BMB Rep. 2013 Nov؛ 46 (11): 519 – 526.
دوى: 10.5483 / BMBRep.2013.46.11.207
PMCID: PMC4133846
معلومات المؤلف ► تلاحظ المادة ► حقوق النشر ومعلومات الترخيص ►
هذه المقالة كانت استشهد بها مقالات أخرى في PMC.
ملخص
ينظم الدوبامين (DA) السلوك العاطفي والتحفيزي من خلال مسار الدوبامين المسريبي. من المعتقد على نطاق واسع أن التغييرات في تشوير DA في النقل العصبي المتوسطي تعدل السلوكيات المرتبطة بالمكافأة وبالتالي ترتبط ارتباطا وثيقا بإدمان المخدرات. تشير الدلائل الأخيرة إلى أنه كما هو الحال مع إدمان المخدرات ، فإن السمنة بسلوكيات الأكل القهرية تنطوي على مكافآت دارات الدماغ ، خاصة الدوائر التي تنطوي على ركائز الدوبامين العصبية. أظهرت كميات متزايدة من البيانات المأخوذة من دراسات التصوير البشري ، إلى جانب التحليل الوراثي ، أن الأشخاص البدناء ومدمني المخدرات يميلون إلى إظهار التعبير المتغير لمستقبلات DA D2 في مناطق معينة من الدماغ ، وأن مناطق الدماغ المماثلة يتم تنشيطها بواسطة المواد الغذائية ذات الصلة بالأدوية. الدلالات ذات الصلة. تركز هذه المراجعة على وظائف نظام DA ، مع التركيز بشكل خاص على التفسير الفسيولوجي ودور تشوير مستقبلات DA D2 في إدمان الغذاء. [تقارير BMB 2013. 46 (11): 519-526]
: الكلمات المفتاحية الإدمان ، الدوبامين ، مستقبل الدوبامين ، المكافأة الغذائية ، دائرة المكافآت
مقدمة
غالبًا ما تم ربط الكاتيكولامينات بالأمراض السلوكية لعدد من الاضطرابات العصبية والنفسية مثل مرض باركنسون ومرض هنتنغتون وإدمان المخدرات والاكتئاب وانفصام الشخصية. الدوبامين (DA) هو الكاتيكولامين السائد في الدماغ ويتم تصنيعه بواسطة الخلايا العصبية متوسطة الدماغ في المادة السوداء (SN) والمنطقة السقيفية البطنية (VTA). مشروع الخلايا العصبية DA من SN و VTA إلى مناطق مختلفة من الدماغ. تم تحديد مجموعات الخلايا الدوبامينية هذه على أنها خلايا المجموعة "أ" ، مما يشير إلى الخلايا المحتوية على الأمينية ، وتنقسم إلى مجموعات خلايا من A8 إلى A14. خلايا DA داخل pars compacta (A8) والمناطق المجاورة (groupA9) من المشروع SN إلى العقد القاعدية (المخطط ، جلوبوس الشاهق ، ونواة تحت المهاد). هذا الإسقاط يشكل مسار nigrostriatal ، والتي تشارك في المقام الأول في السيطرة على الحركة الطوعية ولكن أيضا في السلوكيات الموجهة نحو الهدف (التين 1). من VTA ، تقوم مجموعة الخلايا A10 بالتوصيل إلى النواة المتكئة (NAc) ، والقشرة الأمامية الجبهية ، والمناطق الحوفية الأخرى. وبالتالي ، يطلق على هذه المجموعة من الخلايا مسارات ميزوليببيك و mesocortical (التين 1). تلعب هذه الخلايا العصبية دورا حاسما في السلوكيات والدوافع المتعلقة بالثواب. وتشكل مجموعة أخرى متميزة من الخلايا مسار الدفن السفلي. وتنشأ هذه الخلايا من النواة المقوسة (cellgroupA12) والنواة المحيطة بالبطينات (cellgroupA14) في منطقة الوطاء وتصل إلى الغدة النخامية. ومن المعروف أن هذا المسار للسيطرة على الافراج عن وتركيب هرمون الغدة النخامية ، في المقام الأول البرولاكتين (1-4).
مسارات DAergic في الدماغ. يتم عرض المسارات الرئيسية الثلاثة الدوبامينية: أولا ، مسار nigrostriatal حيث DA الخلايا داخل pars compacta (A8) والمنطقة المجاورة (المجموعة A9) من مشروع SN إلى المخطط ، وهذا الإسقاط يشارك في الغالب في السيطرة ...
يتم تنظيم نظام DA للسلوكيات ذات الصلة المكافأة من قبل المسارات mesolimbic و mesocortical. تلقى دور DA في السلوكيات ذات الصلة مكافأة الكثير من الاهتمام بسبب العواقب الوخيمة من خلل وظيفي داخل الدوائر mesolimbic و mesocortical ، والتي تشمل إدمان المخدرات والاكتئاب. أصبح من المقبول في الآونة الأخيرة أن مكافأة الغذاء DA بوساطة يرتبط السمنة ، وهي مشكلة رئيسية في مجال الصحة العامة.
من المعروف جيداً أن مركز تنظيم التوحيد الإيكولوجي لسلوك التغذية موجود في الدماغ ، ولا سيما في الوطاء ، ويعمل على دمج إشارات هرمونية وعصبية مختلفة تتحكم في الشهية واستقرار الطاقة في التحكم في وزن الجسم. هذا التنظيم المتوازن لوزن الجسم يراقب مستوى السمنة الجسمية عن طريق استخدام منظمات مختلفة مثل الليبتين والأنسولين والغريلين. (5). ومع ذلك ، فإن الدافع للغذاء يرتبط ارتباطًا وثيقًا بالمكافأة ، وقد يكون الاستجابة للخصائص الغذائية للأطعمة مثل نظره ورائحته وطعمه مترافقة مع إشارات التكييف. يمكن أن تتجاوز هذه الصفات الهيمائية النظام المتجانس (6). لذلك ، من الصعب تحديد كيف يمكن لدائرة المكافأة الغذائية هذه في الدماغ التحكم في الشهية وسلوكيات الأكل فيما يتعلق بنظام توازن الطاقة المتوازنة في الدماغ.
تشير أدلة كبيرة إلى أن التعديلات المتشابكة لنظام DA mesolimbic ترتبط ارتباطًا خطيرًا بالآثار المكافئة لأدوية سوء المعاملة وكذلك مع المكافأة الغذائية (7-9). ومع ذلك ، فإن إشارات مكافأة DA هي أكثر تعقيدًا بكثير مما تبدو ، وهي متورطة أيضًا في عمليات التعلم والتكييف ، كما يتضح من الدراسات التي تشير إلى أن إشارات المكافأة الدوبامينية تشارك في الترميز لخطأ التنبؤ بالمكافأة في التعلم السلوكي (10-13). في الإدمان على المخدرات ، من المعروف أن التأثيرات المكافأة للأدوية يتم تحفيزها في المقام الأول عن طريق زيادة إفراز DA عند استهداف ركيزة محددة ، مثل ناقل DA في حالة الكوكايين. ومع ذلك ، في إدمان الغذاء ، لا يزال يتعين توضيح كيف يمكن لمكافأة الطعام تنشيط إشارة المكافأة DA بطريقة مماثلة لتلك التي أثارها إدمان المخدرات. من المهم فهم الآليات التي تؤدي بها مكونات المكافآت هذه إلى تغييرات تكيفية في دارة DA المسؤولة عن هذه السلوكيات المسببة للإدمان. (7-9).
