انخفاض مستقبلات الدوبامين D2 ترتبط مستقبلات D2008 بالاستقلاب المسبق في البدانة الموضوعات: العوامل المساهمة المحتملة (XNUMX)

التصوير PET

تم إجراء فحوصات PET باستخدام التصوير المقطعي CTI-931 (تقنيات الكمبيوتر ، Incorporated ، Knoxville ، Tenn.) (دقة 6 × 6 × 6.5 مم FWHM ، 15)¹¹C] raclopride و [¹⁸F] FDG. تم نشر تفاصيل حول إجراءات تحديد المواقع ، القسطرة الشريانية والوريدية ، التقدير الكمي للشفرة المشعة ومسح الإرسال والانبعاثات من أجل [¹¹C] raclopride (Volkow وآخرون ، 1993a)، ولل [¹⁸F] FDG (وانغ وآخرون ، 1992). لفترة وجيزة ل [¹¹C] raclopride ، بدأت عمليات المسح الديناميكي فورًا بعد الحقن الوريدي لـ 4-10 mCi (نشاط معين> 0.25 Ci / μmol في وقت الحقن) لما مجموعه 60 دقيقة. إلى عن على [¹⁸F] FDG ، تم إجراء مسح ضوئي واحد للانبعاثات (20 min) بعد 35 min بعد الحقن الرابع من 4 – 6 mCi من [¹⁸F] FDG. تم المسح في نفس اليوم. ال [¹¹C] تم إجراء فحص raclopride أولاً وتبعه [¹⁸F] FDG ، الذي تم حقنه 2 h بعد [¹¹C] raclopride للسماح للتسوس ¹¹C (نصف عمر 20 دقيقة). خلال فترة الدراسة ، بقيت المواد ملقاة في كاميرا PET مع عيونهم مفتوحة ؛ كانت الغرفة مضاءة بشكل خافت وتم الاحتفاظ بالضوضاء كحد أدنى. بقيت ممرضة مع الموضوعات طوال الإجراء للتأكد من أن هذا الموضوع لم يغفو أثناء الدراسة.

الارتباط بين مستقبلات D2 والاستقلاب قبل الجبهي

العلاقة الكبيرة بين توافر مستقبلات D2 والتمثيل الغذائي في المناطق قبل الجبهية تتسق مع النتائج السابقة التي توصلنا إليها في مواضيع مدمنة على المخدرات (الكوكايين والميتامفيتامين والكحول) الذين أظهرنا أن التخفيضات في مستقبلات D2 ارتبطت مع انخفاض الأيض في المناطق القشرية الأمامية (Volkow وآخرون ، 1993b; Volkow وآخرون ، 2001; Volkow وآخرون ، 2007).

وبالمثل في الأفراد المعرضين لخطر عائلي كبير لإدمان الكحول ، قمنا بتوثيق وجود علاقة بين توافر مستقبلات D2 والتمثيل الغذائي قبل الجبهي (Volkow وآخرون ، 2006). تشترك كل من السمنة والإدمان في عدم القدرة على كبح السلوك بالرغم من إدراك آثاره السلبية. بقدر ما تتورط المناطق قبل الجبهية في مكونات مختلفة من السيطرة المثبطة (داللي وآخرون ، 2004) نحن نفترض أن توفر مستقبلات D2 منخفضة في المخطط من الموضوعات يعانون من السمنة المفرطة (وانغ وآخرون ، 2001) وفي نماذج القوارض من السمنة (حمدي وآخرون ، 1992; هوانغ وآخرون ، 2006; ثانوس وآخرون ، 2008) قد يساهم في السمنة جزئيًا عن طريق تعديل DA لمناطق الفص الجبهي التي تشارك في السيطرة المثبطة.

