التغذية والمكافأة: وجهات نظر من ثلاثة نماذج من الفئران من الشراهة عند تناول الطعام (2012)

ريبيكا إل كوين,¹ نيكول ام افينا,^2,3 و ماري م. بوغيانو⁴

ركزت الأبحاث على فهم كيف يمكن أن يؤثر الإفراط في الأكل على آليات مكافأة الدماغ والسلوكيات اللاحقة ، سواء قبل البحث السريري أو في إعدادات الأبحاث السريرية. هذا العمل مدفوع جزئيا بالحاجة إلى كشف المسببات والعلاجات الممكنة لوباء السمنة المستمر. ومع ذلك ، يمكن أن يؤدي الإفراط في تناول الطعام أو سلوك التغذية غير التبادلية إلى حدوث استقلالية عن السمنة. إن عزل متغير الإفراط في تناول الطعام الناتج عن زيادة وزن الجسم أمر ذو فائدة كبيرة ، حيث أنه من المعروف أن زيادة وزن الجسم أو السمنة يمكن أن يولّد آثاره الضارة على علم وظائف الأعضاء والعمليات العصبية والسلوك. في هذا الاستعراض ، نقدم بيانات من ثلاثة نماذج حيوانية مختارة لسلوك التغذية غير المتوازنة ذات الوزن الطبيعي والتي تأثرت بشكل كبير من قبل مهنة Bart Hoebel 40 + -yr التي تدرس التحفيز والتغذية والتعزيز والآليات العصبية التي تشارك في تنظيم هذه العمليات. أولاً ، تم وصف نموذج لسرط أسنان السكر (Avena / Hoebel) ، حيث تقوم الحيوانات ذات الوصول المتكرر والمتقطع إلى محلول السكر بتطوير السلوكيات وتغييرات الدماغ التي تشبه تأثيرات بعض أدوية الإساءة ، التي تعمل كنموذج حيواني أول من إدمان الغذاء. ثانياً ، تم وصف نموذج آخر (بوجيانو) حيث يمكن لتاريخ الحمية الغذائية والإجهاد أن يديم المزيد من الإكثار من تناول طعام مستساغ وغير مستساغ. بالإضافة إلى ذلك ، تم وصف نموذج (Boggiano) الذي يسمح بتصنيف الحيوانات على أنها ذات نمط ظاهري مقابل الشراهة. وأخيرًا ، تم وصف نموذج الوصول المحدود (Corwin) الذي تقوم فيه الجرذان المحرومة من الطعام والتي لها وصول محدود ومتقطع لأطعمة غنية بالدهون بتطوير سلوكيات من نوع الشراهة. هذه النماذج تعتبر ضمن سياق آثارها على أنظمة مكافآت الدماغ ، بما في ذلك الدوبامين ، والمواد الأفيونية ، والأنظمة الكولينية ، السيروتونين ، و GABA. بشكل جماعي ، تُظهر البيانات المشتقة من استخدام هذه النماذج بوضوح أن العواقب السلوكية والعصبية الناجمة عن الإطعام على طعام مستساغ ، حتى عندما يكون وزن الجسم طبيعيًا ، تختلف عن تلك الناتجة عن مجرد استهلاك الطعام المستساغ في عدم الإطعام. الطريقة. قد تكون هذه النتائج مهمة في فهم كيفية تأثير الإفراط في التأثير على السلوك وكيمياء الدماغ.

نتائج bingeing السكر في السلوكيات مثل الإدمان

كانت هناك حكايات قصصية يدعي فيها الناس أنهم "مدمنون" على أطعمة معينة ، وهذا الإدمان يتجلى على الإفراط في تناول الطعام ، والشعور بالضيق عندما لا يتوفر طعام مستساغ ، ويشتاق إلى أطعمة معينة [9]. تميل هذه الإدمانات الغذائية إلى التركيز على أطعمة مستساغة للغاية ، أو طاقة كثيفة ، أو لبعض الناس ، كربوهيدرات منقحة. مثل الكثير من الأشخاص المدمنين على المخدرات ، أولئك الذين يشعرون بأنهم مدمنون على بعض الأطعمة يجدون صعوبة في إيقاف الإفراط في تناول الطعام ، الأمر الذي يمكن أن يؤدي في النهاية إلى زيادة وزن الجسم لدى بعض الأفراد.

على الرغم من أن المصطلح "إدمان الغذاء" غالباً ما يستخدم بالعامية ، إلا أن تعريفه العلمي قد ظهر الآن ، والأدلة تتراكم للإشارة إلى أن الإفراط في تناول بعض الأطعمة تحت ظروف محددة يمكن ، في الواقع ، أن ينتج سلوكيات وتغيرات في الدماغ تشبه الإدمان. على غرار الدولة. يستخدم مدمنو الأغذية المكررة الذين حددوا أنفسهم الطعام في العلاج الذاتي ؛ يأكلون عندما يشعرون بالتعب أو القلق أو الاكتئاب أو الانفعال من أجل الهروب من حالة مزاجية سلبية9]. لوضع إرشادات لتحديد هؤلاء الأفراد ، تم تطوير مقياس ييل للادمان على الغذاء. هذا الصك هو أول مقياس يتم التحقق منه من خلال القياس النفسي ، ويضع معايير الاعتماد على الغذاء ، بناءً على تعديلات لمعايير الدليل الرابع للإعتماد على المادة [10]. بالإضافة إلى وضع معايير سلوكية محددة بوضوح ، تدعم دراسات الدماغ والوراثة فكرة أن الاستهلاك المفرط للطعام اللذيذ له نفس درجة التشابه مع الإدمان. ترتبط النتائج على مقياس ييل للادمان الغذائي بزيادة التنشيط للقشرة الحزامية الأمامية والقشرة المتوسطة المدارية الوسطى واللوزة الدماغية ، المناطق المرتبطة بالدوافع ، استجابة لتوقعات الطعام المستساغ [11]. يمكن استهلاك الأطعمة التي هي مستساغة بشكل خاص تنشيط هذه المناطق الدماغ نفسه [11, 12] ، والتي قد تكمن وراء الجوانب المعرفية من حنين الطعام. علاوة على ذلك ، تكشف فحوصات PET أن الأشخاص البدينين يظهرون انخفاضًا في وزن المخطط D₂ توفر المستقبِل المرتبط بوزن الجسم للموضوع [13] وهي تشبه إلى حد كبير التخفيضات المبلغ عنها في مدمني المخدرات [14]. علاوة على ذلك ، ترتبط هذه التغييرات ارتباطًا وثيقًا بسلوك الأكل بنهم من وزن الجسم [15]. كما تبين أن الأشخاص الذين يتناولون الطعام يتناولون "اكتساب وظيفة" لجين مستقبلات mu-opioid ، والتي ترتبط مع درجات أعلى في مقياس تقرير ذاتي عن تناول طعام المتعة [16]. وقد وصفت عدة ورقات أخرى التداخلات القائمة بين الإدمان والإفراط في الأكل [17].

قد يتساءل المرء كيف يمكن أن يكون شيء غير ضار كغذاء مستساغ ، والذي يستهلكه الكثير من الناس على أساس منتظم دون أي آثار ضارة على الصحة أو الرفاه ، أقرب إلى دواء من سوء المعاملة. في هذا القسم ، ناقشنا نموذجًا حيوانيًا تم تطويره في مختبر هويبل يوضح الطرق التي يمكن أن يؤدي بها الطعام المستساغ إلى إنتاج سلوكيات في الجرذان تشبه تلك التي شوهدت مع مواد سوء المعاملة. هذا النموذج ، الذي تم تطويره وصقله في المرحلة النهائية من مهنة بارت ، هو النتيجة النهائية لسعي 20 + -على مدار العام لفهم ما إذا كان الطعام يمكن أن يتسبب في الإدمان أم لا. كما ورد في واحدة من أبحاثه المبكرة الدقيقة التي تم فيها الإبلاغ عن تأثيرات تناول الطعام على مستويات الدوبامين خارج الخلية في النواة المتكئة (NAc): "قد يكون تناول الطعام مسبباً للإدمان إلى الحد الذي يكون له تأثيرات مثل الكوكايين". ([18] ، ص. 1711). يوضح نموذج إدمان السكر بصيرة هذه الكلمات.

