تزداد السمنة التي يسببها النظام الغذائي الغذائي الزائد D2 مستقبلات Autogenhibition في المنطقة tegmental بطني ويقلل من شرب الإيثانول (2017)

بلوس واحد. 2017 Aug 31؛ 12 (8): e0183685. doi: 10.1371 / journal.pone.0183685.

طهي JB^1,2, هندريكسون LM^1,3, جاروود GM³, Toungate KM³, نانيا السيرة الذاتية¹, موريكاوا ه^1,3.

ملخص

وعلى غرار عقاقير الإدمان ، يتم التوسط في القيمة الغذائية للأغذية ، على الأقل جزئيًا ، من خلال نظام الدوبامين (dA) المتوسط. الاستهلاك المطول لأي من الوجبات الغذائية ذات السعرات الحرارية العالية أو تعاطي المخدرات يؤدي إلى حدوث خلل في نظام DA. وقد ركزت معظم الدراسات على تغيرات DAergic في المخطط ، ولكن لا يعرف سوى القليل عن آثار الحمية الغذائية عالية السعرات الحرارية على الخلايا العصبية DZ المنطقة البطنية (VTA). منذ الوجبات الغذائية عالية السعرات الحرارية تنتج التكيفات DAergic تشبه الإدمان ، فمن الممكن أن هذه الوجبات الغذائية قد تزيد من قابلية الإدمان. ومع ذلك ، فإن الوجبات الغذائية ذات السعرات الحرارية العالية تقلل باستمرار من تناول مستخلصات نفسية وتفضيل المكان المشروط في القوارض. وعلى النقيض من ذلك ، فإن الوجبات الغذائية ذات السعرات الحرارية العالية يمكن أن تزيد أو تقلل من شرب الإيثانول ، ولكن لا يعرف كيف يؤثر نظام غذائي غير هام (حمية الكافتيريا) على شرب الإيثانول. في الدراسة الحالية ، قمنا بإعطاء نظام غذائي كافتريا يتكون من لحم الخنزير المقدد ورقائق البطاطس والجبن والبسكويت وحبوب الإفطار وحبوب الفصيلة الخبازية والحلوى والشيكولاتة إلى ذكور فئران ويستار لأسابيع 3-4 ، مما ينتج نمطًا سمعيًا سمينًا. كافترت كافتيريا التغذية السابقة تقليل شرب الإيثانول في المنزل عبر أسابيع 2 من الاختبار ، وقللت من تناول السكروز والسوائل. الأهم من ذلك ، لم يكن لحمية الكافتيريا تأثير على معدل استقلاب الإيثانول أو تركيزات الإيثانول في الدم بعد 2g / kg إدارة الإيثانول. أناn شرائح الدماغ المتوسط ​​، أظهرنا أن التغذية الحمية الكافيتريا تعزز auta تثبيط DA D2 (D2R) في الخلايا العصبية VTA DA. تظهر هذه النتائج أن السمنة التي يسببها النظام الغذائي الغذائي الخفيف تقلل من شرب الإيثانول ، وتشير إلى أن زيادة D2R autoinhibition في VTA قد تساهم في حدوث عجز في إشارات DAergic ومكافأة قصور الملاحظة مع السمنة.

PMID: 28859110

دوى: X

تزداد السمنة التي يسببها النظام الغذائي الغذائي الزائد D2 مستقبلات Autogenhibition في المنطقة tegmental بطني ويقلل من شرب الإيثانول.

بلوس واحد. 2017 Aug 31؛ 12 (8): e0183685. doi: 10.1371 / journal.pone.0183685. eCollection 2017.

طهي JB^1,2, هندريكسون LM^1,3, جاروود GM³, Toungate KM³, نانيا السيرة الذاتية¹, موريكاوا ه^1,3.

ملخص

وعلى غرار عقاقير الإدمان ، يتم التوسط في القيمة الغذائية للأغذية ، على الأقل جزئيًا ، من خلال نظام الدوبامين (dA) المتوسط. الاستهلاك المطول لأي من الوجبات الغذائية ذات السعرات الحرارية العالية أو تعاطي المخدرات يؤدي إلى حدوث خلل في نظام DA. وقد ركزت معظم الدراسات على تغيرات DAergic في المخطط ، ولكن لا يعرف سوى القليل عن آثار الحمية الغذائية عالية السعرات الحرارية على الخلايا العصبية DZ المنطقة البطنية (VTA). منذ الوجبات الغذائية عالية السعرات الحرارية تنتج التكيفات DAergic تشبه الإدمان ، فمن الممكن أن هذه الوجبات الغذائية قد تزيد من قابلية الإدمان. ومع ذلك ، فإن الوجبات الغذائية ذات السعرات الحرارية العالية تقلل باستمرار من تناول مستخلصات نفسية وتفضيل المكان المشروط في القوارض. وعلى النقيض من ذلك ، فإن الوجبات الغذائية ذات السعرات الحرارية العالية يمكن أن تزيد أو تقلل من شرب الإيثانول ، ولكن لا يعرف كيف يؤثر نظام غذائي غير هام (حمية الكافتيريا) على شرب الإيثانول. في الدراسة الحالية ، قمنا بإعطاء نظام غذائي كافتريا يتكون من لحم الخنزير المقدد ورقائق البطاطس والجبن والبسكويت وحبوب الإفطار وحبوب الفصيلة الخبازية والحلوى والشيكولاتة إلى ذكور فئران ويستار لأسابيع 3-4 ، مما ينتج نمطًا سمعيًا سمينًا. كافترت كافتيريا التغذية السابقة تقليل شرب الإيثانول في المنزل عبر أسابيع 2 من الاختبار ، وقللت من تناول السكروز والسوائل. الأهم من ذلك ، لم يكن لحمية الكافتيريا تأثير على معدل استقلاب الإيثانول أو تركيزات الإيثانول في الدم بعد 2g / kg إدارة الإيثانول. في شرائح الدماغ المتوسط ​​، أظهرنا أن التغذية الحمية الكافيتريا تعزز auta تثبيط DA D2 (D2R) في الخلايا العصبية VTA DA. تظهر هذه النتائج أن السمنة التي يسببها النظام الغذائي الغذائي الخفيف تقلل من شرب الإيثانول ، وتشير إلى أن زيادة D2R autoinhibition في VTA قد تساهم في حدوث عجز في إشارات DAergic ومكافأة قصور الملاحظة مع السمنة.

PMID: 28859110

دوى: X

تنويه: Cook JB، Hendrickson LM، Garwood GM، Toungate KM، Nania CV، Morikawa H (2017) تزداد السمنة التي يسببها النظام الغذائي الغذائي الزائد D2 لمستقبلات autogenhibition في المنطقة tegmental بطني ويقلل من شرب الإيثانول. PLoS ONE 12 (8): e0183685. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685

رئيس التحرير: James Edgar McCutcheon، University of Leicester، UNITED KINGDOM

تم الاستلام: مايو 24 ، 2017 ، قبلت: أغسطس 9 ، 2017 ، نشرت: 31 أغسطس 2017

حقوق النشر: © 2017 Cook et al. هذا هو مقال مفتوح الوصول موزعة وفقا لشروط رخصة المشاع الإبداعي، والتي تسمح بالاستخدام غير المقيد والتوزيع والاستنساخ في أي وسيط ، بشرط أن يُنسب إلى المؤلف الأصلي والمصدر.

توافر البيانات: جميع البيانات ذات الصلة موجودة داخل الصحيفة وملفات المعلومات الداعمة لها.

التمويل: تم دعم هذا العمل من قبل RO1 AA015521 (HM) ، و F32AA021640 (LMH) ، و T32-AA007471 (جامعة تكساس في أوستن ، قسم الصيدلة وعلم السموم ، كلية الصيدلة). تم تمويل هذه المنح أو تمويلها من قبل المعهد الوطني للإساءة الكحولية وإدمان الكحول. https://www.niaaa.nih.gov/. لم يكن للممولين دور في تصميم الدراسة أو جمع البيانات أو تحليلها أو قرار نشرها أو إعداد المخطوطة.

تضارب المصالح: وقد أعلن الباحثون إلى أن لا المصالح المتنافسة موجودة.

المُقدّمة

يتم توسط خصائص تعزيز الأدوية المسببة للإدمان والأطعمة المستساغة ، في جزء منه ، من قبل نظام الدوبامين (DA) mesostriatal1]. علاوة على ذلك ، يؤدي التعرض الممتد لأدوية الإدمان ، بما في ذلك الإيثانول ، أو الأطعمة التي تستهلك كميات كبيرة من الطاقة ، إلى إجراء عمليات تجديد عصبي مماثلة لـ DAergic. على سبيل المثال ، يقلل التعرض المزمن للإيثانول وأدوية سوء الاستخدام الأخرى من مستقبلات D2 (D2Rs) ومستويات DA القاعدية في المخطط [2-4] ، والتي لوحظت أيضا مع استهلاك الطاقة الكثيفة للطاقة [5-7]. لقد قام البشر البدينون أيضًا بتقليل تعبير D2R في المخطط [8] وتقليص التنشيط ردا على طعام مستساغ [9]. لذلك ، بما أن عمليات إعادة التحميل العصبية بعد الطعام الكثيف للطاقة أو التعرض المزمن للأدوية متشابهة ، فإن الإفراط في استهلاك الأطعمة الكثيفة للطاقة قد يزيد من القابلية للإدمان على المخدرات. ومن المثير للاهتمام أن دراسات القوارض أظهرت أن استهلاك الدهون أو السكريات العالية تقلل من مدخول التهابات النفس وتفضيل المكان المشروط [10-13]. في المقابل ، يمكن زيادة استهلاك الدهون أو الكربوهيدرات السابقة عالية14, 15] أو نقص16, 17شرب الإيثانول في القوارض. ومع ذلك ، ليس من المعروف كيف يؤثر استهلاك المواد الغذائية غير المرغوبة التي يستهلكها البشر بانتظام على شرب الإيثانول.

