بيول الطب النفسي. مخطوطة المؤلف المتاحة في PMC 2014 قد 1.
نشر في الصيغة النهائية المعدلة على النحو التالي:
بيول الطب النفسي. 2013 May 1؛ 73 (9): 819 – 826.
نشرت على الانترنت 2012 أكتوبر 5. دوى: 10.1016 / j.biopsych.2012.09.001
PMCID: PMC3548035
NIHMSID: NIHMS407698
ملخص
إن مسألة ما إذا كانت السمنة (أو إلى أي درجة) تعكس الإدمان على الأطعمة عالية الطاقة غالباً ما تضيء على السؤال حول ما إذا كان الإفراط في تناول هذه الأطعمة يسبب نفس التكيف العصبي على المدى الطويل كما هو محدد في المراحل المتأخرة من الإدمان. من الأمور ذات الاهتمام المتساوي أو ربما الأكبر ، مسألة ما إذا كانت آليات الدماغ الشائعة تتوسط في اكتساب وتطوير عادات الأكل وتعاطي المخدرات. إن أول دليل على هذا السؤال متجذر في الدراسات المبكرة لمكافأة تحفيز الدماغ. يمكن أن يكون التحفيز الكهربائي تحت المهاد الجانبي يعزز في بعض الحالات ويمكن أن يحفز التغذية في حالات أخرى. إن تحفيز نفس منطقة المخ يجب أن يكون معززًا ومحفزًا على حد سواء أمرًا متناقضًا ؛ لماذا يجب أن يعمل الحيوان للحث على حالة تشبه القيادة مثل الجوع؟ يُعرف هذا باسم "مفارقة الدافع مقابل المكافأة". تقترح الأفكار حول ركائز مفارقة المكافآت الدافعة إجابة على السؤال المثير للجدل حول ما إذا كان نظام الدوبامين - نظام "المصب" من ألياف محفزة من المهاد الجانبي - هو تشارك بشكل أكثر أهمية في "الرغبة" أو "الإعجاب" بمكافآت مختلفة بما في ذلك الغذاء والمخدرات التي تسبب الإدمان. أن تورط نفس الدوائر الدماغية في الدافع وراء كل من الغذاء والعقاقير المسببة للإدمان وتعزيزها يوسع الحجة لآلية مشتركة تقوم على الإفراط في تناول الطعام القهري وتعاطي المخدرات القهري.
في السنوات الأخيرة ، تميل نقاشات الإدمان إلى التركيز على مراحلها النهائية ، عندما أدى التعرض المتكرر لعقار إلى تغيير الدماغ بطرق يمكن قياسها من خلال علماء الأحياء الخلوية ، وعلماء الفيزياء الكهربية ، وعلم الأعصاب. في السنوات السابقة ، كان الاهتمام على الآثار التي تشكل عادة من المخدرات الإدمان. كيف اختطفت العقاقير التي تسبب الإدمان آليات التحفيز والمكافأة في المخ؟ مسألة ما إذا كانت السمنة النتائج من يعيدنا إدمان الطعام إلى السؤال السابق حول آليات الدماغ التي هي المسؤولة عن تطوير العلف القهري للأدوية والعقاقير التي تسبب الإدمان ، وهذا بدوره يعيدنا إلى مشكلة تحليل المساهمات في سلوكيات البحث عن الدوافع. والتعزيز (1).
في جزء كبير منه ، فإن الأدلة التي تشير إلى وجود أساس مشترك للسمنة والإدمان هي دليل على تورط الدوبامين في الدماغ في الآثار التي تشكل عادة الغذاء (2) والعقاقير التي تسبب الإدمان (3). بينما يتم تنشيط نظام الدوبامين عن طريق الطعام (4) ومعظم الأدوية التي تسبب الإدمان (5) ، يبقى النقاش حول ما إذا كان دور الدوبامين هو دور أساسي في التأثيرات المعززة للأغذية والعقاقير أو دور في الحافز للحصول عليها (6-8)؛ بعبارات عامية ، يعتبر الدوبامين أكثر أهمية في "الإعجاب" بالمكافأة أو "الرغبة" في المكافأة (9)؟ هناك مجموعة من الأدلة ذات الصلة التي لم يتم النظر فيها على نطاق واسع في السنوات الأخيرة هي دليل على ظاهرة تسمى "مفارقة المكافآت الدافعة". هنا أصف المفارقة وأربطها بالأدلة التي تشير إلى أن الدوبامين له دور مشترك في البحث عن الغذاء القهري والدواء الإلزامي إن البحث عن السؤال المتعلق بأي من الأدوار - الدافع أو التعزيز - يعتمد على نظام الدوبامين.
