حلاوة مكثفة تتفوق على مكافأة الكوكايين (2007)

تعليقات: فضلت الفئران حلاوة شديدة من السكر والسكرين على الكوكايين. استمر هذا التفضيل حتى عند زيادة جرعة الكوكايين ، وعندما كان على الفئران أن تعمل بجهد أكبر للحصول على مكافأتها اللطيفة. أخذ بعيدا هو أن الفئران فضلت معزز طبيعي (السكر) على المخدرات الإدمان. تعتبر الإباحية على الإنترنت بديلاً منبسطًا عن معزز طبيعي (الجنس الحقيقي) ، مثل السكرين بديل للسكر.

الملخص

خلفيّة

كانت السكريات المكررة (مثل السكروز والفركتوز) غائبة في النظام الغذائي لمعظم الناس حتى وقت قريب جدا في تاريخ البشرية. اليوم الاستهلاك الزائد من الوجبات الغنية بالسكريات يساهم جنبا إلى جنب مع عوامل أخرى لدفع وباء البدانة الحالي. الدافع وراء الاستهلاك المفرط من الأطعمة أو المشروبات كثيفة السكر في البداية من متعة الذوق الحلو وغالبا ما تتم مقارنته بإدمان المخدرات. على الرغم من وجود العديد من القواسم المشتركة بين الوجبات الغذائية المحلاة ومخدرات الإدمان ، إلا أن الإمكانات المسبقة للإدمان بالنسبة إلى الأخير غير معروفة حاليًا.

المنهجية / النتائج الرئيسية

نذكر هنا أنه عندما سمح للفئران باختيار الخيار المتبادل حصريًا بين الماء المحلى بالسكريات - محلول مكثف خالٍ من السعرات الحرارية - والكوكايين عن طريق الوريد - وهو مادة شديدة الإدمان والضرر - كانت الغالبية العظمى من الحيوانات (94٪) تفضل المذاق الحلو من السكرين. لم يعزى تفضيل السكرين إلى قدرته غير الطبيعية على إحداث حلاوة بدون السعرات الحرارية لأن نفس التفضيل قد لوحظ أيضًا مع السكروز ، وهو سكر طبيعي. وأخيرا ، فإن تفضيل السكرين لا يمكن التغلب عليه عن طريق زيادة جرعات الكوكايين ، وقد لوحظ على الرغم من تسمم الكوكايين ، والتوعية أو تصعيد المدخول - وهذه الأخيرة هي السمة المميزة لإدمان المخدرات.

استنتاجات

وتبين نتائجنا بوضوح أن الحلاوة الشديدة يمكن أن تتجاوز المكافأة الكوكايين ، حتى في الأفراد المحسوبين بالمخدرات والأشخاص المدانين. نحن نتكهن بأن الإدمان الذي ينتج عن الحلاوة الشديدة ينتج عن فرط حساسية وراثي للذواقة الحلوة. في معظم الثدييات ، بما في ذلك الجرذان والبشر ، تطورت المستقبلات الحلوة في بيئات الأجداد الفقيرة في السكريات وبالتالي لم تتكيف مع تركيزات عالية من tastants الحلو. إن التحفيز فوق الطبيعي لهذه المستقبلات عن طريق الحمية الغذائية الغنية بالسكر ، مثل تلك المتوفرة الآن على نطاق واسع في المجتمعات الحديثة ، من شأنه أن يولد إشارة مكافأة أعلى في الدماغ ، مع إمكانية تجاوز آليات التحكم الذاتي ، وبالتالي يؤدي إلى الإدمان.

التمويل: تم دعم هذا العمل من خلال منح من جامعة Victor Segalen Bordeaux 2 ، والمجلس الفرنسي للبحوث (CNRS) ، و Conseil Régional Aquitaine ، والوكالة الوطنية للبحوث (ANR) ، ومؤسسة Pour la Recherche Médicale (FRM).

محرر أكاديمي: برنارد باون ، جامعة جيمس كوك ، أستراليا

الاقتباس: Lenoir M، Serre F، Cantin L، Ahmed SH (2007) حلاوة مكثفة تتفوق على المكافأة الكوكايين. PLoS ONE 2 (8): e698. دوى: 10.1371 / journal.pone.0000698

إن إدراك الذوق الحلو هو قدرة فطرية تعتمد على اثنين من مستقبلات الوحيدات المقترنة بالبروتين G ، وهما T1R2 و T1R3 ، الموجودان على اللسان [1] ، [2]. إن تحفيز هذه المستقبلات عن طريق الوجبات الغنية بالمذاق الحلو ، مثل ، المشروبات المحلاة بالسكر (المشروبات الغازية ، الكولاك ، مشروبات الفاكهة) ، يولّد إحساسًا بأن معظم البشر وغيرهم من الثدييات ، بما في ذلك القوارض ، يجدون المكافأة بشكل كبير [3] ] - [6]. وبمجرد تخصيصها لنخبة صغيرة ، أصبح استهلاك الوجبات الغذائية شديدة التحلية منتشراً إلى حد كبير في البلدان المتقدمة النمو ويتصاعد في مكان آخر [7] و [8]. على الرغم من صعوبة تقديرها ، إلا أن الإحساسات الحلوة التي تثيرها الأطعمة والمشروبات المحلاة بالسكر هي على الأرجح واحدة من أكثر ملذات الإنسان الحسية تكرارا وحيوية ومتكررة ، [7] ، [9]. ومع ذلك ، فإن السعي الحالي للأحاسيس الحلوة يتجاوز بكثير الاحتياجات الأيضية ويعتقد أنه يساهم ، مع العديد من العوامل الأخرى [10] - [13] ، في قيادة وباء السمنة الحالي [7] ، [14].

وكثيرا ما تمت مقارنة الاستهلاك المفرط السلبي للأنظمة الغذائية المحلاة بالسكر بإدمان المخدرات ، على الرغم من أن هذا التوازي كان يعتمد حتى وقت قريب أكثر على الأدلة القصصية منه على أسس علمية صلبة. وفي الآونة الأخيرة ، اكتشفت أدلة متزايدة من البحوث التجريبية على الحيوانات ، وخاصة الفئران ، القواسم المشتركة العميقة بين الاستهلاك المفرط للسكريات وإدمان المخدرات [15] - [17]. أولاً ، يقوم كل من الحلويات الحلوة [18] و [19] وعقاقير الإدمان [20] و [21] بتحفيز إشارات الدوبامين في المخطط البطني ، وهو مسار إشارات دماغية يتضمن بشكل حاسم معالجة المكافآت والتعلم [22] ، [23]. ثانيًا ، تمت ملاحظة كل من التسامح المتبادل [24] و [25] والاعتماد المتبادل [26] - [28] بين السكريات وأدوية سوء الاستخدام. على سبيل المثال ، تصبح الحيوانات ذات التاريخ الطويل من استهلاك السكروز متسامحة مع التأثيرات المسكنة للمورفين [25]. بالإضافة إلى ذلك ، نالوكسون - مضاد الأفيون - رواسب في الفئران مع زيادة استهلاك السكر بعض العلامات السلوكية والعصبية الكيميائية للانسحاب الأفيوني [28]. هذه الملاحظة الأخيرة مهمة لأنها تبين أن الاستهلاك المفرط للمشروبات المحلاة بالسكر قد يحفز حالة تشبه التبعية. وأخيرا ، تصوير الأعصاب مؤخرا [29] ، [30].

عموما ، هناك العديد من القواسم المشتركة بين السلوكيات والبيولوجية بين المشروبات المحلاة بالسكر والمخدرات. ومع ذلك ، فإن الإمكانات المحتملة للإدمان بالنسبة إلى الأخير أقل وضوحا بكثير. أظهر بحث سابق أن الوصول المتزامن إلى الماء المحلى للغاية (السكرين زائد الجلوكوز) يمكن أن يقلل من الإدارة الذاتية للجرعات المنخفضة من الكوكايين في الجرذان غير المعتمدة [31] ، [32] ، مما يشير إلى أن الماء المحلى قد يتجاوز المكافأة الكوكايين - أحد أكثر المواد المسببة للإدمان والضرر المعروفة حاليًا [33]. ما إذا كان هذا التأثير ناتجًا عن تفضيل حقيقي للحلاوة الشديدة أو عوامل أخرى (على سبيل المثال ، استخدام جرعة غير مثالية من الكوكايين و / أو عدم الاعتماد على الكوكايين) لم يتم تحديده بعد. تم تصميم سلسلة التجارب الحالية لمعالجة هذا السؤال بشكل مباشر. قمنا بتطوير إجراء اختيار التجارب المنفصلة لقياس قيمة المكافأة لطعم حلو مكثف بالنسبة للكوكايين عن طريق الحقن الوريدي. تم اختبار هذا الإجراء لأول مرة في الجرذان غير المقيدة ، الساذجة لتحديد كيفية ، دون أي خبرة سابقة مع الكوكايين أو حلاوة مكثفة ، فإن الحيوانات تتعلم أن تقيّم بشكل تفاضلي كلا النوعين من المكافآت. ثم ، تم تطبيق الإجراء نفسه على الفئران بعد وصول موسع إلى الإدارة الذاتية للكوكايين. أظهر بحث سابق أنه مع الوصول لفترات طويلة إلى الكوكايين ، فإن معظم الفئران تطوّر العلامات الرئيسية للإدمان ، بما في ذلك تصعيد تناول الدواء [34] ، ومعالجة المكافأة المخففة [35] وصعوبة التوقف عن السعي وراء المخدرات على الرغم من النتائج السلبية [36].

