انخفاض توافر مستقبل الدوبامين من نوع 2 بعد جراحة علاج البدانة: النتائج الأولية (2010)

1.المقدمة

جراحة السمنة هي العلاج الأكثر فعالية للسمنة. فقدان الوزن الناجح بسبب الجراحة يؤدي إلى تحسن كبير في حالات المرض المشتركة ويؤدي إلى انخفاض الوفيات (Sjostrom et al.، 2007). هذا على النقيض من العلاجات الطبية المتاحة التي لها فعالية محدودة (Sjostrom et al.، 2004). RYGB هو الإجراء الأكثر شيوعًا لفقدان الوزن في الولايات المتحدة (Santry et al.، 2005). ينتج عن RYGB فقدان 60٪ للوزن الزائد (Buchwald et al.، 2009) ، ويتم الحفاظ على غالبية فقدان الوزن على المدى الطويل (Sjostrom et al.، 2007). ويرى الكثير من نجاح RYGB أن يكون بسبب انخفاض سريع في تناول الطعام الذي لا يزال أقل من مستويات ما قبل الجراحة على المدى الطويل (Sjostrom et al.، 2004). مورينيغو وآخرون. ذكرت أنه في 6 أسابيع بعد RYGB ، ينخفض ​​الجوع ويحسن الشبع على الرغم من فقدان الوزن السريع المستمر (Morinigo et al.، 2006). عملية جراحية لاستئصال المعدة الرأسية (VSG) ، والتي تؤدي إلى فقدان الوزن وتناقص الجوع وتحسين الشبع مثلما يحدث مع RYGB (Karamanakos وآخرون ، 2008b) ، يتم تنفيذها بمعدلات متزايدة للبدانة المتقدمة (Iannelli et al.، 2008). الآليات التي تحسِّن بها هذه الإجراءات الجوع والشبع غير معروفة إلى حد كبير.

يلعب الناقل العصبي الدوباميني دورًا محوريًا في تحفيز السلوكيات الشهوانية وفي تعزيزات المنبهات الغذائية التي تدفع الرغبة في تناول الطعام إلى ما هو أبعد من المتطلبات الغذائية (Volkow وآخرون ، 2008). يكمن الدوبامين (DA) في الحافز وراء تناول الطعام والفئران القوارض التي لا تخلق داء الموت من الجوع ما لم يتم استعادة DA في المخطط الظهري (DA).Szczypka et al.، 2001). وانغ وآخرون. استخدام التصوير PET مع نوع الدوبامين د₂/ د₃ (DA D2) مستقبلات إشعاعية لقياس مدى توفر مستقبلات DA D2 في الأشخاص الذين يعانون من السمنة المفرطة (مؤشر كتلة الجسم> 40 كجم / م²). أظهروا انخفاض في توافر مستقبل DA D2 في المخطط (وانغ وآخرون ، 2001a) ، على غرار ما رأوه في العديد من الدراسات حول إدمان المخدرات (Volkow وآخرون ، 1999). تدعم نماذج حيوانية مختلفة مستقبلات DA D2 القاتلة في السمنة (حمدي وآخرون ، 1992; هوانغ وآخرون ، 2006). انخفاض مستوى مستقبلات DA D2 في السمنة والإدمان من الممكن أن يسبب انخفاض انتقال العصب الدوباميني والاستشعار بالمكافأة ، ويؤدي إلى السلوكيات التعويضية لزيادة كمية الطعام أو الجوهر من الإساءة.

هدفنا إلى اختبار الفرضية القائلة بأن التحفيز العصبي الدوباميني يحسن في الأشهر الأولى بعد جراحة RYGB و VSG لعلاج السمنة ، مما يساهم في زيادة محفزات المكافأة وسلوكيات الأكل المحسنة. إن فهم آلية تحسين الشهية بعد الإجراءات الناجحة لعلاج البدانة سوف يدعم في نهاية المطاف التقدم في العلاجات الجديدة لعلاج السمنة.