في الولايات المتحدة تقريبًا نسبة 35٪ من البالغين و 17٪ من الأطفال والمراهقين يعانون من السمنة18]. ارتبط ارتفاع معدل انتشار السمنة بزيادة إمكانية الوصول إلى "الأطعمة السريعة" عالية الدهون والسكر والكربوهيدرات الأخرى [19] ، واستهلاك هذه الحميات بارز بشكل خاص خلال فترة المراهقة [20-22]. في محاولة لنمذجة هذا النوع من النظام الغذائي الذي يساهم في السمنة ، أعطى الباحثون الفئران حق الوصول إلى المواد الغذائية غير المرغوب فيها ، والتي تسمى حمية الكافتيريا5, 6, 23]. وقد تبين أن التغذية الحميمية للكافتيريا تقلل من D2Rs ومستويات DA القاعدية في المخطط ، وتقليل حساسية الدوائر المكافئة باستخدام التحفيز الذاتي داخل الجمجمة ، وإنتاج استهلاك غذائي يشبه القهري [5, 6]. ومع ذلك ، فإنه من غير المعروف ما إذا كانت التغذية بالحمية الكافيتريا تغير الخواص الكهربية لخلايا عصبية DA في المنطقة القطبية البطنية (VTA) أو تؤثر على شرب الإيثانول.

Somatodendritic DA يطلق تنشيط D2Rs على somata و dendrites من الخلايا العصبية DA مما يؤدي إلى autoinhibition في الجسم الحي [24, 25] و المختبر [26, 27] عن طريق تفعيل قنوات البوتاسيوم المعزولة بالبروتين G (GIRK) عبر G_{ط / س} إرسال الإشارات. وبالتالي ، فإن تنشيط D2R من GIRK يؤدي إلى فرط الاستقطاب ويقلل من استثارة الخلايا العصبية28]. في الخلايا العصبية VTA DA ، يؤدي الإعطاء المتكرر للإيثانول أو إدارة الكوكايين الحاد إلى زيادة استخدام Autoinhibition بواسطة D2R [29, 30]. علاوة على ذلك ، بعد تعاطي الإيثانول المتكرر في الفئران ، ارتبطت الزيادة في Autogenhibition D2R بزيادة شرب الإيثانول في المنزل29]. على الرغم من أنه من الواضح أن الوجبات الغذائية ذات السعرات الحرارية العالية تنتج تكيفات DAergic شبيهة بالادمان في المخطط المخطط ، إلا أنه لم يتم تمييز تأثيرات الحمية الغذائية عالية السعرات على D2R autoinhibition في الخلايا العصبية VTA DA.

في الدراسة الحالية ، قمنا بالتحقق من آثار حمية الكافيتريا على الإيثانول في المنزل أو شرب السكروز ، و VTA DA العصبية القاعدية ، و D2R بوساطة autoinhibition من الخلايا العصبية VTA DA. أسفرت الكافتيريا التغذية التغذوية خلال فترة المراهقة عن نمط ظاهري شبيه بالبدانة وخفض طويل الأمد في شرب الإيثانول باستخدام 2 hr الشرب في الظلام (DID) عرض الإيثانول الذي ينتج كمية معتدلة من الإيثانول. الأهم من ذلك ، فإن التغذية الغذائية بالكافتيريا لم يكن لها تأثير على تركيزات الإيثانول في الدم (BECs) أو معدل استقلاب الإيثانول بعد حقن 2 g / kg intraperitoneal (ip) ethanol. وعلاوة على ذلك ، زادت الكافتيريا التغذية التغذوية D2R بوساطة autoinhibition من الخلايا العصبية VTA DA.

الطرق والمواد

تم الحصول على جرذان Wistar من مختبرات Harlan (Indianapolis، IN) في أسابيع 3 القديمة. كانت الجرذان واحدة في أقفاص شبكية ، والتي على جانب واحد من القفص كان لديها منصة بليكسجلاس قياس 7 "X XUMUMX" X XUMUM "المضمونة على الأرض لوضع حمية الكافتيريا. جميع الفئران لديها مختبر قياسي متاح libitum الإعلانية والماء كان متاحًا في جميع الأوقات باستثناء جلسات شرب الإيثانول أو السكروز. تم الحفاظ على الحظيرة في دورة 12 hr light-dark العاكسة (بداية الضوء عند 0100 hr) ودرجة الحرارة الثابتة لـ 22 ± 2 ° C والرطوبة النسبية 65٪. اتبعت إجراءات رعاية الحيوانات ومعالجتها المبادئ التوجيهية للمعاهد الوطنية للصحة في إطار بروتوكولات لجنة رعاية واستخدام الحيوان المؤسسية التابعة لجامعة تكساس في أوستن.

كافتيريا التغذية بالحمية

مرة واحدة في اليوم (ساعة واحدة في الدورة المظلمة) نظام غذائي كافيتريا يتكون من مواد غذائية عالية السعرات الحرارية بما في ذلك كعكة الجبن (Atlanta Cheesecake Company ، Kennesaw ، GA) ، لحم الخنزير المقدد (HEB ، سان أنطونيو ، تكساس) ، ملفات تعريف الارتباط (رقائق أهوي / أوريو نابيسكو ، إيست هانوفر ، نيوجيرسي ؛ ويفر السكر ، فيستا ، شيري فودز ، ماسيلون ، أوهايو) ، ورقائق البطاطس (ليز كلاسيك / رافلز ، فريتو لاي ، بلانو ، تكساس) حبوب الإفطار عالية السكر (CoCo Puff ، General Mills ، Minneapolis ، MN ؛ تم تقديم Froot Loops ، Kellog ، Battle Creek ، MI) ، أعشاب من الفصيلة الخبازية (Kraft ، Northfield ، IL) ، أو حلوى الشوكولاتة (M&M ، MARS ، McLean ، VA) لمجموعة الحمية بالكافتيريا. تم تقديم أربعة من أصناف حمية الكافتيريا يوميًا وتم الحفاظ على مجموعة متنوعة من النظام الغذائي بالتناوب على المواد الغذائية يوميًا. تلقت مجموعة الطعام فقط طعامًا مختبريًا (LabDiet ، Prolab RMH 1 ، سانت لويس ، MO) ، والذي كان متاحًا أيضًا لمجموعة حمية الكافتيريا ad libitum. يتكون محتوى المغذيات الكبيرة المقدار (بناءً على السعرات الحرارية المقدمة) في النظام الغذائي للطعام فقط من 1800٪ دهون ، و 14٪ كربوهيدرات ، و 65٪ بروتين ، وفي المتوسط ​​يتكون حمية الكافتيريا من 21٪ دهون ، و 42٪ كربوهيدرات ، و 52٪ بروتين. تم تطبيق نظام الكافتيريا الغذائي لمدة 6 أسابيع لاستهلاك السعرات الحرارية وتجارب D3R الحالية (بدءًا من 2-3 أسابيع تقريبًا) ولمدة 4 أسابيع لجميع التجارب الأخرى (بدءًا من حوالي 4 أسابيع). بالنسبة لقياسات مدخول السعرات الحرارية ، تم وزن حمية الكافتيريا والطعام فقط يوميًا وتم حساب السعرات الحرارية باستخدام معلومات المغذيات الكبيرة المقدمة من الشركة المصنعة.

احتواء الإيثانول أو شرب السكروز

بعد أسبوع واحد من التعويد ، تم إعطاء الجرذان 2 hr / day وصولاً محدودًا إلى محلول الإيثانول (10٪ v / v) أو السكروز (5٪ w / v) لتقييم خط الأساس للشرب. خلال جميع جلسات شرب الإيثانول أو السكروز ، تم استبدال زجاجة ماء المنزل بزجاجة تحتوي على محلول الإيثانول أو السكروز في 1 hr في الدورة المظلمة. بعد تناول الإيثانول أو شرب السكروز الأساسي (أيام 7) ، تم تعيين الفئران عشوائيا إلى مجموعة الكافتيريا أو مجموعة الطعام فقط. وبعد ذلك ، تم تغذية الفئران بنظام غذائي أو كافيتريا فقط لمدة أسابيع 4. بعد أربع وعشرين ساعة من آخر نظام غذائي في الكافتيريا ، بدأت الجرذان بتناول جلسات الإيثانول أو شرب السكر يومياً.

تركيز الايثانول في الدم (BEC)

بعد أسابيع 4 من حمية الكافتيريا أو التغذية فقط ، تم إعطاء الفئران الإيثانول (2g / kg ، 15٪ v / v في محلول ملحي ، ip) 24 hr بعد اتباع نظام غذائي آخر الكافتيريا. تم جمع عينات الدم الكاملة (10 μL) عبر قصاصة ذيل في 30 ، 60 ، و 120 دقيقة بعد حقن الإيثانول وإضافتها إلى قوارير الغاز اللوني الزجاجي (GC) التي تحتوي على 90 μL من 5M كلوريد الصوديوم. تم تحليل عينة من تركيزات الإيثانول في نفس يوم جمع الدم مع GC باستخدام Bruker 430-GC (بروكير كوربوريشن ، فريمونت ، كاليفورنيا) مجهزة بكاشف تأين اللهب و Combi PAL autosampler. باختصار ، تم تسخين كل عينة إلى 65 ° C لـ 3 دقيقة قبل أن تمتص ألياف microextraction ذات المرحلة الصلبة (SPME ، 75 CARm CAR / PDMS ، السيليكا المنصهر ، Supelco) بخار الإيثانول لمدة دقيقة 3. ثم قامت الألياف SPME بامتصاص العينة في منفذ حقن GC لـ 1 min عند 220 ° C. تم استخدام الهليوم (معدل تدفق 8.5 mL / min) كغاز حامل و عمود HP Innowax الشعرية (30 mx 0.53 mm x 1 thicknessm film thickness؛ Agilent Technologies، Santa Clara، CA) تم استخدامه للفصل. تم تحليل معايير الإيثانول الخارجية (25 و 50 و 100 و 200 و 400 و 600 mg / dL) لحساب منحنى قياسي. تم تحليل Chromatograms باستخدام برنامج CompassCDS Workstation (بروكير كوربوريشن ، فريمونت ، كاليفورنيا) ، واستخدمت ذروة ارتفاعات الإيثانول (~ 2 min retention time) لبناء منحنى معياري و interpolate عينة من تركيزات الإيثانول.