النتائج

تم السماح للفئران الساذجة بالمخدرات دون تجربة سابقة مع السكر المكرر أو التحلية الاصطناعية باختيار مرات 8 في اليوم الواحد بين العتلتين المنفصلتين (الشكل 1a): الاستجابة على ذراع واحد (الرافعة C) تمت مكافأتها بجرعة فعالة من الناحية السلوكية من الكوكايين (0.25 mg، iv) أثناء الاستجابة على الرافعة الأخرى (الرافعة S) تمت مكافأتها من خلال وصول 20-s إلى الماء المحلى بالسكرين (0.2٪) (انظر المواد والطرق). الأهم من ذلك ، قبل كل يوم قبل اتخاذ خياراتهم ، سمح للفئران بدلا من ذلك عينة كل مرة 2 رافعة لمعرفة قيمة مكافأة كل منهما (الشكل. 1a). تم اختبار مجموعات مختلفة من الحيوانات تحت شروط مكافأة 3. تحت شرط S / C + (N = 30) ، تمت الاستجابة فقط على ذراع C (+) عن طريق تسليم الكوكايين. الاستجابة على ذراع الرافعة لم يكافأ (-). تحت شرط S + / C (N = 9) ، تمت الاستجابة فقط على الرافعة S من خلال الوصول إلى السكرين. الاستجابة على ذراع C لم يكافأ. وأخيرًا ، تحت شرط S + / C + (N = 43) ، تمت مكافأة كلا الروافع من خلال مكافآتهما المقابلة. كان هناك المزيد من الفئران في حالة S / / C + أو S + / C + في حالة S + / C بسبب إجراء المزيد من التجارب في هذه الظروف السابقة لتقييم محددات الاختيار بين السكرين والكوكايين (الجرعة ، التأخير ، الجهد ، الانعكاس) ، مدخلات السعرات الحرارية ، العطش).

في اليوم الأول ومهما كانت شروط المكافأة ، كانت الجرذان غير مبالية بكلتا الرافعتين ، مما يدل على عدم وجود تحيز أو تفضيل سابق في بيئتنا. كما هو متوقع ، ومع ذلك ، مع الاختبار المتكرر ، أثرت شروط المكافأة بشكل كبير على تطور اختيار الرافعة [الحالة × اليوم: F (1) = 28,1106 ، P <8.71] (الشكل 0.01 ب). في ظل شرط S- / C + ، لم تظهر الفئران أي تفضيل حتى اليوم 1 ، عندما تحولت نحو تفضيل الرافعة C. أصبح هذا التفضيل موثوقًا به إحصائيًا في اليوم 9. وبالمثل ، في ظل حالة S + / C ، اكتسبت الفئران بسرعة تفضيلًا للرافعة S الذي أصبح موثوقًا به إحصائيًا في اليوم السابع. والأكثر إثارة للدهشة ، في ظل حالة S + / C + ، أن الفئران طورت على الفور تفضيلًا قويًا ومستقرًا للرافعة S والتي أصبحت ذات دلالة إحصائية في اليوم الثاني. كان هذا التفضيل لا يمكن تمييزه عن ذلك الذي أظهرته الفئران في S + / C- الحالة [F (11،7) = 2، NS] (الشكل 14,700 ب). بالإضافة إلى ذلك ، بعد استقرار السلوك ، كان زمن الانتقال لتحديد الرافعة S في حالة S + / C + (0.41 ± 1 ثانية ، يعني ± SEM لآخر 14.5 أيام مستقرة) مشابهًا لذلك في حالة S + / C (5.0 ± 3 ق) [t (6.5) <2.4] ، مما يدل على أن الفئران اختارت السكرين على الكوكايين دون تردد ، كما لو أن الرافعة C لم تكافأ بالكوكايين.

لم يكن التفضيل القوي للسكرين تحت شرط S + / C + ناتجًا عن الفشل في معرفة قيمة الرافعة C. في الواقع ، من اليوم السابع فصاعدًا ، أخذت عينات من الذراع C إلى أقصى حد تقريبًا ، على الرغم من أنها أقل قليلاً من الرافعة S ، قبل السماح لها يتخذون خياراتهم (الشكل 7 ج). وهكذا ، على الرغم من أخذ عينات الكوكايين القريبة من الحد الأقصى ، اكتسبت الفئران في حالة S + / C + تفضيلًا للرافعة S بأسرع ما في الفئران تحت حالة S + / C-. تُظهر هذه النتيجة أيضًا أن الكوكايين لم يكن له تأثير إيجابي أو سلبي على قبول السكرين و / أو تفضيله في وضع الاختيار الحالي. أخيرًا ، بعد تثبيت السلوك ، كان زمن الوصول لعينة الرافعة C (1 ± 48.5 ثانية ، يعني ± SEM لآخر 10.2 أيام مستقرة) أكبر بكثير من زمن الوصول لعينة الرافعة S (3 ± 5.6 ثانية) [F (1.7 ، 1,42) = 17.44 ، P <0.01]. يوضح هذا الاختلاف أن الحيوانات قد تعلمت بشكل فعال أن كل رافعة مرتبطة بنتيجة مختلفة.

من المهم أن نلاحظ أن تفضيل السكرين لم يُعزى إلى سلوك العطش أو الشرب في حد ذاته لأن الفئران تفضل الكوكايين فوق الماء فقط (Fig.2). أخيرًا ، لم يكن تفضيل السكرين يرجع إلى قدرته غير الطبيعية على إحداث حلاوة بدون السعرات الحرارية نظرًا لأن نفس التفضيل قد لوحظ أيضًا مع تركيز متساوٍ لنسبة السكروز (4٪) (Fig.2).

لتقييم الفعالية السلوكية للكوكايين بشكل مباشر في إجراء اختيار التجارب المنفصلة ، قمنا بقياس قدرة أول حقن ذاتي للكوكايين في اليوم للحث على الحركة في الأيام 1 و 5 و 15. كما هو متوقع ، في الجرذان التي حصلت على الأفضلية بالنسبة للرافعة C في حالة S- / C + ، تسبب الكوكايين في زيادة سريعة في الحركة بلغت ذروتها بعد دقيقة واحدة من الحقن ثم عادت تدريجياً إلى خط الأساس خلال فترة 1 دقائق بين التجارب (الشكل 10 أ). زاد هذا التأثير النفسي الحركي بشكل أكبر بعد التعرض المتكرر للكوكايين [اليوم × الفواصل الزمنية: F (3،40,1160) = 5.06 ، P <0.01] ، وهي ظاهرة راسخة ، تسمى التحسس السلوكي.

كان التحسس تجاه الكوكايين في أقصى درجاته بمجرد اليوم الخامس وظل مستقرًا حتى نهاية التجربة ، على الرغم من التعرض الإضافي للكوكايين (الشكل 5 أ). الأهم من ذلك ، لوحظ أيضًا حساسية سلوكية بحجم مماثل في الفئران التي اكتسبت تفضيلًا قويًا للرافعة S في حالة S + / C + [اليوم × الفترات: F (3،40,1680) = 6.57 ، P <0.01] (الشكل 3 ب) ). لاختبار المساهمة المحددة لاستهلاك السكرين في تحريض التحسس في حالة S + / C + ، تم اختبار الفئران التي تم اختبارها في البداية تحت حالة S + / C تحت حالة S + / C + في اليوم 16. كانت هذه الفئران أقل حساسية للكوكايين من الفئران التي تم تدريبها مبدئيًا في ظل حالة S + / C + [مجموعة × فترات: F (20 ، 1000) = 1.66 ، P <0.05] (الشكل 3 ج). تظهر هذه الملاحظة بوضوح أن استهلاك السكرين بحد ذاته له تأثير ضئيل على التحسس في ظل حالة S + / C + وبالتالي فإن الجرعات القليلة جدًا من الكوكايين المستهلكة في حالة S + / C + (غالبًا أثناء أخذ العينات) كانت كافية في حد ذاتها للحث على الاستجابة الحساسة. وهكذا ، فضلت الفئران السكرين على الكوكايين على الرغم من استجابتها الكاملة وحساسيتها للكوكايين (وعن طريق).

من الممكن أنه على الرغم من فعاليتها في إحداث الحركة والتوعية ، إلا أن جرعة الكوكايين كانت مع ذلك منخفضة جدًا لتتجاوز التأثيرات المكافئة للسكرين. لمعالجة هذا السؤال ، تم اختبار مجموعة فرعية من الفئران (N = 11) تم تدريبها في ظل حالة S + / C + بجرعات وريدية متزايدة من الكوكايين (0.25-1.5 مجم). كانت أعلى جرعة قريبة من الجرعة المتشنجة (أي 3 ملغ) ولكن أقل منها في ظروفنا. كما هو متوقع ، أدت زيادة جرعة الكوكايين إلى زيادة الحركة المعتمدة على الجرعة ، كما تم قياسها خلال 10 دقائق بعد الحقن الذاتي الأول للكوكايين في اليوم الأول من كل جرعة بديلة [F (2,20،18.77) = 0.01 ، P <4 ] (الشكل 2,20 أ). ومع ذلك ، بغض النظر عن الجرعة المتاحة ، واصلت الفئران تفضيل الرافعة S على الرافعة C [F (0.07،4) = 6.2 ، NS] (الشكل 0.2 ب). وهكذا ، فضلت الفئران السكرين على الرغم من المستوى الأقصى القريب لتحفيز الكوكايين. على الرغم من أن مسار الإعطاء في الوريد يسمح بتأثيرات دوائية سريعة ومكثفة - وهو ما يفسر سبب اختيار هذا الطريق غالبًا من قبل متعاطي المخدرات بكثافة - لا يزال هناك تأخير قصير وغير قابل للضغط بين ضغط الرافعة وبدء تأثيرات الكوكايين. تم تقدير هذا التأخير في العمل بـ 4 ± 20 ثانية في الدراسة الحالية (انظر المواد والطرق). وبالمثل ، فإن التأثيرات الكيميائية العصبية للكوكايين تبلغ ذروتها بين 37 و 2 ثانية بعد بدء الحقن في الوريد [0]. في المقابل ، كان التأخير بين الاستجابة وبدء شرب السكرين أقل من 18 ثانية. هذا الاختلاف في التأخير ، على الرغم من صغره ، يمكن أن يفسر مع ذلك تفضيل السكرين الذي تكون آثاره المكافئة فورية أكثر من تأثيرات الكوكايين. لاختبار مساهمة هذا العامل ، تم تأخير توصيل السكرين بشكل منهجي بعد اختيار الرافعة S (11-3,30 ثانية) في مجموعة فرعية من الفئران (N = 6.58) بينما ظل تأخير توصيل الكوكايين ثابتًا. أدت زيادة تأخير توصيل السكرين إلى انخفاض طفيف في اختيار الرافعة S [F (0.01،4) = 10 ، P <38] (الشكل 2 ج). لم تكن هذه الزيادة كافية ، مع ذلك ، لعكس تفضيل الرافعة S لصالح الرافعة C. وهكذا ، فضلت الجرذان السكرين حتى عندما كان تأخيره مساويًا أو أعلى من تأخير تأثيرات الكوكايين. أخيرًا ، قمنا بتقييم في مجموعة فرعية أخرى من الفئران (N = 8) آثار سعر المكافأة (أي عدد مكابس الرافعة المطلوبة للحصول على مكافأة) على الاختيار. في بعض الحالات ، يمكن أن تؤدي زيادة سعر المكافأة إلى حدوث تحول في الأفضلية [2,18]. ومع ذلك ، فإن زيادة سعر المكافأة من 8.04 إلى 0.01 ردود / مكافأة لم ينعكس بل زاد تفضيل الرافعة S [F (4،XNUMX) = XNUMX، P <XNUMX] (الشكل XNUMX د). وهكذا ، وبغض النظر عن السعر ، فضلت الفئران السكرين على الكوكايين.