وتشير النتائج أيضا إلى أن تنظيم دوّاميني من مناطق ما قبل الجبهية من حيث صلتها بمخاطر السمنة يمكن التأقلم من خلال مستقبلات D2. يتماشى ذلك مع الدراسات الوراثية ، التي تورطت على وجه التحديد في جين مستقبلات D2 (تعدد الأشكال TAQ-IA) ، كواحد متورط في التعرض للسمنة (فانغ وآخرون ، 2005; Pohjalainen et al.، 1998; Bowirrat و Oscar-Berman، 2005). علاوة على ذلك ، فإن تعدد الأشكال TAQ-IA ، والذي يبدو أنه يؤدي إلى انخفاض مستويات مستقبلات D2 في الدماغ (المخطط) (ريتشي و نوبل ، 2003; Pohjalainen et al.، 1998; جونسون وآخرون ، 1999) تم العثور عليه مؤخرًا على أنه يرتبط بانخفاض القدرة على منع السلوكيات التي تؤدي إلى عواقب سلبية مع ضعف تنشيط المناطق قبل الجبهية (كلاين وآخرون ، 2007). وبالمثل أظهرت الدراسات قبل السريرية رتعتبر حيوانات القبعة ذات مستويات مستقبلات D2 منخفضة أكثر اندفاعًا من زملائها الذين لديهم مستويات مستقبلات D2 عالية (داللي وآخرون ، 2007). وبالتالي ، فإن النتائج التي توصلت إليها دراستنا تقدم دليلًا إضافيًا على أن الارتباط بين مستقبلات D2 مع التحكم المثبط والاندفاع يتوسط جزئياً من خلال تعديلها للمناطق قبل الجبهية. في هذا الصدد ، من المثير للاهتمام أن نلاحظ أن الدراسات المورفولوجية الدماغية قد أبلغت عن انخفاض حجم المادة الرمادية في قشرة الفص الجبهي عند الأشخاص الذين يعانون من السمنة المفرطة بالمقارنة مع الأفراد الهزيلين (Pannacciulli et al.، 2006).

العلاقة بين مستقبلات D2 و DLPFC مثيرة للاهتمام بشكل خاص لأن هذه المنطقة كانت متورطة في الآونة الأخيرة في تثبيط داخلي من العمل المتعمد (نحاس وهاجارد ، 2007). الدليل على أن نشاط الخلايا العصبية يسبق الإدراك الواعي للنوايا بمقدار 200-500 مللي ثانية (Libet et al.، 1983) ، دفع البعض إلى التساؤل عن مفهوم "الإرادة الحرة" وراء الأفعال المتعمدة ، وإلى اقتراح أن السيطرة تعكس القدرة على كبح الإجراءات التي لا نريدها. في الواقع ، تم اقتراح أن حق النقض أو "الإرادة الحرة" قد تكون الطريقة التي نمارس بها "الإرادة الحرة" (ميرابيلا ، 2007). في حالة السمنة يمكن للمرء أن يفترض أن التعرض للأغذية أو إشارات مشروطة بالغذاء سيؤدي إلى التنشيط غير الطوعي للأنظمة العصبية المشاركة في شراء وتناول الطعام وأن السيطرة تعكس القدرة على منع هذه الإجراءات المتعمدة لرغبة في تناول الطعام فود. يمكن للمرء أن يتصور كيف أن الوظيفة غير الصحيحة لـ DLPFC ، والتي تمكن تثبيط الإجراءات التي تؤدي إلى نتائج سلبية ، مثل الأكل عندما لا نكون جائعين لأننا لا نريد زيادة الوزن ، يمكن أن تؤدي إلى الإفراط في تناول الطعام. نتائج التصوير تظهر انخفاضات أكبر في تنشيط DLPFC بعد تناول وجبة في الأشخاص الذين يعانون من السمنة المفرطة في الأفراد الهزيلين تدعم هذه الفرضية (Le et al.، 2006).