في هذا النموذج ، يتم الحفاظ على الفئران على الحرمان الغذائي 12-h اليومي ، يليها الوصول إلى 12-h إلى الجلوكوز 25٪ أو محلول السكروز 10٪ والقوارض [19, 20]. تم وصف النموذج بالتفصيل مسبقًا [20] ، وتناقش النتائج باستخدام هذا النموذج في المراجعات السابقة [19, 21]. باختصار ، بعد بضعة أيام فقط من هذا الجدول الزمني ، تبدأ الفئران بتصعيد استهلاكها اليومي والاكتئاب على السكر ، كما يتهمها زيادة في تناول محلول السكر خلال الساعة الأولى من الوصول. بالإضافة إلى الشراهة عند بداية الوصول ، تتغير أنماط التغذية اليومية بحيث تأخذ الفئران وجبات أكبر من السكر طوال فترة الوصول مقارنة بحيوانات التحكم التي تغذي السكر. libitum الإعلانية. عندما تدار نالوكسون - مضاد مستقبلات الأفيون ، تظهر علامات جسدية للانسحاب ، مثل الأحاديث عن الأسنان ، الرجفة الأمامية ، وهزات الرأس في الفئران التي تناولت الإفراط في تناول السكر [22]. وتبدي الجرذان التي تشبه السكر أيضًا سلوكًا شبيهًا بالقلق ، ويتم قياسه من خلال تقليل الوقت المنقضي على الذراع المكشوفة للمضخم الزائد المرتفع. تظهر أيضًا علامات الانسحاب الشبيهة بالأفيون تلقائيًا (أي بدون معالجة النالوكسون) ، عندما تتم إزالة جميع الأطعمة لـ 24 h [19, 22]. كما تظهر جرذان السكر الشراغ علامات زيادة الدافع للحصول على السكروز. ضغطت ذراع الفئران للحصول على نسبة السكر في 23٪ في اختبار بعد WW من 2 من الامتناع عن ممارسة الجنس قبل [23] ، في حين أن مجموعة التحكم التي كانت تتضمن 0.5-h وصولًا يوميًا إلى السكر يليها WNXX من الامتناع عن ممارسة الجنس لم تظهر التأثير. هذا يشير إلى تغيير في التأثير التحفيزي للسكر الذي يستمر طوال فترة طويلة من الامتناع عن ممارسة الجنس ، مما يؤدي إلى تحسين تناول. وتشير النتائج أيضًا إلى أن نوبات تناول السكر القصيرة نسبيًا لا تكفي لإنتاج مدخول معزّز بعد الامتناع عن ممارسة الجنس ، ولكن الحاجة إلى الوصول المحدود في شكل تناول مطول لنمط الشراهة اليومي ضروري لإنتاج التأثير.

بالإضافة إلى ذلك ، تشير دراسات أخرى إلى أن الجرذان التي تتغذى على السكر تظهر تداخلًا مع بعض أدوية إساءة الاستخدام. فهي مفرطة النشاط استجابة للجرعة المنخفضة من الأمفيتامين التي لها تأثير ضئيل أو لا تأثير لها على الحيوانات الساذجة ، في حين أن الفئران التي تحافظ على جدول التغذية بالسكر غير أنها لا تعمل بشكل مفرط ، ولا الجرذان في مجموعات التحكم (على سبيل المثال ، الفئران المسموح لها الشراهة على تشاو فقط ، أو مع libitum الإعلانية الوصول إلى السكر وتشاو ، أو libitum الإعلانية الوصول إلى الطعام فقط) التي أعطيت جرعة التحدي من الأمفيتامين [24]. علاوة على ذلك ، عندما تضطر الجرذان إلى السكر ثم تضطر إلى الامتناع عن التدخين ، فإنها تظهر في وقت لاحق كمية أكبر من الكحول 9٪ مقارنةً بالمجموعات الضابطة التي تم الاحتفاظ بها سابقًا libitum الإعلانية السكروز و تشاو ، libitum الإعلانية تشاو أو الشراهة في الوصول إلى تشاو وحدها [25]. هذا يشير إلى أن تناول السكر المفرط المتقطع قد يكون بوابة لاستخدام الكحول. جنبا إلى جنب مع النتائج الكيميائية العصبية الموضحة أدناه ، تشير النتائج من هذا النموذج إلى أن الكبح على محلول السكر يؤثر على DA و mesolimbic النظم شبه الأفيونية ، مع التكيفات العصبية الناتجة التي تظهر كدليل على التبعية.

والقوة الواضحة لهذا النموذج هي أنه أول نموذج حيواني يتم فيه وصف مجموعة شاملة من المعايير المرتبطة بالإدمان عندما تأكل الفئران طعامًا مستساغًا. وهكذا ، يمكن أن يوفر أداة مفيدة لدراسة آليات الدماغ المرتبطة بنوبات تشبه الشرايين المتكررة ، وربما يساعد في تطوير العلاجات الدوائية التي تهدف إلى كبت تناول الطعام الشراهة ، أو ربما "الإدمان" للأطعمة المستساغة [26]. قد تثبت هذه العلاجات أنها مفيدة بشكل خاص بين السكان السريريين الذين يعبرون عن تعاطي المخدرات المصاحبة والاضطرابات الشراهة في الأكل [5, 6]. قوة أخرى لهذا النموذج (و ، في الواقع ، النماذج الأخرى الموصوفة في هذه المراجعة) هي أنه ، نظراً لأن الجرذان لا تتحمل زيادة الوزن ، يمكن عزل المتغير السلوكي للأكل الشوكي. هذا أمر مهم ، لأنه من المعروف أن تأثيرات السمنة يمكن أن تنقل التغيرات في الدماغ التي تؤثر على المكافأة [27]. وبالتالي ، من خلال عزل متغير الأكل بنهم من نتيجة زيادة وزن الجسم ، يمكن تحديد تأثيرات الطعام المشرب على الدماغ والسلوك.

أبلغت مختبرات أخرى عن نتائج تكميلية تشير إلى وجود علامات على الإدمان يمكن أن تظهر عند استخدام جداول وصول السكروز المتقطعة الأخرى. الوصول المتقطع للسكروز عبر الحواس مع الكوكايين28] ويسهل توعية الكاهنبيرول DA29]. أيضا ، تم الإبلاغ عن سلوك يشبه القلق في الفئران مع محدودية الوصول إلى نظام غذائي عالي السكروز [30]. وقد لوحظت تغييرات فسيولوجية وسلوكية أخرى تشير إلى وجود حالة سلبية في الفئران التي تستهلك السكر بشكل متقطع. على سبيل المثال ، تم الإبلاغ عن إزالة السكر لتقليل درجة حرارة الجسم31] والتحريض على علامات السلوك العدواني [32].

وهناك تاريخ من اتباع نظام غذائي + الإجهاد النتائج في الأكل بنهم

تم وصف نموذج HD + Stress بالتفصيل في مكان آخر [33, 34]. يلخص هذا النموذج العديد من خصائص الأكل الشراعي الإكلينيكي [35, 36[ويعزز التشنج من خلال الفئران المؤهبة لتاريخ الحمية (HD) والتوتر. لذلك ، فإنه من المناسب لدراسة الشره العصبي ، وفقدان الشهية العصبي الإفراط في التطهير ، و BED ، والتي عادة ما تكون مضغوطة بواسطة HD والإجهاد ، وتتميز بأفراط الشراهة [8, 37-40].

تتم مقارنة أربع مجموعات من جرذان الإناث الشابة: مجموعة مراقبة نقية (noHD + noStress) ، ومجموعة HD فقط (HD + noStress) ومجموعة ضغط فقط (noHD + Stress) والمجموعة التجريبية التي تقوم بتجميع الأكل بنهم ، HD + مجموعة الضغط. يتم محاكاة HD عن طريق إخضاع الجرذان لدورات من تقييد الغذاء وإعادة التغذية. يتم منحهم 66٪ من عناصر التحكم في COW لأيام 5 متبوعة بأيام 2 من libitum الإعلانية ملفات تعريف الارتباط أوريو (كطعام مستساغ) مع libitum الإعلانية تشاو ، ثم 4 أيام فقط libitum الإعلانية طعام. يحدث الاختبار على 12^th يوم من الدورة وبحلول ذلك الوقت قد استعادت مجموعات HD الوزن المفقود وتزن نفس الفئران noHD. يتم إعطاء الإجهاد مع 3 ثانية من صدمة القدم 0.6 mA قبل اختبار التغذية. تقضي الجرذان في حالة noStress وقتًا متساوًا في غرفة الصدمة بدون صدمة. أثناء اختبار التغذية ، لدى الفئران libitum الإعلانية كميات من ملفات تعريف الارتباط و chow في أقفاصهم المنزلية. بعد الدورة الثالثة للتقييد / التأكيد والإجهاد ، وبعد كل دورة بعد ذلك (تم الإبلاغ عن دورات 23 [41]) ، مجموعة HD + Stress تميز نفسها عن طريق تناول المزيد من الطعام إحصائيًا (من 30 - 100٪ المزيد من السعرات الحرارية من الطعام المستساغ مقابل المجموعات الثلاث الأخرى) ضمن 4 h الأول من اختبار التغذية على الرغم من حقيقة أنها لم تكن في حالة من الحرمان الغذائي33]. فئران الجرذان على الكوكيز ، وليس الطعام ، بما يتفق مع الأكل من أجل مكافأة مقابل الحاجة الأيضية33, 42] ، وتأكيد عدم وجود نقص في السعرات الحرارية من القيود / إعادة التغذية. والدليل الأكثر إقناعاً على أن الأكل بنهم لا يتم بشكل متجانس يحدث عندما تكون الفئران متوترة وتختبر أثناء الجوع (أثناء مرحلة تقييد السعرات الحرارية). تستهلك الفئران عالية الدقة مع أو بدون الإجهاد مزيدًا من الطعام عن طريق زيادة استهلاكها العادي من الطعام ، ولكن مجموعة الإجهاد HD + تتعدى هذا الإفراط في الأكسدة عن طريق استهلاك الأطعمة الأكثر استساغة بشكل كبير [43]. يشير [بكينغ] على طعام مستساغ مقابل [كو] ، ودراسات لاحقة مع عقارات [أوفيوإيدجيك] (يتناقش أدناه) أنّ الشراهة يأكل يكون مكافأة يحركها. الأكل من أجل المكافأة والتأثيرات المسببة للإجهاد (مقابل الجوع) هي سمة من سمات تناول الشراهة الإكلينيكية44-48]. تجدر الإشارة إلى أن جميع مجموعات المراقبة الثلاث دائمًا ما تأكل طعامًا أكثر استساغةً من الطعام المسمى Chow في ظل ظروف مفروزة ، وهو تأثير طبيعي تحركه درجة استساغة عالية من الكعك. ومع ذلك ، فإن الكمية المفرطة التي أظهرتها الجرذان HD + Stress غير طبيعية ، وتعتبر عملية التشويش في هذا النموذج عملية. عدلت عدة مجموعات أخرى نموذج الإجهاد + HD ، عن طريق تغيير طول كل مكون من الدورة ، ونوع الطعام الشراهة ، ونوع الإجهاد الذي يتم إجرائه ، وأنواع القوارض المستخدمة [60, 62, 91, 92, 182].