تضمنت السلسلة السابقة من التجارب في البداية أفرادًا ساذجين للمخدرات ليس لديهم تاريخ سابق للإدارة الذاتية للكوكايين. لتحديد ما إذا كان تاريخ الدواء يؤثر على الاختيار بين السكرين والكوكايين ، تم اختبار مجموعة فرعية من الفئران (N = 24) التي اكتسبت تفضيلًا ثابتًا للرافعة C في ظل حالة S- / C + في وقت لاحق تحت S + / C + خلال 10 أيام. على الرغم من التفضيل المبدئي المستقر للرافعة C ، فقد عكست الفئران بسرعة تفضيلها لصالح الرافعة S عندما تمت مكافأة كلا الرافعتين (الشكل 5 أ). لم تختلف نسبة الفئران التي فضلت الرافعة C (أي متوسط ​​اختيار الرافعة C في آخر 3 أيام> 60٪) بعد عكس التفضيل اختلافًا كبيرًا عن تلك المسجلة في الجرذان ذات السذاجة المخدرة في البداية (8.3 مقابل 2.3٪ ، z <1.96) ). بالإضافة إلى ذلك ، تطور تفضيل السكرين حتى في الجرذان (N = 11) مع تاريخ طويل من تعاطي الكوكايين الذاتي (6 ساعات يوميًا ، خلال 3 أسابيع). في هذه الدراسة ، على الرغم من 3 أسابيع من الوصول المطول إلى الإدارة الذاتية للكوكايين والتصعيد الكبير في استهلاك الكوكايين [من 7.34 ± 2.50 إلى 26.04 ± 1.21 ملغ / يوم ؛ F (16,160،15.98) = 0.01 ، P <5] ، اكتسبت الفئران بسرعة تفضيلًا قويًا ومستقرًا للرافعة S فوق الرافعة C (الشكل 10 ب). لم تختلف نسبة الجرذان التي لديها وصول مطول إلى الكوكايين والتي فضلت استخدام الرافعة C بعد 0.0 أيام من الاختيار عن تلك المسجلة في الجرذان الساذجة في البداية (2.3 مقابل 1.96 ٪ ، z <5). على الرغم من انخفاض طفيف في اختيار الرافعة S عند أعلى جرعة ، لم يكن من الممكن التغلب على تفضيل الرافعة S في الفئران التي تعرضت مسبقًا للإعطاء الذاتي للكوكايين لفترات طويلة عن طريق زيادة جرعات الكوكايين (الشكل 10 ب ، إدراج). أخيرًا ، كان تفضيل الرافعة S قويًا لدرجة أنه ظهر أيضًا في الفئران تحت تأثير الكوكايين أثناء الاختيار (N = 3). في هذه التجربة ، كان لدى الفئران وصول مستمر إلى الرافعة C وحدها لمدة 20 ساعات في اليوم. بعد الحصول على ضغط الرافعة (> 1 استجابة / جلسة) ، تم اختبارهم على إجراء اختيار منفصل معدل والذي يتكون من وصول مستمر إلى الرافعة C وحدها لمدة ساعة واحدة ، تليها 8 تجارب اختيار منفصلة في ظل حالة S + / C +. على الرغم من أن الجرذان استجابت كل يوم على الرافعة C للكوكايين الذاتي الإدارة خلال الساعة السابقة للاختيار (الشكل 5 ج) ، إلا أنها اكتسبت بسرعة تفضيلًا قويًا للرافعة S (الشكل 5 د). كما هو موضح في 3 أفراد تمثيلين ، كان هناك تحول مفاجئ داخل الجلسة في السلوك من الرافعة C إلى الرافعة S أثناء الاختيار (الشكل 5 هـ).

مناقشة

جميع الفئران تقريبا فضلت السكرين على الكوكايين عن طريق الوريد ، وهو دواء تسبب الإدمان. لا يُعزى تفضيل السكرين إلى قدرته غير الطبيعية على تحفيز الحلاوة بدون إدخال السعرات الحرارية لاحقًا لأن نفس التفضيل قد تم ملاحظته أيضًا مع التركيز المتوازن للسكروز ، وهو سكر طبيعي. الأهم من ذلك ، فإن تفضيل المذاق الحلو السكرين لم يكن التغلب على الجرعات المتزايدة من الكوكايين لوحظ على الرغم من تسمم الكوكايين ، والتوعية أو تصعيد المدخول - وهذا الأخير هو السمة المميزة لإدمان المخدرات [22] ، [34].

بالإضافة إلى ذلك ، في العديد من الحالات ، ظهر تفضيل السكرين في الفئران التي طورت في الأصل تفضيلًا قويًا للرافعة المكافأة للكوكايين.

إن مثل هذه التناقضات في التفضيل تظهر بوضوح أنه في محيطنا ، فإن الحيوانات لا تلتصق بتفضيلاتها الأولية ويمكن أن تغيرها وفقًا لحالات الطوارئ الجديدة للمكافآت. وأخيرا ، تم الحفاظ على تفضيل السكرين في مواجهة زيادة سعر المكافأة أو التكلفة ، مما يشير إلى أن الفئران لم تكن تفضل فقط السكرين على الكوكايين ('تروق') ولكنهم كانوا أيضا أكثر استعدادا للعمل من أجلها من الكوكايين ('الراغبين' ). بشكل عام ، توسع هذه النتائج الأبحاث السابقة [31] ، [32] من خلال إظهار أن الإحساس الشديد بالحلاوة يتفوق على أقصى قدر من تحفيز الكوكايين ، حتى في المستخدمين المحسنين للمخدرات والأدوية. قد يؤدي التفضيل المطلق لحلاوة المذاق إلى إعادة ترتيب في التسلسل الهرمي للمثيرات التي يحتمل أن تسبب الإدمان ، مع إعطاء الحمية المحلاة (أي تحتوي على السكريات الطبيعية أو المحليات الاصطناعية) الأسبقية على الكوكايين وربما أدوية تعاطي أخرى.

على الرغم من الوضوح الشديد ، لم يكن تفضيل السكرين في حالة S + / C حصريًا. في المتوسط ​​، اختارت الجرذان ذراع C على حوالي 15.6٪ من الحالات (تتراوح بين التجارب: 7 إلى 23٪) والتي ، إلى جانب جرعات أخذ العينات ، تمثل إجمالي جرعات الكوكايين الوريدي 3 في اليوم الواحد. هذه الكمية اليومية من تعاطي الكوكايين ذاتيًا منخفضة جدًا مقارنة بما ستقوم به الفئران ذاتيًا ذاتيًا خلال نفس الفترة الزمنية (أي حول جرعات 30). ومن المثير للاهتمام أن هذه الكمية القليلة للغاية من تناول الكوكايين كانت كافية في حد ذاتها لإثارة حساسية دوائية سريعة وقوية (انظر أدناه). في الواقع ، حتى في حالة S + / C ، استجابت الفئران في بعض الأحيان على رافعة C (8.3٪ من الوقت) والتي لم تتم مكافأتها بالكوكايين في هذه الحالة. هذا المستوى المتبقي من الاستجابة على ذراع C ليس مفاجئًا ويتنبأ به قانون المطابقة الذي يشير إلى الاتجاه الموثق جيدًا للحيوانات أو البشر لتوزيع سلوكهم بما يتناسب مع قيمة المكافأة للخيارات المتاحة [39]. ويشير هذا التفسير إلى أنه حتى في حالة S + / C ، فإن الاستجابة على ذراع C لها قيمة ، رغم أنها ضعيفة نسبياً. في هذه الدراسة ، من المحتمل أن تكون قيمة المكافأة للرافعة C في حالة S + / C ناتجة عن بعض تعميم التحفيز الجزئي بين ذراع S والرافعة C بينما في حالة S + / C + ، من المحتمل أن تكون ناتجة بشكل كبير عن الكوكايين نفسه. وبغض النظر عن هذا الميل المتبقي لاختيار ذراع C ، فإن الدراسة الحالية تظهر بوضوح أن الفئران تفضل إلى حد كبير ذراع S عندما تتم مكافأته من خلال حلاوة الذوق.