العلاقة بين توافر مستقبلات D2 والقشرة الأمامية المدارية الإنسيّة (OFC) و CG الأمامي تتسق مع مشاركتها في تنظيم الشهية (Pliquett et al.، 2006). هناك العديد من الطرق التي يمكن للمرء أن يقترح من خلالها تفعيل تنشيط الدوبامين من OFC و CG يمكن أن تزيد من خطر الإفراط في تناول الطعام. وتشارك OFC وسطي مع إسناد salience بما في ذلك قيمة الطعام (رولز وماكابي ، 2007; Grabenhorst et al.، 2007; Tremblay و Schultz ، 1999) وبالتالي يمكن أن يؤدي تنشيطه الثانوي لتحفيز DA الناجم عن الطعام إلى وجود حافز شديد لاستهلاك الطعام مع عدم القدرة على تثبيته. علاوة على ذلك ، لأن تعطيل نشاط OFC يؤدي إلى ضعف في عكس الجمعيات المستفادة عندما يتم تخفيض قيمة معزز (Gallagher et al.، 1999) يمكن أن يؤدي ذلك إلى استمرار تناول الطعام عندما يتم تخفيض قيمة الغذاء عن طريق الشبع ويمكن أن يفسر سبب ارتباط التلف الناتج عن التدخين بالسلوكيات الإجبارية بما في ذلك الإفراط في تناول الطعام (زبدة وآخرون ، 1963, جونسون ، 1971). كما يشارك OFC في تعلم جمعيات تعزيز التحفيز والتكيف (Schoenbaum et al.، 1998, Hugdahl et al.، 1995) وبالتالي يمكن أن تشارك في تغذية مشروطة جديلة التغذية (Weingarten ، 1983). وهذا أمر مهم لأن الاستجابات المشروطة التي يسببها الغذاء من المحتمل أن تسهم في الإفراط في تناول الطعام بغض النظر عن إشارات الجوع (اوجدين ووردل ، 1990).

تورط الظهرية CG (BA 32) في السيطرة المثبطة في الحالات التي تتطلب مراقبة النشاط وبالتالي نشاطها تعطل جنبا إلى جنب مع نشاط DLPFC الذي يتفاعل معه (Gehring و Knight 2000) من المرجح أن تزيد من إضعاف قدرة الفرد البدين على منع الميل إلى الإفراط في تناول الطعام. تورط CG (BA 25) في التوسط في الاستجابات العاطفية للمنبهات البارزة (مجزية وكذلك كره) (إليوت وآخرون ، 2000) وأظهرت دراسات التصوير أن BA 25 يتم تنشيطه بواسطة المكافآت الطبيعية والعقاقير (Breiter et al.، 1997, فرانسيس وآخرون ، 1999; بيرنز وآخرون ، 2001). وبالتالي فإن الارتباط السلبي بين مستقبلات D2 والميل للأكل عندما تتعرض لعواطف سلبية أبلغنا عنها مسبقًا في ضوابط صحية (Volkow وآخرون ، 2003) يمكن بوساطة تعديل BA 25.

يمكن أن تعكس العلاقة بين النشاط الأيضي في المناطق قبل الجبهية ومستقبلات D2 توقعات القشرة قبل الجبهية من المخطط البطني والظهري (راي والسعر ، 1993) ، وهي مناطق متورطة في الآثار المعززة والحافزة للأغذية (Koob و Bloom ، 1988) و / أو من المنطقة tegmental البطنية (VTA) و nigra (SN) ، والتي هي التوقعات الرئيسية DA إلى المخطط (Oades و هاليداي ، 1987). ومع ذلك ، ترسل قشرة الفص الجبهي أيضًا إسقاطات إلى المخطط حتى يمكن للجمعية أن تعكس التنظيم الجبهي لنشاط الهجوم DA (Murase وآخرون ، 1993).

في الضوابط غير السمنة ، كانت العلاقات بين مستقبلات D2 والتمثيل الغذائي للجبهة غير مهمة. في النتائج السابقة ، أظهرنا ارتباطًا كبيرًا بين مستقبلات D2 والتمثيل الغذائي قبل الجبهي في الأشخاص المدمنين ذوي توفر مستقبلات D2 منخفضة ولكن ليس في عناصر التحكم (Volkow وآخرون ، 2007). ومع ذلك ، فإن المقارنة بين العلاقات بين السمنة ومجموعات المراقبة لم تكن كبيرة ، مما يشير إلى أنه من غير المرجح أن تكون العلاقة بين مستقبلات D2 والتمثيل الغذائي قبل الجبهية فريدة من نوعها بالنسبة للسمنة (أو للإدمان حسب Volkow وآخرون ، 2007). من الأرجح أن تعكس الارتباطات الأقوى بين الأفراد الذين يعانون من السمنة المفرطة النطاق الأوسع من مقاييس مستقبلات D2 الفتاكة في السمنة (Bmax / Kd نطاق 2.1 – 3.7) منه في مواضيع التحكم (Bmax / Kd range 2.7-3.8).