التحفيز الكهربائي المهاد الجانبي
في 1950s ، تم تسمية ما تحت المهاد الجانبي بمركز المتعة من قبل البعض (10) ومركز الجوع من قبل الآخرين (11). التحفيز الكهربائي لهذه المنطقة كان مجزيا ؛ في غضون دقائق ، يمكن لهذا التحفيز أن ينشئ ضغطًا إلزاميًا بمعدلات تصل إلى عدة آلاف من الردود في الساعة (12). أثبتت الخبرة المكتسبة في كسب مثل هذا التحفيز أيضًا وجود دافع مشروط لمقاربة الرافعة ، وقد يكون هذا الدافع كافياً للتغلب على الصدمة المؤلمة (12). وهكذا ، كان هذا التحفيز بمثابة مُعزز غير مشروط ، وعادات الاستجابة "الختمية" وكذلك رابطات التحفيز التي أثبتت ذراع الاستجابة كحافز حافز مشروط أثار النهج والتلاعب. من الدراسات المبكرة ، تم استنتاج أن الفئران تحب التحفيز وأن الرغبة في جعلها تريد المزيد (10)؛ أكدت دراسات التحفيز لدى مرضى الإنسان أن هذا التحفيز كان ممتعًا (13).
تحفيز هذه المنطقة يمكن أن يحفز السلوك أيضًا. كان العمل المبكر لهيس قد كشف أن تحفيز الدماغ الكهربائي يمكن أن يحفز التغذية القهريّة ، والتي تُعرف باسم "الشره المرضي"14). بعد اكتشاف مكافأة تحفيز الدماغ (15) ، سرعان ما اكتشف أن التحفيز في ما تحت المهاد الجانبي يمكن أن يحفز مثل هذه التغذية وكذلك المكافأة (16). في الواقع ، يمكن أن يؤدي التحفيز في مواقع المكافآت إلى تحفيز مجموعة متنوعة من السلوكيات البيولوجية النموذجية للأنواع ، مثل الأكل والشرب والهجوم المفترس والتزاوج (17). في العديد من الطرق ، تشبه تأثيرات التحفيز تأثيرات حالات الدوافع الطبيعية (18) ، ومن المعروف أن آثار التحفيز والحرمان من الغذاء تلخص (19). هذا ، إذن ، كان مفارقة المكافآت20)؛ لماذا يجب على الفئران الضغط على رافعة للحث على حالة مثل الجوع؟
الألياف حزمة forebrain الإنسي من المرور
تاريخياً ، كان السؤال الأول الذي طرحته مفارقة المكافآت الدافعة هو ما إذا كانت ركائز المهاد الجانبية الجانبية نفسها أو مختلفة متورطة في اثنين من آثار التحفيز. لم تكن هذه إمكانية سهلة لاستبعاد لأن التحفيز الكهربائي ينشط أنظمة الناقل العصبي المختلفة بشكل عشوائي إلى حد ما. منطقة التحفيز الفعالة ربما يكون قطرها ملليمتر (21, 22) وفي هذه المنطقة يميل التحفيز إلى تنشيط أي ألياف تحيط بقطب الإلكترود. ومع ذلك ، فإن الألياف ذات الأحجام المختلفة و الميالين لها خصائص استثارة مختلفة ، وكانت معلمات التحفيز المستخدمة في السلوكين مختلفة بعض الشيء (23, 24). على الرغم من أن نواة السرير في المهاد الجانبي الذي كان يُعتقد في البداية أنه المصدر الرئيسي للجوع والمكافأة ، فإن ألياف المرور لها عتبات تنشيط أقل بكثير من تلك الموجودة في الأجسام الخلوية ، ونواة السرير في المهاد الجانبي الوحشي يتم اجتيازها نظام الألياف 50 الذي يضم حزمة الدماغ الأمامي الإنسي (25, 26). لا يزال مجهول المصدر والأهداف المباشرة والناقل العصبي للمسار المنشط مباشرة (أو الممرات) لمكافأة تحفيز الدماغ والتغذية المستحثة عن طريق التحفيز ، لكن ألياف المرور متورطة بوضوح وتم تحديد العديد من خصائصها. ركائز محرك يشبه والآثار مجزية للتحفيز المهاد الجانبي لها خصائص مماثلة جدا.
أولاً ، كشفت الخرائط التشريحية أن الركيزة السفلية السفلية الجانبية لمكافأة تحفيز الدماغ والأكل الناجم عن التحفيز لها حدود متشابهة جداً للوساطة والظهرية والبطينية ومتجانسة داخل تلك الحدود (27, 28). علاوة على ذلك ، في حين تم تحديد الجزء السفلي المهاد فقط من حزمة الدماغ الأمامي الإنسي في البداية بالتغذية والمكافأة ، فإن تحفيز المزيد من الإسقاطات الذيلية للحزمة ، في منطقة tegmental البطنية ، يمكن أيضًا أن يكون مجزيًا (29-31) وحفز التغذية (32-34). داخل منطقة التجويف البطني ، تتطابق حدود مواقع التحفيز الفعالة بشكل وثيق مع حدود مجموعات خلايا الدوبامين التي تشكل أنظمة الدوبامين mesocorticolimbic و nigrostriatal (30). يمكن لتحفيز ساق المخيخ (وهو فرع أكثر ذيلية لحزمة الدماغ الأمامي الإنسي) أن يدعم التحفيز الذاتي والتغذية (35, 36). وهكذا إذا توسطت ركائز منفصلة في السلوكين ، فإن هذه الركائز لها مسارات تشريحية متشابهة بشكل ملحوظ وربما مكونات فرعية مماثلة.
