال PI3K-AKT – mTOR¹³¹. هذا العجز في عام المحدودة يتعافى تدريجيا خلال فترات طويلة من الامتناع عن ممارسة الجنس من تعاطي الكوكايين في الفئران¹³⁰. ومع ذلك ، يرتبط الفشل في استرداد المخططات المحدودة بعد فترة وصول موسعة إلى الكوكايين مع ظهور السلوكيات مثل الإدمان¹³⁰. وأخيرًا ، فإن ما يُسمى بالحمية الغربية ، الغنية بالسكريات المكررة والدهون ، تعاني من نقص في الأحماض الدهنية أوميجا 3 ، ونتيجة لذلك فإن الأفراد البدينين غالباً ما يكونون ناقصين في هذه المغذيات الأساسية.¹³². يؤدي نقص أوميغا 3 في الفئران إلى حدوث عجز ملفت في الشركة المحدودة في المخطط¹³²، مما يشير إلى أن العجز LTD المخطط لها التي تنتج من نقص في الغذاء قد تسهم في تطوير إدمان المخدرات والسمنة.

التهاب في السمنة وإدمان المخدرات

تشير الدلائل الناشئة إلى أن تحريض PI3K – AKT – mTOR-based LTD في الدماغ يعتمد بشكل حاسم على caspase 3 ، وهو جزيء إشارات يشارك في الالتهاب وموت الخلايا المبرمج. على وجه التحديد ، يعمل تنشيط مستقبلات NMDA استجابة للنشاط التشابكي على زيادة مستويات الكالسيوم داخل الخلايا ، والتي تنشط الكالسولين أو الفوسفاتيز المعتمد على الكالسيوم¹³³. وهذا بدوره يزيد من إطلاق السيتوكروم c من الميتوكوندريا من خلال آلية تعتمد على العوامل الموالية للأفكاركية BCL-XL (خصم BCL2 لموت الخلايا) ، XIAP (البروتينات المتكررة IAC التي تحتوي على بكالوريا 4) ومنظم موت الخلايا المبرمج BAX^{133 134}. السيتوكروم c بدوره ينشط caspase 3 ، الذي ينظم بعد ذلك تعبير سطح وحدات مستقبلات AMPA ويدفع LTD عبر مسار AKT^{133 134}. والأهم من ذلك ، أن caspase 3 يلعب دورًا رئيسيًا في الإشارات الالتهابية في الدماغ ، بما في ذلك مواقع الدوبامين المخاطية^{135 136}، مما يشير إلى أن المسارات الالتهابية في الدماغ يمكن أن تسهم أيضا في إدمان المخدرات والسمنة.

الإشارات النووية عامل -B في السمنة والإدمان. يؤدي بدء تشغيل مجموعات الإشارات الالتهابية إلى تنشيط العامل النووي κB (NF-κB) ، وهو عامل النسخ الذي يزيد من تناسخ السيتوكينات proinflammatory والجينات الأخرى التي تشارك في الاستجابات الخلوية للضرر والعدوى والتوتر (التين 5). تنتج الخلايا الشحمية مجموعة من السيتوكينات الالتهابية ، وترتبط البدانة عمومًا بحالة التهاب مزمن في الأنسجة المحيطية.¹³⁷. قد يلعب الالتهاب في مواقع الدماغ التي تشارك في تنظيم تناول الطعام دورا رئيسيا في تطوير السمنة. في الفئران التي يسمح لها باستهلاك نظام غذائي عالي الدهون والوزن الزائد OB / اوب الفئران ، مثبط لـ NF-κB kinase subunit-β (IKKB) - يتم رفع إشارة NF-κB بشكل غير طبيعي في الخلايا العصبية من الوطاء الوسيط (MBH)¹³⁸. وعلاوة على ذلك ، اضطراب وراثي في ​​الإشارات IKKB-NF-κB في MBH ، وعلى وجه التحديد في الخلايا العصبية الببتيد (AgRP) ذات الصلة agouti في هذا الموقع (التين 1يحمي الفئران من السمنة عندما يسمح بتناول وجبات غنية بالدهون¹³⁸، في حين أن التنشيط خارج الرحم لإشارات IKKB-NF-κB في MBH يسبب الأنسولين المركزي ومقاومة اللبتين (السمات الفسيولوجية الرئيسية للسمنة)¹³⁸. الحذف الدماغي الخاص بـ MYD88 ، وهو عبارة عن بروتين محول مهم من خلاله تعمل المستقبلات الشبيهة بالرُكُل (المكونات الأساسية لنظام المناعة الطبيعية) على تنشيط إشارات NF-κB ، كما يحمي الفئران من زيادة الوزن وتطوير مقاومة اللبتين عند تناول حمية غنية بالدهون.¹³⁹، مزيد من دعم دور للإشارات الالتهابية في الدماغ في السمنة. بالإضافة إلى الإفراط في تناول الطعام ، فإن إشارات NF-κB المحسنة في منطقة ما تحت المهاد ، وخاصة داخل الخلايا العصبية في الـ MBH ، يمكن أن تؤدي إلى اضطرابات أخرى مرتبطة بالبدانة مثل ارتفاع ضغط الدم.¹⁴⁰. كما ارتبطت السمنة بالالتهاب في مواقع الدماغ الخارجية السفلية التي تشارك في الجوانب الملحية لسلوك التغذية. باستخدام التصوير بالرنين المغناطيسي ، تبين أن الأشخاص الذين يعانون من السمنة المفرطة لديهم التهاب مزمن في OFC ، وهو موقع دماغي مهم يشارك في إسناد قيمة الحافز إلى طعام مستساغ (انظر أعلاه)¹⁴¹. وبناءً على هذه النتيجة ، تم اقتراح أن الالتهاب في مواقع الدماغ القشرية ، وربما أيضًا في المواقع الحوفية ، والجسم المخطط والدماغي التي تشارك في تنظيم استهلاك الطعام المستساغ ، قد يسهم في تطوير السمنة.

الكوكايين وغيره من تعاطي المخدرات يمكن أن يؤدي إلى استجابات التهابية في الدماغ. في الفئران ، ينشط الكوكايين إشارات NF-κB في NAc^{142 143}، مما يؤدي إلى زيادة مستويات BDNF وتعزيز الحساسية لمكافأة الكوكايين¹⁴². تسبب أيضًا تشوير NF-κB الناجم عن الكوكايين في إعادة البناء الهيكلي في NAc ، مما أدى إلى زيادة عدد أشواك التغصنات على الخلايا العصبية NAc¹⁴²، والتي قد تكون استجابة تكيفية تزيد من التعرض للإدمان¹⁴². بالإضافة إلى الكوكايين ، ينشط استهلاك الكحول إشارات NF-κB في الدماغ ، وقد اقترح أن هذا يساهم في تطوير الإدمان على الكحول.¹⁴⁴.

SIRT1 في السمنة والإدمان. بالنظر إلى أهمية إشارات NF-κB في زيادة الوزن ومكافأة الأدوية ، ربما لا يكون من المستغرب أن البروتينات التي تنظم إشارات NF-κB - مثل Deacetylase dirttylase sirtuin 1 (SIRT1) - متورطة أيضًا في السمنة وإدمان المخدرات . يحتوي SIRT1 على إجراءات مضادة للالتهاب ، وذلك في المقام الأول من خلال deacetylating وتثبيط الوحدة الفرعية p65 NF-κB¹⁴⁵. التباين الوراثي في SIRT1 يرتبط الجين مع انخفاض مؤشر كتلة الجسم العشرات في البشر¹⁴⁵، والاستئصال الجيني ل SIRT1 في الخلايا العصبية POMC تحت المهاد يزيد من ضعف الفئران إلى السمنة الناجمة عن النظام الغذائي عن طريق خفض نفقات الطاقة¹⁴⁶. يزيد الكوكايين من تعبير SIRT1 في المخطط¹⁴⁷ والتفعيل الناجم عن ريسفيراترول من نشاط SIRT1 يعزز الخواص التحفيزية للكوكايين¹⁴⁷. تشير هذه النتائج إلى أن SIRT1 في الوطاء والمخطط ينظم تناول الطعام والدواء ، على التوالي. سيكون من المثير للاهتمام تحديد ما إذا كانت هذه الإجراءات مرتبطة بإشارات NF-κB ، وما إذا كان نشاط SIRT1 في المخطط أيضًا ينظم الخواص الوديانية للأطعمة المستساغة.