للوهلة الأولى ، فإن اكتشاف أن الحلاوة الشديدة تفوق الكوكايين في الوريد يصعب التوفيق مع البحوث التجريبية والنظرية السابقة حول إدمان الكوكايين. أولاً ، يبدو أن النتائج التي توصلنا إليها تتناقض مع البحوث المنوية في القرود التي تبين أن الغالبية العظمى من الأفراد يفضلون جرعات عالية من الكوكايين عن طريق الوريد فوق الطعام الجاف ، بغض النظر عن كمية الطعام المتوفرة [40] ، [41] وحتى على الرغم من فقدان الوزن الشديد [42]. ومع ذلك ، في معظم الدراسات السابقة ، باستثناء واحد [43] ، لا يحتوي خيار الطعام على أي تراكيز متواضعة من tastants الحلوة ، أو ربما يفسر لماذا تم إهماله لصالح جرعات عالية من الكوكايين. بالإضافة إلى ذلك ، في تلك الدراسات التي تستخدم كريات غذائية محلاة طفيفة [41] ، كان مقدار الجهد المطلوب للحصول على خيار الغذاء أعلى بعشر مرات من الحصول على الكوكايين ، وبالتالي تفضيل خيارات الدواء. ومع ذلك ، في دراسة اختيار واحدة ، فضلت جميع القرود بشكل واضح ، مع ثبات العوامل الأخرى ، أعلى جرعة من الكوكايين على بيلة السكروز 1-g [43]. قد يشير التناقض بين هذه الدراسة الأخيرة والدراسة الحالية إلى أن المشروبات المحلاة أكثر جدوى من الأطعمة الجافة المحلاة (التي قد تسبب العطش بالإضافة إلى المكافأة) و / أو أن واحدة من كريات السكروز 1-g ليست كافية للتغلب على الآثار المجزية لأعلى جرعة من الكوكايين. وأخيراً ، لا يمكن للمرء أن يستبعد احتمال أن هذا التناقض يمكن أن يعكس أيضاً فجوة بينية بين القوارض والرئيسيات ، وهذه الأخيرة تعتبر أكثر عرضةً لمكافأة الكوكايين من نظيرتها السابقة. هناك حاجة إلى أبحاث مستقبلية لنفش هذه الفرضيات المختلفة. ومع ذلك ، فإن الدراسة الحالية تظهر بوضوح في الجرذان ، وهي أنواع من الحيوانات التي تفرز الكوكايين بإدارة ذاتية مباشرة ، وتطور معظم أعراض الإدمان بعد وصول الأدوية الموسعة [34] - [36] - وهذا ما يحد من قيمة المكافأة للكوكايين لا تفوق حلاوة المذاق - مكافأة مدفوعة بالحواس.

من الصعب أيضا التنبؤ بالنتائج التي توصلنا إليها من النظرية الحالية حول البيولوجيا العصبية لإدمان الكوكايين. على الرغم من الاختلافات الكبيرة ، إلا أن معظم النظريات المؤثرة على إدمان الكوكايين (بما في ذلك النماذج العصبية الحديثة [44] ، [45]) تفترض أن الكوكايين مسبب للإدمان في البداية من خلال التحفيز المباشر والشاذ لإشارات الدوبامين في المخطط البطني [15] ، [22] ، [46] - [49]. ومن شأن تكرار هذا التنشيط فوق الطبيعي مع تعاطي الكوكايين المتكرر أن يزيد من قيمة الكوكايين أكثر من المكافآت الأخرى ، بصرف النظر عن قيمتها الأولية ، مما يؤدي إلى تحيز صنع القرار نحو الاختيار المفرط للكوكايين. ويبدو أن هذا التنبؤ يتناقض مع هذه الدراسة. أظهر التحليل التلوي للأدبيات (انظر المواد والطرق) أن تناول الكوكايين عن طريق الحقن الوريدي كان أكثر قوة من استهلاك السكروز أو السكرين في إحداث مستويات الدوبامين في المخطط البطني في الفئران (الشكل 6). على الرغم من قدرتها الكيميائية العصبية الأكبر بكثير ، إلا أننا وجدنا أن مكافأة الكوكايين تضاءلت بالمقارنة مع المكافأة الحلوة. بالإضافة إلى ذلك ، فإن تفضيل السكرين قد تطور على الرغم من التحسس السريع والقوي للآثار المنشطة للكوكايين - وهي ظاهرة سلوكية موثقة بشكل جيد ترتبط بتغيرات طويلة الأمد في إشارات الدوبامين المخططة [46] ، [47]. وهكذا ، فإن قدرة الكوكايين على زيادة الخلايا العصبية الدوبامين الموجودة في الدماغ الأوسط وتثبيتها بشكل دائم لا تكفي على ما يبدو لجعل الكوكايين لا يقاوم. هذا الاستنتاج قد يؤدي بطريقة ما إلى مراجعة بعض الافتراضات الأساسية التي تكمن وراء النماذج العصبية الحالية لإدمان الكوكايين.

أولاً ، قد تقترح دراستنا أنه على الرغم من أنها أقل فعالية بكثير في إحداث مستويات الدوبامين قبل المشبكي في المخطط البطني ، إلا أن الاستهلاك الحلو قد ينتج إشارة شاملة للدوبامين بعد المشابك أكثر كثافة من الكوكايين. إن التأثيرات ما بعد المشبكية لمستويات الدوبامين التي يسببها الكوكايين قد تكون محدودة في الواقع من خلال إزالة حساسية المستقبلات قصيرة المدى و / أو عمليات الخصم بين الخلايا أو داخل الخلايا [15] ، [22]. وبالتالي ، فإن المستويات المطلقة للدوبامين المخطط للجسم استجابة لأنواع مختلفة من المكافأة قد لا تتنبأ بدقة بإمكانياتها الإدمانية. ستكون هناك حاجة لمزيد من المقاييس المباشرة لإشارات الدوبامين ما بعد المشبكي في المستقبل لاختبار هذه الفرضية. بدلاً من ذلك ، قد يشير التفضيل المطلق للحلاوة الشديدة إلى وجود مسارات إشارات دماغية أقوى من مسار دوبامين mesostriatal في التحكم في السلوك الموجه للمكافأة ، وأن حلاوة المذاق ستنشط بقوة أكبر من الكوكايين. الببتيدات الأفيونية المبتلة هي حاليا أفضل المرشحين لأداء هذه الوظيفة. يتشكل التعبير الجيني المستخلص من الببتيدات الأفيونية من خلال الاستهلاك المفرط للمياه المحلاة [50] و [51] والتفعيل الدوائي لمستقبلات الأفيون الجنينية الجسدية ، خاصة مستقبلات مو ، يزيد من تناول واستواء المياه المحلاة [52] ، [53]. لكن ما هو أقل وضوحا في الوقت الحاضر ، هو ما إذا كان تفعيل إشارات المواد الأفيونية المركبة يمكن أن يتجاوز إشارات الدوبامين في التحكم في السلوك. إحدى الطرق لمعالجة هذه المسألة هي السماح للفئران بالاختيار بين الكوكايين والتلاعب بالعقاقير التي تعزز انتقائيًا إشارات أفيونية المخططات. وهناك نهج أكثر عمومية هو استخدام تقنيات تصوير الدماغ للبحث عن مناطق أو شبكات تستجيب أكثر لطعم الحلاوة من الكوكايين في الوريد. وأخيرًا ، من الممكن أيضًا أن تفوق حلاوة الذوق الكوكايين لمجرد أن الأخير لديه تأثيرات جانبية سلبية أكثر وبالتالي أكثر تضارباً أو تضارباً من السابق [54]. في الواقع ، إلى جانب تنشيط إشارات الدوبامين المخطط لها ، ينشط الكوكايين أيضًا مسارات الإجهاد الدماغي ، مثل مسارات عامل إفراز الكورتيكوتروبين الخارج فوق المهاد والتي تلعب دورًا هامًا في الخوف والقلق [55]. إن التنشيط المتزامن لمسارات الإجهاد الدماغي من قبل الكوكايين يمكن أن يفسر لماذا كانت الفئران الساذجة بالمخدرات أكثر ترددًا في أخذ عينات من ذراع المكافأة الكوكايين من ذراع الرافعة المكافئة في الدراسة الحالية. بالإضافة إلى ذلك ، قد تسهم التأثيرات المتناقضة للكوكايين أيضًا في تفسير سبب تطوير الفئران في حالة S + / C + لتفضيل موثوق للرافعة S بسرعة أكبر من الجرذان في حالة S + / C (يوم 2 مقابل اليوم 7).

ومهما كانت الآليات المعنية ، فإن اكتشاف أن الحلاوة الشديدة تأخذ الأسبقية على الكوكايين ، وهو أحد أكثر المواد المسببة للإدمان والادمان المعروفة حاليًا [33] ، يشير إلى أن المشروبات المحلاة للغاية ، مثل تلك المتوفرة على نطاق واسع في المجتمعات البشرية الحديثة ، قد تكون بمثابة محفزات غير عادية [56]. بحكم التعريف ، فإن الحافز الفائق هو أكثر فعالية من المنبهات التي تحدث بشكل طبيعي في التحكم في السلوك ، وبالتالي يمكن أن يتجاوز السلوكيات الطبيعية (على سبيل المثال ، يستسلم والدا الطير المضيف لدعوة التسول غير الاعتيادية لنوع من الوقواق الذي لا يشبع إلى حد إلحاق الضرر بنسلهم الخاص [57] ). يعتمد إدراك الذوق الحلو على مستقبلين أحاديين مترافقتين مع البروتينات ، وهما T1R2 و T1R3 [1] و [2]. في معظم الثدييات ، بما في ذلك القوارض والرئيسيات ، تطورت هذه المستقبلات في بيئات الأجداد الفقيرة في السكريات ، وبالتالي فهي لم تتكيف مع تركيزات عالية من ذواقة الحلويات [1] ، [2]. نحن نتكهن بأن التحفيز فوق الطبيعي لهذه المستقبلات بواسطة حمية غذائية عالية الجودة يولد مكافأة فوقية ، مع إمكانية تجاوز كل من آليات التوحيد والتحكم الذاتي ، وبالتالي يؤدي إلى الإدمان [58]. وأخيرًا ، قد تشير الدراسة الحالية أيضًا إلى أن التوفر الحالي والواسع النطاق للأنظمة الغذائية الغنية بالسكر في المجتمعات البشرية الحديثة قد يوفر درعًا غير متوقعة ، وإن كان مكلفًا للغاية ، ضد زيادة انتشار إدمان المخدرات. قد تقدم الأبحاث المستقبلية عن الحيوانات التي يتم تربيتها في البيئات المخصّصة للسكّر ، لتقريب الشرط البشري الحديث بشكل أفضل ، إشارات مهمة لمعالجة هذه المسألة المهمة.