2. النتائج

خمس سيدات (46 ± 2 سنة من العمر) مع الوزن الأساسي ل 118 ± 6kg ومؤشر كتلة الجسم (BMI) لـ 43 ± 3 kg / m² تم دراسة قبل الجراحة وبعد العمل الجراحي (الجدول 1). الجدول 1 تفاصيل البيانات الديموغرافية والبيانات الطبية ذات الصلة. في دراسة ما بعد الجراحة ، كان متوسط ​​إنقاص الوزن 14 ± 1 kg ، أو 12 ± 1٪ من وزن الجسم الأولي ، مما أدى إلى انخفاض كبير في مؤشر كتلة الجسم إلى 38 ± 3 kg / m² (كلاهما p = 0.043). تم إكمال Beck Depression Inventory-II (BDI) قبل الجراحة وبعد العمل الجراحي مع متوسط ​​درجات 2 ± 1 و 1 ± 1 (p = 0.882) ، على التوالي. قبل وبعد الجراحة ، كانت درجات مقياس الشراهة عند تناول الطعام (Sjostrom et al) 11 ± 3 و 3 ± 2 (p = 0.109) ، على التوالي.

الجدول 1

الموضوع الديموغرافيات والتاريخ الطبي

المقياس المتكرر لم يبيّن تحليل التباين أي تأثيرات رئيسية للأجواء الجانبية (يسارًا مقابل الجانب الأيمن) أو الجراحة (ما قبل الجراحة بعد العملية الجراحية) من خلال التفاعل الجانبي (كل p≥0.152) ؛ لذلك ، تم حساب متوسط ​​البيانات من المناطق التي على اليمين واليسار لمزيد من التحليل داخل كل عائد استثمار. انخفض إجمالي توافر مستقبل DA D2 بعد العمل الجراحي للأفراد ، كما هو موضح في الجدول 2، وبالنسبة للمجموعة ، كما هو موضح في الجدول 3. كان هناك انخفاض كبير في إمكانات ملزم ملزمة (BP_ND) في المادة السوداء (الشكل 1) عندما تم تصحيحه لمقارنات متعددة ، وكانت التخفيضات كبيرة في المذنبات ، المهاد ، المهاد الإنسي ، اللوزة عندما لم يتم تصحيح قيم p لمقارنات متعددة (الجدول 3).

الشكل 1

محوري¹⁸F] صور parametric fallypride من BP_ND على مستوى المادة السوداء (a) قبل و (ب) 7 أسابيع بعد جراحة لعلاج البدانة.

الجدول 2

النسبة المئوية للتغيير حسب المنطقة أو الاهتمام بالأفراد من فترة ما قبل الجراحة إلى ما بعد جراحة علاج البدانة.

الجدول 3

إمكانات ملزمة إقليمية (متوسط ​​± SEM) قبل الجراحة وبعد إجراء جراحة لعلاج البدانة للمجموعة ، وانخفاض متوسط ​​النسبة المئوية بعد الجراحة ، ومستوى الدلالة باختبارات t المقترنة واختبارات Wilcoxon الموقعة رتبة بين قوسين.

تم جمع العينات لهرمونات الصيام قبل كل مسح PET. اثنين من المواضيع ، واحد في الأساس ، وآخر بعد العملية الجراحية لم يصوم لساعات 8 كامل قبل مسح PET. لم يتم تضمين بيانات الهرمونات لموضوعات 2 هذه في التحليلات ، مما أدى إلى انخفاض القوة الإحصائية لهذه الاختبارات. لم نكن نقدر أن الاختصار السريع في أوقات 2 هذه أثر في نتائج التصوير. في مواضيع 3 مع البيانات المقترنة ، انخفضت مستويات الانسولين من 34 ± 7 microU / ml قبل الجراحة إلى 13 ± 1 microU / ml (p = 0.109) بعد الجراحة. انخفضت مستويات الليبتين أيضًا مع الجراحة ، من 51 ± 7 ng / ml إلى 39 ± 11 ng / ml (p = 0.109). لم يكن هناك أي تغير في مستويات الجريلين الكلية (637 ± 248 مقابل 588 ± 140 pg / ml، p = 1.0).