على الرغم من أن الإجهاد هو سبب هام ، فإن الجرذان تحتاج إلى ذلك ليس التعرض للإجهاد أو طعام مستساغ خلال دورات HD الأولية لاحداث الشراهة عند الحدوث49]. في حين أن العوامل الثلاثة ضرورية في نقاط لاحقة للتعبير عن الإفراط في تناول الطعام ، فإن التاريخ السابق للحرمان من الطاقة هو العامل الأكثر أهمية في تحوُّل الجرذان إلى الشراهة عند تناول الطعام [33]. تم تقديم تفسير علمي لارتباط بين الحمية والمكافأة لأول مرة من قبل بارت هوبيل: الحرمان من الطعام خفض بشكل كبير مستويات DA خارج الخلية في NAc [50]. كما وجد أن الجرذان عملت بجد لتحفيز الذات كهربائيا في الوطاء الجانبي عند الجوع [51[وأفادت بأن إعادة التغذية في حال كانت الفئران المحرومة من الطعام ترتفع بمستويات DA في غلاف NAc إلى مقادير تفوق فترة التغذية52]. ساعد هذا العمل في ترسيخ العلاقة العصبية الحيوية بين حالات التغذية والمكافأة ، واقترح آلية يمكن من خلالها أن يضفي HD عالما على الدماغ. ينتج HD عالما مقدونيا يتم عكسه بزيادة DA التي يوفرها الطعام. في الواقع ، وجد العمل اللاحق من مختبر Boggiano أن الجرذان مع HD وضعت تغييرات كيميائية عصبية وسلوكية تتفق مع andedonia على الرغم من توازن الطاقة العادي. كان هذا صحيحًا بغض النظر عن الخبرة مع أو بدون إجهاد [53] وما إذا كانت الجرذان متقطعة أو يومية أو لا تتعرض لأطعمة مستساغة خلال HD [53, 54]. الترجمة إلى البشر ، "الأطعمة المحظورة" (عادةً ما تكون طعامًا مستساغًا) يتم استهلاكها أثناء الشراهة55, 56]. إن الزيادة المصاحبة في DA ستجعل هذه الأطعمة أكثر تعزيزا للأفراد في حالة من الحرمان من الطاقة (أي خلال نظام غذائي منخفض السعرات الحرارية) ، مقارنة بالأفراد الذين يستهلكون نفس الأطعمة في حالة لا تعاني من حرمان من الطاقة.

بالإضافة إلى التأثير القوي الظاهر على HD عند تناوله لاحقًا ، تشير الأدلة الحديثة أيضًا إلى أن تناول الطعام بنهم قد يقلل من الإجهاد. هذه القيمة الإيجابية الإضافية ستجعل الإفراط في تناول الطعام أكثر صعوبة في الإطفاء. قام بارت هوبيل بالتنبؤ المبكر بأن "التحفيز الناتج عن الإجهاد لـ DA قد يسهل الدارات في NAc والمواقع الأخرى التي تعالج محفزات التغذية والاستجابات" ([57] ، ص. 182). وبالفعل ، فقد ثبت أن الإجهاد وتحديدًا الكورتيكوستيرون (CORT) يزيد من إطلاق DA في NAc [58, 59]. من بين العديد من الهرمونات الأيضية التي تم فحصها ، كشفت الدراسات التي أجريت في مختبر Boggiano وكذلك من قبل الآخرين الذين يستخدمون نموذج HD + Stress أن الارتفاعات في البلازما CORT ميزت الجرذان الأكل بنهم من مجموعات التحكم (بما في ذلك مجموعة NOHD + الإجهاد). تم العثور على هذا حتى عند استخدام الضغوطات البديلة. على سبيل المثال ، Cifani وآخرون. استخدم ضغطًا متشعبًا أكثر من صدمة القدم ، السماح للجرذان برؤية وامتصاص الطعام المستساغ (عجينة Nutella® / chow) ولكن دون السماح له بأكله لمدة دقيقة 15 [41, 60-62]. هذا يقدم إمكانية استهداف محور HPA لعلاج الشراهة عند تناول الطعام ؛ سيتم مناقشة هذا أدناه في قسم الكيمياء العصبية.

كانت النتيجة المثيرة للدهشة في نموذج HD + Stress أنه إذا أعطيت الجرذان HD + Stress لقمة من الطعام المستساغ ثم غادرت مع أي شيء آخر ، إلا أنها لا تزال مشتتة. في الواقع ، لقد استهلكوا كمية أقل من طعام الكاكاو بنسبة 160 من مجموعات التحكم التي كانت تستعد بشكل مماثل للطعام المستساغ43]. لوحظ وجود عمل مماثل للطعام المستساغ لتغذيته بشكل مفرط من الطعام العادي في الفئران غير المضغوطة بالدوران إذا كانت موجودة في مكان يحتوي على إشارات مسبقة مقترنة بفوائد غذائية مستساغة (أيضا Oreos) [63]. هذا الاستهلاك المتزايد حتى للطعام الأقل تفضيلاً الذي يمكن تحفيزه عن طريق تناول طعام مستساغ [64-67[، يعزى إلى العمليات المعرفية أعلى في البشر (على سبيل المثال ، أفكار هزيمة الذات أو تبريرات على زيادة الوزن أو الفشل في الالتزام بنظام غذائي))56, 68-70]. مما لا شك فيه أن العمليات المعرفية تلعب دوراً في إثارة الإفراط في تناول الطعام لدى البشر ، لكن تناول الطعام الشهي الذي تعرضه فئران HD + Stress الموصوفة يشير إلى أن الطعام المستساغ يمكن أن ينشط حركة انعكاسية قوية للإفراط في تناول الطعام ، وهو أمر يصعب التحكم فيه. السكريات والدقيق المكرر ، والدهون المشبعة ، ومستويات الصوديوم عالية ، هي مكونات مشتركة من الأطعمة الحديثة مستساغة [71-73] وربما يتصرف مثل بادئات المخدرات9, 10, 72-75]. في الدماغ المؤهب ، قد يؤدي مجرد كمية صغيرة إلى الانتكاس. قدم Hoebel بعض من أكثر البيانات الحيوانية إقناعاً لوجود "إدمان الغذاء" ، كما هو موضح في القسم السابق [18, 22, 76-78]. يجب أن تؤخذ في الاعتبار قوة الطعام المستساغ لتحريك الإفراط في تناول الطعام في هذا النموذج وغيره من نماذج الجرذ عند اتخاذ القرارات المتعلقة بإدخال مثل هذه الأطعمة في إدارة اضطرابات الأكل التي تتميز بالاكتئاب (مع ذلك ، انظر Murphy et al.، 2010 [79] ، فيما يتعلق بمعالجة القواعد الغذائية في علاج الشراهة عند تناول الطعام).

ملاحظة حول الفروق الفردية: أدلة من نموذج Binge-Bating Prone vs. Resistant

بين البشر ، وليس كل مع HD أو الذين يواجهون صدمة أو الإجهاد الشراهة على الطعام. من المعروف أن التجارب الوراثية وربما المبكرة في الحياة تزيد من خطر الأكل بنهم [80-83]. قد يكون الأمر نفسه صحيحًا بالنسبة للأكل الشراعي من أجل التعبير عنه في الجرذان بمجرد تعرضه للإجهاد والتوتر. في أثناء العمل مع نموذج HD + Stress ، لوحظ أن هناك فئران تأكل باستمرار تحت أو أعلى من متوسط ​​كمية الطعام المستساغ داخل مجموعة HD + Stress. ومن هنا ، إذا لم يكن الأمر بالنسبة لأكل الجرذان عند بعض الجرذان ، فإن المجموعة ربما لا تكون مختلفة عن الضوابط. لذلك ، تم دراسة هذا الاتساق داخل الجرذ في تناول الطعام المستساغ بشكل منهجي ، مما أدى إلى تطوير نموذج حيواني مختلف ، نموذج مقاومة الأكل الشراهة والأكل الشراهة (نموذج BEP / BER) [84].

