أدلّة عصبيّة وعصبيّة على نموذج مفاهيمي لمساهمات الدوبامين في السمنة (2015)

. مخطوطة المؤلف متاحة في PMC 2016 Jul 1.

نشر في الصيغة النهائية المعدلة على النحو التالي:

بيول رس للتمريض. 2015 Jul؛ 17 (4): 413 – 421.

نشرت على الانترنت 2015 يان 9. دوى:  10.1177/1099800414565170

PMCID: PMC4474751

NIHMSID: NIHMS671333

أنسلي غرايمز ستانفيل، دكتوراه ، RN ،1,2 إيفيت كونلي، دكتوراه،3 آن Cashion، دكتوراه ، RN ، FAAN ،4 كارول طومسون، دكتوراه ، DNP ، ACNP ، FNP ، CCRN ، FCCM ، FAANP ، FAAN ،5 رامين الحميوني، دكتوراه،6 باتريشيا كوان، دكتوراه ، RN ،2 و دونا هاثاواي، دكتوراه ، RN ، FAAN2

ملخص

ومع استمرار ارتفاع الإصابة بالسمنة ، يسعى الأطباء والباحثون على حد سواء إلى الحصول على تفسيرات لماذا يصاب بعض الأشخاص بالبدانة بينما لا يصاب البعض الآخر بالسمنة. وبالرغم من أن تناول السعرات الحرارية والنشاط البدني يلعب دورًا بالتأكيد ، إلا أن بعض الأفراد يستمرون في اكتساب الوزن على الرغم من الاهتمام الدقيق بهذه العوامل. تشير الدلائل المتزايدة إلى أن الوراثة قد تلعب دوراً ، مع تفسير واحد محتمل وهو التباين الوراثي في ​​الجينات ضمن مسار الدوبامين الناقل العصبي. هذا التباين يمكن أن يؤدي إلى تجربة مضطربة مع خصائص الغذاء المجزية. تبحث هذه المراجعة للأدب المعرفة الموجودة حول العلاقة بين السمنة ومسارات المكافأة الدوبامينية في الدماغ ، مع وجود أدلة قوية بشكل خاص مقدمة من تصوير الأعصاب والبيانات العصبية الحديثة. تم إجراء البحث في Pubmed و Google Scholar والفهرس التراكمي لعمليات البحث في التمريض والأدوية المرتبطة بالصحة باستخدام مصطلحات البحث الدوبامين ، والسمنة ، وزيادة الوزن ، والإدمان على الغذاءوالمناطق الدماغية ذات الصلة بمسارات mesocortical و mesolortic (مكافأة) ، والجينات والمستقبلات الدوبامينية ذات الصلة. عادت هذه الشروط عبر مقالات 200. بخلاف بعض المقالات الخافرة ، تم نشر المقالات بين 1993 و 2013. تقترح هذه البيانات نموذجًا مفاهيميًا للسمنة التي تؤكد على المساهمات الجينية الدوبامينية وكذلك عوامل الاختطار الأكثر تقليدية للبدانة ، مثل التركيبة السكانية (العمر والعرق والجنس) والنشاط البدني والنظام الغذائي والأدوية. إن الفهم الأكبر للمتغيرات التي تسهم في زيادة الوزن والسمنة أمر حتمي في العلاج السريري الفعال.

: الكلمات المفتاحية الدوبامين ، والسمنة ، ومؤشر كتلة الجسم ، وعلم الوراثة

ومع استمرار ارتفاع الإصابة بالسمنة ، يسعى الأطباء والباحثون على حد سواء إلى الحصول على تفسيرات لماذا يصاب بعض الأشخاص بالبدانة بينما لا يصاب البعض الآخر بالسمنة. على الرغم من أن هذه المشكلة قد تمت دراستها على نطاق واسع ، إلا أن جزءًا كبيرًا من التباين لا يزال بحاجة إلى تفسير. وبالرغم من أن تناول السعرات الحرارية والنشاط البدني يلعب دورًا بالتأكيد ، إلا أن بعض الأفراد يستمرون في اكتساب الوزن على الرغم من الاهتمام الدقيق بهذه العوامل. تشير الدلائل المتزايدة إلى أن الجينات قد تلعب دوراً ، حيث يكون أحد التفسيرات المحتملة هو التغير في الجينات داخل مسار الدوبامين الناقل العصبي. شهدت السنوات الأخيرة انفجاراً في الأدب يفحص علاقة الدوبامين بالسمنة. وقد تأكدت هذه العلاقة من خلال البيانات العصبية neuroimaging وتوضح أوجه التشابه البيولوجي للعلاقات ينظر مع بعض أنواع من الإدمان مثل الكوكايين ، والكحول ، والقمار.