على الرغم من عدم السماح بتمييز محتوى الناقل العصبي ، فإن الأساليب الفيزيائية - تقييم الآثار السلوكية للتغيرات المنهجية لمدخلات التحفيز - تسمح بدرجة كبيرة من التمايز بين الخصائص المحورية. لا تناقش الطرق على نطاق واسع في إدمان أو آداب التغذية.
أولاً ، تم استخدام تحفيز "النبض المزدوج" لتقدير فترات الانكسار وسرعات التوصيل للألياف "المرحلة الأولى" (مجموعات الألياف ذات الصلة بالمكافأة والتغذية التي يتم تنشيطها مباشرة بواسطة التيار المطبق في طرف القطب الكهربائي) ). تعتمد طريقة تقدير فترات الانكسار - الوقت اللازم لإعادة شحن الغشاء العصبي بعد استقطاب إمكانات الفعل - على الطريقة المستخدمة من قبل علماء الفيزياء الكهربية الذين يدرسون الخلايا العصبية المفردة. في حين أن هناك بعض التفاصيل الدقيقة التي يجب مراعاتها في الممارسة العملية ، فإن الطريقة واضحة جدًا من حيث المبدأ. عند دراسة الخلايا العصبية المفردة ، يقوم المرء ببساطة بتحفيز الخلايا العصبية مرتين ، وتغيير الفاصل الزمني بين المنبهات الأولى والثانية من أجل إيجاد الحد الأدنى للفاصل الزمني الذي لا يزال يسمح للخلية بالاستجابة للتحفيز الثاني. إذا تبع التحفيز الثاني الأول بسرعة كبيرة ، فلن يتعافى الخلايا العصبية من آثار الأول في الوقت المناسب للرد على الثاني. إذا جاءت النبض الثاني متأخرة بما فيه الكفاية ، فسوف يتعافى الخلايا العصبية بما فيه الكفاية من إطلاق النار الناجم عن النبضة الأولى لإطلاق النار مرة أخرى استجابة للثانية. يحدد الحد الأدنى الفاصل بين نبض للحصول على ردود على كل من النبضات "فترة الانكسار" من محور عصبي حفز.
من أجل الحصول على استجابات سلوكية لمستويات معتدلة من التحفيز الكهربائي ، يجب تحفيز أكثر من الألياف ويجب إعطاء أكثر من نبضة تحفيز ؛ يتم إعطاء مستويات أعلى من التحفيز للوصول إلى العديد من الألياف حول القطب ، وهناك حاجة إلى "قطارات" من نبضات التحفيز المتكررة لتنشيط هذه عدة مرات. في دراسات التحفيز الذاتي ، تُعطى قطارات التحفيز التي تبلغ مدتها 0.5 ثانية ؛ في دراسات التغذية المستحثة بالتحفيز ، يتم إعطاء قطارات التحفيز من 20 أو 30 ثانية. عادةً ما تستمر كل نبضة داخل قطار 0.1 msec فقط: طويلة بما يكفي لتنشيط الخلايا العصبية القريبة مرة واحدة ولكن ليس لفترة كافية لاستردادها وإطلاق النار مرة أخرى أثناء النبض نفسه. عادةً ما يتم إعطاء النبضات بترددات 25 – 100 Hz ، لذلك حتى في قطار التحفيز لمدة نصف ثانية ، هناك العشرات من النبضات المتكررة. تم تخطيط قطار بسيط من نبضات التحفيز في الشكل شنومكسا.
لتحديد فترات حرارية من الخلايا العصبية المرحلة الأولى ، والقطارات من يقترن نبضات (الشكل. 1B) ، بدلا من القطارات من نبضات واحدة (الشكل. 1A)، أعطي. يطلق على النبض الأول في كل زوج نبضة "C" أو "تكييف" ؛ يطلق على النبض الثاني في كل زوج نبضة "T" أو "اختبار" (الشكل. 1C). إذا اتبعت نبضات C عن كثب بواسطة نبضات T الخاصة بهم ، فإن نبضات T ستكون غير فعالة وسوف يستجيب الحيوان كما لو أنه تلقى فقط نبضات C. إذا تم تمديد الفاصل الزمني بين النبضتين C و T بشكل كافٍ ، فسيصبح نبض T فعالًا ويستجيب الحيوان ، الذي يحصل على المزيد من المكافآت ، بقوة أكبر. نظرًا لأن مجموعة الخلايا العصبية في المرحلة الأولى لديها مجموعة من فترات الانكسار ، فإن الاستجابات السلوكية للتحفيز تبدأ عندما تصل فترة التصوير المقطعي المحوسب إلى فترة الانكسار لألياف الألياف ذات الصلة ، وتتحسن كلما تم تمديد فترات التصوير المقطعي المحوري إلى أن تتجاوز فترة الانكسار ألياف أبطأ (الشكل. 1D). وبالتالي فإن الطريقة تعطينا خصائص فترة الانكسار للسكان أو السكان من الخلايا العصبية في المرحلة الأولى للسلوك المعني.