الكهربية

تم تخدير الجرذان مع isoflurane وتمت إزالة الدماغ وتشريح في حل القطع الباردة التي تحتوي على (في MM) 205 السكروز ، 2.5 KCl ، 1.25 NaH₂PO₄، 7.5 MgCl₂، 0.5 CaCl₂و 10 glucose و 25 NaHCO₃، مشبعًا بـ 95٪ O₂و 5٪ CO₂ (~ 300mOsm / كغ). تم تقسيم شرائح الدماغ المتوسط ​​الأفقية (200 μm) على vibratome وسمح لاسترداد ل 1 hr في السائل النخاعي الاصطناعي (aCSF) في 34 ° C. تم إجراء تسجيلات في VTA 50 - 150 جانبي من الحدود الإنسية لنواة طرفية الإنسي للمسالك البصرية التبعية. أثناء التسجيل ، تم ترشيح الشرائح باستخدام الأكسجين ، الحار (34 ° C) aCSF (في mM) 126 NaCl ، 2.5 KCl ، 1.2 NaH₂PO₄، 1.2 MgCl₂، 2.4 CaCl₂و 11 glucose و 21.4 NaHCO₃. تم تنفيذ تسجيلات فضفاضة فضفاضة المرفقة الخلوية (~ 20 MΩ ختم) مع الماصات التي تحتوي على 150mM كلوريد الصوديوم. تم إجراء تسجيلات خلية كاملة باستخدام ماصات تحتوي على محلول داخل الخلايا يتكون من (في mM) 115 K-methylsulfate أو K-gluconate و 20 KCl و 1.5 MgCl₂و 10 HEPES و 0.025 EGTA و 2 Mg-ATP و 0.2 Na₂-GTP و 10 Na₂-phosphocreatine (pH 7.2 – 7.3، ~ 285 mOsm kg^-1). تم تحديد الخلايا العصبية المفترضة DA من خلال إطلاق منظم ضربات القلب التلقائي منخفض التردد (1-5 هرتز) وإمكانات العمل الواسعة (> 1.2 مللي ثانية) في التكوين المرتبط بالخلية ، وكبير الحجم I_h (> 200 باسكال) استجابةً لخطوة جهد 1.5 ثانية من -62 مللي فولت إلى -112 مللي فولت في وضع مشبك جهد الخلية بالكامل. تم إجراء تسجيلات الجهد-المشبك بقدرة إمساك تبلغ -62 مللي فولت ، وتم تصحيحها لإمكانية تقاطع سائلة تبلغ -7 مللي فولت. تم تجاهل تسجيلات الخلية الكاملة إذا زادت مقاومة السلسلة فوق 20 M أو انخفضت مقاومة الإدخال إلى أقل من 200 MΩ. تمت تصفية البيانات عند 1-5 كيلو هرتز وتم رقمنتها عند 2-10 كيلو هرتز.

تحليل البيانات

يتم التعبير عن البيانات على أنها تعني ± SEM. تم تحديد الدلالة الإحصائية بواسطة اختبار t للطالب أو ANOVA ثنائي الاتجاه يليه اختبار Bonferroni post hoc.

النتائج

الكافيتيريا الوصول إلى النظام الغذائي في كمية عالية من السعرات الحرارية ونمط الظاهري تشبه السمنة

تم تقييم المدخول من السعرات الحرارية لمجموعات الكافيتريا الغذائية ومجموعات الطعام فقط وكذلك مصدر السعرات الحرارية لمجموعة حمية الكافتيريا خلال الأسابيع 3. استهلكت مجموعة الحمية الكافيتريات سعرات حرارية أكثر من مجموعة تشاو فقط خلال أسابيع 3 للتغذية (التفاعل: F_(2,62) = 22.43 ، ف <0.0001 ؛ النظام الغذائي: F_(1,62) = 17.41 ، ف <0.001 ؛ الوقت ف_(2,62) = 254.7 ، ف <0.0001 ؛ الشكل 1A). استهلكت مجموعة الحمية الكافيتريات سعرات حرارية أكثر من الأطعمة الغذائية من الكافيتريا أكثر من حبيبات الكاو في جميع أنحاء أسابيع 3 للتغذية (التفاعل: F_(2,72) = 57.22 ، ف <0.0001 ؛ النظام الغذائي: F_(1,72) = 117.2 ، ف <0.0001 ؛ الوقت ف_(2,72) = 110.5 ، ف <0.0001 ؛ الشكل 1B). كانت السعرات الحرارية المشتقة من حبيبات الكاو أكبر بكثير بالنسبة لمجموعة Chow فقط خلال تقييم الأسبوع 3 (التفاعل: F_(2,62) = 28.80 ، ف <0.0001 ؛ النظام الغذائي: F_(1,62) = 196.3 ، ف <0.0001 ؛ الوقت ف_(2,62) = 150.0 ، ف <0.0001 ؛ الشكل 1C). في نهاية المطاف ، عرضت مجموعة الحمية الكافتيريا درجة أكبر من زيادة الوزن خلال أسابيع 3 للتغذية (التفاعل: F_(2,62) = 8.188 ، ف <0.001 ؛ النظام الغذائي: F_(1,62) = 10.62 ، ف <0.005 ؛ الوقت ف_(2,62) = 18.48 ، ف <0.0001 ؛ الشكل 1D). أسفرت أربعة أسابيع من الكافتيريا عن تغذية النظام الغذائي في نمط ظاهري يشبه السمنة مع وزن الجسم بشكل ملحوظ أثقل من مجموعة تشاو فقط (تفاعل: F_(27,2376) = 44.48 ، ف <0.0001 ؛ النظام الغذائي: F_(1,2376) = 14.89 ، ف <0.001 ؛ الوقت ف_(27,2376) = 2634 ، ف <0.0001 ؛ الشكل 1E). علاوة على ذلك ، أظهرنا في مجموعة مختلفة من الحيوانات أن مجموعة حمية الكافيتريا تأكل قليلًا من الطعام خلال الأسابيع 4 من الكافيتريا للتغذية مقارنة بالضوابط (التفاعل: F_(27,486) = 3.039 ، ف <0.0001 ؛ النظام الغذائي: F_(1,486) = 601.7 ، ف <0.0001 ؛ الوقت ف_(27,486) = 8.097 ، ف <0.0001 ؛ الشكل 1F). تظهر هذه النتائج أن الوصول إلى حمية الكافيتريا أدى إلى الإفراط في تناول الأطعمة السريعة غير المستساغة والخسارة اللاحقة لتوازن الطاقة المتوازنة.

تم تقييم تناول السعرات الحرارية ومصدرها على مدى 3 أسابيع. (أ) استهلكت الفئران التي تتمتع بإمكانية الوصول اليومي إلى حمية الكافتيريا سعرات حرارية أكثر بشكل ملحوظ خلال الأسابيع الثلاثة من التغذية مقارنة بمجموعة الطعام فقط (العدد = 3-14 / مجموعة). (ب) استهلكت مجموعة حمية الكافتيريا سعرات حرارية أكثر بكثير من مواد حمية الكافتيريا مقارنةً بحبات الطعام (ن = 19). (ج) استهلكت مجموعة الطعام فقط سعرات حرارية من حبيبات الطعام أكثر من مجموعة حمية الكافتيريا (العدد = 19-14 / للمجموعة). (د) أدى الوصول إلى نظام الكافتيريا إلى زيادة الوزن على مدى 19 أسابيع من التغذية (العدد = 3-14 / مجموعة). (هـ) أدت أربعة أسابيع من تغذية حمية الكافتيريا إلى زيادة كبيرة في وزن الجسم ، مقارنةً بالضوابط التي تتغذى على الطعام فقط (التأثير الرئيسي للنظام الغذائي ، p <19 ، ANOVA ثنائي الاتجاه ، n = 0.001-44 / مجموعة). (F) طوال الأسابيع الأربعة من الوصول إلى نظام الكافتيريا الغذائي ، تستهلك مجموعة حمية الكافتيريا طعامًا أقل بكثير من مجموعة الطعام فقط (التأثير الرئيسي للنظام الغذائي ، p <46 ، ANOVA ثنائي الاتجاه ، n = 4-0.0001 / مجموعة). * p <10، ** p <11، *** p <0.05، Bonferroni post hoc test.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g001

الكافتيريا السابقة تغذى على تقليل شرب الإيثانول في المنزل مع عدم وجود تأثير على معدل الأيض في الإيثانول أو BECs

ولتحديد تأثيرات الكافيتريا المسبقة على تغذية الإيثانول ، استخدمنا DID 2hr استخدام الإيثانول المنزلي (زجاجة واحدة ، 10٪ v / v) في عملية الشرب التي تنتج مستويات معتدلة من مدخول الإيثانول. كان متوسط ​​استهلاك الكحول الإيثيلي (g / kg) في المتوسط ​​خلال أيام 7 قبل الوصول إلى حمية الكافتيريا متشابهًا بين المجموعات (t₍₁₁₎ = 0.3295، p = 0.7480؛ الشكل 2A). ومع ذلك ، بعد أسابيع 4 من التغذية الحمية الكافتيريا ، انخفض إجمالي حجم الإيثانول المستهلك خلال أسابيع 2 من الاختبار (النظام الغذائي: F_(1,143) = 5.635 ، ف <0.05 ؛ الوقت ف_{(13، 143)} = 3.638 ، ف <0.0001 ؛ الشكل 2B). كان حجم الانخفاض في شرب الإيثانول أكبر عندما تم رسم كمية الإيثانول في غرام / كجم لأن وزن الجسم بالنسبة لمجموعات الكافيتريا الغذائية والمجموعات فقط مختلفة بشكل ملحوظ. كان تناول الإيثانول بالجراميم / كجم متوسطًا خلال أسابيع 2 من الاختبار هو 0.67 ± 0.11 g / kg لمجموعة Chow فقط و 0.25 ± 0.06 g / kg لمجموعة حمية الكافيتريا. لم يكن استهلاك المياه خلال أسابيع 2 للاختبار مختلفًا بين المجموعات (النظام الغذائي: F_(1,143) = 0.1280، p = 0.7273؛ الشكل 2C).