في هذا الاستعراض ، سأقدم ملخصًا قصيرًا عن الإشارات الدوبامينية في السلوكيات المتعلقة بمكافأة الطعام ، مع التركيز على الدراسات الحديثة حول دور الأنواع الفرعية لمستقبلات DA ، خاصة مستقبلات D2 ، في هذه العملية.
DA D2 RECEPTORS
يتفاعل DA مع مستقبلات غشائية تنتمي إلى عائلة مكونة من سبعة مستقبلات عبر المجال الغشائي G-protein-coupled. هذا يؤدي إلى تشكيل الرسل الثاني وتفعيل أو قمع مسارات محددة للإشارات. حتى الآن ، تم استنساخ خمسة أنواع فرعية مختلفة من مستقبلات DA من أنواع مختلفة. تم إجراء تقسيم عام إلى مجموعتين بناءً على خصائص اقتران هيكلها و G-protein: مستقبلات تشبه D1 ، والتي تحفز مستويات cAMP داخل الخلايا وتتألف من D1 (14,15) و D5 (16,17) المستقبلات ، ومستقبلات تشبه D2 ، والتي تمنع مستويات cAMP داخل الخلايا وتشمل D2 (18,19)، D3 (20)و D4 (21) المستقبلات.
مستقبلات D1 و D2 هي مستقبلات DA الأكثر وفرة في الدماغ. إن التعبير عن مستقبلات D3 ، و D4 ، و D5 في الدماغ أكثر تقييدًا وأضعف من مستقبلات D1 و D2. يتم تمثيل مستقبل D2 عن طريق اثنين من الأشكال الإسوية المتولدة عن الربط البديل للجين نفسه (18,22). هذه الأشكال المتشابهة ، وهي D2L و D2S ، متطابقة باستثناء إدراج الأحماض الأمينية 29 الموجودة في الحلقة الثالثة داخل الخلايا المفترضة لـ D2L ، والتي هي في الحقيقة مشفرة بواسطة exon 6 لجين مستقبل D2 ، وهو مجال داخل الخلايا يعتقد أنه له دور في اقتران هذه الفئة من المستقبلات إلى رسل ثاني معين. يبدو الشكل الإسوي الكبير هو الشكل السائد الموجود في جميع مناطق الدماغ ، على الرغم من أن النسبة الدقيقة للأشكال الإسوية يمكن أن تختلف (22). في الواقع ، تم الكشف عن النمط الظاهري من الفئران مجموع القبول مستقبلات D2 بأنها مختلفة تماما عن الفئران D2L بالضربة القاضية (23-25)، مشيرا إلى أن هذين الشكلين المتشابهين من مستقبلات D2 قد يكون لهما وظائف مختلفة في الجسم الحي. تدعم النتائج الحديثة من Moyer وزملاء العمل تفاضلاً في وظيفة الكائن الحي للمشكلين المستقبليين D2 في الدماغ البشري. أظهروا أن هذين النوعين من جين مستقبل D2 (Drd2) ، الناجمة عن الربط البديل لمستقبل D2 ، يمتلك تعدد أشكال النوكليوتيدات أحادية النواة (SNPs) التي ارتبطت بشكل تباين بتعاطي الكوكايين في القوقازيين (26,27). تم قياس مستويات D2S و D2L mRNA في الأنسجة من عمليات تشريح الدماغ البشري (قشرة الفص الجبهي والبوتامين) التي تم الحصول عليها من متعاطي الكوكايين والضوابط ، وتم فحص العلاقة بين النمط الجيني لمستقبلات D2 وتكوين D2S / L وتعاطي الكوكايين. وأيدت النتائج تأثير قوي للاختلافات في SNPs محددة في خفض التعبير النسبي ل D2S في البشر ، والتي تمثل عوامل الخطر القوية في حالات جرعة زائدة من الكوكايين (26). وبالنظر إلى أن هذين الشكلين يتولدان عن طريق الربط البديل لجين واحد ، سيكون من المثير للاهتمام أيضًا معرفة ما إذا كانت نسبة الشكلين الإسويستين يمكن أن تكون عاملاً يسهم في هذا المرض.
تكون مستقبلات D2 موضعية أيضًا بشكل متزامن ، كما توضح ذلك التجارب التي تتناول التعبير عن المستقبلات والمواقع الملزمة في الخلايا العصبية DA في جميع أنحاء الدماغ المتوسط. (28). قد تكون مستقبلات D2 هذه إما مستقبِلات أوتوماتية سُمية ، معروفة بأنها تقلل من استثارة الخلايا العصبية (neuronal excitability) (29,30)، أو المستقبلات الطرفية الطرفية ، والتي تقلل في الغالب من توليف DA والتعبئة (31,32) وتمنع إطلاق DA (33-35). وقد اقترح أنه في المرحلة الجنينية ، قد يلعب المستقبِل التلقائي D2 دورًا في تطوير الخلايا العصبية DA. (36-38).
Bello وزملاء العمل ولدت مؤخرا الفئران ناقصة مشروط لمستقبل D2 في الخلايا العصبية DA منتصف الدماغ (المشار إليها باسم الفئران autoDrd2KO). تفتقر هذه الفئران autoDrd2 KO الاستجابات متشابك somatodendritic DA بوساطة وتثبيط DA (39) وعرض ارتفاع توليف DA والافراج عنهم ، hyperlocomotion ، والإفراط في الحساسية للآثار النفسي من الكوكايين. أظهرت الفئران أيضا زيادة تفضيل المكان للكوكايين والدافع المعزز لمكافأة الطعام ، مشيرا إلى أهمية مستقبلات D2 في تنظيم النقل العصبي DA وتوضيح أن مستقبلات D2 مهمة لأداء وظيفة الحركة العادية ، والسلوك الساعي للغذاء ، والحساسية تجاه الحركي ومكافأة خصائص الكوكايين (39). ولذلك ، فإن الدور الرئيسي لهذه المستقبلات يبدو أن تثبيط وتشكيل DA neurotransransmission. كما هو موضح مع فئران D2 مستقبلة للمستقبل ، يمكن للمرء أن يفترض أن تعديل مستوى الحساسية لاستجابة المكافأة عبر مستقبل D2 قبل المشبكي قد يكون حاسماً في الاستجابات السلوكية التحفيزية للأدوية بالإضافة إلى مكافآت الطعام ، على الرغم من الدور الخلوي والجزيئي تبقى هذه المستقبلات D2 قبل المشبكي لمزيد من التحقيق.
DOPAMINE الإشارة في المكافأة الغذائية
كما ذكر أعلاه ، يمكن أن تعاطي المخدرات إساءة نظمنا مكافأة الدماغ ، ولا سيما نظام الدوبامين الدوبامينية. بالإضافة إلى ذلك ، فقد ثبت أن الطعام المستساغ الذي يحتوي على نسبة عالية من الدهون والسكر يمكن أن يؤدي إلى تنشيط دائرة المكافأة DA. هذه النتائج تشير إلى وجود ركائز عصبية مشتركة لكل من الإدمان على المواد الغذائية والمخدرات ، وكلاهما يعتمد على الدوبامين. وعلاوة على ذلك ، تدعم الدراسات التصويرية للدماغ البشري دورًا لدوائر الدوبامين في التحكم في تناول الطعام (40-43).