آفاق جديدة في أبحاث السمنة والإدمان

إن إثارة ملاحظات جديدة تكشف عن لمحات من النظم الجديدة والعمليات البيولوجية التي قد تشارك أيضا في السمنة والإدمان. على سبيل المثال ، قد تؤثر إيقاعات الساعة البيولوجية على حساسية دارات المكافأة في الدماغ وبالتالي تنظم سلوك التغذية واستخدام المخدرات. عوامل النسخ CLOCK و BMAL1 هي المكونات الأساسية للساعة الرئيسية على مدار الساعة ، والتي تقع في نواة suprachiasmatic (SCN) من الوطاء. CLOCK الفئران الطافرة بدناء¹⁴⁸، هي أكثر حساسية لمكافأة الكوكايين من الفئران من النوع البري وإظهار استثارة محسنة من الخلايا العصبية الدوبامين الدماغ المتوسط¹⁴⁹. لذلك سيكون من المثير للاهتمام تحديد كيف تؤثر جينات CLOCK-BMAL المنظمة على تناول الغذاء والدواء.

تحرير RNA هو عملية ما بعد النسخ يتم من خلالها تحرير بقايا الأدينوزين إلى inosine في تسلسل نسخ mRNA الناضجة ، والتي يمكن أن تؤدي إلى تغييرات في الشفرة الحمضية الأمينية للبروتين المترجم¹⁵⁰. يتم تحفيز تحرير الحمض النووي الريبي من قبل denminases adenosine RNA محددة مزدوجة (ADARs) ، وربما يكون النسخ الأكثر شهرة mRNA الذي يخضع لتحرير RNA في الدماغ هو السيروتونين 2C (5-HT_2C) مستقبل¹⁵¹. يؤدي اضطراب نشاط ADAR2 في الفئران (المعروف بـ ADAR2 لتحرير AMPA ووحدات مستقبلات الجلوتامات في kainate) إلى فرط التشنج والسمنة لدى الفئران. علاوة على ذلك ، يتحكم RNA HBII 52 النيني الصغير في تحرير 5HT_2C المستقبلات¹⁵²، والميكروسومات الصغرية من HBII 85 تسهم في ميزات الاضطرابات العصبية النمائية متلازمة برادر ويلي¹⁵³، من أعراضه الرئيسية السمنة. وتشارك MicroRNAs أيضا في تنظيم ما بعد النسخ من التعبير الجيني ودور رئيسي لل microRNAs في تنظيم الخصائص التحفيزية للكوكايين في الجرذان والفئران آخذة في الظهور¹⁵⁴. كما أنهم كانوا متورطين بشدة في التمثيل الغذائي ، واستقلاب الجلوكوز وإشارات الأنسولين. ومع ذلك ، لا يعرف سوى القليل جدا من دور في سلوك التغذية.

يتم استخدام منبهات المستقبِل المُفعّل بالنفَس المُكَوِّن peroxisome-γ (PPARγ) ، مثل الروزيغليتازون (أفانديا ؛ جلاكسو سميث كلاين plc) ، كعوامل حساسية للأنسولين لعلاج داء السكري من النوع 2. ينظِّم PPARγ أيضًا تزاوجًا شحميًا ، وأحد التأثيرات الجانبية الرئيسية لمكوِّنات PPARγ هو زيادة الوزن ، لا سيما من خلال استهداف PPARγ المعبر عنه في الدماغ.^{155 156}. يتفاعل PPARγ مع المنظمين المعروفين لمدخول الدواء ، بما في ذلك NF-κB (التين 5) ، SIRT1 و CDK5 ، ومبادرات PPARγ تقلل من استهلاك الكحول وتقلل من السلوك الشبيه بالانتكاس¹⁵⁷. ومن ثم ، سيكون من المهم فهم الآليات الدقيقة التي تنظم بها PPARγ ومستقبلات الهرمونات النووية الأخرى استهلاك الغذاء والدواء ، وتحديد ما إذا كانت تعمل على نفس مسارات الإشارة.

وأخيراً ، فإن أدوية تعاطي المخدرات تقلل من تكون الخلايا العصبية ، وهي العملية التي تولد وتتكاثر الخلايا العصبية الجديدة في أدمغة القوارض البالغة.¹⁵⁸. وبالمثل ، فإن موت الخلايا المبرمج من الخلايا العصبية الحديثة الولادة في البصلة الشمية ، وهي عملية قد تنظم الذاكرة المرتبطة بالرائحة ، تزداد في الفئران خلال فترة ما بعد الآفرة.¹⁵⁹. وهذا يشير إلى أن تكوين الخلايا العصبية في اللمبة الشمية وربما مناطق أخرى من الدماغ قد يسهم في جوانب السلوك التغذوي وتعاطي المخدرات. وبالتالي ، سيكون من المهم التحقيق في مساهمات الآليات الناشئة من المرونة العصبية وتنظيم الجينات في الدماغ إلى الجوانب الملعونة لسلوك التغذية والخصائص المجزية للأدوية الإدمانية.

نبذة عامة

كما نوقش في هذا الاستعراض ، فإن العديد من نفس أنظمة الدماغ تنظم تناول الطعام وتعاطي المخدرات ، ويمكن أن تحدث استجابات تكيفية مماثلة في أنظمة المكافأة الدماغية من خلال تعاطي المخدرات والطعام المستساغ. ونتيجة لذلك ، غالباً ما يتم تصور السمنة كشكل من أشكال السلوكية القهرية مثل إدمان المخدرات. وهكذا ، فإن فهمنا للآليات العصبية الإحيائية لإدمان المخدرات قد يوفر إطارًا إرشاديًا لفك شفر المحفزات المحفزة في السمنة. وأخيرا ، يجري الآن التركيز بشكل كبير على تحديد آثار الغذاء المستساغ على دارات مكافآت الدماغ المتورطة في إدمان المخدرات. ومع ذلك ، يجدر النظر في العلاقة العكسية الموجودة بين دارات التغذية التماثلية في الوطاء وجذع الدماغ في تنظيم استهلاك الأدوية المسببة للإدمان. يمكن أن النيكوتين وغيرها من المخدرات من تعاطي تحفيز الدوائر التغذية الوطائية وبالتالي التأثير على زيادة الوزن¹⁶⁰. ومن الاحتمالات المثيرة للفضول أن هذه الدوائر التغذية الوطوط يمكن أيضا تنظيم المكافأة المخدرات والمساهمة في فقدان السيطرة على استخدام المخدرات التي تميز الإدمان.

روابط

المزيد من المعلومات

• الصفحة الرئيسية لبول جيه كيني

شكر وتقدير

ويدعم المؤلف من المنح المقدمة من المعهد الوطني الأمريكي لتعاطي المخدرات (NIDA). هذا هو رقم مخطوط 21309 من معهد أبحاث سكريبس.

بيان المصالح المتضاربة

المؤلف يعلن عن أي مصالح مالية متنافسة.

مراجع حسابات

1. كيني ، PJ آليات المكافأة في السمنة: رؤى جديدة واتجاهات مستقبلية. الخلايا العصبية 69، 664 – 679 (2011).

   • مقالة
   • مجلات
   • ISI
   • ChemPort

2. Wyrwicka، W.، Dobrzecka، C. & Tarnecki، R. على رد فعل مشروط فعال أثار بالتحفيز الكهربائي للالوت الموسع. علوم 130، 336 – 337 (1959).

3. ويل ، إم جي ، برات ، نحن وكيلي ، الإمارات التوصيف الصيدلاني للتغذية عالية الدسم الناجمة عن التحفيز الأفيوني للمخطط البطني. الفيزيولوجيا. Behav. 89، 226 – 234 (2006).

   • مقالة
   • مجلات
   • ChemPort

4. ماكروري ، ماجستير ، سوين ، في إم وروبرتس ، إس بي التأثيرات الحيوية على استهلاك الطاقة وزيادة الوزن عند البالغين. ج. 132، 3830S – 3834S (2002).

   • مجلات

5. كيلي ، MT وآخرون. زيادة حجم جزء يؤدي إلى زيادة مستدامة في مدخول الطاقة عبر 4 د في الوزن الطبيعي والرجال والنساء زيادة الوزن. ر. ج. 102، 470 – 477 (2009).

6. بنتون ، د. معقولية إدمان السكر ودوره في السمنة واضطرابات الأكل. كلين. نوتر. 29، 288 – 303 (2010).

7. كورسيكا ، جيه إيه وبيلشات ، مل الإدمان على الغذاء: صح أو خطأ؟ داء. أوبان. Gastroenterol. 26، 165 – 169 (2010).

8. وارويك ، ZS تحقيق أسباب ارتفاع ضغط الدم اتباع نظام غذائي عالي الدهون: تشريح ميكانيكي والسلوكي. Neurosci. Biobehav. القس 20، 155 – 161 (1996).

9. شوارتز ، جي دور afferents المهبلية المعوية في السيطرة على المتحصل الغذائي: الآفاق الحالية. ركن المعلومات الغذائية 16، 866 – 873 (2000).