تفاصيل حول هذا النموذج موصوفة في مكان آخر [84ولكن باختصار ، لوحظ أنه في حين تأكل فئران الإناث كميات متجانسة من الطعام ، عندما يكون الطعام المستساغ متاحًا (على سبيل المثال ، ملفات تعريف الارتباط Oreo) ، فإن ثلث الأطعمة التي تحتوي على كميات كبيرة من الطعام أقل استواءًا من الأطعمة الأقل لطهيًا الثالث (BERs) في أول 4 إلى 24 ساعة من الوصول إلى الغذاء مستساغًا ، علاوة على تناولهم المنتظم لـ chow [84]. مثل الطرز الأخرى الموصوفة هنا ، يتم إعطاء الطعام المستساغ بشكل متقطع مقابل كل يوم (2 - 3x في الأسبوع لـ 24 h). من المثير للاهتمام ، عندما تصاب بالذهول ، كلتا المجموعتين تقلل من الاستهلاك الكلي ولكن الانخفاض في معدلات الفائدة البيئية يرجع إلى تقليل تناول الطعام في حين أن معدل الخطأ في البواخر (BERs) يرجع إلى انخفاض استهلاك الغذاء المستساغ [84]. أيضًا في ظل الظروف المُحددة ، يتخطى عدد BEPs أكثر من BERs المستويات المتزايدة لصدمة القدم لـ M & Ms® مع BEPs التي تتحمل أيضًا مستويات صدمة أعلى من BERs لاسترداد M & Ms® [85]. إن الإفراط في تناول الطعام من BEPs لا يعمم فقط على الأطعمة الدهنية / الحلوة الأخرى [85-87] ولكن أيضًا للدهون غير المحلاة (مثل Crisco®) والحلويات غير الدسمة (على سبيل المثال ، Froot Loops®). علاوة على ذلك ، عندما يتم وضع الفئران BEP و BER على نظام السمنة التقليدي الناتج عن النظام الغذائي حيث تتوفر فقط الكريات عالية الدهون على أساس يومي88] ، نصف BEPs ونصف BERs يصبحون بدينين بينما النصف الآخر من BEPs و BERs يقاومون السمنة [84]. ومن ثم قد يكون هذا النموذج مفيدًا لاستكشاف الآليات التي تستند إلى ظروف سريرية مختلفة ، على سبيل المثال ، BED (تم تصميمها بواسطة BEPs المعرضة للسمنة) ، والبدانة غير BED (التي تم تصميمها من قبل BERs المعرضة للسمنة) ، الشره العصبي (تم تصميمه بواسطة BERs المقاوم للبدينة) والوزن الطبيعي لا يأكل الأفراد الأصحاء المضطربين (على غرار نماذج BERs البادية المقاومة).

بالإضافة إلى الاختلافات المتأصلة في النزعة الاستهلاكية لاستهلاك الطعام المستساغ ، قد تنشأ الاختلافات الفردية في سلوك تناول الطعام أيضًا عن التجارب البيئية في الحياة المبكرة. على الرغم من قوة نموذج HD + Stress للتغييرات في التلاعبات التجريبية من قبلنا والآخرين [33, 43, 53, 60-62, 89-92] ، لم نتمكن دائمًا من الحصول على الإفراط في تناول الطعام في الجرذان. أحيانًا ، لا يتمكن الآخرون أيضًا من الحصول على التأثير بصدمة القدم أو إذا فعلوا ذلك ، فقد تم تخفيف الأكل المفرط [91, 92]. وفي حين أن هذه المشكلة محبطة ، فإنها تمثل في الواقع فرصة سانحة للتحقيق في العوامل المؤهبة. ومن المثير للاهتمام ، هانكوك وآخرون. وجدت ، عند استخدام نموذج HD + الإجهاد ، هذا فقط الفئران المحرومة من لعق الأمهات والحلاقة كما الجراء في وقت لاحق binged بعد HD والإجهاد [92]. لم يحدث هذا إلا خلال فترة المراهقة وليس في مرحلة لاحقة من مرحلة البلوغ ، ولكنه كان متسقًا مع العمر البشري المعتاد للظهور بسبب اضطرابات الشدّ [bingeing-related] [8]. وبالمثل ، تظهر الجراء الفئران التي تعاني من انفصال الأمهات مبالغ مفرطة في تناول الطعام خلال مرحلة إعادة التغذية في دورة التقييد / إعادة التغذية في مرحلة المراهقة. هذه الفئران لديها أيضًا مستويات مرتفعة من CORT مقابل مجموعات غير مكتشفة في وقت مبكر [93, 94]. لقد تعلمنا منذ ذلك الحين أن مستعمرات القوارض التجارية ، حتى داخل شركات البائعين ، لا تتحكم في الاختلافات في عدد الجراء التي يتم رعايتها لكل أم أو غيره من عوامل التربية. حتى الإجهاد الناجم عن الشحن يمكن أن يكون له تأثيرات كامنة مختلفة على الحيوانات. هذه هي العوامل التي عرفت بأنها تؤثر على نتائج بروتوكولات تجريبية خاضعة للتحكم بشكل رائع95-100]. وبالنظر إلى ذلك ، لا يمكننا استبعاد احتمال أن تكون التجارب المبكرة في الحياة هي التي تقود الاختلافات في الاستهلاك الغذائي المستساغ في نموذج BEP / BER. باختصار ، يجب أن تؤخذ عوامل الإجهاد المبكرة في الحياة وربما أي اختلافات في النظام الغذائي ناتجة عن عوامل الإجهاد هذه في الاعتبار عند استخدام نماذج القوارض من الإفراط في تناول الطعام. وهذا يرتبط بالعلاقة المسببة القوية بين الصدمات في مرحلة الطفولة وبين ضغوط الحياة المبكرة على الشراهة عند البشر [101-104].

وصول محدود متقطع إلى الطعام مستساغ النتائج في الأكل بنهم من نوع

تم وصف نموذج الوصول المحدود بالتفصيل في مكان آخر [105]. على عكس نماذج HD + الإجهاد وفقدان السكر الموصوف أعلاه ، فإن نموذج الوصول المحدود لا يستخدم حرمان الطعام السابق أو الحالي لتحفيز الأكل بنهم. الفئران في هذا النموذج لا تحرم أبداً من الطعام ، لأنها تتمتع بالوصول المستمر إلى الطعام والماء في جميع الأوقات. وقد سمح هذا لدراسة استهلاك نوع الشرايين التي هي مستقلة عن التعديلات العصبية التي يمكن إدخالها عن طريق استخدام الحرمان من الطعام. لتحفيز الأكل بنهم ، يتم إعطاء الفئران متقطعة (عادة مرات 3 في الأسبوع) ، والوقت محدود (عموما 1 - 2 ح) الوصول إلى الغذاء مستساغ ، بالإضافة إلى الطعام المتوفر باستمرار. إن نموذج الوصول المحدود له صلة بالأكل في غياب الجوع ، كما هو موضح لـ BED [8, 106] ، بالإضافة إلى فرضية "الأطعمة المحظورة" الخاصة بالإجهاد البشري الذي تكون فيه الأطعمة التي يقيّد الأشخاص وصولها إليها هي الأطعمة التي تنفق عليها [55, 56].

يتم استخدام مجموعتين من الجرذان في هذا النموذج ، واحدة لديها وصول قصير ومحدود الوقت إلى الطعام المستساغ كل يوم (مجموعة التحكم في الوصول اليومي) ، وواحدة لها وصول محدود لفترة محدودة إلى الطعام المستساغ بضع مرات (عادة أيام 3) في الأسبوع (مجموعة نفاذ متفرقة للوصول). وعادة ما يكون الطعام المستساغ هو وعاء من تقشير الخضار النقي ، وهو دهون صلبة مهدرجة تستخدم عادة في المخبوزات. عندما يتم توفير تقصير لساعات 1-2 كل يوم ، لا يتغير الاستهلاك كثيرًا عبر الوقت ، وعادةً ما تكون المتحصلات حول 2 g (∼18 kcal). ومع ذلك ، عندما يتم توفير التقصير بشكل متقطع ، تتصاعد المآخذ خلال فترة الوصول المحدود عبر فترة من عدة أسابيع إلى ∼4-6 g (∼36 – 54 kcal) ، وتصبح أكبر بشكل ملحوظ من تلك الخاصة بالجرذان مع الوصول اليومي. يتم تعريف Bingeing التشغيلية في هذا النموذج عندما يتجاوز تناول الطعام مستساغ في مجموعة وصول متفرقة التي من مجموعة الوصول اليومي. في الواقع ، بعد حوالي أسابيع 4 ، تستهلك المجموعة المتفرقة كمية أكبر أو أكثر من الطعام المستساغ في 1-2 h كجرذان مع وصول مستمر إلى الطعام المستساغ المستهلك في 24 h [107, 108]. يحدث تصاعد تناول الطعام المستساغ في المجموعة المتقطعة على الرغم من أن لديهم دائما إمكانية الوصول إلى الطعام ؛ يقتصر الوصول إلى الطعام مستساغ فقط. يتم تضمين الفئران مع الوصول اليومي محدود الوقت إلى الغذاء مستساغة كضوابط لاستساغة الطعام مستساغ ، وكذلك للتعلم عن الفترة الزمنية المحدودة التي يتوفر فيها الطعام مستساغ. وبالتالي ، تعتبر المجموعة اليومية الضوابط "العادية" ، والتي تقارن ضد bingeing في مجموعة متفرقة. تم الإبلاغ عن هذه الظاهرة في الذكور والإناث ، سلالات مختلفة ، وعبر عدة فئات عمرية [107, 109, 110].

على الرغم من أنه تم استخدام التقصير بشكل عام في هذا النموذج ، فقد تم أيضًا اختبار طعام مستساغ آخر بما في ذلك محاليل السكروز ، وتركيزات مختلفة من الدهون مثل المستحلبات الصلبة ، والوجبات الغذائية الغنية بالدهون ، ومخاليط الدهون / السكروز [111-118]. يعمل التقصير بشكل جيد كطعام مستساغ لهذه الدراسات ، لأن الفئران تستهلكه بسهولة119] ويمكن تقييم الاختلافات بين المجموعات. بالإضافة إلى ذلك ، على الرغم من أن المآخذ تقترب من سقف سعة الفئران في المعدة (كما هو محسوب وفقا ل Bull and Pitts120]) أنها لا تحقق تماما ملء المعدة القصوى. هذا يسمح لتقييم كل من التخفيضات والتحفيز من تناول باستخدام المجسات الدوائية (على سبيل المثال ، [121]).