تسبب تعاطي المخدرات زيادة كبيرة في تركيزات DA متشابك في نظام mesolimbic (44). وبالمثل ، فقد أفيد أن المكافأة الغذائية تحفز انتقال الدوبامين في NAc (45-47). عندما تم قياس DA عن طريق التحليل الصغري في النواة المتكئة من الفئران تتحرك بحرية في وجود المكافآت الغذائية ، لوحظ أن حقن الأمفيتامين والكوكايين زيادة مستويات DA في NAc ، والتي يتم تنشيطها عادة عن طريق تناول الطعام. وبالتالي ، مما يوحي بأن إطلاق DA عن طريق تناول الطعام يمكن أن يكون عاملا في الإدمان على الغذاء (46). بالإضافة إلى ذلك ، باستخدام voltammetry دوري مسح سريع في microelectrodes الكربون الألياف في NAc من الفئران تدربت للضغط على رافعة للسكروز ، وقد أظهرت Rotiman وزملاء العمل تلك الإشارات التي تشير إلى فرصة للاستجابة لمكافأة السكروز ، أو التسليم غير متوقعة من السكروز ، أثار إصدار DA في NAc (47). وبالتالي ، فإن ذلك يشير بقوة إلى تشوير DA في NAc كمُحوِّل في الوقت الفعلي للسلوك الساعي للغذاء. ومع ذلك ، فقد كشفت بعض الدراسات الأخرى على أهمية المخطط الظهري ، بدلا من NAc ، في السيطرة على المكافأة الغذائية. على سبيل المثال ، يؤدي حقن مضاد فاجي DA cis-flupenthixol في المخطط الظهري ولكن ليس في NAc أو اللوزة المخية أو القشرة الأمامية من الفئران إلى انخفاض في ضغط ذراع المكافئ الغذائي (48). بالإضافة إلى ذلك ، فإن الفئران التي تعاني من نقص DA تكون ناقصة ، كما أن استعادة إنتاج DA في فئران DA تعاني من نقص في الفئران لا تنعكس إلا عند استعادة إشارة DA في المكورات السفلية المكوّنة للبكتيريا والظهرية. وعلى النقيض من ذلك ، فإن استعادة الإشارات الدوبامينية إلى NAc لم تنعكس على aphagia ، على الرغم من أن الاستجابة الحركية لبيئة جديدة أو الأمفيتامين قد أعيدت عن طريق التسليم الفيروسي إلى NAc (49,50).
في البشر ، لوحظ في الغالب المخطط الظهري لارتباطه بسلوك التغذية. على سبيل المثال ، استخدم صغار وزملاء العمل التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET) على موضوع الإنسان ، مما يدل على أن تدفق الدم الدماغي الإقليمي يقاس أثناء تناول الشوكولا المرتبط بتقييم اللطف في المذنبات الظهري والبوتة ، ولكن ليس في NAc (41). في دراسة التصوير PET للموضوعات البشرية الصحية ، لوحظ وجود ارتباط بين انخفاض ترابط ال DA في المخطط الظهري والتغذية (42). تماشيا مع هذه النتيجة ، تم تقليل التعبير المستقبلي D2 في الأفراد الذين يعانون من السمنة بما يتناسب مع مؤشر كتلة الجسم لديهم (40). ستتم مناقشة هذه القضية بشكل أكبر في القسم التالي.
مستقبلات D2 في المكافأة الغذائية
على الرغم من أن التغذية تزيد من تركيز DA خارج الخلية في النواة المتكئة في الفئران ، (45,46)، وكذلك المخدرات من الإساءة ، استنزاف DA في NAc في الفئران بعد الحقن الثنائي للعامل السام العصبي 6-hydroxydopamine (6-OHDA) في النواة المتكئة وحدها لا يغير التغذية (51). يؤثر الحظر الدوائي لمستقبلات D1 و D2 في NAc على السلوك الحركي وتكرار ومدة التغذية ، ولكنه لا يقلل من كمية الطعام المستهلكة (52). ذكرت دراسة أخرى أنه عندما تتعرض لنفس النظام الغذائي عالي الدهون ، فإن الفئران ذات الكثافة المنخفضة لمستقبلات D2 في البوتامين تكسب وزنا أكبر من الفئران بكثافة مستقبلات D2 أعلى. (53)، مما يدل على أن النظام الدوباميني يستجيب للطعام مستساغ. قام ديفيس وزملاؤه بتقييم الفرضية القائلة بأن السمنة الناجمة عن النظام الغذائي تقلل من وظيفة داينامبسبي (54). قاموا بمقارنة دوران DA في نظام DA mesolimbic بين الفئران التي تغذت على نظام غذائي غني بالدهون وأولئك الذين يستهلكون نظامًا غذائيًا منخفض الدهون (54). أوضحت النتائج أن الحيوانات التي تستهلك حمية غنية بالدهون ، مستقلة عن تطور السمنة ، أظهرت انخفاض في معدل دوران DA في NAc ، وخفض التفضيل لإحدى جراثيم الأمفيتامين ، والاستجابات الفعالة الموهنة للسوكروس.ه. ولاحظ الباحثون أيضا أن السمنة الناجمة عن اتباع نظام غذائي عالي الدهون يضعف دوران DA في منتصف النواة المتكئة في النواة المتكئة ، في حين لا توجد فروق في تركيز DA أو دوران في القشرة الأمامية المدارية ، مما يشير إلى وجود تأثير محدد من اتباع نظام غذائي غني بالدهون يقتصر على و NAc (54).
في الآونة الأخيرة ، درس هالبيرن وزملاؤه تأثير التحفيز العميق للدماغ (DBS) لقشرة NAc (55). وبما أن هذا الإجراء يخضع حاليًا للتحقيق في البشر لعلاج الاكتئاب الشديد والوسواس القهري والإدمان ، فقد افترضوا أنه قد يكون فعالًا أيضًا في الحد من تناول الطعام. ومن المثير للاهتمام ، تم العثور على DBS من قذيفة NAc للحد من الأكل بنهم وزيادة مستويات C-FOS في هذه المنطقة. قام Raclopride ، وهو مضاد لمستقبلات DA D2 ، بتخفيف تأثيرات DBS ، في حين أن مضادات مستقبلات D1 SCH-23390 كانت غير فعالة ، مما يشير إلى أن إشارات DA التي تنطوي على مستقبلات D2 مطلوبة لتأثير DBS في غلاف NAc (55). عندما قاموا بفحص تأثير الـ DBS NS shell المزمن في الفئران السمينة التي يسببها النظام الغذائي ، وجد أنها تقلل بشكل حاد من تناول السعرات الحرارية وتحفز فقد الوزن ، وبالتالي دعم مشاركة مسارات DA المحتوية على مستقبلات D2 في المكافأة الغذائية التي تسهم في السمنة. ، فضلا عن فعالية NAc قذيفة DBS في تعديل هذا النظام (55).
اقترحت دراسة حديثة أجراها جونسون وكيني علاقة قوية بين التعبير المستقبلي D2 وسلوكيات الأكل القهري (56). في هذه الدراسة ، لوحظ أنه في الحيوانات التي يتم إعطاؤها "حمية الكافتيريا" ، والتي تتكون من مجموعة من الطعام الكثيف الطعم للغاية والموجود في الطاقة والمتوفر في الكافيتريات للاستهلاك البشري ، اكتسبت هذه الحيوانات وزنا وأظهرت سلوكًا إلزاميًا في تناول الطعام. (56). بالإضافة إلى السمنة المفرطة والأكل القهري ، فقد خفضت الفئران تحت حمية الكافتيريا تعبير مستقبلات D2 في المخطط. في دراسة حديثة أخرى ، أظهر الحذف الانتقائي لمستقبلات الأنسولين في الخلايا العصبية الدوبامينية الوسطى في الفئران أن هذا التلاعب يؤدي إلى زيادة وزن الجسم ، وزيادة كتلة الدهون ، وسوء فرط (57). ومن المثير للاهتمام ، في هذه الفئران ، تم تقليل تعبير مستقبل DA D2 في VTA مقارنةً بالفئران الضابطة ، مما يشير إلى إمكانية التخلص من خلايا VTA / SN الدوبامينية في آلية تعتمد على مستقبلات D2 (57). Hفي مختبرنا ، لاحظنا أنه بالمقارنة مع الفئران من النوع البري (WT) ، فإن الفئران KO لدى D2 لها نمط ظاهري ضعيف وتعرض كمية أقل من الطعام ووزن الجسم مع تحسين الإشارة إلى الليبتين (58). وبناءً على هذه النتائج ، لا يمكننا استبعاد أن مستقبل D2 له دور في التنظيم الأيضي للاستقرار الأيضي بالارتباط مع المنظمين المتوازنين لتوازن الطاقة ، مثل الليبتين ، بالإضافة إلى دوره في سلوك التحفيز الغذائي. تيهنا ، يبدو أن التعبير عن مستقبل D2 يرتبط ارتباطًا وثيقًا بمكافأة الطعام وسلوكيات الأكل ، وأنه اعتمادًا على توطين مستقبلات D2 في الدماغ ، قد يؤدي ذلك إلى نتائج مختلفة في الدوائر ذات الصلة.