3. نقاش

تم تخفيض توافر مستقبل DA D2 في أسابيع 7 بعد جراحة لعلاج البدانة في العديد من المناطق ذات الصلة لسلوكيات الأكل. نحن نفسر توافر مستقبلات DA D2 منخفضة لتمثيل مستويات DA خارج الخلية التي تتنافس مع radioligand. إن مستوى الانخفاض في توافر مستقبلات DA D2 الملاحظة في هذه الدراسة يمكن مقارنته بالدراسات الأخرى حيث استخدمنا العوامل الدوائية لزيادة مستويات DA خارج الخلية (Riccardi وآخرون ، 2006). وانغ وآخرون. كشف أنه في السمنة البشرية يتم تقليل توافر مستقبل DA D2 (وانغ وآخرون ، 2001b) ، والتي تتفق مع الدراسات قبل السريرية تظهر مستويات منخفضة من مستقبلات DA D2 في نماذج القوارض من السمنة (حمدي وآخرون ، 1992; هوانغ وآخرون ، 2006). قدمت نماذج القوارض للبدانة أيضًا دليلاً على انخفاض إصدار DA (ثانوس وآخرون ، 2008) ، على الرغم من أن هذه النتيجة لم يتم تأكيدها في السمنة البشرية. التفسير البديل لبياناتنا هو أن مستويات مستقبلات DA D2 تنخفض بعد الجراحة التي من المتوقع أن يكون لها تأثير ضار على السلوكيات الشهية وتناول الطعام وتتعارض مع التغيرات السريرية التي تظهر بعد الجراحة. تحسين التحسينات في السلوكيات الشهية بعد جراحة RYGB و VSG يتم تفسيرها بشكل أفضل من خلال الزيادات في مستويات DA التي يمكن أن تظهر كإنخفاض في توافر مستقبل DA.

يتم تحسين الشبع بعد RYGB و VSG على الرغم من انخفاض حجم الوجبة (Morinigo et al.، 2006()Karamanakos وآخرون ، 2008b). دعم البيانات لدينا زيادة مستويات DA في منطقة ما تحت المهاد ، وهي منطقة رئيسية في تنظيم الشهية ، والتي قد تشارك في هذا التحسن بعد الجراحة. في القوارض ، يؤدي تسريب DA في منطقة الميل الوحشي إلى انخفاض استهلاك الطعام من خلال تقليل حجم الوجبة (يانغ وآخرون ، 1997) من المرجح عن طريق حث الشبع في وقت سابق. يتلقى الوطاء مدخلات دوبامين التي تؤثر على سلوك تناول الطعام من المادة السوداء (أبيض ، 1986) ، وهو عائد الاستثمار ، حيث رأينا التغيير الأعظم والأهم من الناحية الإحصائية. من الضروري أيضًا أن يكون نشاط الخلايا العصبية الدوبامين (Substantia nigra dopamine) ضروريًا لعمليات المكافأة في المخطط الظهري (putamen and caudate) (ناكازاتو ، 2005). استخدام التصوير PET ، صغير وآخرون. أثبتت أن مستوى الأغذية التي يسببها إطلاق DA في المخطط الظهري يرتبط ارتباطًا إيجابيًا بالتقارير الذاتية للمتعة من تناول الطعام (الصغيرة وآخرون ، 2003). قد تلعب المتعة المتزايدة من الطعام دورًا في كيفية إجراء المرضى فورًا لتغييرات فورية ومثيرة في أنماط الأكل بعد الجراحة.

أظهرنا أيضًا نقصان في توافر مستقبلات DA D2 في اللوزة المخية ، وهي منطقة دماغية تُعطي قيمة عاطفية لمحفز مُكافِئ ، وإلى جانب المخطط والقشرة الجبهية الأمامية تلعب دورًا حاسمًا في التكييف (Grimm and See، 2000). يتم تنشيط اللوزة المخية والباطنية ، وكذلك المهاد الإنسي (وربما المادة السوداء) ، بشكل تفضيلي من خلال الإشارات الغذائية وتوقعات الغذاء مقارنة بإيصال الغذاء الفعلي (الصغيرة وآخرون ، 2008). إن ملاحظة أن زيادة DA في مناطق عديدة من الدماغ والتي يتم تنشيطها بواسطة إشارات الطعام والتوقعات تزيد من فهمنا لكيفية تأثير البيئة الحالية التي لدينا مليئة بالعشائر الغذائية والتعرض المفرط على سلوكيات تناول الطعام السلبية في العديد من المرضى. الزيادات في مستويات DA التي لاحظناها ، تعكس على الأرجح زيادات في نشاط DA منشط ، تعمل على تخفيف الزيادات DA الطورية المرتبطة بالتعرض لشروط الطعام التي تؤدي إلى شغف الطعام (Volkow وآخرون ، 2002). إذا أخذنا معا ، فإن زيادة مستويات DA في المناطق المشاركة في ترقب الطعام قد تلعب دورا في انخفاض الرغبة الشديدة في تناول الطعام بعد جراحة لعلاج البدانة.