(أ) متوسط ​​شرب الإيثانول الأساسي (جم / كجم) على مدار 7 أيام قبل تغذية حمية الكافتيريا كان متشابهًا بين المجموعات (ع = 0.7480 ، اختبار t للطالب ، ن = 6-7 / مجموعة). (ب) أدت تغذية حمية الكافتيريا السابقة (4 أسابيع) إلى خفض الحجم الإجمالي للإيثانول (10٪ ، حجم / حجم ، ساعتان / يوم) المستهلكة خلال أسبوعين من الاختبار (التأثير الرئيسي للنظام الغذائي ، p <2 ، اتجاهين ANOVA ، n = 2-0.05 / group)، (C) بدون أي تأثير على إجمالي استهلاك المياه (n = 6-7 / group). (D) لم يكن هناك فرق في منحدرات BECs (6-7 دقيقة بعد إعطاء 30 جم / كجم ، IP) بين المجموعات (p = 120 ، الانحدار الخطي ، n = 2-0.6535 / مجموعة). كانت BECs متشابهة بين المجموعات في 4 و 5 و 30 دقيقة بعد إدارة الإيثانول. BEC ، تركيز الإيثانول في الدم ؛ IP ، داخل الصفاق.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g002

بما أن الكافيتريا قد تغذي التغذية الأيضية ، بما في ذلك استقلاب الإيثانول ، قمنا بإعطاء الإيثانول (2g / kg ، ip) و BECs المقاسة عند 30 ، 60 ، و 120 بعد الحقن التالي اتباع نظام غذائي كافيتريا أو تغذية الطعام فقط. باستخدام الانحدار الخطي لمقارنة المنحدرات BEC (30 – 120 min-post-injection) بين المجموعات ، لم يكن لتغذية الكافتيريا التغذوية أي تأثير على معدل استقلاب الإيثانول (p = 0.6535؛ الشكل 2D). علاوة على ذلك ، لم يكن هناك اختلاف في BECs بين المجموعات (النظام الغذائي: F_(1,14) = 2.056). ولذلك ، فإن التغيرات في معدل الأيض في الإيثانول أو امتصاص الإيثانول في مجرى الدم لا يمكن أن يفسر انخفاض تناول الإيثانول بعد التغذية الكافيتريات.

الكافتيريا السابقة التغذية التغذوية عابرة homecage السكروز الشرب وتناول الطعام

لتحديد ما إذا كان النظام الغذائي كافتيريا يغير استهلاك حلول التعزيز الأخرى اختبرنا آثار الكافتيريا المسبقة التغذية على شرب السكروز homecage. باستخدام مماثل DID 2hr وصول السكروز محدودة (زجاجة واحدة ، 5 ٪ ث / ت) إجراء الشرب ، وكان الشرب الأساسية السكروز (مل / كجم) مماثلة بين المجموعات (ر₍₂₉₎ = 0.4600، p = 0.6489؛ الشكل 3A). الكافتيريا السابقة التغذية عابرة الحد من شرب السكروز (النظام الغذائي العاشر التفاعل الوقت: F_(13,377) = 2.520 ، ف <0.005 ؛ الشكل 3B). على الرغم من وجود تفاعل كبير مع الوقت في النظام الغذائي ، إلا أن التحليل اللاحق لم يصل إلى أي أهمية في أي نقطة زمنية. ومع ذلك ، استنادا إلى البيانات (الشكل 3B) ، يمكن تفسير التفاعل بين مجموعة النظام الغذائي والوقت من خلال الحد من عابرة في شرب السكروز بعد التغذية الحمية الكافتيريا. مع ذلك ، في الأسبوع الثاني من الاختبار ، كان شرب السكروز مماثلًا لمجموعة تشاو فقط. لم يكن استهلاك المياه خلال أسابيع 2 للاختبار مختلفًا بين المجموعات (النظام الغذائي: F_(1,377) = 1.176، p = 0.2870؛ الشكل 3C). مشابه للدراسة السابقة31] ، الكافتيريا التغذية التغذوية خفضت كمية تناول الطعام (التفاعل: F_(6,110) = 12.46 ، ف <0.0001 ؛ النظام الغذائي: F_(1,110) = 15.46 ، ف <0.005 ؛ الوقت ف_(6,110) = 10.97 ، ف <0.0001 ؛ الشكل 3D) لمدة يومين بعد إطعام حمية الكافتيريا (اختبار Bonferroni posthoc ، P <2 ؛ الشكل 3D). ولذلك ، ينتج عن تعرض الحمية بالكافيتريا انخفاضاً يدوم طويلاً في شرب الإيثانول وتخفيضات مؤقتة في شرب السكروز وتناول الطعام.

(أ) متوسط ​​شرب السكروز الأساسي (مل / كغ) على مدى 7 أيام قبل تغذية حمية الكافتيريا كان متشابهًا بين المجموعات (ع = 0.6489 ، اختبار الطالب ، ن = 15-16 / مجموعة). (ب) تغذية حمية الكافتيريا السابقة (4 أسابيع) سكروز متغير مؤقتًا (5٪ ، وزن / حجم ، 2 ساعة / يوم) استهلاك (النظام الغذائي × التفاعل الزمني ، P <0.005 ، ANOVA ثنائية الاتجاه ، n = 15-16 / مجموعة) . (ج) لا يوجد فرق في استهلاك المياه بين المجموعات (ن = 15-16 / مجموعة). (د) نظام غذائي كافيتريا سابق يتغذى بشكل عابر على تناول الطعام (ن = 10 / مجموعة). *** p <0.001 ، اختبار Bonferroni اللاحق.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g003

الحمية الكافيتريا يزيد D2R autoinhibition في الخلايا العصبية VTA DA

تم استخدام الفسيولوجيا الكهربية لفحص الدماغ لدراسة تأثير حمية الكافيتريا على تردد إطلاق القاعدية والتوسط التلقائي ل D2R من الخلايا العصبية VTA DA. لم التغذية الكافتيريا كان له أي تأثير على تواتر إطلاق ناظم قاعدي تردد الخلايا العصبية VTA DA (ر₍₇₂₎ = 0.7294، p = 0.4681؛ الشكل 4A و 4B). بعد ذلك ، قمنا باختبار تأثيرات حمية الكافيتريا على تيارات خارجية D2R متداولة باستخدام كوينبيرول ناهض D2R. زادت التغذية الحميمية للكافيتيريا من متوسط ​​اتساع الذروة للتيارات الخارجية المثبطة للوسطاء (100nM) (tn quinpirole-mediated)₍₃₉₎ = 3.167 ، ف <0.005 ؛ الشكل 5A) مقارنة مع الضوابط. وعلاوة على ذلك ، زادت حمية الكافتيريا من التأثيرات المثبطة لـ 10nM quinpirole على تردد إطلاق الخلايا العصبية VTA DA خلال 10 دقيقة من إدارة quinpirole (التفاعل: F_(19,513) = 5.425 ، ف <0.0001 ؛ النظام الغذائي: F_(1,513) = 16.40 ، ف <0.0005 ؛ الوقت ف_(19,513) = 39.24 ، ف <0.0001 ؛ الشكل 5B) ، وتثبيط في المئة من تردد اطلاق النار التي تنتجها quinpirole (ر₍₂₇₎ = 3.824 ، ف <0.001 ؛ الشكل 5C). عند تركيز أعلى من quinpirole (30nM) لم يكن هناك فرق في تثبيط تردد إطلاق النار خلال 10 دقيقة من إدارة quinpirole (النظام الغذائي: F_(1,304) = 0.1049، p = 0.7502؛ الشكل 5D) أو تثبيط في المئة من اطلاق النار بين الجماعات (ر₍₁₆₎ = 0.05265، p = 0.9587؛ الشكل 5E). لذلك ، زاد التعرض للحمية الكافيتريات تيارات خوارزمية (100nM) كوينبيرول وزادت من حساسية تثبيط quinpirole بوساطة تردد إطلاق النار.

(A) تردد إطلاق منشط قاعدي من الخلايا العصبية VTA DA كان متشابها بين المجموعات (P = 0.4681 ، تي اختبار الطالب ، ن = 36-38 / مجموعة). (ب) آثار الممثل من VTA DA nuron إطلاق النار بعد أسابيع 4 من تشاو فقط (الأزرق) أو تغذية الحمية الكافتيريا (الحمراء). DA ، الدوبامين VTA. منطقة tegmental بطني.