مستقبلات DA D2 في السمنة البشرية
لقد أشارت العديد من الدراسات البشرية إلى أهمية مستقبل DA D2 في تنظيم المكافأة الغذائية في سياق السمنة ، لا سيما إظهار تغير في وظيفة مستقبلات D2 والتعبيرية (59,60). يميل البدناء ومدمنو المخدرات إلى إظهار انخفاض التعبير عن مستقبلات DA D2 في المناطق المخطط لها ، وقد أظهرت دراسات التصوير أن مناطق الدماغ المماثلة يتم تنشيطها بواسطة الإشارات المتعلقة بالأغذية والعقاقير. (61,62). تشير دراسات PET إلى أن توافر مستقبلات DA D2 ينخفض لدى الأفراد البدينين بما يتناسب مع مؤشر كتلة الجسم لديهم (40). وبالتالي ، مما يوحي بأن نقص DA في الأفراد الذين يعانون من السمنة قد يديم الأكل المرضي كوسيلة للتعويض عن نقص تنشيط الدارات المكافئة للدوبامين. التفسير البديل هو أن الأفراد الذين لديهم أعداد منخفضة من مستقبلات D2 قد يكونون أكثر عرضة لسلوكيات الإدمان ، بما في ذلك تناول الأطعمة القهرية ، وبالتالي ، تقديم دليل مباشر على وجود عجز في مستقبلات DA D2 في الأفراد البدينين (40).
استنادًا إلى توفر مخزون D2 المنخفض في منطقة المخطط لدى الأفراد الذين يعانون من السمنة ، مما يشير إلى دور محتمل لمستقبلات D2 في السيطرة المثبطة لسلوكيات الأكل القهرية ، قام Volkow وزملاء العمل بالتحقيق في ما إذا كان توفر مستقبلات D2 في الأشخاص البدناء سيرتبط بالأيض في فص الجبهي مناطق مثل الحزازي الحزامي (CG) ، قشرة الفص الجبهي الظهرية (DLPFC) ، والقشرة الدماغية الأمامية ، وهي مناطق الدماغ التي تورطت في مختلف مكونات السيطرة المثبطة (63). وكشفت دراستهم وجود ارتباط كبير بين مستويات مستقبلات D2 في المخطط والنشاط في DLPFC ، الإنسيابي OFC ، و CG في المواد السمنة. وبما أن مناطق الدماغ هذه متورطة في السيطرة المثبطة ، وإحالة البراعة ، والتفاعل العاطفي ، فإن هذه النتيجة توحي بأن اضطراب هذه المناطق يمكن أن يسبب سلوكًا اندفاعيًا وقهريًا ، وأن هذا قد يكون أحد الآليات التي بها مستويات مستقبلات D2 المنخفضة في السمنة تساهم في الإفراط في الأكل والسمنة (63).
وقد تم التحقيق في العلاقة بين النمط الوراثي لمستقبلات D2 والسمنة لدى البشر ، وقد اقترح أن المتغيرات الأليلية Taq1A يؤثر تعدد الأشكال في جين مستقبل D2 على مستقبلات D2 (64,65). هذا التعدد يكمن 10 kb في اتجاه مجرى منطقة الترميز للجين ويقع ضمن منطقة ترميز البروتين لجين مجاور. تكرار ankyrin والمجال كيناز تحتوي على 1 (ANKK1). ال Taq1A يحتوي تعدد الأشكال على ثلاثة أنواع مختلفة من الأليلات: A1 / A1 و A1 / A2 و A2 / A2. تقترح الدراسات التي أجريت بعد الوفاة و PET أن الأفراد الذين لديهم نسخة واحدة أو نسختين من الأليل A1 لديهم 30-40٪ أقل من مستقبلات D2 بالمقارنة مع تلك التي لا تحتوي على أليل A1 (64) وقد اقترحت جمعية أليل A1 مع الإدمان على الكحول (64,66). ومن المثير للاهتمام ، أنه تم الإبلاغ عن أن تعزيزات الطعام لها تأثير كبير على استهلاك الطاقة ، وهذا التأثير خاضع للإشراف بواسطة أليل A1 (67,68). فحص ابشتاين وزملاؤه تقوية الغذاء ، وتعدد الأشكال في مستقبلات الدوبامين D2 وجينات نقل DA ، ومدخول الطاقة المختبرية لدى البشر البدينين وغير البدينين. كان تقوية الغذاء أكبر في السمنة من الأفراد غير البدينين ، وخاصة في الأفراد الذين يعانون من السمنة مع تقي A1 أليل. وكان مدخول الطاقة أكبر بالنسبة للأفراد الذين لديهم مستويات عالية من تقوية الغذاء وأكبر في أولئك الذين لديهم مستويات عالية من تقوية الغذاء وكذلك تقي A1 أليل (68). ومع ذلك ، لم يلاحظ أي تأثير للـ Genewas الناقل DA في هذه الدراسة ، مما يشير إلى وجود ارتباط بين تعدد الأشكال جين مستقبلات D2 وتعزيز الغذاء.
وفقًا لهذه الدراسة ، استخدم Stice وزملاء العمل التصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي (fMRI) لإظهار أنه في الأفراد الذين لديهم أليل A1 TaqIA كان تعدد الأشكال في جين مستقبل D2 ، ضعف تفعيل المخطط استجابة لتناول الطعام أكثر ارتباطًا بقوة بكتلة الجسم الحالية وزيادة الوزن المستقبلي خلال متابعة 1-year ، مقارنة بتلك التي تفتقر إلى أليل A1 (59,69,70). وباستخدام نموذج تجريبي مختلف في الرنين المغناطيسي الوظيفي ، أثبتت ستيكس وزملاؤك في العمل أن التنشيط الضعيف للطبقة الأمامية ، والقشرة الجانبية الموضعية الجانبية ، والمخطط المخطط استجابةً للأكل المتخيل للأطعمة الشهية ، مقابل الأكل المتصور للأطعمة الأقل استساغةً أو مياه الشرب ، تنبأ بوزن مرتفع كسب لأولئك مع أليل A1 (71). إن التنشيط الأضعف للطبقة الأمامية ، والقشرة الجانبية الموضعية الجانبية ، والمخطط المخطط استجابةً للمتناول المتخيل من الأطعمة المستساغة ، تنبأ أيضًا بزيادة مستقبلية في كتلة الجسم لذويهم. تقية A1 أليل لجين مستقبلات D2 (71)، مما يشير إلى أنه بالنسبة لأولئك الذين يفتقرون إلى هذا الأليل ، توقع استجابة أكبر من هذه المناطق مكافأة الطعام زيادة مستقبلية في كتلة الجسم.