عند تفسير هذه النتائج ، من المهم أيضًا مراعاة أن [¹¹C] raclopride هو كاشف إشعاعي يرتبط ارتباطه بمستقبلات D2 بحساسية DA الذاتية (Volkow وآخرون ، 1994) وبالتالي فإن انخفاض توافر مستقبلات D2 في الأشخاص الذين يعانون من السمنة المفرطة يمكن أن يعكس مستويات مستقبلات منخفضة أو زيادة في إطلاق DA. وقد وثقت الدراسات قبل السريرية في النماذج الحيوانية من السمنة انخفاض في تركيز مستقبلات D2 (ثانوس وآخرون ، 2008) ، مما يشير إلى أن التخفيضات في الأشخاص الذين يعانون من السمنة المفرطة تعكس انخفاضًا في مستويات مستقبلات D2.

الارتباط بين D2R والقشرة الحسية الجسدية

لم نفترض مسبقاً وجود ارتباط بين مستقبلات D2 والتمثيل الغذائي في القشرة الحسية الجسدية. عند مقارنتها بالمناطق الأمامية أو الزمنية ، هناك القليل نسبيا المعروف عن تأثير DA في القشرة الجدارية. في الدماغ البشري ، يكون تركيز مستقبلات D2 و D2 mRNA في القشرة الجدارية بينما أقل بكثير من المناطق القشرية يساوي التركيز الوارد في القشرة الأمامية (سوهارا وآخرون ، 1999; Mukherjee et al.، 2002; هيرد وآخرون ، 2001). على الرغم من وجود أدبيات محدودة حول دور القشرة الحسية الجسدية في تناول الطعام والسمنة. أبلغت دراسات التصوير عن تنشيط القشرة الحسية الجسدية في الأشخاص ذوي الوزن الطبيعي مع التعرض للصور المرئية للأطعمة منخفضة السعرات الحرارية (Killgore et al.، 2003) ومع الشبع (Tataranni et al.، 1999) ، وقد أظهرنا أعلى من التمثيل الغذائي الأساسي في القشرة الحسية الجسدية في الأشخاص الذين يعانون من السمنة المفرطة (وانغ وآخرون ، 2002). كما ذكرت دراسة حديثة أن الأشخاص الذين يعانون من السمنة المفرطة والذين يعانون من نقص هرمون الليبتين من هرمون الليبتين قاموا بتطبيع وزن الجسم وتقليل تنشيط المخ في القشرة الجدارية أثناء مشاهدة المنبهات ذات الصلة بالأغذية (Baicy وآخرون ، 2007). تم مؤيدة الترابط الوظيفي بين المخطط والقشرة الحسية الجسدية للعقل البشري من خلال دراسة تحليل تلوي على دراسات التصوير الوظيفي 126 ، والتي وثقت التفعيل المشترك للقشرة الحسية الجسدية مع ذلك المخطط الظهري (Postuma و Dagher ، 2006). ومع ذلك ، من الارتباطات في دراستنا لا يمكننا التأكد من اتجاه الارتباط ؛ لذلك لا يمكننا تحديد ما إذا كان الارتباط بمستقبلات D2 يعكس تعديل DA للقشرة الحسية الجسدية و / أو تأثير القشرة الحسية الجسدية على توافر مستقبلات D2. في الواقع ، هناك أدلة كثيرة على أن القشرة الحسية الجسدية تؤثر على نشاط DA في الدماغ بما في ذلك إطلاق DA المخطط (Huttunen et al.، 2003; روسيني وآخرون ، 1995; تشن وآخرون ، 2007). هناك أيضا دليل على أن DA يعدل القشرة الحسية الجسدية في الدماغ البشري (كو وآخرون ، 2007). بقدر ما يشير التحفيز DA إلى الملاءمة ويسهل التكييف (زنك وآخرون ، 2003, كيلي ، 2004) ، من المرجح أن يلعب تعديل DA لاستجابة القشرة الحسية الجسدية للغذاء دورًا في تكوين ارتباط مشروط بين الغذاء والإشارات البيئية المتعلقة بالغذاء وفي تعزيز القيمة المعززة للطعام الذي يحدث في السمنة (ابشتاين وآخرون ، 2007).