من المهم استخدام طعام مستساغ في هذا النموذج الذي يتم استهلاكه بسهولة ، ولكن هذا لا يشجع مثل هذه المآخذ الكبيرة التي لا يمكن تمييز الاختلافات بين المجموعات. إذا استهلكت المجموعتان اليومية والمتفرقة كميات كبيرة ، فلا يمكن تمييز مدخول الشراهة عن ذلك الذي يسببه ببساطة استساغة الطعام المستساغ ، كما ورد في بعض الدراسات. على سبيل المثال ، استهلكت الفئران كميات كبيرة (5 - 9 g) من المستحلبات الصلبة للدهون خلال فترة الوصول المحدود في دراسة واحدة ، ولم تختلف المآخذ بين المجموعات اليومية والمجموعات المتفرقة [116]. كما تم الإبلاغ عن نقص في الفوارق بين المجموعات اليومية والمجموعات المتقطعة عند استخدام الأطعمة الغنية بالدهون مثل السكويت والدهون والسكر وبعض المحاليل السكرية كغذاء مستساغ [111-115, 117, 118]. ومن المثير للاهتمام أنه تم الإبلاغ عن اختلافات سلوكية ودوائية بين مجموعات الوصول المتفرقة واليومية ، حتى عندما لا يختلف المدخول خلال فترة الوصول المحدودة بين المجموعات (على سبيل المثال [115, 116, 121, 122]). ومع ذلك ، حتى في هذه الحالات ، كانت المآخذ كبيرة نسبيا. إذا كانت المآخذ محدودة الكمية (مثبتة) خلال فترة أولية من 5 في الأسبوع من تقصير التعرض (يسمح للفئران فقط باستهلاك 2 g) ، عندها يضعف الإصرار اللاحق عندما لا يتم تثبيت المدخول [108]. وبالتالي ، فإن مجرد التعرض للغذاء المستساغ ، والسماح له بتجربته ، لا يكفي ؛ يجب السماح للفئران "الخانق" عندما قدم لأول مرة إلى الغذاء مستساغ لالسلوك الانفجاري إلى وقت لاحق التعبير الكامل.

لا تكسب الجرذان التي تتمتع بإمكانية الوصول المتقطع إلى الطعام المستساغ مزيدًا من الوزن ، ولا تتراكم المزيد من الدهون في الجسم بشكل كبير ، مقارنةً بالضوابط على الأطعمة [chow]107, 109]. هذا بسبب التخفيضات في تناول الطعام التي تحدث. يتطور نمط الإفراط في تناول الطعام / تقلل من الوزن ، أو نمط "مشرشف المنشار" من استهلاك الطاقة اليومي في الجرذان مع وصول متقطع إلى الطعام المستساغ ، وذلك بسبب كثرة الطعام في الأيام التي يتم فيها توفير الطعام المستساغ وتقليله عندما لا يتم توفير طعام مستساغ [107, 109, 112-115, 123]. النتيجة الصافية هي أن إجمالي استهلاك الطاقة التراكمي (تشاو + تقصير) ووزن الجسم لا تختلف بين الفئران الوصول المتفرقة والضوابط chow (على سبيل المثال [107, 109, 112, 113, 115]. بما أن الإفراط في تناول الجرذان الإفراط في تناول الطعام في أيام الإفراط في تناول الطعام ، والتقليل من الأعباء في الأيام غير المشحونة ، فقد أجريت دراسات لتحديد ما إذا كان الشرايين يتطور بسبب تقييد الطاقة الدورية المفروض ذاتيًا الذي يحدث في الأيام السابقة للوصول إلى الطعام بشكل مستساغ. هذا لا يبدو أن هذا هو الحال؛ لا يزال يتطور bingeing ، حتى عندما لا يحدث undergr في اليوم السابق [124]. يشبه الحفاظ على استهلاك الطاقة ووزن الجسم عند مستويات التحكم الحالات البشرية مثل الشره المرضي العصبي الذي يحدث فيه الإكليل ، ولكن وزن الجسم يبقى ضمن المعدل الطبيعي بسبب السلوك التعويضي مثل إنقاص الوزن [8]. في الواقع ، إن الفشل في تراكم وزن الجسم الزائد هو سمة مشتركة للنماذج الموصوفة في هذه المراجعة ، وهو نمط نموذجي في تناول الطعام البشري. فقط حول 35٪ من الأشخاص الذين لديهم حفلة لديهم BMI ≥30 [5].

بالإضافة إلى استهلاك المزيد من التقصير خلال فترة الوصول المحدود ، تعمل الجرذان المتفرعة بنبضات أكثر صعوبة في التقصير في الجلسات النشطة. تصاعد نقطة توقف نسبة التقدم مع مرور الوقت في الجرذان مع وصول متقطع إلى تقصير [125] ، وهي أكبر بكثير من الجرذان اليومية [122]. زيادة نسبة التقدم المستجيبة للسكروز بعد فترة من الحرمان الغذائي إلى حد كبير في الفئران مع وصول متقطع إلى تقصير الخضار المحلى نسبة إلى الجرذان مع الوصول اليومي [115]. يعتبر معدل الاستجابة التدريجي مقياسًا سلوكيًا للتحفيز [126يقترحون أن الدوائر ذات الصلة بالمكافأة قد تكون مختلفة في الفئران مع نوبات متقطعة وموجزة يوميًا من استهلاك الغذاء المستساغ.

ما هو حول نوبات متفرقة من تناول الطعام مستساغ التي يمكن أن تنتج مثل هذه التعديلات؟ من الواضح أن الجرذان تتعلم الشراهة ، إلا أن الدوائر العصبية المشاركة في عملية التعلم هذه بدأت في التوصيف فقط. أحد الاحتمالات هو أن بعض أشكال التحفيز الغذائي للأكل قد يحدث. تتعلم الفئران في إدمان السكر ونماذج HD + Stress أن تستهلك الطعام المستساغ عندما يحرم الطعام. وبالتالي ، فإن جزءًا مما يمكن أن يدفع الاستهلاك من نوع الشراهة في هذه النماذج هو الدوائر العصبية اللازمة لتكوين ارتباطات بين الإشارات البيئية والطعام المستساغ بينما في حالة من الحرمان من الطاقة ، كما هو موضح من قبل هولندا وزملائها [127]. تشير البيانات الحديثة من مختبر Boggiano إلى أن هذا التعلم يمكن أن يحدث أيضًا حتى في غياب الحرمان من الطعام [63]. لذلك ، من الممكن جداً أن يعمل التثقيف الناجم عن التلقيح بالأكل في نموذج الوصول المحدود ، على الرغم من أن الفئران لا تحرم أبداً من الطعام.

في حين أن التقوية التي يسببها التلقيح قد تكون شائعة في جميع الموديلات الثلاثة ، فمن الممكن أن تكون هناك آليات مختلفة. يوفر نموذج إدمان السكر السكر كل يوم إلى الفئران المحرومة الغذاء أقل من المعتاد عدة ساعات في دورة الظلام. وبالتالي ، فإن عرض السكر يمكن التنبؤ به بشكل كبير في هذا النموذج. وعلى النقيض من ذلك ، فإن عرض الطعام المستساغ يكون متقطعاً ، وأقل قابلية للتنبؤ به ، في نماذج HD + Stress and Limited Access. نقترح أن الاستهلاك غير المستقر للأغذية مستساغ يساهم في bingeing. البحوث البشرية تدعم هذه الفكرة. الانغماس ليس مخططا دائما8يمكن أن تتناوَل مآخذ السحب والشراهة على نطاق واسع لأي فرد معين [128]. بالإضافة إلى ذلك ، يبدو أن البيئات التي تشجع أنماط الوجبة غير القابلة للتنبؤ تعزز التشبع. على سبيل المثال ، عندما تتناول المراهقات العشاء في كثير من الأحيان مع العائلة ، يكون احتمال الشرايين أقل مما هو عليه عندما تتناول المراهقات العشاء مع العائلة نادراً.129]. يستهدف تدخل علاجي واحد ناجح على الأقل الطبيعة غير المتوقعة من تناول الحلقات واستهلاك الطعام الجيد عن طريق إنشاء طعام منتظم كجزء من استراتيجية العلاج [79].

في نموذج الوصول المحدود ، يتطور الضرب في الجرذان المحرومة من الغذاء التي لا تحصل إلا على الطعام الشراعي على ثلاثة أيام في الأسبوع ، أي بشكل متقطع. معظم هذه الدراسات قدمت الطعام الشراعي في Mon ، Weds ، و Fri كل أسبوع. وهكذا ، في بعض الأحيان يكون هناك يوم واحد فقط بين الانغماس وأحيانًا اثنين. يقدم جدول الوصول هذا مستوى معينًا من عدم اليقين فيما يتعلق بالوقت الذي ستحدث فيه فرص الشراهة. لقد اختبرنا أيضًا جداول زمنية متقطعة مع نتائج مماثلة [36]. وبالإضافة إلى ذلك ، فإن الفئران التي تصل إلى أماكن متقطعة إلى طعام مستساغ ، توجد في نفس غرفة الجرذان التي لها وصول يومي. لذلك ، تتعرض الجرذان المتفرقة إلى الإشارات المرتبطة بالطعام اللذيذ كل يوم ، ولكن فقط لتتناول الطعام المستساغ فعليًا بشكل متقطع. ونتيجة لذلك ، ترتبط ارتباطات الغذاء - الطعوم أيضا بعدم اليقين. Fiorillo et al.130أفادوا عن إطلاق النار التفاضلي لعصبونات DA في المنطقة القطبية البطنية (VTA) كدالة لعدم اليقين في بروتوكول تتنبأ فيه الإشارات بتسليم مكافأة غذائية سائلة. وهكذا ، فإن الإشارات الدوبامينية في مواقع إسقاط VTA (NAc ، قشرة الفص الجبهي) قد تختلف في الفئران ذات الفواصل المتقطعة (غير المؤكدة / غير المتوقعة) والفئران مع الوصول اليومي (المحدد / المتوقع) إلى الطعام المستساغ. والواقع أن البيانات الدوائية التي يتم جمعها باستخدام نموذج الوصول المحدود تتفق مع هذا السيناريو (انظر أدناه).