ومن المثير للاهتمام أن تقريرًا حديثًا من ديفيس وزملاء العمل أظهروا جانباً آخر من العلاقة بين إشارات مستقبلات D2 وسلوكيات الأكل القهري. (72). أظهروا أن البالغين البدينين الذين يعانون من اضطراب الأكل بنهم يختلفون بيولوجيا عن نظرائهم الذين لا يتناولون الطعام بنهم. في الواقع ، تم وصف البالغين المصابين بالبدانة الذين يعانون من اضطراب الشراهة عند تناول الطعام بإشارة DA أقوى بالمقارنة مع نظرائهم البدناء ولكن غير المتحمسين ، وهو فارق يرتبط بتعدد أشكال جيني مميز TaqIA من جين مستقبل D2 (72).
بالإضافة إلى ذلك ، في حين يبدو أن إشارات مستقبلات D2 في المخطط الظهري متورطة في السيطرة المثبطة لسلوكيات الأكل القهري ، فقد أبلغ كارافاجيو وزملاؤك في العمل مؤخرًا عن وجود علاقة موجبة بين كتلة الجسم ورابط ناهض مستقبلات D2 / D3 في المخطط البطني (NAc) البشر غير البدينين ، ولكن لا توجد علاقة مع ملزمة خصم. تشير هذه البيانات إلى أنه في الأفراد غير البدينين ، قد ترتبط كتلة الجسم المرتفعة بزيادة تقارب مستقبلات D2 في NAc ، وأن هذا التقارب المتزايد قد يزيد من قوة الحافز في الإشارات الغذائية وقد يزيد من الدوافع لاستهلاك الأطعمة المستساغة. (73).
لذلك ، على الرغم من أن هناك أدلة كبيرة تشير إلى أن مستويات مستقبلات D2 المنخفضة ترتبط بزيادة في تناول الطعام ، وزيادة الوزن ، والمخاطر لإدمان الغذاء ، كما هو ملاحظ في البشر مع مشاكل تعاطي المخدرات (74)، سيكون من المفيد تحديد كيفية تعبير مستقبِل D2 وإشاراته في اتجاه مجرى النهر في التحكم في هذا الارتباط.
الاستنتاجات والاتجاهات المستقبلية
وقد تم تقديم أدلة متزايدة لتحديد دارة الدماغ التي تتحكم في التنظيم المتجانس لتناول الطعام. وقد ساعدت النتائج الأخيرة في إثبات التفاعل الملحوظ بين الدوائر المتجانسة والمكافأة لسلوك التغذية. تظهر الدراسات البشرية بشكل لافت للنظر أهمية أنظمة المكافآت ، وخاصة نظام DA ، في التحكم في سلوك تناول الطعام والبدانة. استنادًا إلى حساسيات وراثية معروفة وتنظيم مستقبل D2 في دراسات المكافأة الغذائية ، من الواضح أن وظيفة مستقبلات D2 مهمة للغاية بالنسبة للدوافع الغذائية والإشارات الدماغية في السمنة. ومع ذلك ، لا يزال من الصعب تحديد إطار من الدوائر الدماغية المعنية التي تشمل الركائز الجزيئية ذات الصلة للسيطرة على الإدمان على الغذاء. أثبتت الدراسات الحديثة من مختبرنا أن مستقبل D2 ليس مطلوبًا لاكتساب إدمان المخدرات ، ولكنه يلعب دورًا رئيسيًا في تنظيم التعديلات المشبكية الناجمة عن تجارب مثل الإجهاد. ولذلك ، فإن مستقبلات D2 تعمل كوسيطة للسلوكيات الناتجة عن التجربة ، والسعي إلى المخدرات ، والانتكاس. (75)، مشيرا إلى دورها المحدد في السلوكيات الإدمانية.
أما بالنسبة لإدمان المخدرات ، فيبدو أن المنبهات الغذائية تنشط دارة ميزولافيت VTA-NAc الدوبامينية ، مع الأهمية الظاهرية لسلوك التغذية المترجمة من خلال الإشارة في بوتاميد المذنبات والمخطط الظهرية ، التي تتفاعل مع القشرة الجبهية الأمامية لصنع القرار وتنفيذ سلوكيات الأكل. . إن المنظمين التواصليين المذكورين أعلاه ، مثل الليبتين والأنسولين والغريلين ، يمارسون تأثيرهم على نظام DA في الدماغ المتوسط الذي ينظم العلاقة بين الأنظمة المتجانسة والمتعشية لمقدار الطعام ، (6,9,76) (التين 2). لا شك أن خطوط التحقيق هذه قد وفرت الأساس لدراسات مستقبلية حول الدوائر العصبية لنظام DA ، والتي ستساعد في توضيح الفيزيولوجيا المرضية الكامنة وراء الإدمان على الغذاء. إن الاختراقات الحديثة في أدوات مثل optogenetics و DREADDs (مستقبلات المصمم التي تنشط بشكل حصري من قبل العقاقير المصممة) سوف تسهل هذه الدراسات من خلال السماح بالوصول إلى خلايا أو دوائر عصبية محددة تتحكم في سلوكيات محددة مرتبطة بالجائزة.
دائرة مكافآت الطعام التي تتضمن نظام DA ومستقبلات D2. كإدمان للمخدرات ، يبدو أن المحفزات الغذائية تعمل على تنشيط دائرة VM-NAc DA mesolimbic مع الأهمية الظاهرية لسلوك التغذية المترجمة من خلال الإشارة في بوتام المذنبة ، ظهري ...
شكر وتقدير
تم دعم هذا العمل بمنحة من مشروع البحث والتطوير لتكنولوجيا الصحة الكورية (A111776) من وزارة الصحة والرعاية الاجتماعية ، وجزئيًا من خلال برنامج أبحاث الدماغ من خلال مؤسسة الأبحاث الوطنية الكورية (NRF) بتمويل من وزارة العلوم وتكنولوجيا المعلومات والاتصالات والتخطيط المستقبلي (2013056101) ، جمهورية كوريا.