   • مقالة
   • مجلات
   • ISI
   • ChemPort

10. رولز ، ET آليات الدماغ الكامنة وراء النكهة والشهية. فيل. عبر. آر سوك. وند. السلسلة ب 361، 1123 – 1136 (2006).
    نظرة عامة ممتازة على الدوائر العصبية التي تنظم مفهوم استساغة الطعام.

11. سمول ، دي إم ، زاتوري ، آر جي ، داغر ، إيه ، إيفانز ، إيه سي وجونز-جتمان ، إم. التغيرات في نشاط الدماغ المتعلقة بتناول الشوكولاتة: من المتعة إلى النفور. دماغ 124، 1720 – 1733 (2001).
    ورقة مهمة تحدد نظم الدماغ التي تشارك في تطوير الشبع والمواقع التي يتم تعيينها للحد من الاستهلاك الإضافي.

    • مقالة
    • مجلات
    • ISI
    • ChemPort

12. Volkow، ND، Wang، GJ & Baler، RD المكافأة والدوبامين والسيطرة على تناول الطعام: الآثار المترتبة على السمنة. اتجاهات Cogn. الخيال العلمي. 15، 37 – 46 (2011).

13. Appleyard، SM وآخرون. الحشوات الحشوية تعمل مباشرة على تنشيط الخلايا العصبية الكاتيكولامينية في نواة السبيل الانفرادي. J. نيوروسكي. 27، 13292 – 13302 (2007).

14. Covasa، M. & Ritter، RC انخفاض الحساسية إلى تأثير الإشعاع من oleate الأمعاء في الفئران تتكيف مع اتباع نظام غذائي عالي الدهون. صباحا. ج. Physiol. 277، R279 – R285 (1999).

    • مجلات

15. دونوفان ، إم جي ، باولينو ، جي آند رايبولد ، سعادة تنشيط الخلايا العصبية في الدماغ المؤخر استجابةً للدهون في المعدة والأمعاء يضعف بواسطة الوجبات الغنية بالدهون عالية الطاقة في الفئران المعرضة للسمنة الناجمة عن النظام الغذائي. الدماغ الدقة. 1248، 136 – 140 (2009).

16. سميث ، آر جيه وأستون جونز ، ج. الانتقال النورناديري في اللوزة المخية الموسعة: دور في زيادة البحث عن المخدرات والانتكاس خلال الامتناع عن ممارسة الجنس لفترة طويلة. بنية الدماغ. وظي. 213، 43 – 61 (2008).

    • مقالة
    • مجلات

17. كوب ، جي وكريك ، إم جي الإجهاد وعدم انتظام مسارات مكافأة الدواء ، والانتقال إلى الاعتماد على المخدرات. صباحا. ياء الطب النفسي 164، 1149 – 1159 (2007).

    • مقالة
    • مجلات
    • ISI

18. Simons، CT، Boucher، Y.، Carstens، MI & Carstens، E. قمع النيكوتين للاستجابات الذوقية للخلايا العصبية في نواة السبيل الانفرادي. J. نيوروفيزيول. 96، 1877 – 1886 (2006).

    • مقالة
    • مجلات
    • ChemPort

19. Wise، RA & Kiyatkin، EA التمييز بين الإجراءات السريعة للكوكايين. الطبيعة Rev. Neurosci. 12، 479 – 484 (2011).

    • مقالة

20. Lenoir، M. & Kiyatkin، EA الدور الحاسم للأفعال الطرفية للنيكوتين في الوريد في التوسط في آثاره المركزية. Neuropsychopharmacology 36، 2125 – 2138 (2011).
    ورقة مهمة تدل على أن الأفعال غير المخية للنيكوتين يمكن أن تسهم في تعزيز خصائصه. وتقترح أن الأدوية المدمنة قد تعمل من خلال الآليات المحيطية لإثارة الإدمان.

    • مقالة

21. أولسون ، VG وآخرون. دور الإشارات النورأدرينية عن طريق نواة سكتاريتاس النواة في التوسط في مكافئة الأفيون. علوم 311، 1017 – 1020 (2006).

    • مقالة
    • مجلات
    • ISI
    • ChemPort

22. Delfs ، JM ، Zhu ، Y. ، Druhan ، JP & Aston-Jones ، G. Noradrenaline في الدماغ الأمامي البطني أمر بالغ الأهمية للنفور التي يسببها opiate. الطبيعة 403، 430 – 434 (2000).

    • مقالة
    • مجلات
    • ISI
    • ChemPort

23. Harris، GC & Aston-Jones، G. يتطابق التنشيط في اللوزة المخية الطويلة مع التغير في التناول خلال انسحاب المورفين الممتد. Behav. الدماغ الدقة. 176، 251 – 258 (2007).

    • مقالة
    • مجلات
    • ISI
    • ChemPort

24. Garcia-Diaz، DE، Jimenez-Montufar، LL، Guevara-Aguilar، R.، Wayner، MJ & Armstrong، DL الإسقاطات الشمية والحشوية لنواة السبيل الانفرادي. الفيزيولوجيا. Behav. 44، 619 – 624 (1988).

25. زيومبر ، أ. وآخرون. تحفيز العصب المبهم مغناطيسيا وسلوك التغذية في الفئران. ج. Physiol. Pharmacol. 60، 71 – 77 (2009).

26. بورنيو ، جي جي ، فوت ، إي ، نولتون ، آر ، موراويتز ، آر ، كوزنيكي ، آر. فقدان الوزن المرتبط بتحفيز العصب المبهم. طب الأعصاب 59، 463 – 464 (2002).

    • مجلات
    • ISI
    • ChemPort

27. وانج ، جي وآخرون. تنشيط المعدة في المواد السمنة ينشط الحصين والمناطق الأخرى المشاركة في دارة الثواب في الدماغ. بروك. ناتل أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية 103، 15641 – 15645 (2006).

    • مقالة
    • مجلات
    • ChemPort

28. Ertelt ، TW وآخرون. تعاطي الكحول والتبعية قبل وبعد جراحة لعلاج البدانة: مراجعة للأدبيات وتقارير مجموعة بيانات جديدة. عيادات. الإجسام سمنة. تعصب. ديس. 4، 647 – 650 (2008).

29. كننغهام ، جي تي ، ميفلين ، إس دبليو ، جولد ، جي جي وفريزر ، إيه. تحريض cFos و immFosB immunoreactivity في دماغ الفئران بواسطة تحفيز العصب المهبلي. Neuropsychopharmacology 33، 1884 – 1895 (2008).

    • مقالة

30. نونيز ، سي. وآخرون. تحريض FosB / ΔFosB في الهياكل ذات الصلة بنظام إجهاد الدماغ أثناء الاعتماد على المورفين والانسحاب. J. Neurochem. 114، 475 – 487 (2010).

31. Mumberg ، D. ، Lucibello ، FC ، Schuermann ، M. & Muller ، R. يؤدي التضفير البديل للنسخ من fosB إلى ترميز mRNAs تم التعبير عنه تفاضليًا بروتينات معادية وظيفية. جينات ديف. 5، 1212 – 1223 (1991).

    • مقالة
    • مجلات
    • ISI
    • ChemPort

32. مكلونج ، كاليفورنيا ونستلر ، إي جيه تنظيم التعبير الجيني ومكافأة الكوكايين من قبل CREB و ΔFosB. الطبيعة العصبية. 6، 1208 – 1215 (2003).

    • مقالة

33. Appleyard، SM وآخرون. يتم تنشيط الخلايا العصبية Proopiomelanocortin في nucleus tractus solitarius بواسطة afferents الحشوية: تنظيم بواسطة كوليسيستوكينين والمواد الأفيونية. J. نيوروسكي. 25، 3578 – 3585 (2005).

    • مقالة
    • مجلات
    • ISI
    • ChemPort

34. تشانغ ، واي. وآخرون. نقل الجين المؤيد لأفيوميلانوكورتين إلى نواة المسار الانفرادي ولكن ليس النواة المقوسة يحسن السمنة الناتجة عن النظام الغذائي المزمن. علم الأعصاب 169، 1662 – 1671 (2010).

35. هولست ، جيه جيه فيزيولوجيا الببتيد تشبه الغلوكاغون 1. الفيزيولوجيا. القس 87، 1409 – 1439 (2007).

    • مقالة
    • مجلات
    • ISI
    • ChemPort

36. تورتون ، دكتوراه في الطب وآخرون. وهناك دور لالببتيد 1 تشبه الجلوكاجون في التنظيم المركزي للتغذية. الطبيعة 379، 69 – 72 (1996).
    ورقة مهمة تبين أن GLP1 التي يتم إنتاجها في NTS يمكنها التحكم في مدخول الطعام. سيكون من الضروري إجراء المزيد من الدراسات لتحديد ما إذا كان GLP1 ينظم أيضًا تناول الدواء.