كما ذكرت من قبل الآخرين (فرج وآخرون ، 2003) ، لاحظنا أن الأنسولين و الليبتين ينقصان بعد جراحة لعلاج البدانة. نحن نفترض أن هذه التغييرات الهرمونية يمكن أن تسهم أيضا في التغييرات في إشارة الدوبامين بعد الجراحة. في الدراسات قبل السريرية ، يزيد مدخول الطعام المقيد مستويات DA الجدارية وتقليل الأنسولين و leptin (ثانوس وآخرون ، 2008) ، ويعزز السلوكيات المتعلقة بالجوائز. الخلايا العصبية الدوبامينية تحتوي على الأنسولين و leptin (Figlewicz et al.، 2003) المستقبلات ، والعلاج بالأنسولين و leptin يقمع المكافأة السلوكيات ذات الصلة (Figlewicz and Benoit، 2009). الأنسولين يزيد من نشاط ناقل الدوبامين (Figlewicz and Benoit، 2009) ، لذلك من المتوقع أن تؤدي حالات مستويات الأنسولين المرتفعة (مثل السمنة) إلى انخفاض مستويات DA خارج الخلية من امتصاص الدوبامين المعزز إلى الطرف. كان من الممكن أن تكون التخفيضات في لبتين البلازما بعد جراحة علاج السمنة قد ساهمت في ارتفاع مستويات DA. تبديل القوارض البدينة من الدهون العالية إلى حمية قليلة الدسم يقلل من مستويات الليبتين في البلازما ويزيد من هيدروكسيل التيروزين (TH ، معدل إنزيم الحد في تخليق الدوبامين) التعبير mRNA في المنطقة tegmental البطنية و المادة السوداء (لي وآخرون ، 2009). الليبتين يقلل من إطلاق الخلايا العصبية الدوبامينية (هوميل وآخرون ، 2006) ، وتقديم آلية محتملة أخرى لكيفية زيادة مستويات DA بعد جراحة لعلاج البدانة.

من المهم أن نلاحظ أن تقريرنا يختلف عن تقرير الدراسة الوحيد الآخر لتوافر مستقبل DA D2 بعد RYGB (ستيل وآخرون ، 2009). ستيل وآخرون. سجلت زيادة غير كبيرة في توافر مستقبل DA D2 في أسابيع 6 بعد RYGB في خمس إناث مع BMI قبل الجراحة مماثلة وفقدان الوزن. توجد بعض الاختلافات الأساسية بين تقريرنا وبياناتهم. ستيل وآخرون. تستخدم DA D2 radioligand¹¹C] raclopride ، في حين استخدمنا [¹⁸F] fallypride. لا يُنظر إلى استخدام الجسيمات الإشعاعية المختلفة في حدوث تباين في النتائج حيث تكشف المؤلفات عن نتائج مماثلة مع [¹¹C] raclopride (Martinez et al.، 2003) و [¹⁸F] fallypride (مارك وآخرون ، 2004; Riccardi وآخرون ، 2006) في ROIs قابلة للمقارنة. متوسط ​​أعمار الفوج الخاص بنا هو 14 سنوات أقدم من Steele وآخرون وهذا يمكن أن يؤثر على استجابة الدوبامين. بما أن الإستروجين والبروجيستيرون ، اللذان ينقصان بشكل ملحوظ في منتصف العمر ، قد ارتبطا بالدراسات قبل السريرية مع تعبير مستقبلات DA 2 ، فقد يكون من الممكن أن تساهم الفروق العمرية في الاختلافات في النتائج بين الدراستين (Bazzett and Becker، 1994()Febo et al.، 2003).