مراجع حسابات
1. Hornykiewicz O. Dopamine (3-hydroxytyramine) ووظائف المخ. Pharmacol. القس (1966)؛ 18: 925-964. [مجلات]
2. Björklund A.، Dunnett SB Dopamine neuron systems in the brain: a update. اتجاهات neurosci. (2007)؛ 30: 194-202. doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.006. [مجلات] [الصليب المرجع]
3. Beaulieu JM، Gainetdinov RR علم وظائف الأعضاء ، الإشارات ، وعلم الصيدلة لمستقبلات الدوبامين. Pharmacol. القس (2011)؛ 63: 182-217. doi: 10.1124 / pr.110.002642. [مجلات] [الصليب المرجع]
4. Tritsch NX، Sabatini BL Dopaminergic modulation of synaptic transmission in cortex and striatum. الخلايا العصبية. (2012)؛ 76: 33-50. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.09.023. [مجلات] [الصليب المرجع]
5. Morton GJ، Cummings DE، Baskin DG، Barsh GS، Schwartz MW Central nervous system control of food intake and body weight. الطبيعة. (2006)؛ 443: 289-295. دوى: 10.1038 / nature05026. [مجلات] [الصليب المرجع]
6. Palmiter RD هل الدوبامين وسيط ذو صلة من الناحية الفيزيائية لسلوك التغذية؟ اتجاهات neurosci. (2007)؛ 30: 375-381. doi: 10.1016 / j.tins.2007.06.004. [مجلات] [الصليب المرجع]
7. [نستلر] [إ.] [ج.] ، [كرتّون] [و.] [جر.] ال [مركولمبيك] الدوبامين مكافأة حلبة في إكتئاب. بيول. الطب النفسي. (2006)؛ 59: 1151-1159. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.09.018. [مجلات] [الصليب المرجع]
8. Steketee JD، Kalivas PW Drug wanting: sensital sensitization and relapse to drug-seeking behavior. Pharmacol. القس (2011)؛ 63: 348-365. doi: 10.1124 / pr.109.001933. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
9. كيني PJ الآليات الخلوية والجزيئية المشتركة في السمنة وإدمان المخدرات. نات. القس Neurosci. (2011)؛ 12: 638-651. دوى: 10.1038 / nrn3105. [مجلات] [الصليب المرجع]
10. Schultz W. توقع مكافأة المكافأة من الخلايا العصبية الدوبامين. J. نيوروفيزيول. (1998)؛ 80: 1-27. [مجلات]
11. إشارات Schultz W. Behavioral الدوبامين. اتجاهات neurosci. (2007)؛ 30: 203-210. doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.007. [مجلات] [الصليب المرجع]
12. Schultz W. تحديث إشارات مكافأة الدوبامين. داء. أوبان. Neurobiol. (2012)؛ 23: 229-238. doi: 10.1016 / j.conb.2012.11.012. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
13. الحكمة RA الدوبامين والتعلم والتحفيز. نات. القس Neurosci. (2004)؛ 5: 483-494. دوى: 10.1038 / nrn1406. [مجلات] [الصليب المرجع]
14. عزيزتي A. ، Gingrich JA ، Falardeau P. ، Fremeau RT ، Jr. ، Bates MD ، Caron MG الاستنساخ الجزيئي والتعبير عن الجين لمستقبل الدوبامين D1 البشري. الطبيعة. (1990)؛ 347: 72-76. doi: 10.1038 / 347072a0. [مجلات] [الصليب المرجع]
15. Zhou QY، Grandy DK، Thambi L.، Kushner JA، Van Tol HH، Cone R.، Pribnow D.، Salon J.، Bunzow JR، Civelli O. Cloning and expression of human and rat D1 dopamine receptors. الطبيعة. (1990)؛ 347: 76-80. doi: 10.1038 / 347076a0. [مجلات] [الصليب المرجع]
16. Grandy DK، Zhang YA، Bouvier C.، Zhou QY، Johnson RA، Allen L.، Buck K.، Bunzow JR، Salon J.، Civelli O. Multiple human D5 dopamine receptor genes: a functional receptor and two pseudogenes. بروك. NATL. أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية (1991)؛ 88: 9175-9179. doi: 10.1073 / pnas.88.20.9175. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
17. Sunahara RK، Guan HC، O'Dow BF، Seeman P.، Laurier LG، Ng G.، George SR، Torchia J.، Van Tol HH، Niznik HB Cloning of the gene for a dubamine D5 human receptor with higher affinity for dopamine من D1. الطبيعة. (1991)؛ 350: 614-619. doi: 10.1038 / 350614a0. [مجلات] [الصليب المرجع]
18. Bunzow JR، Van Tol HH، Grandy DK، Albert P.، Salon J.، Christie M.، Machida CA، Neve KA، Civelli O. Cloning and expression of a rat D2 dopamine receptor cDNA. الطبيعة. (1988)؛ 336: 783-787. doi: 10.1038 / 336783a0. [مجلات] [الصليب المرجع]
19. Dal Toso R.، Sommer B.، Ewert M.، Herb A.، Pritchett DB، Bach A.، Shivers BD، Seeburg PH The dopamine D2 receptor: two molecular forms by splicing alternative. EMBO J. (1989)؛ 8: 4025-4034. [بك المادة الحرة] [مجلات]
20. Sokoloff P.، Giros B.، Martres MP، Bouthenet ML، Schwartz JC Molecular cloning and characterization of a new dopamine receptor (D3) as a target for neuroleptics. الطبيعة. (1990)؛ 347: 146-151. doi: 10.1038 / 347146a0. [مجلات] [الصليب المرجع]
21. Van Tol HH، Bunzow JR، Guan HC، Sunahara RK، Seeman P.، Niznik HB، Civelli O. Cloning of the gene for a dubamine D4 human receptor with high affinity for the cllozapine antipsychotic. الطبيعة. (1991)؛ 350: 610-614. doi: 10.1038 / 350610a0. [مجلات] [الصليب المرجع]
22. Montmayeur JP، Bausero P.، Amlaiky N.، Maroteaux L.، Hen R.، Borrelli E. Differential expression of the mouse D2 dopamine receptor receptor isoforms. FEBS Lett. (1991);278:239–243. doi: 10.1016/0014-5793(91)80125-M. [مجلات] [الصليب المرجع]
23. Baik JH، Picetti R.، Saiardi A.، Thiriet G.، Dierich A.، Depaulis A.، LeMeur M.، Borrelli E. Parkinsonian-like locomotor impairment in mice lacking dopamine D2 receptors. الطبيعة. (1995)؛ 377: 424-428. doi: 10.1038 / 377424a0. [مجلات] [الصليب المرجع]
24. Usiello A.، Baik JH، Rouge-Pont F.، Picetti R.، Dierich A.، LeMeur M.، Piazza PV، Borrelli E. Distinct functions of the two isoforms of dopamine D2 receptors. الطبيعة. (2000)؛ 408: 199-202. دوى: 10.1038 / 35041572. [مجلات] [الصليب المرجع]
25. وانغ Y.، Xu R.، Sasaoka T.، Tonegawa S.، Kung MP، Sankoorikal EB Dopamine D2 long disptin-deficient mice disorders display in functions striatum-dependent functions. J. نيوروسكي. (2000)؛ 20: 8305-8314. [مجلات]
26. Moyer RA، Wang D.، Papp AC، Smith RM، Duque L.، Mash DC، Sadee W. Intronic polymorphisms التي تؤثر على الربط البديل لمستقبل الدوبامين البشري D2 ترتبط بتعاطي الكوكايين. Neuropsychopharmacology. (2011)؛ 36: 753-762. doi: 10.1038 / npp.2010.208. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
27. Gorwood P.، Le Strat Y.، Ramoz N.، Dubertret C.، Moalic JM، Simonneau M. Genetics of dopamine receptors and drug addiction. هم جينت (2012);131:803–822. doi: 10.1007/s00439-012-1145-7. [مجلات] [الصليب المرجع]
28. Sesack SR، Aoki C.، Pickel VM Ultralural localization of D2 immunoreactivity in neurons of midbrain dopamine neurons and their striaged goals. J. نيوروسكي. (1994)؛ 14: 88-106. [مجلات]
29. Chiodo لوس انجليس ، Kapatos G. خصائص الغشاء من الخلايا العصبية الدوبامين mesencephalic التي تم تحديدها في ثقافة الخلية الانفصالية الأولية. تشابك عصبى. (1992)؛ 11: 294-309. doi: 10.1002 / syn.890110405. [مجلات] [الصليب المرجع]