مواد وطرق

المواد

تم استخدام Naïve ، البالغون الشباب (221 – 276 g) والذكور وفئران Wistar (N = 132) في الدراسة الحالية (Charles River، France). تم إيواء الجرذان في مجموعات من اثنين أو ثلاثة ، وتمت المحافظة عليها في دورة الضوء العكسي الخفيف (12-h) والمستنقع المتحكم في درجة الحرارة (22 ° C). حدث كل اختبار سلوكي أثناء المرحلة المظلمة من دورة الضوء الفاتح. كان الغذاء والماء متوفرين بحرية في الأقفاص المنزلية. يتكون الغذاء من الفئران القياسية chow A04 (SAFE ، الأغذية الحيوانية الحيوانية والهندسة ، Augy ، فرنسا) التي تحتوي على 60 ٪ من الكربوهيدرات (نشا الذرة بشكل كبير) ، 16 ٪ من البروتينات ، 12 ٪ من المياه ، 5 ٪ من المعادن ، 3 ٪ من الدهون و 4 ٪ من السليلوز. لا يضاف السكر الاصطناعي أو المكرر. أجريت جميع التجارب وفقا للمعايير المؤسسية والدولية للرعاية واستخدام الحيوانات المختبرية [قانون الحيوانات البريطانية (الإجراءات العلمية) ، 1986 ؛ والمبادئ التوجيهية المرتبطة بها ؛ توجيهات مجلس الجماعات الأوروبية (86 / 609 / EEC و 24 November 1986) والتوجيهات الفرنسية المتعلقة باستخدام حيوانات المختبرات (décret 87-848 و 19 October 1987)].

جهاز

تم استخدام 12 غرفة متشابهة متطابقة (30 × 40 × 36 cm) لجميع التدريب والاختبارات السلوكية (Imétronic ، فرنسا). كانت جميع الغرف تقع بعيدا عن غرفة مستعمرة في غرفة مضاءة بشكل خافت. تم وضعهما بشكل منفرد في مقصورات خشبية مجهزة بمكبر صوت أبيض (45 ± 6 dB) لتوهين الصوت ومروحة عادم للتهوية. تحتوي كل غرفة على أرضية صلبة مصنوعة من الفولاذ المقاوم للصدأ تسمح بجمع النفايات في صينية قابلة للإزالة تحتوي على نشارة الذرة. تم تشكيل كل غرفة من لوحين شفافين كاملين على الجانبين الأيمن والأيسر ، وجدارين زجاجيين واضحين على الجانبين الخلفي والأمامي (الجانب الأمامي يتوافق مع دخول / خروج الغرفة). تحتوي كل لوحة عمودية على ذراع قابل للسحب أوتوماتيكيًا ، مثبتًا على خط الوسط و 7 سم أعلى الشبكة. كما تم تجهيز لوحة التشغيل اليسرى أيضًا بصنبور شراب قابل للسحب على شكل اسطوانة ، 9.5 سم إلى يسار الرافعة و 6 سم فوق الشبكة. سمحت دارة lickometer مراقبة وتسجيل لعق. تم تركيب ثنائى الضوء الأبيض (1.2 سم OD) 8.5 cm فوق كل ذراع (من مركز الصمام الثنائى). تم تجهيز كل غرفة أيضا مع اثنين من مضخات حقنة وضعت في الخارج ، على الجزء العلوي من حجيرة. تم التحكم في مضخة حقنة واحدة بواسطة ذراعها الأيسر ، وقدمت الماء أو السكرين (أو السكروز) إلى صنبور الشرب من خلال أنابيب silastic (داو كورنينغ كوربوريشن ، ميشيغان ، الولايات المتحدة الأمريكية). تم التحكم في المضخة الأخرى بواسطة الرافعة اليمنى وسلمت الحل الدوائي من خلال أنابيب Tygon (Cole Parmer) المتصلة عبر قطب سائل أحادي القناة (Lomir biomedical inc.، Quebec، Canada) إلى موصل قنية (Plastic One، Roanoke، VA ) على ظهر الحيوان. تمت حماية أنابيب Tygon بواسطة زنبرك من الصلب غير القابل للصدأ (0.3 سم معرف ، 0.5 سم OD) (Aquitaine Ressort ، فرنسا) التي تم تعليقها في مركز الغرفة من موصل توصيل الكابل. تم تعويض الحركة الرأسية للحيوان عن طريق جهاز وزن البكرة ذي التوازن المضاد.

العمليات الجراحية

تم تحضير الجرذان المخدرة (Chloral hydrate و 500 mg / kg IP) (JT Baker، The Netherlands) مع القسطرة silastic (داو كورنينج كوربوريشن ، ميشيغان ، الولايات المتحدة الأمريكية) في الوريد الوداجي الصحيح الذي خرج الجلد في منتصف الظهر حول 2 سم تحت الكتفية. بعد الجراحة ، تم تنظيف القسطرة يوميًا باستخدام 0.15 ml من محلول مضاد حيوي معقم يحتوي على محلول ملحي بالهيبارين (280 IU / ml) (Sanofi-Synthelabo ، فرنسا) وأمبيسيلين (Panpharma ، فرنسا). عند الحاجة ، تم التحقق من صحة القسطرة بإعطاء 0.15 مل من مفعول التخدير غير الباربيتوري قصير المفعول من خلال القسطرة (Braun Medical ، فرنسا). بدأ اختبار السلوك 7-10 أيام بعد الجراحة.

إجراء اختيار التجارب المنفصلة

في كل يوم ، سمح للفئران بالاختيار بين ذراع كوكائين مقترن (ذراع C) ورافعة مقترنة بالسكراتين (ذراع S) في إجراء اختيار منفصل. تتألف المكافأة الكوكايين من جرعة iv واحدة من 0.25 mg التي تم تسليمها عبر 4 s. تستخدم هذه الجرعة على نطاق واسع في الجرذان وقد استخدمت في جميع دراساتنا السابقة للإدارة الذاتية [34] ، [35]. تكونت المكافأة السكرين من وصول 20 إلى صنبور الشرب الذي قدم كميات منفصلة (0.02 مل) من محلول السكرين الصوديوم عند تركيز مثالي قريب من 0.2٪ [59] ، [60]. تم تسليم وحدات 3 الأولى بحرية خلال 3 الأول لملء صنبور الشرب ؛ تم الحصول على وحدات التخزين اللاحقة عن طريق لعق (حجم 1 لكل لعنات 10 في حوالي 1.4 s). وهكذا ، خلال وصول 20 إلى حل السكرين ، يمكن الحصول على أقصى حجم من وحدات 15 والتي تتطابق مع 0.3 ml. تعلمت الجرذان أن تشرب هذا الحد الأقصى من الوصول لكل أسبوع خلال الأسبوع الأول من الاختبار.

تم تشكيل كل جلسة اختيار من التجارب المنفصلة 12 ، متباعدة بواسطة 10 min ، وقسمت إلى مرحلتين متتاليتين ، أخذ العينات (تجارب 4) والاختيار (تجارب 8). أثناء أخذ العينات ، بدأت كل تجربة بعرض لرافعة واحدة في هذا الترتيب البديل: C – S – C – S. تم تقديم Lever C أولاً لمنع التكييف النفطي الناجم عن التدخين أو تأثيرات التباين العاطفي السلبية. إذا استجابت الفئران ضمن 5 على الرافعة المتاحة ، فتم مكافأتها بالمكافأة المقابلة. وقد أشير إلى تسليم المكافآت عن طريق سحب ذراع الرافعة وإضاءة 40-s من الضوء على هذه الرافعة. إذا فشلت الجرذان في الاستجابة خلال 5 ، تراجعت ذراعها ولم يتم تسليم أي ضوء أو مكافأة. وهكذا ، أثناء أخذ العينات ، سمح للجرذان بربط كل رافعة بشكل منفصل بمكافئتها المقابلة (ذراع C مع الكوكايين ، والرافعة S مع السكرين) قبل اختيارهما. أثناء الاختيار ، بدأت كل تجربة مع التقديم المتزامن لكلا الرافعتين S و C. Rats لاختيار واحدة من الرافعتين. أثناء الاختيار ، تم إيصال تسليم المكافأة عن طريق التراجع عن كلا العتلتين وإضاءة 40-s لمصباح الضوء فوق الرافعة المحددة. إذا فشلت الجرذان في الاستجابة على أي من الرافعتين في غضون 5 ، تراجعت كلا العتلات ولم يتم تسليم أي ضوء أو مكافأة.

اكتساب تفضيل رافعة

لتقييم اكتساب تفضيل لأي من الرافعة ، الساذج الفعال ، تم اختبار الحيوانات غير المقيدة خلال أيام 15 المتتالية تحت شروط مكافأة 3 الموضحة في النص الرئيسي (مجموعة واحدة من الفئران لكل حالة). تحت كل حالة مكافأة ، تم تعيين شرط الاستجابة لكل مكافأة في البداية على استجابة 1 (أول أيام 10) ثم زيادتها إلى ردود متتالية 2 لتجنب الاختيار العرضي في نهاية المطاف (أيام متبقية). عندما كان متطلب الاستجابة هو 2 ، كانت الاستجابة على أي من الذراعين تعيد تعيين متطلبات الاستجابة على الرافعة الأخرى. ومع ذلك ، فإن إعادة الاستجابة حدثت بشكل نادر جدًا.

آثار الكوكايين على الحركة

كما تم تجهيز كل غرفة الإدارة الذاتية مع اثنين من أزواج من الأشعة تحت الحمراء 2 سم فوق أرضية الشبكة (Imétronic ، فرنسا). عبر كل من الزوجين الغرفة على محور الطول وتم فصلهما عن بعضهما بواسطة 16 سم ، ومن الجدار الأيمن أو الأيسر بواسطة 12 سم. سمح هذا التنسيب لأحد بحساب عدد عمليات النزوح الأفقية للحيوان للذهاب ذهابا وإيابا بين طرفي محور الطول (معابر القفص).