نشعر أن الفرق الأكثر ملاءمة بين الفوج و Steele كان أن رعاياهم كانت درجات BDI أعلى بكثير قبل الجراحة التي انخفضت بشكل ملحوظ بعد العمل الجراحي. وعلى النقيض من ذلك ، كان لدى المشاركين لدينا درجات BDI منخفضة أساسية لم تتغير بعد الجراحة. في حين أن متوسط ​​علامات BDI في الفولاذ وآخرون. كانت في المدى المعتدل وغير متسقة مع التشخيص السريري للاكتئاب ، فمن الممكن أن الاكتئاب قبل السريري قد يكون مؤسفا. الاكتئاب هو حالة من انتقال الأعصاب الدوباميني (Dunlop و Nemeroff ، 2007)؛ ومع ذلك ، فإن العلاقة بين مستقبلات DA D2 للاكتئاب غير واضحة. تتعارض الدراسات التصويرية وقد ينشأ بعض الصراع من التقنيات المختلفة المستخدمة (D'Haenen H and Bossuyt ، 1994; هيرفونن وآخرون ، 2008). علاوة على ذلك ، يمكن تغيير تنظيم مستويات DA خارج الخلية في الاكتئاب (ماير وآخرون ، 2001) ويمكن أن تؤثر على توافر مستقبل DA D2. مع العلم أن الاكتئاب يمكن أن تتحسن بعد جراحة لعلاج البدانة (Bocchieri et al.، 2002) ، استبعدنا المواضيع مع أي مخاوف حتى للأمراض قبل السريرية وبالنظر إلى انخفاض شديد في خط الأساس وعشرات الاكتئاب بعد العملية الجراحية في الفوج لدينا ، لا يعتقد أن التغيرات في الاكتئاب قد أثرت على نتائجنا.

كانت كل من هذه الدراسات محدودة في حجم العينة. وجدنا صعوبة في التعيين بسبب ارتفاع معدل انتشار السمنة في المرضى الذين يعانون من البدانة وأمراض نفسية واستخدامهم المتكرر للأدوية ذات المفعول المركزي (سيرز وآخرون ، 2008). هناك قيد آخر وهو أننا لم نقم بتقدير مستويات DA خارج الخلية مباشرة (Riccardi وآخرون ، 2007). تتطلب تقنيات تقدير مستويات DA خارج الخلية زيادة التعرض للإشعاع ، وقد اخترنا اتباع نهج محافظ مع هذه الدراسة الأولية. لقد قمنا بتصوير أربعة مرضى RYGB ومرضى VSG متزايدين. VSG ينمو في شعبية ولديه تحسن مماثل في الشهية كما RYGB. لذلك شعرنا أنها كانت فرصة ثمينة لصورة مريض يخضع لهذا الإجراء. ومن المثير للاهتمام أن التغييرات في توافر مستقبل DA D2 كانت متشابهة بعد VSG (الجدول 2، الموضوع 3) بالمقارنة مع RYGB والتغييرات المبكرة في بعض الهرمونات المعوية الملقحة التي تؤثر على العصبية الدوبامينية كانت مماثلة بعد كلا الإجراءين (بيترلي وآخرون ، 2009()Karamanakos وآخرون ، 2008a). ومع ذلك ، فإن الإجراءين مختلفين ونظرًا لأعدادنا الصغيرة ، فإننا نعالج النتائج التي توصلنا إليها باعتبارها نتائج أولية. هناك حاجة إلى العمل في المستقبل مع مجموعة أكبر ، بما في ذلك إجراء مزيد من المقارنة بين إجراءات علاج البدانة المختلفة.

باختصار ، نظهر أنه بعد إجراء عملية جراحية لعلاج البدانة ، يتناقص توافر مستقبلات DA D2 في العديد من مناطق الدماغ ذات الصلة بسلوكيات الأكل وتفسير ذلك على أنه زيادة في مستويات DA. من المتوقع أن يكون لزيادة مستويات DA تأثير إيجابي على المكافأة وقد يساهم في تحسين سلوكيات الأكل التي تحدث بعد جراحة RYGB و VSG. العديد من هرمونات الأمعاء الصفراء المعوية تؤثر على العصبية الدوبامينية وتتغير بسبب جراحة السمنة. هناك ما يبرر الدراسات المستقبلية للتحقيق في دور النقل العصبي الدوباميني على فوائد جراحة السمنة وما إذا كانت التغييرات في enteroendocrine من الجراحة ضرورية. مزيد من الفهم لكيفية تحفيز العصبي الدوباميني يحسن بعد جراحة لعلاج البدانة إلى تطوير علاجات أكثر فعالية للسمنة.