30. لاسي MG ، Mercuri NB ، نورث كارولاينا RA الدوبامين يعمل على مستقبلات D2 لزيادة تصرف البوتاسيوم في الخلايا العصبية من الفئران المادّة nigra zona compacta. ج. فيسيول (لوند). (1987)؛ 392: 397-416. [بك المادة الحرة] [مجلات]
31. Onali P.، Oliansa MC، Bunse B. Evidence that adenosine A2 and dopamine autoreceptors contagonistically regulation tyrosine hydroxylase activity in rat collants syndomosomes. الدماغ. احتياط (1988);456:302–309. doi: 10.1016/0006-8993(88)90232-6. [مجلات] [الصليب المرجع]
32. Pothos E. N، Davila V.، Sulzer D. Presynaptic recording of quanta from midbrain dopamine neurons and modulation of the quantal size. J. نيوروسكي. (1998)؛ 18: 4106-4118. [مجلات]
33. كاس WA ، زانيزر NR حاصرات قناة البوتاسيوم تمنع D2 الدوبامين ، ولكن ليس الأدينوزين A1 ، تثبيط بوساطة مستقبل الافراج عن الدوبامين مخطط. J. Neurochem. (1991);57:147–152. doi: 10.1111/j.1471-4159.1991.tb02109.x. [مجلات] [الصليب المرجع]
34. Kennedy RT، Jones SR، Wightman RM Dynamic observation of dopamine autoreceptor effects in rat strip stratal slices. J. Neurochem. (1992);59:449–455. doi: 10.1111/j.1471-4159.1992.tb09391.x. [مجلات] [الصليب المرجع]
35. Congar P.، Bergevin A.، Trudeau LE D2receptors تمنع العملية الإفرازية من تدفق الكالسيوم في الخلايا العصبية الدوبامينية: ضمني قنوات K +. J. نيوروفيزيول. (2002)؛ 87: 1046-1056. [مجلات]
36. Kim SY، Choi KC، Chang MS، Kim MH، Kim SY، Na YS، Lee JE، Jin BK، Lee BH، Baik JH ينظم مستقبل الدوبامين D2 عملية تطوير الخلايا العصبية الدوبامينية عبر كيناز خاضع للتنظيم خارج الخلية وتفعيل Nurr1. J. نيوروسكي. (2006);26:4567–4576. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5236-05.2006. [مجلات] [الصليب المرجع]
37. Yong S.، Choi MH، Chang MS، Baik JH Wnt5a-dopamine D2 تفاعلات مستقبلية تقوم بتنظيم تطور الخلايا العصبية من الدوبامين عبر تنشيط كيناز (ERK) الذي ينظم الإشارات خارج الخلية. J. بيول. الكيميائي. (2011)؛ 286: 15641-15651. دوى: 10.1074 / jbc.M110.188078. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
38. Yoon S.، Baik JH الدوبامين D2 مستقبلات عامل نمو عامل نمو البشرة من خلال disintegrin و metalloprotease ينظم تطوير الخلايا العصبية الدوبامينية عبر تنشيط كيناز متعلق بالإشارة خارج الخلية. J. بيول. الكيميائي. (2013)؛ 288: 28435-28446. دوى: 10.1074 / jbc.M113.461202. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
39. Bello EP، Mateo Y.، Gelman DM، Noain D.، Shin JH، Low MJ، Alvarez VA، Lovinger DM، Rubinstein M. Cocaine supersensitivity وتعزيز الدوافع من أجل مكافأة في الفئران التي تفتقر إلى مستقبلات الدوبامين D (2). نات. Neurosci. (2011)؛ 14: 1033-1038. doi: 10.1038 / nn.2862. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
40. Wang GJ، Volkow ND، Logan J.، Pappas NR، Wong CT، Zhu W.، Netusil N.، Fowler JS Brain dopamine and obesity. انسيت. (2001);357:354–357. doi: 10.1016/S0140-6736(00)03643-6. [مجلات] [الصليب المرجع]
41. Small DM، Zatorre RJ، Dagher A.، Evans AC، Jones-Gotman M. Changes in brain activity related to eat chocolate: from pleasure to aversion. دماغ. (2001)؛ 124: 1720-1733. دوى: 10.1093 / الدماغ / 124.9.1720. [مجلات] [الصليب المرجع]
42. د. م. الصغيرة ، جونز-غوتمان م. ، داغر ألف. إطلاقات الدوبامين المستحثة بالإطعام في المخطط الظهري ترتبط بتقييمات وجبة ممتعة لدى متطوعين أصحاء. Neuroimage. (2003);19:1709–1715. doi: 10.1016/S1053-8119(03)00253-2. [مجلات] [الصليب المرجع]
43. Volkow ND، Wang GJ، Baler RD Reward، dopamine and the control of food intake: Implications for obesity. اتجاهات Cogn. الخيال العلمي. (2011)؛ 15: 37-46. doi: 10.1016 / j.tics.2010.11.001. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
44. Di Chiara G.، Imperato A. تزيد الأدوية التي يساء استخدامها من قبل البشر من تركيزات الدوبامين المشبكية في نظام الجرذان تتحرك بحرية. بروك. NATL. أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية (1988)؛ 85: 5274-5278. doi: 10.1073 / pnas.85.14.5274. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
45. Bassareo V.، Di Chiara G. التأثير التفاضلي لآليات التعلم الترابطية وغير التواصليّة على استجابة انتقال الدوبامين قبل الجبهي والرابع إلى المحفزات الغذائية في الفئران التي غذيت بالإضائة. J. نيوروسكي. (1997)؛ 17: 851-861. [مجلات]
46. Hernandez L.، Hoebel BG مكافأ الطعام والكوكايين يزيدان الدوبامين خارج الخلية في النواة المتكئة كما تقاس بالميكروداليز. علوم الحياة. (1988);42:1705–1712. doi: 10.1016/0024-3205(88)90036-7. [مجلات] [الصليب المرجع]
47. Roitman MF، Stuber GD، Phillips PE، Wightman RM، Carelli RM Dopamine يعمل كمحرك من فئة subcond للبحث عن الطعام. J. نيوروسكي. (2004);24:1265–1271. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3823-03.2004. [مجلات] [الصليب المرجع]
48. Beninger RJ، Ranaldi R. Microinjections من flupenthixol في putamen caudate ولكن ليس النواة المتكئة ، اللوزة أو القشرة الأمامية من الفئران تنتج انخفاضا في الدورة الواحدة في الاستجابة الفعالة لمكافأة الطعام. Behav. الدماغ الدقة. (1993);55:203–212. doi: 10.1016/0166-4328(93)90116-8. [مجلات] [الصليب المرجع]
49. Szczypka MS، Kwok K.، Brot MD، Marck BT، Matsumoto AM، Donahue BA، Palmiter RD Dopamine production in the caudate putamen restores feed in dopamine-deficient mice. الخلايا العصبية. (2001);30:819–828. doi: 10.1016/S0896-6273(01)00319-1. [مجلات] [الصليب المرجع]
50. Hnasko TS، Perez FA، Scouras AD، Stoll EA، Gale SD، Luquet S.، Phillips PE، Kremer EJ، Palmiter RD Cre recombinase-mediated restoration of nigrostriatal dopamine in dopamine-deficient mice يعكس hypophagia and bradykinesia. بروك. NATL. أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية (2006)؛ 103: 8858-8863. doi: 10.1073 / pnas.0603081103. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
51. Salamone دينار أردني ، ماهان K. ، روجرز S. Ventralateral استنزاف الدوبامين المخطط للدروس يضعف التغذية وتناول الطعام في الفئران. Pharmacol. الكيميائية الحيوية. Behav. (1993);44:605–610. doi: 10.1016/0091-3057(93)90174-R. [مجلات] [الصليب المرجع]
52. Baldo BA، Sadeghian K.، Basso AM، Kelley AE Effect of selective dopamine D1 or D2 receptor blockade within nucleus accumbens subsunities on ingestive behavior and related motor activity. Behav. الدماغ الدقة. (2002);137:165–177. doi: 10.1016/S0166-4328(02)00293-0. [مجلات] [الصليب المرجع]
53. Huang XF، Zavitsanou K.، Huang X.، Yu Y.، Wang H.، Chen F.، Lawrence AJ، Deng C. Dopamine transporter and D2 receptor binding densities in mary prone or resistant to chronic fat fat fat incityed obesity. Behav Brain Res. (2006)؛ 175: 415-419. دوى: 10.1016 / j.bbr.2006.08.034. [مجلات] [الصليب المرجع]