(أ) زادت حمية الكافيتريا من متوسط ​​اتساع ذروة كوينبيرول بوساطة (100 nM) تثبيط تيارات GIRK إلى الخارج مقارنة بضوابط Chow فقط. تم تطبيق حمام Quinpirole لـ 10 min وسرعان ما عكس sulpiride (1 μM) تيار quinpirole-mediated. أمثلة على التيارات الخارجية quinpirole بوساطة (V_h = -62 مللي فولت) للطعام فقط (أزرق) أو حمية الكافتيريا (حمراء) للفئران (ن = 16-25 / مجموعة). (ب) زادت تغذية الكافتيريا من التأثيرات المثبطة لـ 10 نانومتر كينبيرول على تردد إطلاق الخلايا العصبية VTA DA على مدى 10 دقائق من تطبيق حمام quinpirole (التأثير الرئيسي للنظام الغذائي ، p <0.0005 ، اتجاهين ANOVA ، n = 13-16 / مجموعة) و (C) تثبيط النسبة المئوية بوساطة quinpirole لتردد إطلاق النار (p <0.001 ، اختبار الطالب). آثار تمثيلية لتكرار إطلاق الخلايا العصبية DA أثناء تطبيق خط الأساس أو تطبيق quinpirole 10 نانومتر بعد تغذية الطعام فقط (الأزرق) أو نظام الكافتيريا (الأحمر). (DE) كان تثبيط تردد إطلاق الخلايا العصبية DA بمقدار 30 نانومتر quinpirole مشابهًا بين المجموعات (ن = 9 / مجموعة). بعد 10 دقائق من تطبيق حمام quinpirole 30 نانومتر ، تم تطبيق كبريتيد (1 ميكرومتر) على الحمام لعكس التثبيط بوساطة quinpirole بسرعة لإطلاق النار. آثار تمثيلية لتكرار إطلاق الخلايا العصبية DA أثناء تطبيق خط الأساس أو 30 نانومتر quinpirole بعد تغذية الطعام فقط (الأزرق) أو نظام الكافتيريا (الأحمر). *** p <0.001 ، اختبار الطالب. DA ، الدوبامين. D2R ، مستقبلات الدوبامين D2 ؛ GIRK ، G بوابات البروتين تصحيح قنوات البوتاسيوم داخليًا ؛ VTA. المنطقة السقيفية البطنية.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g005

مناقشة

كان الهدف من الدراسة الحالية هو دراسة آثار الكافتيريا الغذائية على شرب الإيثانول في المنزل وعلم وظائف الأعضاء VTA DA العصبية. كافيتريا سابقة التغذية تغذّي على تقليل استهلاك الإيثانول خلال أسابيع اختبار 2 ، ولكن لم يكن لها تأثير على معدل الأيض في الإيثانول أو BECs بعد إعطاء 2g / kg (ip) للإيثانول. لقد تم توثيقه بشكل جيد أن الوجبات الغذائية ذات السعرات الحرارية العالية والسمنة الناجمة عن النظام الغذائي تؤدي إلى إشارات DAergic الموهنة في المخطط المخطط ، والتي تم افتراضها للمساهمة في العجز في المكافأة [32-34]. ومع ذلك ، فإن آثار السمنة الناجمة عن النظام الغذائي على الخلايا العصبية DA منتصف الدماغ لم يتم وصفها. هنا ، نظهر أن توسيع نطاق الوصول إلى نظام غذائي كافيتريا يزيد D2R autoinhibition في الخلايا العصبية VTA DA ، مع أي تأثير على تواتر إطلاق ناظمة القلب الأساسية منشط في الشريحة. ليس من الواضح ما إذا كانت زيادة D2R autoinhibition باتباع نظام غذائي كافيتريا يسهم في الحد من شرب الإيثانول ، ومع ذلك ، قد يزيد من زيادة الضخ التلقائي للعصبية DA في مكافئ قصور الملاحظة مع السمنة.

آثار حمية الكافتيريا على شرب الإيثانول

الكافتيريا السابقة التغذية أدت إلى انخفاض مطول في شرب الإيثانول homecage. تم تخفيض إجمالي حجم الإيثانول المستهلك في الأسابيع 2 بعد التعرض الغذائي الكافيتريا. علاوة على ذلك ، لم يكن لتغذية الكافيتريا أي تأثير على معدل استقلاب الدم أو الإيثانول بعد اتباع 2g / kg إدارة الإيثانول. لذلك ، لا يمكن تفسير شرب الإيثانول المخفض بالتغييرات الغذائية أو التغيرات في وزن الجسم في معدل استقلاب الإيثانول أو امتصاص الإيثانول في مجرى الدم. وعلى النقيض من شرب الإيثانول ، تم تقليل تناول السكروز وتناول الطعام في الأطعمة بطريقة عابرة. في نهاية المطاف ، أنتجت التعرض المسبق للكافتيريا في النظام الغذائي انخفاضًا دائمًا في استهلاك الإيثانول ، مقارنة بمكافأة المكافأة الطبيعية.

لا يزال من غير الواضح كيف يؤثر تكوين النظام الغذائي على شرب الإيثانول في القوارض. لذلك ، في الدراسة الحالية ، تم تغذية الفئران نظام غذائي يتكون من المواد الغذائية السريعة المستهلكة بانتظام من قبل البشر. النتائج الحالية متفقة مع دراسة حديثة تظهر أن السمنة الناتجة عن الحمية الغذائية عالية الدهون أو الفئران الغير سامة التي تحتوي على حمية غذائية عالية الدهون تظهر تفضيلاً أقل للإيثانول [16]. أيضا ، ثبت أن اتباع نظام غذائي عالي البروتين منخفض الكربوهيدرات للحد من شرب الإيثانول في الفئران [17] ، ومع ذلك ، تم قياس تناول الإيثانول أثناء التعرض الغذائي. لذلك ، قد يكون الكحول الإيثانول قد انخفض على أساس الحاجة إلى السعرات الحرارية بدلا من انخفاض في خصائص تعزيز الإيثانول. وعلى النقيض من ذلك ، فقد تبين أن استهلاك السكروز المتقطع السابق (أيام 21) أو نظام غذائي عالي الدهون (أيام 7) يزيد من شرب الإيثانول في المنزل.14, 15]. استخدمت كل من هاتين الدراستين عرض 12 hr لـ 4 – 5 زيادة تراكيز الإيثانول (1,2,4,7 ، أو 9٪) لكل يوم 4 ، والتي تختلف كثيرًا عن وصول 2 إلى 10٪ ethanol المستخدم في الدراسة الحالية. التناقضات في آثار الحمية الغذائية عالية السعرات الحرارية على شرب الإيثانول يمكن أن يكون بسبب الاختلافات في محتوى المغذيات من النظام الغذائي ، ومدة وتوقيت التعرض للالحمية ، ونموذج الشرب الإيثانول المستخدمة ، أو سلالة / الآثار المحددة الأنواع.

آثار حمية الكافتيريا على autocolact D2R

الكافتيريا تغذية النظام الغذائي يزيد D2R autoinhibition ، والذي لوحظ أيضا بعد إدارة الإيثانول المتكرر. لقد أظهر مختبرنا في السابق أن الإدارة المتكررة للإيثانول في الفئران تزيد من فاعلية تيارات الخارج D2R المتداخلة في VTA ، وتقلل من Ca²⁺ إزالة التحسس من هذه التيارات29]. في تلك الدراسة ، زاد التعرض المتكرر للايثانول من التأثيرات المثبطة للكوينبيرول على تردد الحرق عند كل من تراكيز 10 nM و 30 nM. ومع ذلك ، زاد التعرض للحمية الكافتيريا تأثير كابح quinpirole على تردد إطلاق النار فقط في تركيز NN 10 (الشكل 5B و 5C). على الرغم من أننا لم نحدد ما إذا كان قد تم تغيير فعالية / فعالية quinpirole عن طريق حمية الكافتيريا ، فإن هذه النتائج تشير إلى أن حمية الكافتيريا زادت من حساسية الكينبيرول لتثبيط إطلاق DA للعصبونات. وقد تبين أيضا أن تناول الكوكايين الحاد (20 mg / kg) يزيد من تيارات الخارج D2R التي تتوسطها مادة الفأرة في الفئران.30]. في المقابل ، فقد تبين أن الإدارة الذاتية للميتامفيتامين تقلل من تيارات D2R بوساطة في VTA ، والتي كانت أيضًا²⁺ يعتمد [35]. لذلك ، على النقيض من عمليات إعادة الدوران العصبي في المخطط المخطط ، حيث يؤدي التعرّض لعقاقير الإساءة أو حمية عالية السعرات الحرارية إلى تقليل تعبير D2R ، فإن لمخلفات معينة من تعاطي الآثار تأثيرات متباينة على تيارات D2R / GIRK بوساطة. تجدر الإشارة إلى أن تقييد الغذاء يزيد من تناول الدواء [36] ، بما في ذلك الإيثانول [37] ، ويقلل D2R autoinhibition [38]. بما أن التعرض للحمية الكافيتريات يزيد من التثبيط التلقائي لـ D2R ويقلل من تناول الإيثانول ، سيكون من المهم تحديد العلاقة بين تناول الطعام والتغيرات في D2R autoinhibition وشرب الإيثانول. على حد علمنا ، هناك دراسة واحدة فقط أخرى التي درست آثار السمنة الناجمة عن النظام الغذائي على D2R autoinhibition. في هذه الدراسة ، لم تغير السمنة الناجمة عن الحمية الغذائية عالية الدهون التأثيرات المثبطة لجرعة وحيدة من الكينبيرول (3-100 nM) على معدل إطلاق الأعصاب VTA DA في الفئران [39]. ومع ذلك ، أدى التطبيق التدريجي للكوينبيرول (3 و 10 و 30 و 100 nM) إلى تقليل التأثيرات المثبطة للكوينبيرول عند إطلاق النار ، مما دفع المؤلفين إلى اقتراح أن الفئران السمينة عرضت إزالة حساسية D2R بسرعة مقارنة مع الفئران الخالية من الفئران. ليس من الواضح ما يكمن وراء هذه التناقضات في آثار حمية الكافتيريا في الفئران مقابل حمية عالية الدهون في الفئران على Autoinhibition D2R. هناك ما يبرر المزيد من الدراسات لتحديد آثار الطاقة الحمية الكثيفة والسمنة الناجمة عن النظام الغذائي على الخلايا العصبية VTA DA و D2R autoinhibition.