آثار جرعات الكوكايين على الاختيار

بعد تثبيت السلوك تحت حالة S + / C + (لم يكن هناك اتجاهات متزايدة أو متناقصة خلال الأيام المتتالية 3) ، تم اختبار مجموعة فرعية من الفئران (N = 11) مع زيادة جرعات iv من الكوكايين (0.25 و 0.75 و 1.5 mg). تم الحصول على كل جرعة عن طريق زيادة تركيز الدواء وتم تسليمها عن طريق الوريد عبر 4. أثناء تعاطي الكوكايين الذاتي المستمر ، يزيد الفاصل الزمني بين الحقن التلقائي - والذي يعكس مدة تأثير الكوكايين - بشكل غير خطي مع جرعة الوحدة المتاحة. في ظروفنا ، كان الفاصل بين الحقن في المتوسط ​​4.3 و 10.7 و 17.4 min لـ 0.25 و 0.75 و 1.5 mg على التوالي [61]. وبالتالي ، للحفاظ على نفس شروط الاختيار عبر الجرعات (أي نفس التأخير بين نهاية تأثيرات الدواء والخيار التالي) وتجنب تراكم المخدرات ، تم زيادة الفترة الفاصلة بين التجارب مع الجرعة: 10 (4.3 + 5.7) ، 16.4 (10.7 + 5.7) و 23.1 (17.4 + 5.7) min for 0.25 و 0.75 و 1.5 mg على التوالي. كل جرعة كانت سارية المفعول لمدة لا تقل عن أيام 5. كان متوسط ​​السلوك عند كل جرعة ثابتًا عندما لم يكن هناك اتجاهات متزايدة أو متناقصة خلال الأيام المتتالية 3.

تقدير تأخير ظهور تأثيرات الكوكايين

على الرغم من أن مسار الحقن الوريدي يسمح بإجراء دوائي سريع ، إلا أنه هناك تأخير قصير وغير قابل للضغط بين الاستجابة وتأثيرات الدواء. وقد تم تقدير هذا التأخير هنا من خلال توقيت أول تفاعل سلوكي يمكن ملاحظته مع الكوكايين بعد بدء توصيل الدواء. يستجيب كل جرذ للكوكايين بطريقة مميزة للغاية: فهو يعمل بشكل محموم حول القفص بينما ينظف بسرعة اهتزازه مع forepaws ، والرأس والرقبة تنخفض إلى الأرض (أحمد ، ملاحظات غير منشورة). أجريت هذه الملاحظة في مجموعة فرعية من الفئران (N = 12) قبل وبعد الاختبار تحت شرط S + / C +. في كلتا المناسبتين ، كان التأخر المتوسط ​​في ظهور تأثيرات الكوكايين هو 6.2 ± 0.2 s.

آثار تأخير السكرين مكافأة على الاختيار

بعد تثبيت السلوك تحت حالة S + / C + (بدون زيادة أو انخفاض الاتجاهات خلال الأيام المتتالية 3) ، تم اختبار مجموعة فرعية من الفئران (N = 11) مع زيادة التأخير بين السلوك والتسليم السكرين (0 ، 6 ، 12 و 18 s) . يتطابق تأخر 6-s مع تأخير ظهور تأثيرات الكوكايين ، كما تم قياسه من خلال الملاحظة المباشرة (انظر أدناه). كان كل تأخير ساري المفعول لمدة لا تقل عن أيام 5. واعتبر متوسط ​​السلوك عند كل تأخير ثابتًا عندما لم يكن هناك اتجاهات متزايدة أو متناقصة خلال الأيام المتتالية 3.

آثار سعر المكافأة على الاختيار

بعد تثبيت السلوك في ظل حالة S + / C + (عدم زيادة أو انخفاض الاتجاهات خلال الأيام المتتالية 3) ، تم اختبار مجموعة فرعية من الفئران (N = 10) مع زيادة أسعار المكافأة أو متطلبات الاستجابة (2 و 4 و 8 الإجابات المتتالية). تم اختبار كل متطلبات الاستجابة لمدة لا تقل عن أيام 5. في كل شرط ، تقوم الاستجابة على أي من الرافعتين بإعادة ضبط متطلبات الاستجابة على الرافعة الأخرى. كان متوسط ​​السلوك عند كل سعر ثابتًا عندما لم يكن هناك اتجاهات متزايدة أو متناقصة خلال الأيام المتتالية 3.

تحريض تصريف تناول الكوكايين

كانت الجرذان (N = 11) تطيل الوصول إلى الكوكايين بإدارة ذاتية (أي 6 h يوميا خلال أيام 18) قبل السماح لها بالاختيار بين الكوكايين والسكرين. كان الوصول اليومي إلى الكوكايين مشروطًا بجدول 40s للوقت المستقطع ، وهو عدد محدد من الاستجابات (انظر أدناه) كان مطلوبًا للحصول على جرعة وحدة مع فترة جرعة بينية كحد أدنى من 40s. كانت جرعة الوحدة من الكوكايين 0.25 mg خلال الساعة الأولى و 0.75 mg خلال آخر 5 ساعة. وكان الهدف من زيادة جرعة الوحدة من الكوكايين خلال آخر ساعات عمل 5 هو تسريع وتفاقم تصاعد تناول الكوكايين. تم تعيين متطلب الاستجابة مبدئيًا على استجابة / جرعة 1 (أول أيام 14) ثم زيادة إلى استجابات / جرعة 2 (أيام متبقية). في اليوم التالي لتصعيد تناول الكوكايين ، سمح للفئران بالاختيار بين الكوكايين والسكرين خلال أيام 10 المتتالية في إجراء اختيار التجارب المنفصلة الموصوف أعلاه (S + / C +).

الاختيار أثناء تسمم الكوكايين

تم تدريب الفئران (N = 10) لأول مرة على تدبير الكوكايين 3 ذاتيًا في اليوم خلال أسبوع 1 ، وفقًا لجدول زمني ثابت من التعزيز ، مع انتهاء مهلة 40. تم تعيين متطلب الاستجابة مبدئيًا على استجابة / جرعة 1 (أول أيام 3) ثم زيادة إلى استجابات / جرعة 2 (أيام متبقية). ثم ، تم اختبار الفئران تحت إجراء اختيار تعديل التجارب المنفصلة. استعيض عن فترة أخذ العينات من الإجراء الأصلي بالحصول المستمر لـ 1-h على ذراع C وحده الذي يمكن للفئران خلاله الحصول على الكوكايين وفقًا لجدول 2 للوقت المستقطع 40. وباستثناء ذلك ، كان إجراء الرواية مطابقًا للإجراء الأصلي (الموضح في النص الرئيسي). وهكذا ، كل يوم ، كانت الجرذان تحت تأثير الكوكايين (أي ، الكوكايين المخمري) قبل اتخاذ خيارات 8 بين ذراع الرافعة S والرافعة C (S + / C +).

التحليل التلوي: آثار استهلاك السكروز ، السكرين أو الكوكايين على مستويات الدوبامين المقذوفة

أجري بحث ميدلاين ، باستخدام الكلمات الرئيسية التالية: الفئران ، الكوكايين ، السكرين ، السكروز ، الإدارة الذاتية ، الدوبامين ، microdialysis ، striatum ، accumbens. تم فحص المقالات التي تم استرجاعها وفرزها وفقًا للمحتوى والملاءمة. في النهاية ، تم الاحتفاظ بأوراق 18 [62] - [79] للتحليل البياني. في كل حالة ، تم تقدير آثار استهلاك السكروز ، السكرين أو الكوكايين على مستويات الدوبامين خارج الخلية في المخطط البطني من الأرقام.

المخدرات

تم إذابة هيدروكلوريد الكوكايين (Coopération Pharmaceutique Française ، فرنسا) في أكياس معقمة سعة 250 مل أو 500 مل من 0.9 ٪ كلوريد الصوديوم وحفظها في درجة حرارة الغرفة (21 ± 2 درجة مئوية). تم التعبير عن جرعات الدواء بوزن الملح. تم إذابة سكرين الصوديوم (Sigma-Aldrich ، فرنسا) في ماء الصنبور عند درجة حرارة الغرفة (21 ± 2 درجة مئوية). تم تجديد محلول السكرين كل يوم.

تحليل البيانات

للراحة ، تم تعيين مستوى اللامبالاة بين الرافعة S والرافعة C عند 0. تشير القيم أعلاه إلى تفضيل الرافعة S (أي اختيار الرافعة S> 0٪ من تجارب الاختيار المكتملة) بينما تشير القيم الأقل من 50 إلى تفضيل الرافعة C (أي اختيار الرافعة C> 0٪ من تجارب الاختيار المكتملة). كان لا بد من استبعاد بعض الفئران من الدراسة لأنها فشلت في اكتساب السلوك الفعال (أي 50 من أصل 20 فأرًا 132 منها في حالة S- / C + و 16 في حالة S + / C +). على وجه التحديد ، أكملت هذه الفئران أقل من 4٪ من تجارب الاختيار اليومية الثماني بعد 50 يومًا من الاختبار ، وهو أداء اختيار منخفض جدًا للسماح بقياس موثوق لتفضيلاتهم. تم إجراء التحليلات الإحصائية باستخدام Statistica ، الإصدار 8 (Statsoft ، Inc France).

شكر وتقدير

نشكر Anne Fayoux و Stephane Lelgouach للعناية بالحيوان ، Pierre Gonzalez للحصول على المساعدة الفنية ، Marie-Hélène Bruyères للحصول على المساعدة الإدارية ، Caroline Vouillac للمساعدة اللوجيستية ، كريستيان داراك لمساعدته في استخراج البيانات ، Alain Labarriere للمساعدة في المسكن ، و وأخيرا ، الدكتور مارتين كادور لإدارة المختبرات. كما نشكر الدكتور ستيف نيجوس على اقتراحه باختبار اختيار الكوكايين كدالة لثمن المكافآت ، الدكتورة سالوها عيودي على تعليقاتها على نسخة سابقة من المخطوطة والمراجعين بسبب انتقاداتها ومقترحاتها البناءة.