كما هو مبين في هذه الطرق ، فإن فترات الانكسار المطلق للألياف التي تتوسط مكافأة مكافأة تحفيز الدماغ السفلية الجانبية تتراوح بين 0.4 وحوالي 1.2 msec (37-40). الفترات الحرارية المطلقة للتغذية التي يسببها التحفيز هي أيضا في هذا النطاق (38, 40). لا يقتصر الأمر على اختلاف فترات الانكسار بين الشعبين ؛ لدى التوزيعتان شذوذ مماثل: في كل حالة ، لا يظهران أي تحسن في السلوك عند زيادة الفواصل الزمنية المقطعية بين 0.6 و 0.7 msec (39, 40). هذا يشير إلى أن هناك نوعين من السكان من الألياف المساهمة في كل السلوك: مجموعة فرعية صغيرة من الألياف سريعة جدًا (الفترات الحرارية تتراوح من 0.4 إلى 0.6 msec) ومجموعة فرعية أكبر من الألياف البطيئة (تتراوح الفترات الحرارية من 0.7 إلى 1.2 msec أو ربما أطول قليلاً). من الصعب أن نتخيل أن مجموعات مختلفة تتوسط في التأثيرات المجزية والمحفزة مثل التحفيز عندما تكون ملامح فترة الانكسار متشابهة إلى حد كبير ، ولكل منها انقطاع بين 0.6 و 0.7 msec.
دليل إضافي على ركيزة شائعة لتأثير التحفيز على المكافآت هو أن التحفيز في مواقع أخرى على طول حزمة الدماغ الأمامي الإنسي يمكن أن يحفز كلاً من التغذية (32-34, 40, 41) والثواب (29, 42-44). توزيعات فترة الانكسار للمكافأة والتغذية المستحثة بالتحفيز هي نفسها سواء أكانت الأقطاب المحفزة عند المستوى البطني أو المستوى المهاد الجانبي لحزمة الدماغ الأمامي الإنسي (40). يشير هذا بقوة إلى أن نفس المجموعتين الفرعيتين من ألياف المرور هي المسؤولة عن كلا السلوكين.
علاوة على ذلك ، بمجرد تحديد مسار الألياف التي تتوسط في تأثير التحفيز ، يمكن تحديد سرعات التوصيل لألياف المرحلة الأولى للسلوكين ومقارنتها (43). تشبه طريقة تقدير سرعات التوصيل طريقة تقدير فترات الانكسار ، ولكن في هذه الحالة يتم تسليم النبضات C في أحد مواقع التحفيز على طول مسار الألياف (على سبيل المثال ، تحت المهاد الجانبي) ويتم تسليم نبضات T في مكان آخر (على سبيل المثال ، المنطقة tegmental البطني). هذا يتطلب تحفيز الأقطاب الكهربائية التي تتماشى مع استقطاب نفس المحاور في نقطتين على طول طولها (45). عندما يتم العثور على زوج من الأقطاب الكهربائية محاذاة على النحو الأمثل على طول الألياف للحصول على مكافأة ، فإنها تتحول أيضا إلى محاذاة الأمثل على طول الألياف للتغذية الناجم عن التحفيز (33). هنا ، عند إعطاء نبضات مقترنة ، يجب السماح بفترة أطول بين النبضات C والنبضات T قبل أن تصبح نبضات T فعالة. هذا لأنه ، بالإضافة إلى وقت التعافي من الانكسار ، يجب إتاحة الوقت لتوصيل جهد العمل من طرف إلكترود إلى طرف آخر (43, 45). من خلال طرح فترة الانكسار (التي يتم تحديدها بواسطة تحفيز الإلكترود المفرد) من الفاصل المقطعي الحاسم للنبضات المعطاة في الأقطاب الكهربائية المختلفة ، يمكننا تقدير مدى أوقات التوصيل واستخلاص مجموعة من سرعات التوصيل لسكان ألياف المرحلة الأولى. أظهرت الدراسات التي تستخدم هذه الطريقة أن ألياف المكافأة المستحثة بالتحفيز لها نفس سرعات التوصيل نفسها أو متشابهة تمامًا مثل ألياف التغذية المستحثة بالتحفيز (33). وبالتالي ، لا يمكن حل مفارقة القيادة والمكافأة بسهولة على أساس الحدود ، أو فترات الانكسار ، أو سرعات التوصيل ، أو مسار توصيل الركائز من أجل التأثيرات المجزية والمحفزة للحث على التحفيز الكهربائي تحت المهاد الجانبي ؛ بدلاً من ذلك ، يبدو أن آلية تأثيرات القيادة الناتجة عن تحفيز حزمة الدماغ الأمامي الإنسي هي إما مماثلة أو مشابهة بشكل ملحوظ لآلية التأثيرات المعززة للتحفيز.