الدوبامين

تمت مراجعة مشاركة DA ومستقبلاتها في عمليات التطويق في أماكن أخرى [131, 132] ، وعمل بارت هوبل كان له تأثير عميق على هذا المجال من البحث. يمكن أن تعاطي عقاقير الاستنساخ مستقبلات DA وإطلاق DA في مناطق mesolimbic من الدماغ [133, 134]. وقد لوحظت تغييرات مماثلة باستخدام نموذج إدمان السكر (انظر [19, 21] للمراجعة). على وجه التحديد ، يكشف التصوير الشعاعي للكشف عن زيادة ترابط مستقبلات D1 في NAc ويقلل ارتباط مستقبلات D2 في المخطط بالنسبة للجرذان التي تغذيها التغذية76]. وقد أبلغ آخرون عن انخفاض في ترابط مستقبلة D2 في NAc للفئران مع وصول متقطع إلى السكروز و Chow مقارنة مع الفئران التي تغذت على الطعام المقيد فقط [135]. كما أن الجرذان اللذان يمتازان بالسكر المتقطّع والطحين ، قلّصا أيضاً انخفاض مرنا D2 في الـ NAc ، وزادان من mRNA مستقبلات D3 في NAc و putamen المذنبة مقارنة مع ضوابط التغذية chow.78]. ومع ذلك ، واحدة من أقوى أوجه التشابه الكيميائي العصبي بين السكر bingeing والمخدرات من سوء المعاملة هو التأثير على DA خارج الخلية. الزيادة المتكررة في DA خارج الخلية داخل غلاف NAc هو أثر مميز للأدوية التي يتم إساءة استخدامها [136[، بينما عادةً أثناء التغذية ، يتلاشى استجابة DA بعد التعرض المتكرر للغذاء لأنه يفقد الجدة [137]. عندما تستجيب الجرذان للسكر ، يكون رد فعل DA أشبه ما يكون به من تعاطي المخدرات من الطعام ، مع إطلاق DA عند كل طرف [77]. الفئران السيطرة على السكر أو تشاو libitum الإعلانيةفالجرذان التي لها وصول متقطع إلى الطعام فقط ، أو الفئران التي تتذوق السكر مرتين فقط ، تطور استجابة DA متقطعة ، وهي نموذجية للطعام الذي يفقد الجدة. وهكذا ، فإن ضربات السكر على السكر تنتج استجابة عصبية تختلف تمامًا عن تلك التي تستهلك السكر دون تناول جرعات ، حتى إذا كان إجمالي كمية السكر متشابهة في كلتا الحالتين. هذه النتائج مدعومة بالنتائج التي توصلت إليها باستخدام نماذج أخرى من الإفراط في تناول السكر حيث تم الإبلاغ عن حدوث تغيرات في المتناوبة DA دوران و DA نقل [138, 139].

في نموذج الوصول المحدود ، تم اختبار المجسات الدوائية للمستقبلات D1 و D2. الإدارة المحيطية لمضاد تشبه D1 SCH23390 انخفاض استهلاك كل من الدهون والسكر في الجرذان والسيطرة على الفئران ، ولكن هذه النتائج غالباً ما كانت مصحوبة أيضاً بتخفيض في كمية الطعام.121]. لذلك ، قد تكون آثار حصار D1 بسبب كبت تعميم السلوك. من ناحية أخرى ، كان للإعطاء المحيطي لراجلوبرايد المضاد الشبيه بـ D2 تأثيرات لم يتم تفسيرها بالقمع السلوكي العام. خفض راكلوبرايد استهلاك محاليل السكر في الفئران إما مع الوصول اليومي أو المتقطع ، ولكن كان له تأثيرات مختلفة على استهلاك الأطعمة الدهنية المستساغة. على وجه التحديد ، تم تقليل تناول الأطعمة الدهنية بشكل عام عن طريق راكلوبرايد عند جرعات عالية نسبياً في الجرذان مع وصول محدود يومياً ولكن كان إما غير متأثر أو زاد بواسطة راكلوبرايد عند جرعات أقل في الجرذان مع وصول محدود بشكل متقطع [121]. هذه النتائج تورط مستقبلات D2 في استهلاك المواد الغذائية الدهنية ، ولكن تشير أيضا إلى إشارة D2 التفاضلية في الجرذان والسيطرة. وبما أن الجرعات المنخفضة التي تحفز المدخول في الجرذان (المتفرقة) والجرعات الكبيرة قللت من تناولها في الضوابط ، فإن هذه النتائج تشير إلى مزيد من التشوير التفاضلي D2 قبل وبعد التشابك تحت ظروف الشراهة والسيطرة. تتوافق هذه النتائج مع التقارير الواردة في البشر وفي الجرذان التي تشير إلى تغيير إشارة DA في استهلاك الأطعمة الدسمة [3] وفي الأكل بنهم [15, 131].

بالإضافة إلى NAc ، فإن الخلايا العصبية للدوبامين VTA تتجه إلى مناطق من القشرة المخية قبل الجبهية المتضمنة في صنع القرار والوظيفة التنفيذية (الحزامية الأمامية) ، وكذلك الانتباه (الزهري الوسيط أو Fr2 ؛140]. نرى [141] للمراجعة). تشير دراسات التصوير البشري إلى تورط الحزامية الأمامية في الأشخاص الذين ينغمسون [142-146] ، وإشراك المناطق الزراعية الوسطية في المضغ [147]. ومن ثم ، بدأت الدراسات في الآونة الأخيرة باستخدام نموذج الوصول المحدود ، حيث تم إعطاء دفعات مباشرة من مضادات مستقبلات DA إلى مناطق الدماغ هذه. النتائج ، حتى الآن ، تتفق مع النتائج التي تم الحصول عليها عن طريق الحقن المحيطية ، أي جرعة منخفضة من مضادات D2 eticlopride زيادة استهلاك الدهون في الجرذان بنهم ولكن ليس في الضوابط [148]. مع الأخذ في الاعتبار ، تشير هذه النتائج إلى أن تقليل إجراءات مستقبلات D2 في المناطق القشرية لا يسبب الشرايين ، ولكن يمكن أن يؤدي إلى تفاقم الشرايين بمجرد أن يتم تثبيته. باختصار ، تشير النتائج إلى أن تجربة الشراهة يمكن أن تعطل إشارات DA ، مما يجعل من الصعب إيقافها بمجرد بدء الشراهة.

مستقبلات الأفيون

بالإضافة إلى التأثيرات على DA ، تتأثر أيضًا أنظمة الأفيون بفعل الشراهة بطريقة تتفق مع تأثيرات بعض عقاقير الإساءة. وقد أظهرت البيانات التي تم الحصول عليها من نموذج إدمان السكر أن انخفاض سرعة السكر ينقص الحمض الريبوزي الموضعي في النواة المتكئة [78] ، وقد تم تحسين ربط مستقبلات mu-opioid بشكل ملحوظ في غلاف NAc ، الحزامي ، الحُصيني و coeruleus ، مقارنة مع ضوابط تغذية chow [76]. أيضا ، حقيقة أن الجرذان السكر bingeing حساسة لآثار naloxone المناهض الأفيونية ، والتي يمكن أن تتعجل علامات الانسحاب [22] ، تشير إلى أن نوبات متكررة من تناول السكر المفرط يمكن أن تغير النظم الأفيونية في الدماغ.

كما تقدم نتائج نماذج HD + Stress and Limited Access الدعم لدور المواد الأفيونية في سلوك الإفراط في الأكل. يتم إلغاء HD + الإجهاد الناجم عن الإجهاد الناجم عن طريق naloxone ، وهو مضادات مستقبلات kappa / mu مختلطة. على الرغم من أنها قصيرة المفعول ، لا يوجد أي تناول الطعام الشفاف في 24 ساعة. لذلك ، قد يكون من الضروري وضع إشارات مستقبلات الأفيون حتى يحدث الإفراط في الأكل [89]. إحدى الآليات التي يبدو أن HD بها لتوجيه الدماغ إلى الشراهة هو عبر توعية مستقبلات الأفيون [149]. قد يحدث التحسس من انخفاض في مستقبلات الأفيون لأن الجرذان الأكل بنهم يطرحان تجاوراً قاتماً مبالغاً فيه لحصار مستقبلات مو / كابا مع النالوكسون [89]. من شأن تنظيم تناقص المستقبلات أن يؤدي إلى حصار أكثر كمالاً من النالوكسون كما يحدث في الإدمان على الأفيون [150-152]. بالتوافق مع حساسية مستقبلات الأفيون ، فإن بوتورفانول ناهض مستقبلات الأفيون يحقق فرط فرط أكثر فعالية في الفئران آكلة الشراهة نسبة إلى مجموعات التحكم على الرغم من زيادة مستويات تناولها بالفعل89]. نظرا لتضخيم إطلاق DA من قبل مستقبلات الأفيونية في الخلايا العصبية ميزوليببيك [153] وأدوارهم المتشابكة في الرغبة والإشباع132على التوالي ، ليس من المستغرب أن التغيرات التي يسببها HD في مستقبلات الأفيونيات يجب أن تلعب دوراً في الإفراط في تناول الطعام. والأهم من ذلك ، أن النتائج تمد تقارير رائدة لهويبل عن العلاقة العكسية بين الحرمان من الغذاء والمكافأة عن طريق التحذير من أن الحرمان من الطعام قبل ذلك يمكن أن يؤدي إلى تغييرات طويلة الأمد في الدوائر ذات الصلة بالمكافأة.