    • مقالة
    • مجلات
    • ISI
    • ChemPort

37. Hayes ، MR ، Bradley ، L. & Grill ، HJ يساهم تنشيط مستقبلات الببتيد إكسنومكس الشبيه بالغلوكاجين الذاتية في التحكم في مدخول الطعام عن طريق التوسط في تشوير إشارات المعدة.. طب الغدد الصماء 150، 2654 – 2659 (2009).

    • مقالة
    • مجلات
    • ISI
    • ChemPort

38. باريرا ، ج وآخرون. Hyperphagia وزيادة تراكم الدهون في اثنين من النماذج من فقدان الجهاز العصبي المركزي الببتيد 1 الجلوكوز المزمن. J. نيوروسكي. 31، 3904 – 3913 (2011).

    • مقالة
    • مجلات
    • ISI
    • ChemPort

39. هايز ، السيد وآخرون. الإشارات داخل الخلايا التي تتوسط التأثيرات الكامنة في تناول الطعام في تنشيط مستقبلات الببتيد إكسنوماكس الشبيه بالغلوكاجون. الخلية ميتا. 13، 320 – 330 (2011).

40. بولس ، عضو البرلمان الأساس العصبي للمكافأة والشوق - وجهة نظر استتبابي. حوارات كلينيك. Neurosci. 9، 379 – 387 (2007).

41. جونسون ، PM & كيني ، PJ مستقبلات دوبامين D2 في ضعف المكافأة مثل الإدمان والأكل القهري في الجرذان البدينين. الطبيعة العصبية. 13، 635 – 641 (2010).
    توضح هذه الورقة أن استهلاك الطعام المستساغ يمكن أن يصبح إلزامياً بنفس الطريقة التي يمكن بها استهلاك الأدوية المدمرة. وهو يدعم فرضية أن السمنة والإدمان يشتركان في آليات أساسية مشتركة.

    • مقالة

42. كوتون ، ب ، سابينو ، ف ، ستيردو ، إل آند زوريلا ، إي التباين السلبي الاستباقي المعتمد على الأفيون وأكل الشراهة في الجرذان مع وصول محدود إلى الطعام المفضل للغاية. Neuropsychopharmacology 33، 524 – 535 (2008).
    تُظهر هذه الورقة أن الفئران ستقوم بتحويل تفضيلها الأكثر تفضيلاً إلى أكثر العناصر استساغةً المتاحة ، وسوف ترفض بديلاً أقل استساغة ، حتى ولو كان يمكن استهلاكه بسهولة ، بعد فترة من التعرض للبند الأكثر استساغةً. ويظهر المؤلفون أن هذا ما يسمى تأثير التباين السلبي ينظمه مستقبلات الأفيون.

    • مقالة
    • مجلات
    • ChemPort

43. Lin ، JY ، Roman ، C. & Reilly ، S. القشرة اللاعزالية والتباين السلبي التعاقبي المتوالي في الفئران. Behav. Neurosci. 123، 810 – 814 (2009).

44. Reilly، S.، Bornovalova، M. & Trifunovic، R. الآفات المثيرة للابتعاد عن المهاد الذرّي تفرِّق تأثيرات متزامنة متزامنة لكنها تلغي التباين السلبي الاستباقي: دليل ضد عجز في الذاكرة. Behav. Neurosci. 118، 365 – 376 (2004).

45. كولمان ، س. وآخرون. الدماغ المصاب بالسمنة: ارتباط مؤشر كتلة الجسم وحساسية الأنسولين مع الراحة الوظيفية للشبكة العامة للدولة. همهمة. الدماغ ماب. أبريل 21 2011 (doi: 10.1002 / hbm.21268).

    • مقالة

46. Stice، E.، Spoor، S.، Bohon، C.، Veldhuizen، MG & Small، DM علاقة المكافأة من تناول الطعام والمتناول الغذائي المتوقع للبدانة: دراسة التصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي. جي أبنورم. Psychol. 117، 924 – 935 (2008).

    • مقالة
    • مجلات
    • ISI

47. Stice، E.، Yokum، S.، Burger، KS، Epstein، LH & Small، DM الشباب المعرضين لخطر السمنة تظهر تفعيل أكبر للمناطق الحسية والجسدية في الجسم إلى الغذاء. J. نيوروسكي. 31، 4360 – 4366 (2011).
    ورقة أساسية تبين أن الاختلافات الجوهرية في إشارات الدماغ قد تؤهب البشر للبدانة.

    • مقالة
    • مجلات
    • ISI

48. وانج ، زد. وآخرون. الركائز العصبية من الرغبة الشديدة في السجائر التي يسببها الامتناع عن التدخين في المدخنين المزمنين. J. نيوروسكي. 27، 14035 – 14040 (2007).

    • مقالة
    • مجلات
    • ChemPort

49. نقفي ، نيو هامبشاير ، رودروف ، د. ، داماسيو ، إتش وبشارة ، أ. الأضرار التي لحقت بالشبكة تعطل الإدمان على تدخين السجائر. علوم 315، 531 – 534 (2007).
    ورقة مهمة تشير إلى أن insula قد تكون متورطة في إدمان المخدرات.

    • مقالة
    • مجلات
    • ISI
    • ChemPort

50. هولاندر ، جا ، لو ، كيو ، كاميرون ، دكتوراه في الطب ، كامينيكا ، تي إم آند كيني ، بيجاي ينقل انتقال إنزيم hypocretin الجزئي مكافئات النيكوتين. بروك. ناتل أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية 105، 19480 – 19485 (2008).

51. كونتريراس ، إم ، سيريك ، إف وتوريالبا ، إف. تعطيل تعطيل insolceptive insolts شغف المخدرات والضيق الناجم عن الليثيوم. علوم 318، 655 – 658 (2007).

    • مقالة
    • مجلات
    • ISI

52. أونال ، سي تي ، بيفرلي ، جا ، ويلون ، آي وستاينر ، إتش. دساترة طويلة الأمد للتعبير الجيني في الدوائر القشرية المخية بعد تعاطي الكوكايين المتكرر في الجرذان البالغة: التأثيرات على zif 268 و homer 1a. يورو. J. نيوروسكي. 29، 1615 – 1626 (2009).

53. Schiltz، CA، Bremer، QZ، Landry، CF & Kelley، AE تغير الإشارات المرتبطة بالأغذية الاتصال الوظيفي للدماغ الأمامي كما تم تقييمه مع الجين المبكر والتعبير proenkephalin. بي إم سي بيول. 5، 16 (2007).

    • مقالة
    • مجلات
    • ChemPort

54. Swank، MW & Sweatt، JD زيادة acetyltransferase هيستون و lysine acetyltransferase النشاط وتفعيل ثنائي الطور من تتالي ERK / RSK في القشرة الانعزالية خلال تعلم الطعم الجديد. J. نيوروسكي. 21، 3383 – 3391 (2001).

    • مجلات
    • ISI
    • ChemPort

55. Simonyi، A.، Serfozo، P.، Parker، KE، Ramsey، AK & Schachtman، TR مستقبلات الغلوتامات Metamotropic 5 في التعلم النفور الذوق المشروط. Neurobiol. تعلم. م. 92، 460 – 463 (2009).

56. بيرمان ، دي ، هازفي ، إس. ، روزنبلوم ، ك. ، سيجر ، آر ، دوداي ، واي. التنشيط المحدد والتفاضلي لبروتينات كيناز البروتين المنشط بالميوجن بواسطة طعم غير مألوف في القشرة المعزولة لجرذ السلوك. J. نيوروسكي. 18، 10037 – 10044 (1998).

    • مجلات
    • ISI
    • ChemPort

57. رولز ، ET تصوير الأعصاب وظيفية من الذوق umami: ما يجعل umami ممتعة؟ صباحا. جى كلين نوتر. 90، 804S – 813S (2009).

    • مقالة
    • مجلات
    • ISI
    • ChemPort

58. Morewedge و CK و Huh و YE و Vosgerau و J. الفكر للحصول على الطعام: الاستهلاك المتخيل يقلل من الاستهلاك الفعلي. علوم 330، 1530 – 1533 (2010).
    اكتشاف مثير للاهتمام يشير إلى أن التمثيلات العقلية لاستهلاك مادة غذائية معينة قد تكون كافية لإثارة الشبع في حالة عدم تناول الطعام في الواقع. تسلط الورقة الضوء على أهمية المواقع الدماغية القشرية عالية الترتيب في تنظيم القيمة التحفيزية النسبية لبعض المواد الغذائية.