تشير الأدلة الدوائية أيضًا إلى وجود ركيزة شائعة لمكافأة تحفيز الدماغ والتغذية التي يحدثها التحفيز ؛ يشير هذا الدليل إلى تورط مشترك بين الخلايا العصبية الدوبامين ، والخلايا العصبية التي لا تتمتع بفترة الانكسار وخصائص سرعة التوصيل لألياف المرحلة الأولى من حزمة الدماغ الأمامي الإنسي ولكنها من المفترض أن تكون ألياف المرحلة الثانية أو المرحلة الثالثة في اتجاه مجرى النهر من الألياف النشطة مباشرة. أولاً ، يتم التخفيف من حدة كل من مضادات الدوبامين (المستحثة عن طريق التحفيز ومكافأة تحفيز الدماغ السفلية الجانبية).46-51). بالإضافة إلى ذلك ، يتم تسهيل كل منها عن طريق الحقن tegmental البطني من المورفين (52, 53) وموالات دلتا والأفيونية (54, 55) التي تنشط نظام الدوبامين (56). وبالمثل ، يتم تسهيل كلاهما بواسطة delta-9 tetrahydrocannabinol (57-59). في حين أن الأمفيتامين هو دواء لفقدان الشهية ، فإنه يعزز جوانب التغذية المستحثة بالحفز (60) وكذلك مكافأة تحفيز الدماغ (61) ، خاصةً عندما يتم حقنها في النواة المتكئة (62, 63).
التفاعلات مع نظام الدوبامين
كيف تتفاعل ألياف المرحلة الأولى من تحفيز الدماغ مع نظام الدوبامين؟ تشير دراسة أخرى لتحفيز ثنائي القطب إلى أن ألياف المرحلة الأولى تتساقط ذيليًا من مكان ما إلى منطقة ما تحت المهاد الجانبية ، باتجاه أو من خلال المنطقة tegmental البطنية حيث ينشأ نظام الدوبامين. يتم تطبيق التحفيز مرة أخرى باستخدام قطبين محاذاة للتأثير على نفس الألياف في نقاط مختلفة بطولهما ، ولكن في هذه الحالة يتم استخدام أحد الأقطاب الكهربائية كاثود (حقن الكاتيونات الموجبة للحقن) لاستقطاب محاور عصبية في طرف القطب الكهربائي والآخر هو يستخدم كأنود (جمع الكاتيونات) لفرط قطب المحاور نفسها في نقطة مختلفة على طول طولها. نظرًا لأن الدافع العصبي يتضمن الحركة لأسفل محور عصبي لمنطقة الاستقطاب التدريجي ، فإن الدافع يفشل إذا دخل إلى منطقة فرط الاستقطاب. عندما يحفز التحفيز الأنودى التأثيرات السلوكية للتنبيه الكاثودى فهذا يعنى أن الأنود يقع بين الكاثود ونهاية العصب. عن طريق التبديل بين التحفيز الكاثودى والحصار الأنودى بين موقع القطبين وتحديد التكوين الفعال من الناحية السلوكية ، يمكننا تحديد اتجاه توصيل ألياف المرحلة الأولى. يشير هذا الاختبار إلى أن الجزء الأكبر من الألياف المحفزة يوجه رسائل المكافأة في الاتجاه الذري المنحدر ، باتجاه المنطقة tegmental البطنية (64). في حين لا يزال يتعين تحديد أصل أو أصول النظام ، هناك فرضية واحدة هي أن ألياف المرحلة الأولى الهابطة تنتهي في منطقة tegmental البطنية ، متشابكة على خلايا الدوبامين هناك.65)؛ هناك فرضية أخرى وهي أن ألياف المرحلة الأولى تمر عبر المنطقة tegmental البطنية وتنتهي في نواة tegmental pedunculopontine ، والتي تنتقل مرة أخرى إلى خلايا الدوبامين (66). وفي كلتا الحالتين ، يشير قدر كبير من الأدلة إلى أن المجموعات السكانية الفرعية نفسها أو متشابهة جدًا من ألياف حزم الدماغ الأمامي الإنسي (67حمل كل من التأثيرات المجزية وأيضًا التأثيرات المحفزة للقيادة من التحفيز المهاد الجانبي الوحشي نحو المنطقة tegmental البطنية ، وأن الخلايا العصبية الدوبامين في المنطقة tegmental البطنية هي حلقة حرجة في المسار المشترك النهائي لكلا آثار التحفيز.