قيود الدراسة

يتمثل أحد قيود هذه الدراسة في أننا لم نحصل على مقاييس نفسية عصبية ، وبالتالي لا يمكننا تقييم ما إذا كان النشاط في المناطق قبل الجبهية يرتبط بالتدابير السلوكية للتحكم المعرفي لدى هؤلاء الأشخاص الذين يعانون من السمنة المفرطة. على الرغم من محدودية الدراسات النفسية العصبية على السمنة والنتائج مرتبكة من المضاعفات الطبية للسمنة (أي مرض السكري وارتفاع ضغط الدم) ، إلا أن هناك أدلة على أن التحكم في المثبطات في الأشخاص الذين يعانون من السمنة المفرطة قد تتعطل. على وجه التحديد ، عند مقارنتها بأفراد ذوي الوزن الطبيعي ، فإن الأشخاص الذين يعانون من السمنة المفرطة يتخذون خيارات أقل فائدة ، وهذا اكتشاف يتماشى مع ضعف التحكم المثبط ومع اختلال وظيفي أمامي (Pignatti et al.، 2006). وعلاوة على ذلك ، فإن معدلات اضطراب فرط الحركة الناجم عن نقص الانتباه (ADHD) ، والتي تنطوي على اضطراب في الاندفاع ، مرتفعة لدى الأفراد البدينين (Altfas ، 2002). وبالمثل تم ربط الاندفاع مع ارتفاع مؤشر كتلة الجسم في بعض السكان (Fassino et al.، 2003) وفي عناصر التحكم السليمة ، ارتبط مؤشر كتلة الجسم أيضًا بالأداء في مهام الوظيفة التنفيذية التي تتوسط في الاندفاع (Gunstad وآخرون ، 2007).

أيضًا بينما نركز في هذه الورقة على الدور الذي تؤديه القشرة المخية قبل الجبهية في التحكم التثبيطي والاندفاعية ندرك أن القشرة المخية قبل الجبهية تشارك في مجموعة واسعة من العمليات الإدراكية التي لا تتعطل العديد منها في الأشخاص الذين يعانون من السمنة (كو وآخرون ، 2006, Wolf et al.، 2007). من الممكن أن تكون وظائف قشرة الفص الجبهي التي تسهم في السمنة هي الوظائف الحساسة لتعديل DA عبر مسارات الفص الجبهي القاتلة (روبنز ، 2007; Zgaljardic et al.، 2006).

لا يقتصر عدم تنظيم نشاط الفص الجبهي أو ضعف الوظيفة التنفيذية على السمنة. في الواقع ، تم توثيق التشوهات في استقلاب الفص الجبهي والضعف في الوظيفة التنفيذية في مجموعة واسعة من الاضطرابات بما في ذلك تلك التي تنطوي على مشاركة الدوبامين مثل إدمان المخدرات والفصام ومرض باركنسون و ADHD (Volkow وآخرون ، 1993b; غور وآخرون ، 2000; روبنز ، 2007; Zgaljardic et al.، 2006).

كان هناك قيد آخر هو أن الدقة المكانية المحدودة لل PET [₁₁C] طريقة raclopride لم تسمح لنا لقياس توافر مستقبلات D2 في مناطق الدماغ الصغيرة التي تعتبر مهمة في التوسط في السلوكيات المرتبطة بالأغذية مثل ما تحت المهاد.

وأخيراً ، لا تدل الارتباطات على الارتباطات السببية ، وهناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتقييم عواقب نشاط داء الدماغ المعطل في وظيفة ما قبل الجبهية في المواد السمينة.

نشكر ديفيد شلاير ، وديفيد أليكسوف ، وبول فاسكا ، وكولين شيا ، ويوين شو ، وبولين كارتر ، وكارين أبيلسكوغ ، وليندا توماس على مساهماتهم. تم دعم هذا البحث من قبل برنامج البحث الداخلي في المعاهد الوطنية للصحة (NIAAA) ووزارة الطاقة (DE-AC01-76CH00016).