    • مقالة
    • مجلات
    • ISI

59. Salzman، CD & Fusi، S. العاطفة والإدراك وتمثيل الحالة العقلية في اللوزة والقشرة المخية قبل الجبهية. أنو. القس Neurosci. 33، 173 – 202 (2010).

60. فولكو ، إن دي وآخرون. ترتبط مستقبلات D2 منخفضة الدوبامين بمثيل الأيض قبل الجبهي في المواد السمينة: ​​العوامل المساهمة المحتملة. Neuroimage 42، 1537 – 1543 (2008).
    ورقة مهمة تدل على أن تغير كثافة مستقبلات D2 في المخطط المخطط يرتبط بالنشاط القشري المتغير في الأفراد الذين يعانون من السمنة المفرطة ، مما قد يؤثر على قدرتهم على التحكم في مدخول الطعام.

    • مقالة
    • مجلات
    • ISI

61. وولي ، دينار وآخرون. ويرتبط الأكل بنهم مع ضمور الحق في الفكين الأمامي المداري في الخرف الجبهي الصدغي. طب الأعصاب 69، 1424 – 1433 (2007).

    • مقالة
    • مجلات
    • ChemPort

62. مينا ، دينار ، صادقيان ، K. & بالدو ، بكالوريوس تحفيز تناول فرط البلعوم والكربوهيدرات بتحفيز مستقبلات الأفيون في مناطق محددة من القشرة الأمامية. J. نيوروسكي. 31، 3249 – 3260 (2011).

63. Kantak، KM، Mashhoon، Y.، Silverman، DN، Janes، AC & Goodrich، CM دور القشرة الدماغية الأمامية والخلفية الظهارية في تنظيم التأثيرات المتعلقة بالجرعة الخاصة بالكوكايين المدار ذاتياً. Behav. الدماغ الدقة. 201، 128 – 136 (2009).

64. بورك ، كا ، فرانز ، تي إم ، ميلر ، دي إن وشوينباوم ، جي. دور القشرة الأمامية الأمامية في السعي وراء السعادة ومكافآت أكثر تحديدًا. الطبيعة 454، 340 – 344 (2008).

    • مقالة
    • مجلات
    • ChemPort

65. بيرز ، إيه ، باركنسون ، جا ، هوبويل ، إل ، إيفريت ، بي جيه ، روبرتس ، إيه سي آفات قشرة الفص الجبهي الأمامية ولكن ليس الإنسالي تعطل التعزيز المشروط في الرئيسيات. J. نيوروسكي. 23، 11189 – 11201 (2003).

    • مجلات
    • ISI
    • ChemPort

66. Hutcheson ، DM & Everitt ، BJ آثار آفات القشرة الأمامية الانتقائية على اكتساب وأداء الكوكايين المتحكم فيه في الفئران. آن. نيويورك أكاد. الخيال العلمي. 1003، 410 – 411 (2003).

    • مقالة
    • مجلات

67. جورج ، أو. ، مانديام ، سي دي ، وي ، إس أند كوب ، جي إف يؤدي الوصول الموسع إلى تناول الكوكائين ذاتيًا إلى إنتاج ضعف في الذاكرة يعمل لفترة طويلة في القشرة المخية. Neuropsychopharmacology 33، 2474 – 2482 (2008).

    • مقالة
    • مجلات
    • ChemPort

68. هومايون ، هـ ، مقدم ، ب. تطور التكيّفات الخلوية في القشرة الأمامية الجبهية الوسطى والقشرة الأمامية الأمامية استجابة للامفيتامين المتكرر. J. نيوروسكي. 26، 8025 – 8039 (2006).

    • مقالة
    • مجلات
    • ISI
    • ChemPort

69. شوينبوم ، ج. وشهام ، واي. دور قشرة الدماغ الأمامية في إدمان المخدرات: مراجعة للدراسات قبل السريرية. بيول. الطب النفسي 63، 256 – 262 (2008).

    • مقالة
    • مجلات
    • ChemPort

70. وينستانلي ، كاليفورنيا وآخرون. تحريض ΔFosB في القشرة الأمامية المدارية يتوسط التسامح مع الخلل المعرفي الناجم عن الكوكايين. J. نيوروسكي. 27، 10497 – 10507 (2007).

    • مقالة
    • مجلات
    • ChemPort

71. وينستانلي ، كاليفورنيا وآخرون. زيادة الاندفاع أثناء الانسحاب من تعاطي الكوكايين الذاتي: دور ΔFosB في القشرة الأمامية المدارية. Cereb. قشرة 19، 435 – 444 (2009).
    يمكن أن يكون للشرح الرائع أن الاستجابات التكيفية في OFC استجابة لعقاقير الإساءة يمكن أن تؤثر على الحالات السلوكية المعقدة ، والتي قد تؤثر بدورها على الضعف لتطوير السلوكيات القهرية في البحث عن المخدرات.

72. سكلافاني ، أ. ضوابط إيجابية ما بعد الضحك من سلوك تناول الطعام. شهية 36، 79 – 83 (2001).

    • مقالة
    • مجلات
    • ISI
    • ChemPort

73. رن ، إكس. وآخرون. اختيار العناصر الغذائية في غياب إشارات مستقبلات الذوق. J. نيوروسكي. 30، 8012 – 8023 (2010).

74. دي Araujo ، IE وآخرون. مكافأة الغذاء في غياب إشارة مستقبلات الذوق. الخلايا العصبية 57، 930 – 941 (2008).
    ورقة منمقة تدل على أن آثار ما بعد الطعام من الطعام المستساغ ، بغض النظر عن ذوقها ، يمكن أن تدعم المكافأة الغذائية وتحرك الأفضلية للطعام الذي يحتوي على نسبة عالية من المغذيات الكبيرة مثل الدهون والسكريات.

    • مقالة
    • مجلات
    • ChemPort

75. بيريز ، كاليفورنيا وآخرون. قناة مستقبلات مستقبلية عابرة يتم التعبير عنها في خلايا مستقبلات الذوق. الطبيعة العصبية. 5، 1169 – 1176 (2002).

    • مقالة

76. أوليفيرا مايا ، AJ وآخرون. ينشط النيكوتين مسارات الذوق المستقل والمرتكز على TRPM5. بروك. ناتل أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية 106، 1596 – 1601 (2009).

77. بليدنوف ، يا وآخرون. يعتبر إدراك الذوق الحلو أمرًا مهمًا لاستهلاك الكحول الطوعي في الفئران. الجينات الدماغ Behav. 7، 1 – 13 (2008).

78. Vucetic ، Z. & Reyes ، TM الدوائر الدوبامينية المركزية التي تتحكم في تناول الطعام ومكافأته: الآثار المترتبة على تنظيم السمنة. وايلي Interdiscip. القس سيست. بيول. ميد. 2، 577 – 593 (2010).

79. مولر ، DL & Unterwald ، EM تعمل مستقبلات الدوبامين D1 على تعديل تحريض ΔFOSB في مخطط الفئران بعد إعطاء المورفين المتقطع. جي فارماكول. إكسب. ذر. 314، 148 – 154 (2005).

    • مقالة
    • مجلات
    • ChemPort

80. Nestler ، EJ إعادة النظر. آليات النسخ من الإدمان: دور ΔFosB. فيل. عبر. آر سوك. وند. ب 363، 3245 – 3255 (2008).

    • مقالة
    • ChemPort

81. Teegarden، SL، Scott، AN & Bale، TL ويشجع التعرض للحياة المبكرة على نظام غذائي غني بالدهون على إحداث تغييرات طويلة الأجل في التفضيلات الغذائية وإشارات المكافأة المركزية. علم الأعصاب 162، 924 – 932 (2009).

82. كريستيانسن ، AM ، Dekloet ، AD ، Ulrich-Lai ، YM & Herman ، JP "Snacking" يسبب توهينًا على المدى الطويل لاستجابات إجهاد محور HPA وتعزيز تعبير FosB / ΔFosB الدماغي في الجرذان. الفيزيولوجيا. Behav. 103، 111 – 116 (2011).

83. والاس ، DL وآخرون. تأثير ΔFosB في النواة المتكئة على السلوك الطبيعي المرتبط بالثوابت. J. نيوروسكي. 28، 10272 – 10277 (2008).
    توضح هذه الورقة أن عامل النسخ المتورط في الإدمان يمكن أن يؤثر أيضًا على استهلاك المكافآت الطبيعية مثل الطعام.

    • مقالة
    • مجلات
    • ChemPort

84. Teegarden، SL & Bale، TL ينتج نقص في التفضيل الغذائي زيادة العاطفة وخطر الانتكاس الغذائي. بيول. الطب النفسي 61، 1021 – 1029 (2007).