54. Davis JF، Tracy AL، Schurdak JD، Tschop MH، Lipton JW، Clegg DJ، Benoit SC Exposure to highated of dietary fat attenuates psychostimulant reward and mesolimbic dopamine turnover in the rat. Behav Neurosci. (2008)؛ 122: 1257-1263. doi: 10.1037 / a0013111. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
55. Halpern CH، Tekriwal A.، Santollo J.، Keating JG، Wolf JA، Daniels D.، Bale TL Amelioration of binge eating by nucleus accumbens shell deep brain stimulation in mice تشمل D2 receptor modulation. J. نيوروسكي. (2013);33:7122–7129. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3237-12.2013. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
56. جونسون PM ، كيني PJ Dopamine D2 المستقبلات في مكافأة مكافأة الإدمان والأكل القهري في الجرذان يعانون من السمنة المفرطة. نات. Neurosci. (2010)؛ 13: 635-641. doi: 10.1038 / nn.2519. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
57. Könner AC، Hess S.، Tovar S.، Mesaros A.، Sánchez-Lasheras C.، Evers N.، Verhagen LA، Brönneke HS، Kleinridders A.، Hampel B.، Kloppenburg P.، Brüning JC Role for insulin signaling in الخلايا العصبية الكاتيكولامينية في السيطرة على توازن الطاقة. الخلية ميتا. (2011)؛ 13: 720-728. doi: 10.1016 / j.cmet.2011.03.021. [مجلات] [الصليب المرجع]
58. Kim KS، Yoon YR، Lee HJ، Yoon S.، Kim SY، Shin SW، An JJ، Kim MS، Choi SY، Sun W.، Baik JH Enhanced hypothalamic leptin signaling in mice lacking dopamine D2 receptors. J. بيول. الكيميائي. (2010)؛ 285: 8905-8917. دوى: 10.1074 / jbc.M109.079590. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
59. Stice E.، Yokum S.، Zald D.، Dagher A. Dopamine-based circuit responsry responsivity، genetics، and overeating. داء. أعلى Behav. Neurosci. (2011)؛ 6: 81-93. [مجلات]
60. Salamone دينار أردني ، Correa M. الدوبامين والإدمان على الغذاء: المعجم حاجة ماسة. بيول. الطب النفسي. (2013)؛ 73: e15-24. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.09.027. [مجلات] [الصليب المرجع]
61. Wang GJ، Volkow ND، Thanos PK، Fowler JS Imaging of brain dopamine pathways: Implications for understanding obesity. ج. مدمن ميد. (2009);3:8–18. doi: 10.1097/ADM.0b013e31819a86f7. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
62. Volkow ND، Fowler JS، Wang GJ، Baler R.، Telang F. Imaging dopamine role in drug abuse and addiction. الجهاز العصبي. (2009)؛ 56: 3-8. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
63. Volkow ND، Wang GJ، Telang F.، Fowler JS، Thanos PK، Logan J.، Alexoff D.، Ding YS، Wong C.، Ma Y.، Pradhan K. Low dopamine striplated D2 receptors are associated with prefrontal metabolism in obese المواضيع: العوامل المساهمة المحتملة. Neuroimage. (2008)؛ 42: 1537-1543. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
64. Ritchie T.، Noble EP Association of seven polymorphisms of the D2 dopamine receptor gene with brain receptor-binding spec. نوروتشيم. احتياط (2003)؛ 28: 73-82. doi: 10.1023 / A: 1021648128758. [مجلات] [الصليب المرجع]
65. Fossella J.، Green AE، Fan J. تقييم التباين البنيوي في تكرارات ankyrin و kinase الذي يحتوي على جين 1 (ANKK1) وتفعيل شبكات الانتباه التنفيذي. COGN. تؤثر. Behav. Neurosci. (2006)؛ 6: 71-78. doi: 10.3758 / CABN.6.1.71. [مجلات] [الصليب المرجع]
66. نوبل EP D2 مستقبلات الدوبامين في الاضطرابات النفسية والعصبية وأنماطها. صباحا. جى ميد جينيه. B. Neuropsychiatr. جينيه. (2003)؛ 116B: 103-125. doi: 10.1002 / ajmg.b.10005. [مجلات] [الصليب المرجع]
67. Epstein LH، Wright SM، Paluch RA، Leddy JJ، Hawk LW، Jaroni JL، Saad FG، Crystal-Mansour S.، Shields PG، Lerman C. Relation between food reinforcement and dopamine genotypes and its effect on food intake in smokers. صباحا. جى كلين نوتر. (2004)؛ 80: 82-88. [مجلات]
68. Epstein LH، Temple JL، Neaderhiser BJ، Salis RJ، Erbe RW، Leddy JJ Food enhanceforcement، the dopnine D2 receptor genotype، and energy intake in obese and nonobese humans. Behav. Neurosci. (2007);121:877–886. doi: 10.1037/0735-7044.121.5.877. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
69. Stice E.، Spoor S، Bohon C.، Small DM Releration with obesity and unbunted striatal response to food is beerated by Taqia A1 allele. علوم. (2008)؛ 322: 449-452. doi: 10.1126 / science.1161550. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
70. Stice E.، Spoor S.، Bohon C.، Veldhuizen M.، Small DM Relation of reward from food intake and expected associated to obesity: a magnretic functional resunance imaging study. J. Abnorm Psychol. (2008)؛ 117: 924-935. doi: 10.1037 / a0013600. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
71. Stice E.، Yokum S.، Bohon C.، Marti N.، Smolen A. يتوقع رد فعل دائرة المكافأة إلى الطعام زيادة مستقبلية في كتلة الجسم: تأثيرات معتدلة من DRD2 و DRD4. Neuroimage. (2010)؛ 50: 1618-1625. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2010.01.081. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
72. ديفيس C. ، Levitan RD ، Yilmaz Z. ، Kaplan AS ، Carter JC ، Kennedy JL Binge disorder disorder ومستقبلات الدوبامين D2: التراكيب الوراثية والظواهر الفرعية. بروغ. العصبية psychopharmacol. بيول. الطب النفسي. (2012)؛ 38: 328-335. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2012.05.002. [مجلات] [الصليب المرجع]
73. Caravaggio F، Raitsin S، Gerretsen P، Nakajima S، Wilson A.، Graff-Guerrero A. Ventral striatum binding of a dopamine D2 / 3 imponist receptor but not antistist يتوقع مؤشر كتلة الجسم الطبيعي. بيول. الطب النفسي. (2013) doi:pii:S0006-3223(13)00185-6. [بك المادة الحرة] [مجلات]
74. Martinez D.، Broft A.، Foltin RW، Slifstein M.، Hwang DR، Huang Y.، Perez A.، Frankle WG، Cooper T.، Kleber HD، Fischman MW، Laruelle M. Cocaine dependence and d2 availability receptor availability in the التقسيمات الوظيفية للمخطط: العلاقة مع سلوك البحث عن الكوكايين. Neuropsychopharmacology. (2004)؛ 29: 1190-1202. doi: 10.1038 / sj.npp.1300420. [مجلات] [الصليب المرجع]
75. Sim HR، Choi T. Y، Lee HJ، Kang EY، Yoon S.، Han PL، Choi SY، Baik JH Role of dopamine D2 receptors in plasticity of stress -ducedduced addictive behaviors. نات كومو. (2013)؛ 4: 1579. doi: 10.1038 / ncomms2598. [مجلات] [الصليب المرجع]
76. Baik JH Dopamine Signaling in behaviour related-behaviors. أمامي. العصبية. الدوائر. (2013)؛ 7: 152. doi: 10.3389 / fncir.2013.00152. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
;