الكاتب الاشتراكات

تصور وتصميم التجارب: SA. نفذت التجارب: ML FS LC. تحليل البيانات: SA ML FS. كتبت الورقة: SA. أخرى: ساعد في تصميم التجارب: ML. قدمت تعليقات نقدية ومواد مقدمة للورقة: ML LC FS.

مراجع حسابات

1. Chandrashekar J، Hoon MA، Ryba NJ، Zuker CS. (2006) المستقبلات والخلايا لذوق الثدييات. Nature 444: 288 – 94. العثور على هذه المادة على الانترنت

2. سكوت K. (2005) التعرف على الذوق: الغذاء للفكر. Neuron 48: 455 – 64. العثور على هذه المادة على الانترنت

3. شتاينر جيه. (1979) تعبيرات الوجه البشرية استجابة لتحفيز الذوق والرائحة. Adv Child Dev Behav 13: 257 – 95. العثور على هذه المادة على الانترنت

4. Drewnowski A. (1997) تفضيلات المذاق وتناول الطعام. Annu Rev Nutr 17: 237 – 53. العثور على هذه المادة على الانترنت

5. Berridge KC. (1996) مكافأة الطعام: ركائز الدماغ من الرغبة وتروق. Neurosci Biobehav Rev 20: 1 – 25. العثور على هذه المادة على الانترنت

6. Sclafani A. (2004) المحددات الفموية والرعوية لمكافأة الطعام. Physiol Behav 81: 773 – 9. العثور على هذه المادة على الانترنت

7. Mintz SW (1985) London: Penguin Books. الحلاوة والسلطة: مكان السكر في التاريخ الحديث ؛ 274 ص.

8. Popkin BM ، Nielsen SJ. (2003) تحلية النظام الغذائي في العالم. أوبيس الدقة ١١: ١٣٢٥-٣٢. ابحث عن هذه المقالة على الإنترنت

9. Pelchat ML. (2002) من العبودية البشرية: شغف الطعام ، والهوس ، والإكراه ، والإدمان. Physiol Behav 76: 347 – 52. العثور على هذه المادة على الانترنت

10. Blundell JE، Gillett A. (2001) Control of food intake in the obese. Obes Res 4: 263S – 270S. العثور على هذه المادة على الانترنت

11. برثود (2004) العقل مقابل الأيض في السيطرة على تناول الطعام وتوازن الطاقة. Physiol Behav 81: 781 – 93. العثور على هذه المادة على الانترنت

12. Hill JO، Peters JC. (1998) المساهمات البيئية لوباء السمنة. العلوم 280: 1371 – 4. العثور على هذه المادة على الانترنت

13. Ulijaszek SJ، Lofink H. (2006) Obesity in biocultural perspective. Annu Rev Anthropol 35: 337 – 60. العثور على هذه المادة على الانترنت

14. Malik VS، Schulze MB، Hu FB. (2006) تناول المشروبات المحلاة بالسكر وزيادة الوزن: مراجعة منهجية. Am J Clin Nutr 84: 274 – 88. العثور على هذه المادة على الانترنت

15. Volkow ND، Wise RA. (2005) كيف يمكن أن يساعدنا إدمان المخدرات على فهم السمنة؟ Nat Neurosci 8: 555 – 60. العثور على هذه المادة على الانترنت

16. كيلي AE. (2004) الذاكرة والإدمان: الدوائر العصبية المشتركة والآليات الجزيئية. Neuron 44: 161 – 79. العثور على هذه المادة على الانترنت

17. Levine AS، Kotz CM، Gosnell BA. (2003) السكريات: الجوانب الملهَنة ، التحوير العصبي ، توازن الطاقة. Am J Clin Nutr 78: 834S – 842S. العثور على هذه المادة على الانترنت

18. Hajnal A، Smith GP، Norgren R. (2004) يزيد من تحفيز السكروز عن طريق الفم المتكئنات الدوبامين في الفئران. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 286: R31 – 7. العثور على هذه المادة على الانترنت

19. Mark GP، Blander DS، Hoebel BG. (1991) يقلل الحافز المشرق الدوبامين خارج الخلوي في النواة المتكئة بعد تطور نفور الذوق المستخلَص. Brain Res 551: 308 – 10. العثور على هذه المادة على الانترنت

20. Di Chiara G، Imperato A. (1988) تزيد الأدوية التي يسيء استخدامها من قبل البشر من تركيزات الدوبامين المتشابكة في نظام الجرذان تتحرك بحرية. Proc Natl Acad Sci USA 85: 5274 – 8. العثور على هذه المادة على الانترنت

21. Pontieri FE، Tanda G، Orzi F، Di Chiara G. (1996) Effects of nicleine on the nucleus accumbens and similarity to those of addictive drugs. Nature 382: 255 – 7. العثور على هذه المادة على الانترنت

22. Koob GF، Le Moal M. (2006) The neurobiology of addiction. سان دييغو: الصحافة الأكاديمية. 490 ص. العثور على هذه المادة على الانترنت

23. الحكيمة RA. (2004) الدوبامين والتعلم والتحفيز. Nat Rev Neurosci 5: 483 – 94. العثور على هذه المادة على الانترنت

24. Lieblich I، Cohen E، Ganchrow JR، Blass EM، Bergmann F. (1983) Morphine tolerance in genetically selected rats induced by saccharin elevated chronic. العلوم 221 871 – 3. العثور على هذه المادة على الانترنت

25. دانسي كي إي ، كاناريك آر بي ، ماركس كوفمان ر. (1996) مدة توافر السكروز تغير بشكل مختلف التسكين الناجم عن المورفين في الجرذان. Pharmacol Biochem Behav 54: 693-7. ابحث عن هذه المقالة على الإنترنت

26. Rudski JM، Billington CJ، Levine AS. (1997) نظام غذائي قائم على السكروز يزيد من الحساسية لتأثيرات الشهية للنالوكسون. Pharmacol Biochem Behaven 58: 679 – 82. العثور على هذه المادة على الانترنت

27. Kanarek RB، Mathes WF، Heisler LK، Lima RP، Monfared LS. (1997) يعزز التعرض السابق للحلول المستساغة تأثيرات النالتريكسون على مدخول الطعام في الجرذان. Pharmacol Biochem Behaven 57: 377 – 81. العثور على هذه المادة على الانترنت

28. Colantuoni C، Rada P، McCarthy J، Patten C، Avena NM، et al. (2004) دليل على أن تناول السكر المفرط والمتقطع يسبب الاعتماد على المواد الأفيونية الذاتية. Obes Res 10: 478 – 88. العثور على هذه المادة على الانترنت

29. Wang GJ، Volkow ND، Thanos PK، Fowler JS. (2004) التشابه بين السمنة وإدمان المخدرات حسب تقييم التصوير العصبي: مراجعة المفهوم. J Addict Dis 23: 39 – 53. العثور على هذه المادة على الانترنت

30. Wang GJ، Yang J، Volkow ND، Telang F، Ma Y، et al. (2006) تنشيط المعدة في المواد السمنة ينشط الحصين ومناطق أخرى تشارك في دارة الثواب في الدماغ. Proc Natl Acad Sci USA 103: 15641 – 5. العثور على هذه المادة على الانترنت

31. Carroll ME، Lac ST، Nygaard SL. (1989) إن معزز nondrug المتوفر في وقت واحد يمنع اكتساب السلوك المعزز للكوكايين أو يقلل من صيانته. علم الادوية النفسية 97: 23 – 9. العثور على هذه المادة على الانترنت

32. Carroll ME، Lac ST. (1993) autoshaping الرابع الإدارة الذاتية للكوكايين في الفئران: آثار معززة بديلة nondrug على اكتساب. علم الادوية النفسية 110: 5 – 12. العثور على هذه المادة على الانترنت

33. Nutt D، King LA، Saulsbury W، Blakemore C. (2007) Developing a rational scale لتقييم ضرر العقاقير من سوء الاستخدام المحتمل. Lancet 369: 1047 – 1053. العثور على هذه المادة على الانترنت

34. Ahmed SH، Koob GF. (1998) الانتقال من تناول الدواء المعتدل إلى المفرط: التغيير في نقطة ضبط hedonic. العلوم 282: 298 – 300. العثور على هذه المادة على الانترنت

35. Ahmed SH، Kenny PJ، Koob GF، Markou A. (2002) Neurobiological evidence for the hedonic allostasis associated with escalating cocaine use. Nat Neurosci 5: 625 – 6. العثور على هذه المادة على الانترنت

36. Vanderschuren LJ، Everitt BJ. (2004) يصبح البحث عن المخدرات قهريًا بعد فترة طويلة من تعاطي الكوكايين ذاتيًا. العلوم 305: 1017 – 9. العثور على هذه المادة على الانترنت

37. Mateo Y، Budygin EA، Morgan D، Roberts DC، Jones SR. (2004) بداية سريعة لتثبيط امتصاص الدوبامين عن طريق الكوكايين الوريدي. Eur J Neurosci 20: 2838 – 42. العثور على هذه المادة على الانترنت

38. Williams KL، Woods JH. (2000) تحليل اقتصادي سلوكي لاستجابة الإيثانول والماء المعزز في ظروف تفضيل مختلفة. Clinical Clin Exp Res 24: 980 – 6. العثور على هذه المادة على الانترنت

39. Herrnstein RJ. (1970) على قانون التأثير. J Exp Anal Behav 13: 243 – 266. العثور على هذه المادة على الانترنت

40. Nader MA، Woolverton WL. (1991) آثار زيادة حجم المعزز البديل على اختيار الدواء في إجراء اختيار التجارب المنفصلة. علم الادوية النفسية 105: 169 – 74. العثور على هذه المادة على الانترنت

41. نيجس SS. (2003) تقييم سريع للاختيار بين الكوكايين والغذاء في القرود الريصية: آثار التلاعب البيئي والعلاج مع الأمفيتامين د و flupenthixol. Neuropsychopharmacology 28: 919 – 31. العثور على هذه المادة على الانترنت

42. Aigner TG، Balster RL. (1978) سلوك الاختيار في القرود الريصية: الكوكايين مقابل الغذاء. العلوم 201: 534 – 5. العثور على هذه المادة على الانترنت