    • مقالة
    • مجلات

85. Stamp، JA، Mashoodh، R.، van Kampen، JM & Robertson، HA تقييد الغذاء يعزز مستويات الكورتيكوستيرون الذروة ، النشاط الحركي الناجم عن الكوكايين ، والتعبير ΔFosB في النواة المتكئة للفئران. الدماغ الدقة. 1204، 94 – 101 (2008).

    • مقالة
    • مجلات
    • ISI
    • ChemPort

86. أولوسون ، ب. وآخرون. ΔFosB في النواة المتكئة ينظم السلوك المعزز بالغذاء والدافع. J. نيوروسكي. 26، 9196 – 9204 (2006).

    • مقالة
    • مجلات
    • ISI
    • ChemPort

87. Colby، CR، Whisler، K.، Steffen، C.، Nestler، EJ & Self، DW يزيد إفراز ΔFosB المفرط لنوع الخلايا المستوية من حافز الكوكايين. J. نيوروسكي. 23، 2488 – 2493 (2003).

    • مجلات
    • ISI
    • ChemPort

88. Teegarden، SL، Nestler، EJ & Bale، TL يتم تطبيع التغييرات دلتا FosB بوساطة في إشارة الدوبامين عن طريق اتباع نظام غذائي عالي الدهون مستساغ. بيول. الطب النفسي 64، 941 – 950 (2008).

89. Bibb، JA وآخرون. يتم تنظيم تأثيرات التعرض المزمن للكوكايين بواسطة البروتين العصبي Cdk5. الطبيعة 410، 376 – 380 (2001).

    • مقالة
    • مجلات
    • ISI
    • ChemPort

90. كومار ، أ. وآخرون. إعادة تشكيل الكروماتين هي آلية رئيسية وراء اللدونة التي يسببها الكوكايين في المخطط. الخلايا العصبية 48، 303 – 314 (2005).

    • مقالة
    • مجلات
    • ISI
    • ChemPort

91. تايلور ، الابن وآخرون. تثبيط Cdk5 في النواة المتكئة يعزز التأثيرات المحفزة للحافز والحافز للكوكايين. بروك. ناتل أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية 104، 4147 – 4152 (2007).

92. بينافيدس ، د وآخرون. Cdk5 ينظم مكافأة الكوكايين ، والتحفيز ، استثارة الخلايا العصبية المخطط. J. نيوروسكي. 27، 12967 – 12976 (2007).

    • مقالة
    • مجلات
    • ChemPort

93. Gupta، A. & Tsai، LH علم الأعصاب. كيناز لتخفيف آثار الكوكايين؟ علوم 292، 236 – 237 (2001).

    • مقالة
    • مجلات

94. ستيبانوفيتش ، أ. وآخرون. شلال الفوسفاتيز الذي تتحكم فيه المحفزات المجزية في الاستجابة النيوكليوسوماتية. الطبيعة 453، 879 – 884 (2008).

    • مقالة
    • مجلات
    • ISI
    • ChemPort

95. Skofitsch ، G. ، Jacobowitz ، DM & Zamir ، N. توطين المناعى الكيمياوي لتركيز الببتيد الميلانين المركب على هرمون فى دماغ الفئران. الدماغ الدقة. الثور. 15، 635 – 649 (1985).

    • مقالة
    • مجلات
    • ISI
    • ChemPort

96. de Lecea، L. وآخرون. hypocretins: ببتيدات محددة المهاد مع نشاط عصبي. بروك. ناتل أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية 95، 322 – 327 (1998).

    • مقالة
    • مجلات
    • ChemPort

97. تشو ، د. وآخرون. دور لهرمون تركيز الميلانين في التنظيم المركزي لسلوك التغذية. الطبيعة 380، 243 – 247 (1996).

    • مقالة
    • مجلات
    • ISI
    • ChemPort

98. هارا ، ج. وآخرون. الاستئصال الوراثي للخلايا العصبية (orexin) في الفئران يؤدي إلى الخدار و hypophagia والسمنة.. الخلايا العصبية 30، 345 – 354 (2001).
    ورقة مهمة تبين أن انتقال hypocretin يتحكم في كمية الطعام.

    • مقالة
    • مجلات
    • ISI
    • ChemPort

99. جورجيسكو ، د. وآخرون. يعمل هرمون التركيز العصبي الميلانين القائم على الميلانبتيد في النواة المتكئة من أجل تعديل سلوك التغذية وأداء السباحة القسري.. J. نيوروسكي. 25، 2933 – 2940 (2005).

    • مقالة
    • مجلات
    • ISI
    • ChemPort

100. سيرز ، جمهورية مقدونيا وآخرون. تنظيم نشاط النواة المتكئنة بواسطة هرمون التركيز العصبي الميلانبتيد المهاد. J. نيوروسكي. 30، 8263 – 8273 (2010).

101. تشونج ، س. وآخرون. ينظم نظام هرمون التركيز بالميلانين مكافآت الكوكايين. بروك. ناتل أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية 106، 6772 – 6777 (2009).

102. تشنغ ، إتش ، باترسون ، إل إم وبيرثود ، إتش آر مطلوب إشارات Orexin في منطقة tegmental بطني للشهية عالية الدهون الناجمة عن التحفيز الأفيونية للنواة المتكئة. J. نيوروسكي. 27، 11075 – 11082 (2007).

     • مقالة
     • مجلات
     • ChemPort

103. أورامورا ، ك. وآخرون. ينشط أوريكسينا فوسفوليباز C وبروتين كيناز Cmediated Ca²⁺ الإشارات في الخلايا العصبية الدوبامين في المنطقة tegmental بطني. Neuroreport 12، 1885 – 1889 (2001).

     • مقالة
     • مجلات
     • ISI
     • ChemPort

104. Cason، AM وآخرون. دور orexin / hypocretin في البحث عن المكافأة والإدمان: الآثار المترتبة على السمنة. الفيزيولوجيا. Behav. 100، 419 – 428 (2010).

105. Skibicka ، KP ، Hansson ، C. ، Alvarez-Crespo ، M. ، Friberg ، PA & Dickson ، SL Ghrelin يستهدف مباشرة tegmental بطني لزيادة الدافع الغذائي. علم الأعصاب 180، 129 – 137 (2011).

106. فاروقي ، هو وآخرون. ينظم اللبتين المناطق الجسدية وسلوك الأكل البشري. علوم 317، 1355 (2007).
     مظاهرة أنيقة يمكن أن تؤثر على نشاط الليبتين في أنظمة مكافآت الدماغ ، وبالتالي قد تتحكم في تناول الطعام.

     • مقالة
     • مجلات
     • ISI
     • ChemPort

107. Figlewicz ، DP ، Evans ، SB ، Murphy ، J. ، Hoen ، M. & Baskin ، DG التعبير عن مستقبلات الأنسولين و الليبتين في المنطقة القطبية البطنية / المادة السوداء (VTA / SN) للفئران. الدماغ الدقة. 964، 107 – 115 (2003).

     • مقالة
     • مجلات
     • ISI
     • ChemPort

108. فولتون ، س. وآخرون. تنظيم اللبتين لمسار الدوبامين المسلفن. الخلايا العصبية 51، 811 – 822 (2006).

     • مقالة
     • مجلات
     • ISI
     • ChemPort

109. هومل ، دينار أردني وآخرون. إشارات مستقبلات الليبتين في الخلايا العصبية الدوبامين الدماغ المتوسط ​​ينظم التغذية. الخلايا العصبية 51، 801 – 810 (2006).

     • مقالة
     • مجلات
     • ISI
     • ChemPort

110. مورتون ، جي جي ، بلفينز ، جي إي ، كيم ، إف ، ماتسن ، إم آند فيجليويكز ، دي بي يعتمد عمل الليبتين في المنطقة القطبية البطنية لخفض كمية الطعام على إشارات Jak2. صباحا. ج. Physiol. Endocrinol. متعب. 297و e202 – e210 (2009).

     • مقالة
     • مجلات
     • ISI

111. Bruijnzeel ، AW ، Corrie ، LW ، Rogers ، JA & Yamada ، H. تأثيرات الأنسولين و الليبتين في المنطقة القطبية البطنية و النواة القفوية تحت المهاد على مدخول الطعام و وظيفة المكافأة الدماغية في الجرذان الإناث. Behav. الدماغ الدقة. 219، 254 – 264 (2011).

112. ديفيس ، JF وآخرون. ينظم الليبتين توازن الطاقة والدافع من خلال العمل في دوائر عصبية متميزة. بيول. الطب النفسي 69، 668 – 674 (2011).

113. Vaisse ، C. وآخرون. تنشيط Leptin لـ Stat3 في منطقة الوطاء من النوع البري والفئران ob / ob ولكن ليس db / db mice. طبيعة جينيت. 14، 95 – 97 (1996).