ليس من الواضح ما إذا كان تناول الكحول المخفف في الإيثانول أو النتائج الكهربية قد تأثر بزيادة وزن الجسم في الدراسة الحالية. ومع ذلك ، يمكن للنظام الغذائي عالي السعرات الحرارية أن يخمد نظام DA13] والحد من شرب الإيثانول [16في غياب السمنة. ترتبط زيادة السمنة بالتغيرات في الليبتين والأنسولين والغريلين ، وكلها يمكن أن تعدل نشاط نظام DA40-42]. لذلك ، لا يمكننا أن نستبعد أن التغييرات في آليات التغذية التمازعية قد أثرت على النتائج. لا يمكننا أيضًا استبعاد احتمال أن تكون التغذية في الكافتيريا قد غيّرت الأنماط اليومية للسلوك الاحتوائي نظرًا لأن الإيثانول وشرب السكروز تم قياسهما فقط خلال فترة وصول 2 hr.

الدراسة الحالية تختلف عن الدراسات السابقة5, 6] التي فحصت آثار حمية الكافيتريا على نظام DA من خلال توفير الكافيتريا للتغذية الغذائية خلال فترة المراهقة بدلاً من البلوغ. مجتمعة ، تشير البيانات إلى أن كل من الكافتيريا للمراهقين والبالغين تغذي التغذية العصبية التي تخمد نظام DA وتساهم في مكافأة ضعف الوظيفة. على الرغم من أنه من غير المعروف كيف يؤثر الكافيتريا في تغذية النظام الغذائي أثناء مرحلة البلوغ على D2R autoinhibition ، إلا أن تعاطي العقاقير يمكن أن يزيد من إستخدام D2R autoinhibition عندما يتم إعطاؤه خلال فترة المراهقة [29أو خلال مرحلة البلوغ30].

أهمية زيادة التثبيط الأوتوماتيكي D2R وحالة hypodopaminergic بعد اتباع نظام غذائي كافيتريا على شرب الايثانول والسلوك الاكمل

في الجسم الحي، وزيادة D2R autoinhibition قد يقلل من حرق العصبية الأساسية DA التردد ، وبالتالي ، تثبيط نظام DA والمساهمة في حالة hypodopaminergic. في الدراسة الحالية ودراسة سابقة من مختبرنا [29] ، لم نكتشف نغمة DAergic القاعدية في الشريحة حيث فشل sulpiride في تغيير تردد إطلاق العصبون DA. ومع ذلك، في الجسم الحي يتأثر نشاط الخلايا العصبية DA باستمرار بواسطة DA المحلي و D2R autoinhibition. لذلك ، فإن زيادة D2R autoinhibition التي تتبع حمية الكافيتريا يجب أن تؤدي إلى خفض معدل إطلاق الخلايا القاعدية لعصبونات DA في الحيوان السليم ، وتساهم في حالة hypodopaminergic التي يعتقد أنها تسبب الإفراط في تناول الطعام [19]. وبالمثل ، فقد أدت الدلائل المستفيضة من الدراسات ما قبل السريرية والبشرية إلى فرضية مفادها أن حالة hypodopaminergic تساهم في تناول الإيثانول القهري والانتكاس [43, 44]. تضيف النتائج الحالية إلى الأدبيات المتنامية التي تشير إلى أن التغذية الحميدة بالكافتيريا تنتج تغيرات DAergic شبيهة بالادمان تتفق مع حالة hypodopaminergic [5, 6]. على الرغم من أن حالة hypodopaminergic منذ فترة طويلة فرضية للمساهمة في شرب الإيثانول المفرط ، لا يترتب على الكافتريا hypodopaminergia الناجم عن النظام الغذائي إلى زيادة شرب الإيثانول. أظهر العمل السابق في مختبرنا أن إدارة الإيثانول المتكرر زادت D2R autoinhibition ، والذي كان مرتبطا بزيادة استهلاك الإيثانول في الفئران29]. في هذه الدراسة ، خلصنا إلى أن زيادة autxect D2R بعد تكرار إدارة الإيثانول ساهمت في حالة hypodopaminergic يلاحظ عادة مع التعرض للإيثانول المزمن. إذا أخذنا معا ، يبدو من المعقول أن التعبير عن حالة hypodopaminergic الناتجة عن الاستهلاك المزمن للطعام الخفيف الكثيفة للطاقة يؤدي إلى سلوك مفرط / قهري من النوع المعزز المعزز. في الواقع ، لا يترتب على الاستهلاك المفرط للأغذية الكثيفة للطاقة عادةً الاستهلاك المفرط لعقاقير الإساءة ، ولكن بدلاً من ذلك ، عادةً ما تقلل من تناول الدواء. الأدلة السابقة والنتائج الحالية تدعم هذا منذ تمديد الوصول إلى حمية الكافتيريا تنتج المدخول القهري من الطعام مستساغ [6] ، لكنه يقلل من شرب الإيثانول والسكروز كما نعرض هنا. علاوة على ذلك ، تم تخفيض كمية الطعام التي تناولها الكاهيتريا عابرة أيضا بعد اتباع نظام غذائي كافتيريا. وعلاوة على ذلك ، فقد تبين أن اتباع نظام غذائي غني بالدهون أو تناول السكر يقلل من المدخول النفسي والتفضيل الموضعي للفئران في الجرذان [10-13]. كما أظهرت العديد من الدراسات الوبائية الكبيرة أن السمنة البشرية لا ترتبط عادة باضطرابات تعاطي الكحول أو المواد المخدرة [45-48]. وعلى النقيض من ذلك ، هناك دراسات محدودة تقدم دليلاً على أن اتباع نظام غذائي أو سكروز سابق عالي الدهون يزيد من شرب الإيثانول في الجرذان [14, 15أو أن السمنة مرتبطة باضطرابات استخدام الكحول لدى البشر [49]. قد ينتج عن إدارة الإيثانول المزمن أيضًا تأثيرات معيّنة محددة على استهلاك المخدرات. على سبيل المثال ، يزيد التعرض السابق للإيثانول المزمن من الإدارة الذاتية للإيثانول [50] ، ولكن ليس له أي تأثير على تعاطي الكوكايين ذاتيًا [51] ، على الرغم من أن الإدارة المزمنة للإيثانول أو الكوكايين تنتج تكيفات مماثلة في نظام DA. علاوة على ذلك ، من حيث كيفية تأثير دواء hypodopaminergic على شرب الإيثانول والانتكاس ، درست دراسة حديثة التغيرات في نظام DA طوال دورة الإدمان في الجرذان والبشر ، وأظهرت أن الامتناع عن ممارسة الجنس يتميز بنقص البويضات في وقت مبكر تليها hyperdopaminergia خلال الامتناع عن ممارسة الجنس لفترة طويلة ، على حد سواء التي قد تسهم في الارتداد عن الضعف [52]. لذلك ، ترتبط الانحرافات في تشوير DAergic باستهلاك الإيثانول واضطرابات استخدام الكحول ، ولكن العلاقة الدقيقة بين إشارات DA وشرب الإيثانول أو الانتكاس تبقى غير واضحة.

أهمية زيادة autxhibition D2R في السمنة الناجمة عن النظام الغذائي

زيادة D2R autoinhibition قد تساهم في حدوث عجز في إرسال DA في المختبر ومكافأة القصور الملاحظة مع السمنة الناجمة عن النظام الغذائي. ترتبط السمنة بعجز في المكافأة وكذلك عوائق تحفيزية وعاطفية تُعزى في الغالب إلى انخفاض في تشوير DA في المخطط [32, 33, 53]. أظهرت التغذية الكافيتريات أن تقليل مستويات DA القاعدية وكذلك مستويات المستقلب DA 3,4-dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC) وحامض homovanillic (HVA) في NAc [5]. علاوة على ذلك ، أظهرت دراسة أخرى أن الجرذان المعرضة للسمنة عرضت 50٪ أقل من DA القاعدي في NAc مقارنة بالضوابط [54]. توفر هاتان الدراستان دليلا على أن الكافتيريا التي تغذى على النظام الغذائي والجرذان المعرضة للسمنة تعاني من عجز ما قبل التشابك في إصدار DA باستخدام محضرات شريحة NAc الإكليلية. على سبيل المثال ، كان للجرذان المعرضة للسمنة انخفاض في إنزيم هيدروكسيلاز التيروزيني الحيوي DA DA وناقل أحادي الأمين الحويصلي 2 (VMAT2) الذي قد يقلل من تخليق DA وتحريره [54]. ومع ذلك ، فإن الجانب المهملة في هذا المجال هو إشراك العمليات الفسيولوجية في VTA حيث تنشأ العديد من هذه الخلايا العصبية DA. النتائج الحالية تشير إلى أن زيادة D2R autoinhibition قد تسهم في العجز DAergic لوحظ مع السمنة الناجمة عن النظام الغذائي. لذلك ، يمكن للدراسات التي تدرس آليات mesolimbic presynaptic في NAc و VTA تقديم نظرة ثاقبة للآليات العصبية التي تسهم في السمنة.