43. Woolverton WL، Balster RL. (1979) آثار الليثيوم على الاختيار بين الكوكايين والطعام في قرد ريسوس. Commun Psychopharmacol 3: 309 – 18. العثور على هذه المادة على الانترنت

44. إعادة م. (2004) الإدمان كعملية حسابية سارت. العلوم 306: 1944 – 7. العثور على هذه المادة على الانترنت

45. Montague PR، Hyman SE، Cohen JD. (2004) أدوار حسابية للدوبامين في السيطرة السلوكية. Nature 431: 760 – 7. العثور على هذه المادة على الانترنت

46. Robinson TE، Berridge KC. (2003) الإدمان. Annu Rev Psychol 54: 25 – 53. العثور على هذه المادة على الانترنت

47. Hyman SE، Malenka RC، Nestler EJ. (2006) الآليات العصبية للإدمان: دور التعلم والذاكرة المتعلقة بالجوائز. Annu Rev Neurosci 29: 565 – 98. العثور على هذه المادة على الانترنت

48. روبنز TW ، Everitt BJ. (1999) إدمان المخدرات: العادات السيئة تضيف ما يصل. Nature 398: 567 – 70. العثور على هذه المادة على الانترنت

49. Di Chiara G. (1999) إدمان المخدرات باعتباره اضطراب التعلم النقابي المعتمد على الدوبامين. Eur J Pharmacol 375: 13 – 30. العثور على هذه المادة على الانترنت

50. Kelley AE، Will MJ، Steininger TL، Zhang M، Haber SN. (2004) الاستهلاك اليومي المقيَّد لأطعمة مستساغة للغاية (التأكد من الشوكولاتة (R)) يغير تعبير جين إنكفالالين الجيني المخطط. Eur J Neurosci 18: 2592 – 8. العثور على هذه المادة على الانترنت

51. Spangler R، Wittkowski KM، Goddard NL، Avena NM، Hoebel BG، Leibowitz SF. (2004) تأثيرات تشبه الأفيون للسكر على التعبير الجيني في مناطق المكافأة في دماغ الفئران. دماغ دماغ مول الدقة Res 124: 134 – 42. العثور على هذه المادة على الانترنت

52. Kelley AE، Bakshi VP، Haber SN، Steininger TL، Will MJ، Zhang M. (2002) Opioid modulation of taste hedonics within the ventral striatum. Physiol Behav 76: 365 – 77. العثور على هذه المادة على الانترنت

53. Pecina S، Smith KS، Berridge KC. (2006) بقع ساخنة في الدماغ. Neuroscientist 12: 500 – 11. العثور على هذه المادة على الانترنت

54. Ettenberg A، Geist TD. (1991) نموذج حيواني للتحقيق في الآثار المسببة للتشنج للكوكايين المدارة ذاتيا. علم الادوية النفسية 103: 455 – 61. العثور على هذه المادة على الانترنت

55. Koob GF. (1999) الإجهاد ، عامل إطلاق الكورتيكوتروبين ، والإدمان على المخدرات. Ann NY Acad Sci 897: 27 – 45. العثور على هذه المادة على الانترنت

56. Tinbergen N (1951) New York: Oxford University Press. دراسة الغريزة ..

57. Kilner RM، Noble DG، Davies NB. (1999) إشارات الحاجة إلى التواصل بين الوالدين والنسل واستغلالهم من قبل الوقواق المشترك. Nature 397: 667 – 72. العثور على هذه المادة على الانترنت

58. Williams GC (1966) Princeton: Princeton University Press. التكيف والاختيار الطبيعي. 307 ص.

59. Collier G، Novell K. (1967) Saccharin as a sugar بديل. J Comp Physiol Psychol 64: 401 – 8. العثور على هذه المادة على الانترنت

60. سميث جي سي ، سكلافاني أ. (2004) السكرين كبدائل للسكر. الشهية 38: 155 – 60. العثور على هذه المادة على الانترنت

61. Zittel-Lazarini A، Cador M، Ahmed SH. (2007) تحول حاسم في الإدارة الذاتية للكوكايين: الآثار السلوكية والعصبية. علم الادوية النفسية 192: 337 – 46. العثور على هذه المادة على الانترنت

62. Avena NM، Rada P، Moise N، Hoebel BG. (2006) يتغذى السكروز الزائد على إطالة الجدول الزمني المتكثف الدوبامين بشكل مستمر ويزيل استجابة الشدة أستيل. Neurosci 139: 813 – 820. العثور على هذه المادة على الانترنت

63. Di Ciano P، Coury A، Depoortere RY، Egilmez Y، Lane JD، Emmett-Oglesby MW، Lepiane FG، Phillips AG، Blaha CD. (1995) مقارنة التغيرات في تركيزات الدوبامين خارج الخلية في النواة المتكئة خلال الحقن الذاتي في تعاطي الكوكايين أو د-الأمفيتامين. Behav Pharmacol 6: 311 – 322. العثور على هذه المادة على الانترنت

64. Doyon WM، Ramachandra V، Samson HH، Czachowski CL، Gonzales RA. (2004) تركيز الدوبامين Accumbal Accumbal dopamine خلال عملية التدبير الذاتي الفعال للسكروز أو محلول السكروز الجديد مع محلول الإيثانول. الكحول 34: 361 – 371. العثور على هذه المادة على الانترنت

65. Hajnal A. الاتصالات الشخصية لسيرج أحمد

66. Hajnal A ، Norgren R. (2001) Accumbens آليات الدوبامين في تناول السكروز. Brain Res 904: 76 – 84. العثور على هذه المادة على الانترنت

67. Hajnal A، Norgren R. (2002) الوصول المتكرر إلى السكروز يزيد من دوران الدوبامين في النواة المتكئة. Neuroreport 13: 2213 – 2216. العثور على هذه المادة على الانترنت

68. Hajnal A، Smith GP، Norgren R. (2004) يزيد سكروز الفم عن طريق الدوبامين المترافقة في الجرذان. المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء. علم وظائف الأعضاء التنظيمي والتكاملي والمقارن 286: R31 – R37. العثور على هذه المادة على الانترنت

69. Hemby SE، Co C، Dworkin SI، Smith JE. (1999) الارتفاعات التآزرية في النواة متكئة تركيزات الدوبامين خارج الخلية خلال الإدارة الذاتية لتكوينات الكوكايين / الهيروين (كرة السرعة) في الفئران. J Pharmacol Exp Therap 288: 274 – 280. العثور على هذه المادة على الانترنت

70. Hemby SE، Co C، Koves TR، Smith JE، Dworkin SI. (1997) الاختلافات في تركيزات الدوبامين خارج الخلية في النواة المتكئة خلال تعاطي الكوكايين المعتمد على الاستجابة واستجابة الاستجابة في الجرذان. علم الادوية النفسية 133: 7 – 16. العثور على هذه المادة على الانترنت

71. Mark GP، Blander DS، Hoebel BG. (1991) يقلل الحافز المشرق الدوبامين خارج الخلوي في النواة المتكئة بعد تطور نفور الذوق المستخلَص. Brain Res 551: 308 – 310. العثور على هذه المادة على الانترنت

72. Meil WM، Roll JM، Grimm JW، Lynch AM، See RE. (1995) التوهين الشبيه بالتسامح للارتفاع الطارئ وغير المحتمل للكوكايين من الدوبامين خارج الخلية في المخطط الفقري بعد 7 أيام الانسحاب من العلاج chronc. علم الادوية النفسية 118: 338 – 346. العثور على هذه المادة على الانترنت

73. Melendez RI، Rodd-Henricks ZA، Engleman EA، Li TK، McBride WJ، Murphy JM. (2002) Microdialysis من الدوبامين في النواة المتكئة من الفئران مفضلين على الكحول (P) أثناء الترقب والإدارة الذاتية الفعالة للإيثانول. Clinical Clin Exp Res 26: 318 – 325. العثور على هذه المادة على الانترنت

74. Pettit HO، Justice JB. (1991) تأثير الجرعة على سلوك تعاطي الكوكايين الذاتي ومستويات الدوبامين في النواة المتكئة. Brain Res 539: 94 – 102. العثور على هذه المادة على الانترنت

75. Pontieri FE، Tanda G، Di Chiara G. (1995) تعاطي الكوكايين والمورفين والأمفيتامين عبر الوريد تفضيليًا زيادة الدوبامين خارج الخلوي في "الصدفة" بالمقارنة مع "جوهر" نواة الفئران المتكئة. Proc Natl Acad Sci USA 92: 12304 – 12308. العثور على هذه المادة على الانترنت

76. Rada P، Avena NM، Hoebel BG. (2005) الإفراج اليومي عن السكر يطرح الدوبامين بشكل متكرر في قشرة النواة المتكئة. Neurosci 134: 737 – 744. العثور على هذه المادة على الانترنت

77. Sizemore GM، Co C، Smith JE. (2000) مستويات السوائل الخارجة عن سطح الجسم البطنية الدوبامين ، السيروتونين ، حمض جاما amy butyric و glutamate خلال تعاطي الكوكايين الذاتي في الفئران. علم الادوية النفسية 150: 391 – 398. العثور على هذه المادة على الانترنت

78. Weiss F، Lorang MT، Bloom FE، Koob GF. (1993) يحفز الإعطاء الذاتي للدواء عن طريق الفم إفراز الدوبامين في نواة الجرذ المتكئ: المحددات الوراثية والتحفيزية. J Pharmacol Exp Therap 267: 250 – 258. العثور على هذه المادة على الانترنت

79. Wise RA، Newton P، Leeb K، Burnette B، Pocock D، Justice JB. (1995) التقلبات في النواة تتكثف تركيز الدوبامين أثناء تعاطي الكوكايين عن طريق الحقن الوريدي في الفئران. علم الادوية النفسية 120: 10 – 20. العثور على هذه المادة على الانترنت

80. Norgren R، Hajnal A، Mungarndee SS. (2006) مكافأة انتقادية ونواة متكئة. Physiol Behav 89: 531 – 5. العثور على هذه المادة على الانترنت