     • مقالة

114. Berhow، MT، Hiroi، N.، Kobierski، LA، Hyman، SE & Nestler، EJ تأثير الكوكايين على مسار JAK-STAT في نظام الدوبامين الميزوليمبي. J. نيوروسكي. 16، 8019 – 8026 (1996).

     • مجلات
     • ChemPort

115. Zahniser ، NR ، Goens ، MB ، Hanaway ، PJ & Vinych ، JV توصيف وتنظيم مستقبلات الأنسولين في دماغ الفئران. J. Neurochem. 42، 1354 – 1362 (1984).

116. Figlewicz، DP، Bennett، JL، Aliakbari، S.، Zavosh، A. & Sipols، AJ يعمل الأنسولين في مواقع CNS مختلفة لخفض تناول السكروز الحاد والإعطاء الذاتي للسكروز في الجرذان. صباحا. ج. Physiol. Regul. Integr. شركات. الفيزيولوجيا. 295، R388 – R394 (2008).

     • مجلات
     • ChemPort

117. Konner، AC وآخرون. دور إشارات الأنسولين في الخلايا العصبية الكاتيكولامينية في السيطرة على توازن الطاقة. الخلية ميتا. 13، 720 – 728 (2011).

118. كامي ، ج. وأوهساوا ، إم. آثار السكري على تفضيل مكان الميتامفيتامين في الفئران. يورو. جي فارماكول. 318، 251 – 256 (1996).

119. مرزي ، إي. وآخرون. داء السكري يقلل من الدوبامين خارج الحوفي في الفئران. علماء الأعصاب. بادئة رسالة. 202، 141 – 144 (1996).

120. كورديرا ، جي دبليو ، فرانك ، إل ، سينا ​​إستيفيس ، إم ، بوثوس ، إن آند ريوس ، إم. عامل تغذية عصبي مشتق من الدماغ ينظم التغذية من خلال العمل على نظام الدوبامين ذو الميزولمبيك. J. نيوروسكي. 30، 2533 – 2541 (2010).

     • مقالة
     • مجلات

121. كروجيل ، يو ، سكرافت ، تي ، كيتنر ، إتش ، كيس ، دبليو وإيليس ، بي. هو انخفاض الاكتئاب الدوبامين والتغذية التي أثارها الدوبامين في النواة المتكئة الفئران بواسطة اللبتين. يورو. جي فارماكول. 482، 185 – 187 (2003).

     • مقالة
     • مجلات
     • ISI
     • ChemPort

122. Roseberry، AG، Painter، T.، Mark، GP & Williams، JT انخفاض مخزونات الدوبامين الحويصلي الجسدي في الفئران التي تعاني من نقص الليبتين. J. نيوروسكي. 27، 7021 – 7027 (2007).

     • مقالة
     • مجلات
     • ISI
     • ChemPort

123. Iniguez، SD وآخرون. ينظم مستقبل الأنسولين substrate2 في منطقة tegmental البطنية الاستجابات السلوكية للكوكايين. Behav. Neurosci. 122، 1172 – 1177 (2008).

124. روسو ، SJ وآخرون. مسار IRS2-Akt في الخلايا العصبية الدوبامين الدماغ المتوسط ​​ينظم الاستجابات السلوكية والخلوية للأفيونيات. الطبيعة العصبية. 10، 93 – 99 (2007).

     • مقالة

125. Schoffelmeer، AN وآخرون. ينظم الإنسولين وظيفة نقل أحادي الأمين الكوكايين الحساس والسلوك الاندفاعي. J. نيوروسكي. 31، 1284 – 1291 (2011).

126. Belin، D.، Mar.، AC، Dalley، JW، Robbins، TW & Everitt، BJ الاندفاع عالية يتنبأ التحول إلى تناول الكوكايين القهري. علوم 320، 1352 – 1355 (2008).

     • مقالة
     • مجلات
     • ISI
     • ChemPort

127. Brewer، JA & Potenza، MN علم الأعصاب وعلم الوراثة للاضطرابات السيطرة على الدوافع: العلاقات لإدمان المخدرات. الكيميائية الحيوية. Pharmacol. 75، 63 – 75 (2008).

     • مقالة
     • مجلات
     • ChemPort

128. وانغ ، إكس. وآخرون. النواة المتكئة الهدف الرئيسي للثدييات من مسار إشارات را rapاميسين أمر بالغ الأهمية لاستعادة الكوكايين من جديد في الفئران.. J. نيوروسكي. 30، 12632 – 12641 (2010).

129. هوو ، إل. وكلان ، إي. تفعيل phosphoinositide مطلوب 3kinaseAkt-mammalian الهدف من مسار تأشير rapamycin للاكتئاب طويلة الأجل تعتمد على مستقبلات الغلوتاميت metabotropic. J. نيوروسكي. 24، 6352 – 6361 (2004).

     • مقالة
     • مجلات
     • ISI
     • ChemPort

130. كاسانيتز ، واو وآخرون. يرتبط الانتقال إلى الإدمان بانخفاض مستمر في اللدونة المشبكية. علوم 328، 1709 – 1712 (2010).

     • مقالة
     • مجلات
     • ISI

131. Brown، AL، Flynn، JR، Smith، DW & Dayas، CV تعبير جيني مخطط للطبقة المنسدلة لل proteروتينات المرتبطة باللدونة المتشابكة في الإدمان ونكس الحيوانات الضعيفة. كثافة العمليات. J. Neuropsychopharmacol. 14، 1099 – 1110 (2010).

132. لافوركور ، م. وآخرون. نقص التغذية omega3 يلغي وظائف الخلايا العصبية بوساطة endocannabinoid. الطبيعة العصبية. 14، 345 – 350 (2011).
     توضح هذه الورقة أن الأحماض الدهنية الموجودة عادة في الأسماك الزيتية يمكن أن تؤثر على إشارات endocannabinoid - وهو مكون مهم من أنظمة مكافآت الدماغ.

     • مقالة

133. جياو ، س. & لي ، ز. وظيفة nonapoptotic من BAD و BAX في فترة طويلة من الاكتئاب انتقال متشابك. الخلايا العصبية 70، 758 – 772 (2011).

134. لي ، زد وآخرون. مطلوب تفعيل Caspase3 عبر الميتوكوندريا للاكتئاب على المدى الطويل واستيعاب مستقبلات AMPA. الموبايل 141، 859 – 871 (2010).

     • مقالة
     • مجلات
     • ISI
     • ChemPort

135. بورجويلوس ، ماجستير وآخرون. إشارات Caspase تسيطر على تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة والسمية العصبية. الطبيعة 472، 319 – 324 (2011).

     • مقالة
     • مجلات
     • ISI

136. Bishnoi ، M. ، Chopra ، K. & Kulkarni ، SK تنشيط وسطاء التهابات المخطط و caspase3 أمر أساسي للخلل الهوائي الناتج عن هالوبيريدول.. يورو. جي فارماكول. 590، 241 – 245 (2008).

137. Hotamisligil، GS التهاب واضطرابات التمثيل الغذائي. الطبيعة 444، 860 – 867 (2006).

     • مقالة
     • مجلات
     • ISI
     • ChemPort

138. تشانغ ، إكس. وآخرون. Hypothalamic IKKβ / NF-κB و ER stress overnutrition link to unbalance energy and obesity. الموبايل 135، 61 – 73 (2008).
     ورقة مؤثرة تظهر أن السيتوكينات الالتهابية المتداولة يمكن أن تؤثر على وظيفة الوطاء وبالتالي تؤثر على مدخول الطعام.

     • مقالة
     • مجلات
     • ISI
     • ChemPort

139. كلاينريدرس ، أ. وآخرون. مطلوب إشارات MyD88 في الجهاز العصبي المركزي لتطوير مقاومة الليبتين التي يسببها الأحماض الدهنية والسمنة الناجمة عن النظام الغذائي. الخلية ميتا. 10، 249 – 259 (2009).

     • مقالة
     • مجلات
     • ISI
     • ChemPort

140. بوركاياستا ، إس ، زانغ ، جي آند كاي ، د. فصل آليات السمنة وارتفاع ضغط الدم عن طريق استهداف الـ IKK-β و NFB.. طب الطبيعة 17، 883 – 887 (2011).

     • مقالة

141. كاسيتات ، إف ، كوهين ، جي آي ، ياو ، بل ، تالبوت ، إتش آند كونفيت ، إيه. قد يؤدي الالتهاب الناتج عن السمنة إلى تلف دارة الدماغ التي تنظم تناول الطعام. الدماغ الدقة. 1373، 101 – 109 (2011).