استنتاجات

تم توثيق انتقال DA منخفض في مخطط البشر والجرذان السمان بشكل جيد6, 8, 19]. وتشير الدراسة الحالية إلى أن زيادة D2R autoinhibition في VTA قد تساهم أيضًا في عجز تشويش DA الذي يسببه النظام الغذائي ومكافأة قصور الوظيفة مع السمنة. على الرغم من أن النظم الغذائية عالية السعرات الحرارية والمخدرات من تعاطي تنتج تغييرات مماثلة في نظام DA mesolimbic ، نظهر أن التغذية الحمية الكافيتريا يقلل من شرب الإيثانول في الفئران. بشكل عام ، يبدو أن الكافيتريا التي تسببها التغيرات التي تسببها إدمان النظام الغذائي في نظام DA قد تدفع على وجه التحديد إلى استهلاك الطعام للكافتيريا [6] ، في حين أن الانسحاب من حمية الكافيتريا يؤدي إلى قمع لفترات طويلة من شرب الإيثانول ويقمع عابرًا استهلاك المكافآت الطبيعية (مثل الكريات والسكروزا). وتضيف هذه النتائج إلى الأدبيات المتنامية التي تظهر أن السمنة الناجمة عن الحمية الغذائية وإدمان المخدرات ينتجان تعاملا عصبيا مماثلا في دوائر المكافأة. قد يؤدي المزيد من التحري حول التكيّف DAergic في الدماغ المتوسط ​​بعد استهلاك الطاقة المفرط من الطعام أو الدواء إلى رؤى مهمة حول الآليات التي تساهم في هذه المشاكل الصحية العمومية الكبرى.

دعم المعلومات

1 / 5

بيانات أولية لـ Fig 1.

(XLSX)

بيانات S1. البيانات الخام ل التين 1.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s001

(XLSX)

بيانات S2. البيانات الخام ل التين 2.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s002

(XLSX)

بيانات S3. البيانات الخام ل التين 3.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s003

(XLSX)

بيانات S4. البيانات الخام ل التين 4.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s004

(XLSX)

بيانات S5. البيانات الخام ل التين 5.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s005

(XLSX)

شكر وتقدير

نود أن نشير إلى خورخي توفار دياز ، ريجينا مانجيري ، نيه لي ، جيريمايا لينغ ، وتريفور هادلي لمساعدتهما التقنية. كما نود أن نشكر Michela Marinelli على المناقشات العلمية القيّمة وكريستوفر مازون للمساعدة في تحرير المخطوطة.

مراجع حسابات

1. Volkow ND، Wang GJ، Fowler JS، Tomasi D، Baler R. Food and drug reward: Overlapping circuits in human obesity and addiction. Curr Top Behav Neurosci. 2012، 11: 1-24. Epub 2011 / 10 / 22. PMID: 22016109.

2. Volkow ND، Wang GJ، Fowler JS، Logan J، Hitzemann R، Ding YS، et al. انخفاض في مستقبلات الدوبامين ولكن ليس في ناقلات الدوبامين في مدمني الكحول. كحول الكحول إكسب Res. 1996، 20 (9): 1594-8. Epub 1996 / 12 / 01. PMID: 8986209.

عرض المادة

3. Moore RJ، Vinsant SL، Nader MA، Porrino LJ، Friedman DP. تأثير الإعطاء الذاتي للكوكايين على مستقبلات الدوبامين D2 في قرود الريسوس. تشابك عصبى. 1998، 30 (1): 88-96. Epub 1998 / 08 / 15. PMID: 9704885.

4. Rossetti ZL، Hmaidan Y، Gessa GL. تثبيط ملحوظ لإطلاق الدوبامين mesolimbic: سمة مشتركة من الايثانول والمورفين والكوكايين والامفيتامين الامتناع عن ممارسة الجنس في الفئران. ياء J Pharmacol. 1992، 221 (2-3): 227-34. Epub 1992 / 10 / 20. PMID: 1426002.

5. جيجر BM ، Haburcak M ، Avena NM ، Moyer MC ، Hoebel BG ، Pothos EN. عجز في النقل العصبي الدوبامين الميزوبيمبي في السمنة الغذائية للفئران. علم الأعصاب. 2009، 159 (4): 1193-9. Epub 2009 / 05 / 05. PMID: 19409204.

6. جونسون PM ، كيني PJ. مستقبلات الدوبامين D2 في ضعف المكافأة مثل الإدمان والأكل القهري في الجرذان البدينين. نات نيوروسكي. 2010، 13 (5): 635-41. Epub 2010 / 03 / 30. PMID: 20348917.

7. Rada P، Bocarsly ME، Barson JR، Hoebel BG، Leibowitz SF. يقلل الدوبامين المتكثف في جرذان Sprague-Dawley المعرضين للإفراط في تناول وجبات غنية بالدهون. فيسيول بيهاف. 2010، 101 (3): 394-400. Epub 2010 / 07 / 21. PMID: 20643155.

8. Wang GJ، Volkow ND، Logan J، Pappas NR، Wong CT، Zhu W، et al. دماغين دماغ و السمنة. انسيت. 2001، 357 (9253): 354-7. Epub 2001 / 02 / 24. PMID: 11210998.

9. Stice E، Spoor S، Bohon C، Small DM. ترتبط العلاقة بين السمنة والاستجابة الحادة للجسم بالأغذية بواسطة الأليل Taqia A1. علم. 2008، 322 (5900): 449-52. Epub 2008 / 10 / 18. PMID: 18927395.

10. Wellman PJ، Nation JR، Davis KW. الإضمحلال في اكتساب تعاطي الكوكايين الذاتي في الفئران يحافظ على نظام غذائي غني بالدهون. Pharmacol Biochem Behav. 2007، 88 (1): 89-93. Epub 2007 / 09 / 04. PMID: 17764729.

11. Kanarek RB ، Mathes WF ، Przypek J. تناول السكروز أو الدهون الغذائية يقلل من شرب الأمفيتامين في الفئران. Pharmacol Biochem Behav. 1996، 54 (4): 719-23. Epub 1996 / 08 / 01. PMID: 8853195.

12. Davis JF، Tracy AL، Schurdak JD، Tschop MH، Lipton JW، Clegg DJ، et al. التعرض لمستويات مرتفعة من الدهون الغذائية يخفف مكافأة psychostimulant والدوران دورانيني في الفئران mesolimbic. Behav Neurosci. 2008، 122 (6): 1257-63. Epub 2008 / 12 / 03. PMID: 19045945.

13. Hryhorczuk C، Florea M، Rodaros D، Poirier I، Daneault C، Des Rosiers C، et al. تثبيط الدوبامين ميزولاميك والدالة عن طريق مشبعة وليس الدهون الأحادية غير المشبعة. Neuropsychopharmacology. 2016، 41 (3): 811-21. Epub 2015 / 07 / 15. PMID: 26171719.

14. Avena NM، Carrillo CA، Needham L، Leibowitz SF، Hoebel BG. تظهر الفئران التي تعتمد على السكر زيادة في تناول الإيثانول غير المحلى. الكحول. 2004، 34 (2-3): 203-9. Epub 2005 / 05 / 21. PMID: 15902914.

15. Carrillo CA، Leibowitz SF، Karatayev O، Hoebel BG. وجبة غنية بالدهون أو حقن الدهون تحفز تناول الإيثانول. الكحول. 2004، 34 (2-3): 197-202. Epub 2005 / 05 / 21. PMID: 15902913.

16. Takase K، Tsuneoka Y، Oda S، Kuroda M، Funato H. High diet fat feed feedingers olfactory-social-and and reward-related behaviors of mice independent of obesity. السمنة (الربيع الفضي). 2016، 24 (4): 886-94. Epub 2016 / 02 / 19. PMID: 26890672.

17. Pekkanen L، Eriksson K، Sihvonen ML. التغيرات التي يسببها النظام الغذائي في استهلاك الإيثانول الطوعي واستقلاب الإيثانول في الجرذان. Br J Nutr. 1978، 40 (1): 103-13. Epub 1978 / 07 / 01. PMID: 666993.

18. Ogden CL، Carroll MD، Kit BK، Flegal KM. انتشار السمنة في مرحلة الطفولة والراشدين في الولايات المتحدة ، 2011 - 2012. JAMA. 2014، 311 (8): 806-14. Epub 2014 / 02 / 27. PMID: 24570244.

19. Volkow ND، Wise RA. كيف يساعدنا إدمان المخدرات على فهم السمنة؟ نات نيوروسكي. 2005، 8 (5): 555-60. Epub 2005 / 04 / 28. PMID: 15856062.

20. Wang YC، Bleich SN، Gortmaker SL. زيادة مساهمة السعرات الحرارية من المشروبات المحلاة بالسكر وعصائر الفاكهة 100٪ بين الأطفال والمراهقين الأمريكيين ، 1988 – 2004. طب الأطفال. 2008، 121 (6): e1604-14. Epub 2008 / 06 / 04. PMID: 18519465.

21. Lustig RH، Schmidt LA، Brindis CD. الصحة العامة: الحقيقة السامة عن السكر. طبيعة. 2012، 482 (7383): 27-9. Epub 2012 / 02 / 03. PMID: 22297952.

22. Vikraman S، Fryar CD، Ogden CL. تناول السعرات الحرارية من الوجبات السريعة بين الأطفال والمراهقين في الولايات المتحدة ، 2011 – 2012. موجز بيانات NCHS. 2015. (213): 1-8. PMID: 26375457.

23. Heyne A، Kiesselbach C، Sahun I، McDonald J، Gaiffi M، Dierssen M، et al. نموذج حيواني لسلوك تناول الطعام القهري. المدمن Biol. 2009، 14 (4): 373-83. Epub 2009 / 09 / 11. PMID: 19740365.

24. Pucak ML، Grace AA. والدليل على أن مضادات الدوبامين التي تدار بشكل منهجي تنشط الخلايا العصبية الدوبامين التي تطلق في المقام الأول عن طريق الحصار المفروض على مستقبلات سوماتودندريتيك. J Pharmacol Exp Ther. 1994، 271 (3): 1181-92. Epub 1994 / 12 / 01. PMID: 7996424.