في حين أن HD قد يهيئ الدماغ للإنسداد من خلال توعية مستقبلات الأفيون ، قد لا يكون HD ضروريًا لمثل هذا التحسس للسكر. في نموذج الوصول المحدود ، قلل النالتريكسون المضاد للمضادات الأفيونية من تناول الدهون الصلبة (100٪) (المستحلب) ، المستحلبات الصلبة المصنوعة بتركيزات مختلفة من التقلص (32٪ ، 56٪) ، ومخاليط السكروز الدهني عندما كان تركيز السكروز منخفضًا في الفئران. الوصول اليومي المحدود وكذلك الجرذان مع وصول محدود بشكل متقطع إلى الطعام المستساغ116, 121]. وهكذا ، كان النالتريكسون فعالا في الحد من استهلاك الأغذية الدهنية بغض النظر عن حالة الوصول. على النقيض من ذلك ، كانت الجرذان الشراهة والسيطرة على السكر التي تستهلك السكروز حساسة بشكل تفاضلي للتأثيرات الخافضة للنالتريكسون. على وجه التحديد ، قلل النالتريكسون من تناول 3.2٪ وحلول السكروز 10٪ في الجرذان مع وصول محدود بشكل متقطع ، ولكن ليس في الفئران ذات الوصول المحدود اليومي [118]. ويتسق هذا مع التقارير الأخرى التي تشير إلى إشراك مستقبلات الأفيون في استهلاك الإفراط في تناول الطعام السكرية في الجرذان [76, 78, 89] وكذلك في البشر [154]. وهكذا ، في حين أن حصار مستقبلات المواد الأفيونية يقلل بشكل فعال من استهلاك المواد الدهنية في ظروف عدم الشراهة والظروف الشوكية ، فإن الأفيونيات قد يكون لها دور فريد في استهلاك أنواع الأطعمة الغنية بالسكريات.

مجتمعة ، تشير النتائج المذكورة أعلاه إلى أن الأكل بنهم يمكن أن يتوسطه تفاعل مفرط معفي للأفيون (ربما كنتيجة لإطلاق الأفيون الداخلي المتكرر بسبب تناول الطعام المستساغ ، الذي يحرر المواد الأفيونية الذاتية)155-160]. وهذا مماثل للإدمان الأفيوني حيث الأفيونات ، وليس الغذاء مستساغ ، فيضان الدماغ مع التحفيز الأفيونية الذاتية مما أدى إلى تنظيم downerculation المستقبلة التعويضية [150-152]. من الجدير بالذكر أن المدمنين على الانسحاب معروفون بإفراطهم في تناول السكر ربما كبديل لأفعال الأفيونيات على الدماغ. الدافع للسكر هو الذي يمكن أن يؤدي إلى السمنة و خلل الجلوكوز [161-163]. وبالتالي ، فإن استهداف العلاجات المضادة للحساسية المستخدمة في الإدمان على الأفيون قد يثبت أنه مفيد في علاج الشراهة عند تناول الطعام (على سبيل المثال ، مع البوبرينورفين [164] ، البوبرينورفين / النالوكسون [165] ، D-phenylalanine / L-amino-acids / naloxone [163]). إن تحديد علامات الجينات الشائعة بين إدمان الأفيون والشراهة عند تناول الطعام (بدلاً من السمنة) قد يؤدي إلى تسريع تقدم العلاج. تم تقديم الدعم لهذه الفكرة من خلال الدراسات السريرية التي تقلل من ارتباط insula mu-receptor في مرضى الشره المرضي العصبي [166] وتواتر أكبر من المتغير مو مستقبل A118G (المتورط في المكافأة والإدمان) بين المواد السمنة BED مقابل البدناء غير BED تم الإبلاغ عن [17].

أستيل كولين (ACH)

وقد ارتبط ارتفاع في ACH خارج الخلية مع بداية الشبع [167]. في نموذج الإدمان على السكر ، يتطور الفئران الخانقة للسكر تأخيرًا في صعود ACh ، والذي قد يكون أحد الأسباب وراء زيادة حجم وجبة الإفراط في تناول الطعام مع مرور الوقت [77]. كما يبدو أن الخلايا العصبية المتناظرة الكولينية لها دور في السلوك المكبوت. غالبًا ما تكون العلامات السلوكية لسحب الأدوية مصحوبة بتغييرات في توازن DA / ACh في NAc ؛ ينخفض ​​DA أثناء زيادة ACh. وقد ظهر عدم التوازن هذا أثناء الانسحاب من العديد من تعاطي المخدرات ، بما في ذلك المورفين والنيكوتين والكحول.168-170]. تظهر الفئران التي تضغط على السكر أيضًا عدم التوازن الكيميائي العصبي هذا في DA / ACh أثناء الانسحاب. تحدث هذه النتيجة عند إعطاء الفئران النالوكسون للتعجيل بالانسحاب الشبيه بالأفيون [22] وبعد 36 h من الحرمان الغذائي [19].

السيروتونين

أجرى <هebل> وزملاؤه دراسات أولية في الفئران ساعدت في إرساء الأسس اللازمة لاستهداف السيروتونين في تناول الطعام غير الطبيعي [171, 172]. في فلوكسيتين HD + Stress model ، تم تقليل مثبطات إعادة امتصاص السيروتونين الانتقائية (SSRI) التي تمت الموافقة عليها لعلاج الشره المرضي ، من جرذان HD + noStress بشكل فعال مثل الإفراط في تناول الطعام لـ HD + فئران الإجهاد في 2 h. في 4 h بعد المعالجة ، كان fluoxetine لا يزال فعالاً في الجرذان الأكل بنهم ، ولكن ليس في HD + الضوابط noStress53]. وبالتالي ، قد يفرض HD تغيرات طويلة الأمد على تنظيم الشبع ، وهي وظيفة أساسية في السيروتونين ، على الرغم من وزن الجسم الطبيعي. ومن المعروف أن الإجهاد يزيد بشكل عابر من مستويات السيروتونين المشبكية التي قد تفسر فعالية anorectic لفترات طويلة من فلوكستين لوحظ في الجرذان HD + الإجهاد [53]. على العكس ، فإن فلوكستين غير فعال في الحد من الأكل بنوع الشراهة إذا كانت الفئران في توازن طاقة سلبي ، ربما بسبب عدم كفاية السيروتونين المشبكي لإجراء SSRI173]. بالإضافة إلى ذلك ، قام فلوكستين بأقوى تأثير قشري في الجرذان مع وصول متقطع (24h) إلى طعام مستساغ بالنسبة للفئران مع HD الذي لم يكن لديه طعام مستساغ أو كان عليه كل يوم [54]. وبالتالي ، يجب عدم التقليل من أهمية دور الطعام المستساغ المتقطع للتفاعل مع HD لإعاقة وظيفة السيروتونين.

غابا ومستقبلات الغلوتامات

اكتسب مستقبل GABA-B الاهتمام في العقد الماضي بسبب قدرة المنبهات على الحد من تعاطي العقاقير في دراسات الحيوانات ، وإمكانياتها في علاج اضطرابات تعاطي المخدرات [174, 175]. في نموذج الوصول المحدود ، قلل الباشلوفين GABA-B من جرعة التقصير ، بالإضافة إلى مستحلبات صلبة عالية الدهون (56٪) ، في الجرذان مع وصول قصير وموجز على فترات متقطعة عند الجرعات التي حفزت أو لم يكن لها تأثير على تناول الطعام [116, 121]. في المقابل ، لم يؤثر باكلوفين على تناول ثلاثة حلول سكروز مختلفة (3.2٪ ، 10٪ ، 32٪) في الفئران ذات الوصول المحدود أو اليومي المحدود [121]. عندما تم خلط الدهون والسكروز معاً ، قلل الباكلوفين من تناول الجرذان إما مع الوصول المتقطع أو اليومي عندما كان تركيز السكروز منخفضًا (3.2٪ ، 10٪) ولكن لم يكن له تأثير في أي من المجموعتين عندما كان تركيز السكروز عاليًا (32٪) [118]. تم الإبلاغ عن نتائج مماثلة من قبل الآخرين. على سبيل المثال ، لم يقلل baclofen من استهلاك طعام مستساغ يحتوي على نسبة 40٪ من الدهون ونسبة السكروز ∼16٪ في نموذج الفأر عند تناول الطعام بنهم [112]. في العمل الذي أبلغ عنه Hoebel وزملاؤه ، قلل Baclofen من استهلاك تقصير الخضار في الجرذان مع الوصول اليومي لـ 2-h ، ولكن لم يكن له تأثير على تناول محلول السكر [111]. وهكذا ، فإن التأثيرات المتخفلة من تناول baclofen في الفئران تظهر خاصة بالأطعمة التي تحتوي على نسبة عالية من الدهون ، مع انخفاض فعاليتها بزيادة تركيزات السكر.

تشير التجارب السريرية الحديثة إلى أن الفائدة المحتملة من باكلوفين في علاج الإفراط في تناول الطعام [176, 177]. على وجه التحديد ، خفضت baclofen بشكل كبير حجم الشراهة في تسمية مفتوحة [176] فضلا عن الدراسات التي تسيطر عليها وهمي [177]. لم يتم تقييم أنواع الطعام المستهلكة وتكوين المغذيات الكبيرة في هذه التجارب. ومع ذلك ، تشير بيانات الفئران إلى أن باكلوفين قد يثبت أنه الأكثر فعالية بالنسبة لأولئك الأشخاص الذين يتناولون الأطعمة الدهنية التي لا تحتوي على نسبة عالية من السكر.