التغذية المستحثة بالعقاقير والمكافأة
مفارقة حملة المكافآت ليست فريدة من نوعها لدراسات السلوك الناجم عن التحفيز الكهربائي ؛ مثال آخر ينطوي على السلوك الناجم عن الحقن الدقيقة للعقاقير. على سبيل المثال ، سوف تضغط الفئران على الضغط أو الوخز بالإبر لإدارة الحقن الدقيقة من المورفين (68, 69) ، أو endomorphin mu الأفيون الداخلي (70) في المنطقة tegmental البطني. يتعلمون أيضًا الإدارة الذاتية لمواد الأفيون ومو دلتا الانتقائية DAMGO و DPDPE في منطقة الدماغ هذه (71). الأفيون mu و delta يكافئان بما يتناسب مع قدراتهما على تنشيط نظام الدوبامين ؛ تكون المواد الأفيونية mu أكثر من 100 مرات أكثر فعالية من المواد الأفيونية دلتا في تنشيط نظام الدوبامين (56) وبالمثل ، تكون مرات 100 أكثر فاعلية كمكافآت (71). وبالتالي فإن الأفيونيات ومو دلتا لهما أفعال مجزية منسوبة إلى التنشيط (أو ، على الأرجح ، التخليق)72]) من أصول نظام الدوبامين mesocorticolimbic. تحفز الحقن المباشر للأفيونيات في منطقة التجويف البطني أيضًا على تحفيز التغذية في الفئران المشبعة وتعزيزها في الجياع. يتم إحداث التغذية عن طريق الحقن tegmental البطني لأي من المورفين (73-75) أو مو أو دلتا المواد الأفيونية (76, 77). كما هو الحال بالنسبة لآثارها المجزية ، فإن mu opioid DAMGO هي 100 أو أكثر من مرات أكثر فعالية من DPDPD دلتا في تحفيز التغذية (77). وهكذا ، مرة أخرى ، يمكن تحفيز كل من المكافأة والتغذية عن طريق التحكم في موقع دماغ شائع ، باستخدام ، في هذه الحالة ، عقاقير أكثر انتقائية بكثير من التحفيز الكهربائي لتفعيل العناصر العصبية المحددة.
مثال آخر ينطوي على منبهات للناقل العصبي GABA. Microinjections من GABA أو GABAA ناهض muscimol في الذيلية ولكن ليس جزء منقاري من المنطقة tegmental البطني للحث على تغذية الحيوانات في sated (78). وبالمثل ، فإن حقن muscimol في الذيلية ولكن ليس في المنطقة tegmental البطينية مجزية (79). GABAA الخصوم هي أيضا مجزية (80) ، ويسبب النواة ارتفاعات الدوبامين (81)؛ في هذه الحالة يكون موقع الحقن الفعال هو منقاري وليس ذيلي منطقة tegmental البطنية ، مما يشير إلى معارضة أنظمة GABAergic منقاري والذيلية. لم يتم فحص التغذية بعد مع مضادات GABA-A في هذه المناطق.
وأخيرا القنب النظامية (82) والقنب المجهري حقن في المنطقة tegmental البطني (83) يعززون في تعاطي القنب الحقاني والنظامي الخاص بهم ، كما يعزز التغذية الناجم عن التحفيز الكهربائي المهاد الجانبي (84). مرة أخرى ، نجد الحقن التي تكون مجزية وكذلك تحفيزية للتغذية. مرة أخرى ، تورط نظام الدوبامين mesocorticolimbic ؛ في هذه الحالة تكون القنب فعالة (كمكافآت ، على الأقل) في منطقة tegmental البطنية ، حيث تتفاعل مع المدخلات إلى نظام الدوبامين وتؤدي إلى تنشيطه (85, 86).
تشير الدراسات التي تمت مراجعتها أعلاه إلى وجود نظام تنازلي في حزمة الدماغ الأمامي الإنسي في الين ويانغ الدافع: الدافع إلى العمل من خلال الوعد بمكافأة قبل اكتسابه ، وتعزيز رابطات الاستجابة والتحفيز الحديثة في الوقت المناسب مكافأة ، بمجرد الحصول عليها. هذا النظام يتنبأ من المهاد الجانبي نحو نظام الدوبامين - من المفترض أن يكون متشابكًا إما عليه أو على مدخلات منه - مما يلعب دورًا مهمًا (على الرغم من أنه ربما ليس ضروريًا)87, 88)) ، دور في التعبير عن كل هذا الدافع (46) وهذا التعزيز (50).
فرضية
كيف يمكن إشراك نظام الدوبامين ، وهو نظام متورط في كل من العواقب التي تشكل عادة لاستهلاك المخدرات التي تسبب الإدمان على الغذاء ، وكذلك في الدافع السابق للحصول على هذه المكافآت؟ الاحتمال الأكثر وضوحا هو أن نظم الدوبامين الفرعية المختلفة قد تخضع لهذه الوظائف المختلفة. إن النظم الفرعية قد تخدم وظائف مختلفة يقترح ، أولاً ، التمايز الاسمي للأنظمة nigrostriatal و mesolimbic و mesocortical والنظم الفرعية داخلها. يرتبط نظام المواليد التقليدي تقليديًا ببدء الحركة ، في حين يرتبط نظام الميزوليمبيك تقليديًا بالمكافأة (89, 90) وتحفيزية (91) وظيفة (لكن انظر [92]). يتورط النظام mesocortical أيضا في وظيفة المكافأة (93-95). يستجيب الجسم البطني (الصدفي) والجانب البطني (الأساسي) والظهري الظهري - حقول المطراف الرئيسية للدوبامين - بشكل مختلف لأنواع مختلفة من المكافآت والتنبؤات بالمكافآت (96-101). يقترح أيضًا أن النظم الفرعية المختلفة قد تخدم وظائف مختلفة من خلال حقيقة أن هناك فئتين عامتين من مستقبلات الدوبامين (D1 و D2) ومساران للإخراج الهجين (مباشر وغير مباشر) يعبران عنهما بشكل انتقائي. ومع ذلك ، هناك احتمال آخر مثير للاهتمام يتمثل في أن الخلايا العصبية الدوبامين نفسها قد تخضع للحالات المختلفة عن طريق استخدام أنماط إشارات عصبية مختلفة. ربما يكون التمييز الأكثر إثارة للاهتمام في الاهتمام هو التمييز بين حالتين نشاط الخلايا العصبية الدوبامين: حالة منظم ضربات القلب وحالة الانفجار التدريجي (102).