25. الأبيض FJ ، وانغ RY. الخلايا العصبية الدوبامين A10: دور مستقبلات في تحديد معدل إطلاق النار والحساسية لمحفزات الدوبامين. علوم الحياة. 1984، 34 (12): 1161-70. Epub 1984 / 03 / 19. PMID: 6708722.

26. لاسي MG ، Mercuri ملاحظة ، شمال RA. يعمل الدوبامين على مستقبلات D2 لزيادة سلوك البوتاسيوم في الخلايا العصبية من مادة الفأر. J Physiol. 1987، 392: 397-416. Epub 1987 / 11 / 01. PMID: 2451725.

27. Beckstead MJ، Grandy DK، Wickman K، Williams JT. يطلق إفراز الدوبامين الحويصلي تيار ما بعد المشبكي المثبط في الخلايا العصبية الدوبامين الدماغية الوسطى. الخلايا العصبية. 2004، 42 (6): 939-46. Epub 2004 / 06 / 23. PMID: 15207238.

28. Luscher C، Slesinger PA. الأدوار الناشئة لقنوات البوتاسيوم المعزولة بالبروتين (GIRK) في مجال الصحة والمرض. نات ريف نيوروسكي. 2010، 11 (5): 301-15. Epub 2010 / 04 / 15. PMID: 20389305.

29. Perra S، Clements MA، Bernier BE، Morikawa H. In vitivo ethanol experience increase D (2) autoinhibition in the ventral tegmental area. Neuropsychopharmacology. 2011، 36 (5): 993-1002. Epub 2011 / 01 / 21. PMID: 21248720.

30. Gantz SC، Robinson BG، Buck DC، Bunzow JR، Neve RL، Williams JT، et al. تنظيم متميز للدوبامين D2S و D2L autoreceptor signaling by calcium. فايبر. 2015، 4. Epub 2015 / 08 / 27. PMID: 26308580.

31. Rolls BJ، Rowe EA، Turner RC. استمرار السمنة في الفئران بعد فترة من استهلاك نظام غذائي مختلط عالي الطاقة. J Physiol. 1980، 298: 415-27. Epub 1980 / 01 / 01. PMID: 6987379.

32. Wang GJ، Volkow ND، Fowler JS. دور الدوبامين في الدوافع للأغذية في البشر: الآثار المترتبة على السمنة. آراء الخبراء Ther Thergets. 2002، 6 (5): 601-9. Epub 2002 / 10 / 22. PMID: 12387683.

33. Davis C، Strachan S، Berkson M. Sensitivity to reward: implications for overeating and overweight. شهية. 2004، 42 (2): 131-8. Epub 2004 / 03 / 11. PMID: 15010176.

34. Blum K، Thanos PK، Gold MS. الدوبامين والجلوكوز والسمنة ومتلازمة نقص المكافأة. Psychol الجبهة. 2014، 5: 919. Epub 2014 / 10 / 04. PMID: 25278909.

35. Sharpe AL، Varela E، Bettinger L، Beckstead MJ. الميثامفيتامين الإدارة الذاتية في الفئران يقلل تيارات GIRK بوساطة قناة في الخلايا العصبية الدوبامين الدماغ المتوسط. Int J Neuropsychopharmacol. 2015، 18 (5). Epub 2014 / 12 / 19. PMID: 25522412.

36. Carroll ME، France CP، Meisch RA. يزيد الحرمان الغذائي من تعاطي المخدرات عن طريق الفم أو الوريد في الجرذان. علم. 1979، 205 (4403): 319-21. Epub 1979 / 07 / 20. PMID: 36665

37. Middaugh LD، Kelley BM، Bandy AL، McGroarty KK. استهلاك الإيثانول بواسطة فئران C57BL / 6: تأثير المتغيرات الجنسانية والإجرائية. الكحول. 1999، 17 (3): 175-83. Epub 1999 / 05 / 07. PMID: 10231165.

38. فرع SY ، Goertz RB ، Sharpe AL ، Pierce J ، Roy S ، Ko D ، وآخرون. القيود المفروضة على الطعام يزيد من إطلاق رشقات مستقبلات الغلوتامات بوساطة مستقبلات الدوبامين. ي Neurosci. 2013، 33 (34): 13861-72. Epub 2013 / 08 / 24. PMID: 23966705.

39. Koyama S، Mori M، Kanamaru S، Sazawa T، Miyazaki A، Terai H، et al. تخفف السمنة من تثبيط D2 للمستقبلات المبطنة بوساطة الخلايا العصبية الدوبامينية للمنطقة البطنية المفترضة. Physiol Rep. 2014؛ 2 (5): e12004. Epub 2014 / 05 / 06. PMID: 24793981.

40. Fulton S، Pissios P، Manchon RP، Stiles L، Frank L، Pothos EN، et al. تنظيم اللبتين لمسار الدوبامين المسلفن. الخلايا العصبية. 2006، 51 (6): 811-22. Epub 2006 / 09 / 20. PMID: 16982425.

41. Labouebe G، Liu S، Dias C، Zou H، Wong JC، Karunakaran S، et al. الأنسولين يدفع الكساد على المدى الطويل من المنطقة العصبية الدوبامين tegmental منطقة دوبامين عبر endocannabinoids. نات نيوروسكي. 2013، 16 (3): 300-8. Epub 2013 / 01 / 29. PMID: 23354329.

42. Abizaid A، Liu ZW، Andrews ZB، Shanabrough M، Borok E، Elsworth JD، et al. يقوم غريلين بتنظيم النشاط وتنظيم المدخلات المتشابكة لعصبونات الدوبامين في الدماغ المتوسط ​​مع تعزيز الشهية. جى كلين إنفست. 2006، 116 (12): 3229-39. Epub 2006 / 10 / 25. PMID: 17060947.

43. Koob GF، Volkow ND. Neurocircuitry من الإدمان. Neuropsychopharmacology. 2010، 35 (1): 217-38. Epub 2009 / 08 / 28. PMID: 19710631.

44. ديانا M. فرضية الدوبامين من إدمان المخدرات والقيمة العلاجية المحتملة. الطب النفسي الأمامي. 2011، 2: 64. Epub 2011 / 12 / 07. PMID: 22144966.

45. Pickering RP، Grant BF، Chou SP، Compton WM. هل الوزن الزائد والبدانة والسمنة المفرطة ترتبط بالاضطرابات النفسية؟ نتائج المسح الوطني الوبائي على الكحول والحالات ذات الصلة. ي كلين الطب النفسي. 2007، 68 (7): 998-1009. Epub 2007 / 08 / 10. PMID: 17685734.

46. Simon GE، Von Korff M، Saunders K، Miglioretti DL، Crane PK، van Belle G، et al. العلاقة بين السمنة والاضطرابات النفسية في سكان الولايات المتحدة البالغين. القوس العام للطب النفسي. 2006، 63 (7): 824-30. Epub 2006 / 07 / 05. 63 / 7 / 824 pmid: 16818872؛

47. Scott KM، McGee MA، Wells JE، Oakley Browne MA. السمنة والاضطرابات النفسية لدى البالغين من عامة السكان. J Psychosom Res. 2008، 64 (1): 97-105. Epub 2007 / 12 / 26. PMID: 18158005.

48. Scott KM، Bruffaerts R، Simon GE، Alonso J، Angermeyer M، de Girolamo G، et al. السمنة والاضطرابات النفسية في عموم السكان: نتائج من مسوحات الصحة النفسية العالمية. Int J Obes (Lond). 2008، 32 (1): 192-200. Epub 2007 / 08 / 23. PMID: 17712309.

49. باري D ، Petry NM. تختلف الارتباطات بين مؤشر كتلة الجسم واضطرابات تعاطي المخدرات حسب الجنس: نتائج المسح الوطني الوبائي على الكحول والظروف ذات الصلة. المدمن Behav. 2009، 34 (1): 51-60. Epub 2008 / 09 / 30. PMID: 18819756.

50. Roberts AJ، Heyser CJ، Cole M، Griffin P، Koob GF. الإفراط في شرب الإيثانول بعد تاريخ من الاعتماد على الإيثانول: نموذج حيواني من الاستثارة. Neuropsychopharmacology. 2000، 22: 581-94. PMID: 10788758

51. Fredriksson I، Adhikary S، Steensland P، Vendruscolo LF، Bonci A، Shaham Y، et al. التعرض المسبق للكحول ليس له أي تأثير على الإدارة الذاتية للكوكايين والانتكاس في الجرذان: دليل من نموذج جرذ لا يدعم فرضية البوابة. Neuropsychopharmacology. 2016. Epub 2016 / 09 / 22. PMID: 27649640.

52. Hirth N، Meinhardt MW، Noori HR، Salgado H، Torres-Ramirez O، Uhrig S، ​​et al. أدلة متقاربة من البشر والجرذان التي تعتمد على الكحول لحالة فرط الدوبامين في الامتناع عن ممارسة الجنس لفترة طويلة. Proc Natl Acad Sci US A. 2016؛ 113 (11): 3024 – 9. Epub 2016 / 02 / 24. PMID: 26903621.

53. Blum K، Liu Y، Shriner R، Gold MS. مكافأة المكافأة تفعيل دوبرامين ينظم السلوك الغذاء والدواء حنين. كر فارم ديس. 2011، 17 (12): 1158-67. Epub 2011 / 04 / 16. PMID: 21492092.

54. جيجر BM ، Behr GG ، فرانك LE ، كالديرا سيو م ، Beinfeld MC ، Kokkotou EG ، وآخرون. دليل على عيوب الدوبامين الميزوبيمبي المعيب في الجرذان المعرضة للسمنة. Faseb J. 2008؛ 22 (8): 2740 – 6. Epub 2008 / 05 / 15. PMID: 18477764.