العمل مع توبيراميت المخدرات يشير إلى أن التغييرات الوظيفية في GABA-A ومستقبلات الغلوتامات قد تكمن وراء الأكل بنهم من إنتاج HD والإجهاد. باستخدام نموذج HD + Stress المعدل ، Cifani et al. وجدت أنه في حين أن فلوكسيتين وسيبوترامين يقمعان الأكل بنوع الشراهة ، إلا أن توبيراميت فقط قلل بشكل انتقائي من تناول مجموعة HD + Stress دون التأثير على المدخول في مجموعة التحكم المحضرة ، الإجهاد فقط ، و HD-only [60]. يشك الباحثون في أنها قد تكون خصائص مضادة للحساسية من توبيراميت تمت ترقيتها من خلال تفعيل مستقبلات GABA-A وتثبيط مستقبلات الجلوتامات AMBA / kainate التي تقمع بشكل انتقائي الأكل بنمط [binge-type]60, 178]. نظرًا لكونها ذات مظهر جانبي مؤسف عالي التأثير ، كان توبيراميت فعالًا في تقليل الشراهة عند تناول الطعام سريريًا [179]. ومع ذلك ، فإن نتائج القوارض ذات قيمة من حيث أنها تشير إلى البيولوجيا العصبية الفريدة الناتجة عن تفاعل قيود السعرات الحرارية السابقة ، والإجهاد ، والأغذية المستساغة لتغيير تحكم الدماغ في تناول الطعام. هناك ما يبرر المزيد من التحقيقات في دور GABA والغلوتامات على الأكل بنهم.

محور HPA

بالإضافة إلى التأثير القوي الواضح الذي يظهره HD على تناول الشراهة لاحقًا ، تشير الأدلة الحديثة أيضًا إلى أن تناول الشراهة قد يقلل من الضغط مما يزيد من صعوبة إخماد سلوك الشراهة. قام بارت هوبيل بالتنبؤ المبكر بأن "التحفيز الناتج عن الإجهاد لـ DA قد يسهل الدارات في NAc والمواقع الأخرى التي تعالج محفزات التغذية والاستجابات" ([57] ، ص. 182). وبالفعل ، فقد ثبت أن الإجهاد ، وبالتحديد CORT ، يعزز إطلاق DA في NAc [58, 59]. كما هو مذكور أعلاه ، زيادة مستويات CORT هي علامة هرمونية من الجرذان الأكل بنهم في نموذج الإجهاد + HD41, 61]. ولاحظ Cifani وزملاؤه ارتفاع مستويات CORT باستخدام نسخة معدلة من نموذج الإجهاد + HD60, 90]. لقد تبين أن تناول الطعام المستساغ يؤدي إلى تثبيط تنشيط محور الغدة النخامية - الغدة الكظرية (HPA) [114, 180, 181]. في الفئران ، يمكن أن يزيد تقييد الطاقة من الحساسية تجاه الضغوطات (مصحوبة بتحرير CORT المعزز) ويمكنه زيادة تناول نظام غذائي عالي الدهون استجابة للإجهاد [182]. الأهم من ذلك ، هو أيضا زيادة CORT خلال إزالة نظام غذائي عالي الدهون [2] ، كما هو الحال في الانسحاب من المخدرات الإدمانية [183]. هذا قد يؤسس دورة تشبه الإدمان شريرة في أكل الطعام المستساغ عندما يُعاني ثم يعانين من عواقب انسحاب الطعام المستساغ ، وهو ضغوط في حد ذاته [180].

لمعالجة هذا ، Cottone وآخرون. وجدت أن الفئران ذات الوصول المتقطع إلى الطعام المستساغ تستنبط أعراض الانسحاب عندما لا يتوفر الطعام المستساغ ، تنعكس الأعراض من خلال العداء لعامل إطلاق الكورتيكوتروبين (CRF) -1-receptors [4]. قد تحدث نفس العملية في اضطرابات الأكل التي تتميز بالاكتئاب. في الأفراد الذين يعانون من السمنة المفرطة مع مستويات الكورتيزول BED عالية بالنسبة للأفراد البدناء دون BED184, 185]. مستويات الكورتيزول في الدم استجابة للتوتر تتنبأ بقدر أكبر من تناول الحلويات [186]. ترتبط مستويات الكورتيزول اللعابي بشكل إيجابي مع شدة الأكل بنهم187]. إلى جانب تفعيل استجابات الإجهاد ، يتورط CORT أيضًا في الحافز للحصول على مواد مجزية158, 188-190]. وبالتالي ، فإن أي شيء يمكنه إيقاف هذه الدورة (على سبيل المثال ، استبدال طعام مستساغ بمكافأة صحية و / أو استهداف دوائي لتنشيط HPA) قد يثبت أنه مفيد علاجياً في علاج الشراهة عن طريق منع الانتكاس. هناك حاجة إلى مزيد من الأبحاث لتحديد ما إذا كان تنشيط هرمون HPA الشاذ للتوتر هو عامل خطر قائم سابقًا لتناول الشراهة ، كما تشير إحدى الدراسات إلى أنه قد يكون [185].

لا تزال ارتفاعات CORT في نموذج HD + Stress وفي الأفراد مع BED تشير إلى أن الأكل الشراعي المرتبط بالضغط ينطوي على خلل وظيفي في محور HPA. وبالتالي ، قد يكون استهداف هرمونات التوتر فعالاً في علاج الشراهة عند تناول الطعام. Nociceptin / orphanin هو ربيطة داخلية المنشأ لمستقبلات الأفيونيد nociceptin (الملقب ، OP4 ، ORL1). وقد وصفت أعمالها المضادة للإجهاد والشهية ، التي يمكن عكسها من قبل CRF ، بأنها مضاد CRF وظيفي [191]. من المثير للاهتمام أن الجرعات المنخفضة ولكن ليست عالية تقلل إلى حد كبير الشراهة عند تناول HD + إجهاد الجرذان [192]. على الرغم من أن الباحثين وصفوا الآثار بأنها "طفيفة" ، إلا أنه يشير إلى أنه يجب علينا ألا نتغاضى عن نهج معالجة الشراهة عند تناول الطعام مع زيادة الشهية للأدوية ، إذا كان بمقدورهم أيضًا تقليل الإجهاد الدوائي. وبالتالي ، قد تكون الجرعات حرجة. ميزة إضافية جذابة لهذا الجزيء هي أنه على عكس مضادات الـ CRF ، قد يكون لها تأثير علاجي دون تثبيط محور HPA [191].

Salidroside هو جلوكوسيدي في Rhodiola rosea L. (المعروف أيضا باسم Golden Root، Roseroot) ، وهو نبات معروف في شرق أوروبا وآسيا لخصائصه المضادة للتوتر.193, 194]. في نموذج HD + Stress ، لم يكن لجرعات هذا المركب أي تأثير على الطعام أو تناول الطعام المستساغ للسيطرة النقية ، أو الجرذان المجهدة للإجهاد فقط ، أو الفئران HD فقط ، ولكنها ألغت تمامًا تناول الطعام الشهي للطعام المستساغ في HD + Stress الفئران. أيضا لأنه لم يؤثر على مدخول الفئران غير المعاد تدويرها إما عند حصرها أو حرمانها من الطعام [62] ، لا يمكن أن يكون التأثير نتيجة لقمع الزيادة العامة في المدخول (الجوع أو الاستساغة المستحثة) كما هو نموذجي لعوامل هرمون السيروتونين [62]. على الرغم من أن المركب يمكن أن يزيد من أحاديات الأمين و B- ينعكس الإندروفين ، تأثيره على الأكل المضاد لحدوث الشراهة195] منذ أن ألغى المركب أيضًا الارتفاع النموذجي لـ CORT لهذه الجرذان الأكل بنهم [62]. قد يكون العداء المباشر لمستقبلات CRF-1 أيضًا أهدافًا واعدة ، نظرًا إلى أنها تقلل من الرغبة الشديدة في تناول الطعام في الفئران.190, 196].

• يتم وصف ثلاثة نماذج الفئران من الأكل بنهم ونتائجها العصبية
• النتائج المرتبطة bingeing تختلف عن غير bingeing.
• يمكن أن يحدث الإفراط في تناول الطعام بشكل مستقل عن السمنة.

دعم الدراسات الموضحة هنا المقدمة من MH67943 (RLC) و MH60310 (RLC) ومعهد ولاية بنسلفانيا للسكري والسمنة (RLC) والرابطة الوطنية لاضطرابات الأكل (NMA) و DK079793 (NMA) و DK066007 (MMB) و P30DK056336 (MMB) ) وجائزة جائزة ندى (MMB).

إخلاء مسؤولية الناشر: هذا ملف PDF لمخطوطة غير محررة تم قبولها للنشر. كخدمة لعملائنا نحن نقدم هذه النسخة المبكرة من المخطوطة. ستخضع المخطوطة لنسخ وتنضيد ومراجعة الدليل الناتج قبل نشره في شكله النهائي القابل للامتثال. يرجى ملاحظة أنه أثناء اكتشاف أخطاء عملية الإنتاج قد يتم اكتشافها والتي قد تؤثر على المحتوى ، وتتنافي جميع بيانات إخلاء المسؤولية القانونية التي تنطبق على المجلة.