4. إجراءات تجريبية

4.2 إجراء جراحي

أجريت جميع العمليات الجراحية في المركز الطبي بجامعة فاندربيلت. في RYGB ، يتم إنشاء كيس معدة صغير بحجم 30 ml تقريبًا من خلال قسمة المعدة العليا. ثم تنقسم الأمعاء الدقيقة ، وترتفع النهاية البعيدة وتوصيلها بحقيبة المعدة. يتم تثبيت الطرف القريب من الأمعاء الصغيرة المقسمة بشكل كبير ، مما يؤدي إلى تكوين طرف رو من 100-150 cm ، مع الطول بناءً على مؤشر كتلة الجسم للمريض (الشكل 2a). في VSG ، يتم استئصال جزء كبير من المعدة ، وخلق أنبوب معدة عن طريق تقسيم المعدة على طول الموسع الفرنسي 34 (الشكل 2b).

الشكل 2

(أ) إجراء RYGB و (ب) إجراء VSG (إعادة طباعة المجلة من Ethicon Endo-Surgery، Inc.)

4.4. تحليل التصوير

تم تسجيل التصوير المقطعي بالحاسب الآلي (PET) مع بعضها البعض ، وكذلك إلى عمليات المسح بالرنين المغناطيسي (MRI) ذات الوزن الرقيق في قسم T1 وتم تسجيلها بالاشتراك باستخدام خوارزمية جسم المعلومات الجامدة المترابطة (Maes et al.، 1997; Wells et al.، 1996). تم إعادة توجيه الصور إلى خط commissure (ACPC) الأمامي المشترك. تم استخدام طريقة المنطقة المرجعية الكاملة لحساب مستقبل DA D2 الإقليمي_ND (Lammertsma وآخرون ، 1996) مع المخيخ كمنطقة مرجعية.

تم تحديد المناطق ذات الأهمية ، بما في ذلك المذنبات الثنائية ، والبوتامين ، والمخاطر البطنية ، و amygdalae ، والأورام الصدفية ، و thalami الإنسي على التصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ ونقلها إلى مسح PET المسجلة كما نشرت مجموعتنا مسبقا (كيسلر وآخرون ، 2009; Riccardi وآخرون ، 2008a). وقد حددت مجموعتنا سابقا المهاد في تحليل الصور البارامترية (Riccardi et al.، 2008b). اخترنا الهايبوتلاموس باعتباره على الأرجح المنطقة ذات الأهمية على أساس أهميتها في تنظيم الشهية (شوارتز وآخرون ، 2000). تم استبعاد الأجساد الأنثوية بسبب دورها المحدود في وزن الجسم (Tonkiss و Rawlins ، 1992) خاصة عند مقارنتها بالمناطق الأخرى في المهاد ، ولمنع التجزيء الجزئي من هياكل الدماغ الوسطى في محيط الحفرة البينودونية بما في ذلك المادة السوداء. تم تحديد الوطاء على الرؤية التاجية لفحص التصوير بالرنين المغناطيسي مغلفا الجزء البطني من البطين الثالث (الشكل 3a و 3b). تم استخدام وجهة النظر السهمية لإنشاء حدود تشريحية بما في ذلك الطائرة من الصفيحة الطرفية والحافة الخلفية للالأمام الأمامية commensive وأجسام mammillary كالحدود الخلفية. أثناء المتابعة للخلف ، تم أخذ الشكل المتعامد لوط المهدب في الاعتبار (Langevin and Iversen، 1980).

الشكل 3

تحديد الهايبوتلاموس. (أ) صورة التصوير بالرنين المغناطيسي عرض الإكليل و (ب) صورة عرض PET الإكليلي.

شكر وتقدير

الاختصارات

الحواشي

مراجع الادب