إن الحالة العصبية للانفجار التدريجي لخلايا الدوبامين هي الإخلاص الزمني للإشارة إلى وصول المكافآت أو مكافأة المتنبئين (103). انفجرت الخلايا العصبية الدوبامين مع الكمون القصير عند اكتشاف المكافآت أو المتنبئين بالمكافآت. نظرًا لأن الخلايا العصبية الدوبامين لا تستجيب للمكافآت إلا عندما تكون غير متوقعة ، مما يؤدي إلى تحويل استجابتها إلى المتنبئين عندما يتنبأ التوقع ، فقد أصبح من المتكرر رؤية المكافأة والتنبؤ بالمكافأة تعاملان كأحداث مستقلة (103). وجهة نظر بديلة هي أن متنبئ المكافأة ، من خلال تكييف بافلوفان ، يصبح مُعززًا مشروطًا ومكونًا مشروطًا لحدث المكافآت الصافي (104): في الواقع ، تصبح الحافة الرائدة في المكافأة (105, 106). إنه التأثير الذي تشكله عادة المكافآت - سواء أكانت مكافآت غير مشروطة أو مشروطة (متنبئات المكافآت) - التي تتطلب التسليم قصير الأجل أو طارئ أو التسليم الطارئ. تعتبر المكافآت التي يتم تسليمها فور الرد أكثر فعالية من المكافآت التي يتم تسليمها حتى بعد ثانية واحدة ؛ تأثير المكافأة يتحلل بشكل زائدي كدالة تأخير بعد الاستجابة التي تكسبه (107). من المعروف أن التنشيط التدريجي لنظام الدوبامين ينشأ عن طريق إدخالين مثيرين: الجلوتامات (108) والأسيتيل كولين (109). يشارك كل من هذه العناصر في التأثيرات المجزية للكوكايين المكتسب: كل من مدخلات الجلوتامير والكولين في نظام الدوبامين ينجم عن كل من توقع مكافأة الكوكايين ، ويضيف كل من هذه المدخلات إلى التأثيرات المجزية الصافية للكوكايين نفسه (110, 111).
من ناحية أخرى ، فمن التغييرات البطيئة في إطلاق منظم ضربات القلب منشط للخلايا العصبية الدوبامين والتغيرات في تركيز الدوبامين خارج الخلية التي تصاحبها والتي من المرجح أن ترتبط مع التغيرات في حالة تحفيزية التي تصاحب الرغبة الشديدة في الغذاء أو المخدرات. على عكس التعزيز ، لا تعتمد حالات التحفيز على زمن الاستجابة وتوقيت الاستجابة الطارئة. يمكن للحالات التحفيزية أن تتطور تدريجياً ويمكن أن تستمر لفترات طويلة ، ومن المرجح أن تعكس هذه الخصائص الزمنية التغيرات البطيئة في معدل إطلاق منظم ضربات القلب لخلايا الدوبامين العصبية والتغيرات البطيئة في مستويات الدوبامين خارج الخلية. الآثار التحفيزية لرفع مستويات الدوبامين (112) ربما يتم توضيحها بشكل أفضل في نموذج إعادة الاستجابة للإدارة الذاتية للغذاء والدواء (113) ، حيث يمكن أن تستفز الحيوانات التي خضعت للتدريب على الانقراض من خلال الضغط المعتدل في صدمة القدم ، أو الطعام أو تحضير العقاقير ، أو الإشارات الحسية المتعلقة بالغذاء أو المخدرات لتجديد البحث عن الغذاء أو المخدرات. كل هذه الاستفزازات - إجهاد الصدمة (114)، طعام (115) أو المخدرات (116) فتيلة ، والغذاء (97) أو المخدرات (110, 111, 116) العظة ذات الصلة - يرفع مستويات الدوبامين خارج الخلية لمدة دقائق أو عشرات الدقائق. وبالتالي فإن التغييرات في إطلاق منظم ضربات القلب للخلايا العصبية الدوبامينية هي على الأرجح الصلة بين الدافع لبدء استجابات علمية للغذاء أو العقاقير التي تسبب الإدمان.