142. روسو ، SJ وآخرون. العامل النووي κ B يشير إلى تنظيم مورفولوجيا الخلايا العصبية ومكافأة الكوكايين. J. نيوروسكي. 29، 3529 – 3537 (2009).
     ورقة مهمة تظهر أن الالتهاب في أنظمة المكافأة الدماغية قد يساهم في إدمان المخدرات.

     • مقالة
     • مجلات
     • ISI
     • ChemPort

143. آنج ، إي. وآخرون. تحريض عامل -B النووي في النواة المتكئة بالإدارة المزمنة للكوكايين. J. Neurochem. 79، 221 – 224 (2001).

     • مقالة
     • مجلات
     • ISI
     • ChemPort

144. الطاقم ، FT ، Zou ، J. & Qin ، L. تحريض الجينات المناعية الفطرية في المخ خلق بيولوجيا الأعصاب للإدمان. الدماغ كيف. إمان. 25، S4 – S12 (2011).

145. يونغ ، واو وآخرون. تعديل NFκBdependent النسخ وبقاء الخلية بواسطة dilittylase SIRT1. EMBO J. 23، 2369 – 2380 (2004).

     • مقالة
     • مجلات
     • ISI
     • ChemPort

146. رامادوري ، ج. وآخرون. مطلوب deasttylase SIRT1 في الخلايا العصبية POMC للدفاعات التماثلية ضد السمنة الناجمة عن النظام الغذائي. الخلية ميتا. 12، 78 – 87 (2010).

     • مقالة
     • مجلات
     • ISI

147. ريتال ، دبليو وآخرون. تحليل الجينوم على نطاق واسع للتنظيم الكروماتين عن طريق الكوكايين يكشف عن دور ل sirtuins. الخلايا العصبية 62، 335 – 348 (2009).

     • مقالة
     • مجلات
     • ISI
     • ChemPort

148. تورك ، مهاجم وآخرون. السمنة ومتلازمة الأيض في الساعة البيولوجية الفئران متحولة. علوم 308، 1043 – 1045 (2005).

     • مقالة
     • مجلات
     • ISI
     • ChemPort

149. ماكلونج ، كاليفورنيا وآخرون. تنظيم انتقال الدوبامينات ومكافأة الكوكايين بواسطة جين الساعة. بروك. ناتل أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية 102، 9377 – 9381 (2005).

     • مقالة
     • مجلات
     • ChemPort

150. ماس ، س. تنظيم الجينات من خلال تحرير RNA. Discov. ميد. 10، 379 – 386 (2010).

151. بيرنز ، سم وآخرون. تنظيم سيروتونين 2C اقتران Gprotein اقتران عن طريق تحرير RNA. الطبيعة 387، 303 – 308 (1997).

     • مقالة
     • مجلات
     • ISI
     • ChemPort

152. كيشور ، إس ، وستام ، إس. ينظم snoRNA HBII52 الربط البديل لمستقبل السيروتونين 2C. علوم 311، 230 – 232 (2006).

     • مقالة
     • مجلات
     • ISI
     • ChemPort

153. Sahoo، T. وآخرون. النمط الظاهري Prader-Willi الناجم عن عوز الأبوي لمجموعة HBII85 C / D الصغيرة العنقودية RNA. طبيعة جينيت. 40، 719 – 721 (2008).

     • مقالة

154. هولاندر ، جا وآخرون. تتحكم microRNA الفتية في كمية الكوكايين من خلال تشوير CREB. الطبيعة 466، 197 – 202 (2010).

     • مقالة
     • مجلات
     • ISI
     • ChemPort

155. ريان ، ك. ك وآخرون. دور للجهاز العصبي المركزي PPAR-γ في تنظيم توازن الطاقة. الطبيعة ميد. 17، 623 – 626 (2011).

     • مقالة

156. لو ، م. وآخرون. دماغ PPAR-γ يعزز السمنة ويحتاج إلى تأثير الحساسية للإنسولين من ثيا زوليدين ديونز. الطبيعة ميد. 17، 618 – 622 (2011).
     تظهر هذه الورقة وكذلك مرجع 156 أن PPARγ في الدماغ قد يتحكم في كمية الطعام.

     • مقالة

157. Stopponi، S. وآخرون. تنشيط مستقبلات PPARγ النووية بواسطة العامل المضاد للسكري بيوجليتازون يمنع شرب الكحول والانتكاس إلى البحث عن الكحول. بيول. الطب النفسي 69، 642 – 649 (2011).

158. Noonan، MA، Bulin، SE، Fuller، DC & Eisch، AJ يقلل من تكوين الخلايا العصبية الحصين للكبار ضعف في نموذج حيواني لإدمان الكوكايين. J. نيوروسكي. 30، 304 – 315 (2010).

     • مقالة
     • مجلات

159. Yokoyama، TK، Mochimaru، D.، Murata، K.، Manabe، H.، Kobayakawa، K.، Kobayakawa، R.، Sakano، H.، Mori، K.، Yamaguchi، M. يتم الترويج للقضاء على الخلايا العصبية المولود في الكبار في البصلة الشمية خلال فترة ما بعد الأكل. الخلايا العصبية 71، 883 – 897 (2011).

160. مينور ، YS وآخرون. النيكوتين يقلل من تناول الطعام من خلال تفعيل الخلايا العصبية POMC. علوم 332، 1330 – 1332 (2011).

     • ISI

161. الكنيسة ، C. وآخرون. الإفراط في التعبير عن Fto يؤدي إلى زيادة تناول الطعام ويؤدي إلى السمنة. طبيعة جينيت. 42، 1086 – 1092 (2010).

     • مقالة

162. Vucetic ، Z. ، Kimmel ، J. ، Totoki ، K. ، Hollenbeck ، E. & Reyes ، TM نظام غذائي غني بالدهون في الأم يغير الميثيل والتعبير الجيني للجينات الدوبامين والجينات الأفيونية. طب الغدد الصماء 151، 4756 – 4764 (2010).

     • مقالة
     • مجلات
     • ISI

163. Vucetic ، Z. ، Kimmel ، J. & Reyes ، TM النظام الغذائي المزمن عالي الدهون يحفز التوالد اللاجيني للولادة لمستقبلات mu-opioid في الدماغ. Neuropsychopharmacology 36، 1199 – 1206 (2011).
     اكتشاف مهم للغاية يشير إلى أن التغيرات في مثيلة الحمض النووي يمكن أن تؤثر على التعرض للإدمان.

     • مقالة

164. دن ، جورجيا وبيل ، تل آثار النظام الغذائي عالية الدهون الأمهات على حجم الجسم الإناث من الجيل الثالث من النسب الأبوي. طب الغدد الصماء 152، 2228 – 2236 (2011).
     تقترح هذه الورقة المهمة أن النظام الغذائي يمكن أن يؤدي إلى تغيرات جينية يمكن أن تؤثر على الأفضلية الغذائية وأن تنتقل عبر الأجيال.

     • مقالة
     • مجلات

165. Dallman ، MF وآخرون. الإجهاد المزمن والبدانة: نظرة جديدة على "طعام الراحة". بروك. ناتل أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية 100، 11696 – 11701 (2003).

     • مقالة
     • مجلات
     • ChemPort

166. Cottone، P. وآخرون. نظام CRF التوظيف يتوسط الجانب المظلم من الأكل القهري. بروك. ناتل أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية 106، 20016 – 20020 (2009).

     • مجلات
     • ChemPort

167. Koob، GF دور CRF والببتيدات ذات الصلة CRF في الجانب المظلم من الإدمان. الدماغ الدقة. 1314، 3 – 14 (2010).

168. ماخت ، م. آثار وجبات عالية الطاقة ومنخفضة على الجوع والعمليات الفسيولوجية وردود الفعل على الإجهاد العاطفي. شهية 26، 71 – 88 (1996).

169. Oswald، KD، Murdaugh، DL، King، VL & Boggiano، MM الدافع للطعام مستساغ على الرغم من العواقب في نموذج حيواني من الأكل بنهم. كثافة العمليات. ج. أكل ديسورد. 44، 203 – 211 (2010).

170. هاجان ، م وآخرون. نموذج حيواني جديد لأكل الشراهة: دور تآزري رئيسي لتقييد السعرات الحرارية السابقة والإجهاد. الفيزيولوجيا. Behav. 77، 45 – 54 (2002).

     • مقالة
     • مجلات
     • ISI
     • ChemPort

الكاتب الانتماءات

1. مختبر علم الأعصاب السلوكي والجزيئي ، قسم العلاج الجزيئي ، وقسم العلوم العصبية ، معهد أبحاث سكريبس ، فلوريدا ، 130 Scripps Way ، جوبيتر ، فلوريدا 33458 ، الولايات المتحدة الأمريكية.
   البريد الإلكتروني [البريد الإلكتروني محمي]

نشرت على الانترنت 20 أكتوبر 2011