في حين أن توضيحات مفارقة المكافأة على المكافآت لا تزال غير مؤكدة ، فإن الدراسات التي تمت مراجعتها أعلاه تشير بقوة إلى أن وظائف المكافآت والمكافآت تتم بوساطة نظام مشترك لألياف الدماغ الأمامي الإنسي التي تعمل ، بشكل مباشر أو غير مباشر ، على تنشيط أنظمة الدوبامين في الدماغ المتوسط. أبسط فرضية هي أن الدوبامين يخدم وظيفة الإثارة العامة التي تعد ضرورية لكل من القيادة والتعزيز. وهذا يتفق مع حقيقة أن الدوبامين خارج الخلوي ضروري لجميع أنواع السلوك ، كما تؤكده أكينسيا الحيوانات التي تعاني من نفاد الدوبامين شبه الكلي (117). الزيادات في منشط مستقل عن الاستجابة في مستويات الدوبامين خارج الخلية (المرتبطة بزيادة إطلاق منشط لنظام الدوبامين) تسبب الزيادات في النشاط الحركي العام ، ربما ببساطة عن طريق زيادة وضوح المحفزات الجديدة والمشروطة التي تثير استجابات بافلوفيان الاستقصائية والتعلمية مفيدة (118-120). في هذا الرأي ، فإن الزيادات في مستويات الدوبامين المنشطة الناتجة عن محفزات تنبؤية عن طريق الغذاء أو العقاقير ترتبط بشكل متكرر بالرغبات الذاتية أو "الرغبة". الزيادات الطارئة على الاستجابة في مستويات الدوبامين اللحظية المرتبطة بالإطلاق التدريجي لختم نظام الدوبامين في التحفيز و جمعيات الاستجابة ، من خلال تعزيز دمج التتبع الذي لا يزال نشطًا والذي يتوسط في الذاكرة قصيرة المدى لهذه الجمعيات (121, 122). بينما يرى هذا الرأي أن تقلبات الدوبامين خارج الخلية تتوسط في كل من تأثيرات القيادة والتعزيز ، إلا أنها تؤكد أن تأثيرات التعزيز أساسية ؛ فقط بعد أن يرتبط مشهد الطعام أو ذراع الاستجابة بالتأثيرات المعززة لهذا الطعام أو المخدرات التي تسبب الإدمان ، يصبح الطعام أو الرافعة بمثابة حافز تحفيزي تحفيزي يمكنه في حد ذاته تحفيز نهج الشغف والاستنباط. الحجة هنا هي أن التأثيرات المعززة لطعام معين أو دواء معين هي التي تحدد الرغبة الشديدة لهذا الغذاء أو الدواء.
تعليقات ختامية
لا يقتصر الأمر على أن الإفراط في تناول الأطعمة عالية الطاقة يصبح إلزاميًا ويتم الحفاظ عليه في مواجهة عواقب سلبية تشير إلى أن الإفراط في تناول الطعام يأخذ خصائص الإدمان. من الصعب أن نتخيل كيف كان الانتقاء الطبيعي قد يؤدي إلى آلية منفصلة للإدمان عندما تكون المصادر المخصبة للأدوية والقدرة على تدخينها أو حقنها بتركيز عالٍ أحداثًا حديثة نسبيًا في تاريخنا التطوري. يتطلب البحث عن المخدرات والبحث عن الطعام نفس الحركات المنسقة ، وبالتالي فإن آلياتها تشترك في مسار مشترك نهائي. ترتبط كل منها مع الرغبة الشديدة الذاتية وكل منها يخضع للشبع لحظة. يتضمن كل منها دارات الدماغ الأمامي التي تسهم بشكل مهم في كل من التحفيز والتعزيز ، دوائر متورطة بقوة في إرساء عادات مفيدة إلزامية (12, 123-125). بينما يوجد قدر كبير من الاهتمام بما يمكن أن نتعلمه عن السمنة من دراسات الإدمان (126) ، سيكون من المثير للاهتمام أيضًا معرفة ما يمكن أن نتعلمه عن الإدمان من دراسات السمنة وتناول الطعام. على سبيل المثال ، اقترحت الخلايا العصبية للأوركسين / hypocretin تحت الجلد أدوارًا في التغذية (127) والثواب (128) ومن المعروف أن مكافأة تحفيز الدماغ (129) ، مثل مكافأة الطعام (130) يمكن تعديلها بواسطة هرمون الشبع المحيطي هرمون ليبتين. طرق البصريات الجديدة (131) السماح بالتنشيط الانتقائي للدوائر التحفيزية أكثر مما يفعل التحفيز الكهربائي ، ومن المأمول أن هذه الأساليب يمكن أن تقدم فهمنا للأدوية القهري للأدوية والإفراط في تناول الطعام القهري وحل مفارقة دافع المكافآت.
شكر وتقدير
تم دعم إعداد هذه المخطوطة في شكل راتب من قبل برنامج البحوث داخل الأسطح ، المعهد القومي للعجز عن تعاطي المخدرات ، المعاهد الوطنية للصحة.
الحواشي
افصاحات مالية
لا يبلغ المؤلف عن أية مصالح مالية طبية أو تضارب محتمل في المصالح.
إخلاء مسؤولية الناشر: هذا ملف PDF لمخطوطة غير محررة تم قبولها للنشر. كخدمة لعملائنا نحن نقدم هذه النسخة المبكرة من المخطوطة. ستخضع المخطوطة لنسخ وتنضيد ومراجعة الدليل الناتج قبل نشره في شكله النهائي القابل للامتثال. يرجى ملاحظة أنه أثناء اكتشاف أخطاء عملية الإنتاج قد يتم اكتشافها والتي قد تؤثر على المحتوى ، وتتنافي جميع بيانات إخلاء المسؤولية القانونية التي تنطبق على المجلة.
مراجع حسابات