في هذه المراجعة للأدب ، ندرس مدى المعرفة حول العلاقة بين السمنة ومسارات المكافأة الدوبامينية في الدماغ ، مع وجود أدلة قوية بشكل خاص مقدمة من تصوير الأعصاب والبيانات العصبية الحديثة. قمنا بتوظيف PubMed ، ومؤشر تراكمي للتمريض وأدب الصحة المتحالفة ، وبحثت قاعدة بيانات Google Scholar عن التقارير التي تمت مراجعتها من قبل النظراء حول الأبحاث في البشر والحيوانات والتي تم نشرها بالإنجليزية خلال السنوات الماضية 20 ، وهي الفترة الزمنية التقريبية التي تدخل ضمنها التصوير العصبي والتأثير العصبي أصبحت الحقول بارزة. استخدمنا مصطلحات البحث الدوبامين ، والسمنة ، وزيادة الوزن ، والإدمان على الغذاء، ومناطق الدماغ ذات الصلة بمسارات mesocortical و mesolortic (مكافأة) (أي ، القشرة الأمامية والنواة المتكئة ومنطقة tegmental البطنية والمخطط) ، والجينات والمستقبلات الدوبامينية ذات الصلة ، والتي وصفت لاحقا. عادت هذه الشروط عبر مقالات 200. بخلاف بعض المقالات الخافرة ، تم نشر المقالات بين 1993 و 2013. من هذه النتائج ، نقترح نموذجا مفاهما من السمنة التي تأخذ في الاعتبار العوامل الوراثية والبيولوجية الدوبامينية.

خلفيّة

مشكلة السمنة

وفقًا لمراكز السيطرة على الأمراض ، بين 2007 و 2009 ، زاد معدل الإصابة بالسمنة في أمريكا بنسبة 1.1٪ () ، شبكية 2.4 مليون أمريكي إضافي ممن استوفوا معايير السمنة (مؤشر كتلة الجسم [BMI] أكبر من 30 kg / m2). السمنة هي عامل خطر قابل للتعديل له علاقة قوية مع الأمراض المصاحبة المختلفة ، بما في ذلك أمراض القلب والأوعية الدموية ومرض السكري. علاوة على ذلك ، تعد السمنة (المرتبطة باتباع نظام غذائي فقير وقلة النشاط البدني) أحد الأسباب الرئيسية للوفاة في الولايات المتحدة (). ومن المؤكد أن العوامل الثقافية والاجتماعية تلعب دوراً في تطوير السمنة ، لكن العناصر الفردية تحدد من الذي سوف يصاب بالسمنة أو لا يصاب بها في حالة معينة.

عموما ، يعزى زيادة الوزن مما يؤدي إلى السمنة إلى تناول السعرات الحرارية التي تزيد على ما يستخدم في التمثيل الغذائي والنشاط البدني. خطط فقدان الوزن التقليدية تنطوي على انخفاض في تناول الطعام وزيادة في كمية السعرات الحرارية المنفقة في ممارسة الرياضة. ومع ذلك ، فإن خطط الحمية هذه ليست ناجحة لكثير من الناس. في بعض الحالات ، يتعرض الناس لتأثير "اليويو" ، حيث يظلون على الخطة لفترة من الوقت ويفقدون الوزن ولكنهم يستعيدونها بسرعة عندما يخرجون عن الخطة ، فقط لبدء الدورة مرة أخرى. وقد اقترح بعض الباحثين أن أولئك الذين لديهم صعوبة شديدة في إدارة الوزن على المدى الطويل قد يكونون مختلفين وراثيا عن الأفراد الآخرين. في حين تعتبر السمنة اضطرابًا متعدد الجينات ، قد تدور بعض هذه الاختلافات الوراثية حول الدوبامين الناقل العصبي.

دور الدوبامين

لطالما اعتبر الباحثون أن الدوبامين ذو صلة بدراسة البدانة (). على الرغم من أن العديد من الناقلات العصبية الأخرى (مثل حمض جاما-أمينوبويتريك ، الجلوتامين ، السيروتونين ، والنورادرينالين) يمكن أن تلعب دورًا في تناول الطعام ، تشير الدلائل التجريبية إلى أن الدوبامين هو الأكثر ارتباطًا مباشرة بمكافأة الطعام. أوضحت لأول مرة أن الفئران سوف تضغط بصرامة على ذراع لتلقي التحفيز إلى مراكز مكافأة الدوبامين في أدمغتهم. شكلت هذه النتائج أول إشارة إلى أن إطلاق الدوبامين في الدماغ يرتبط بمشاعر ممتعة.

وترتبط أيضا مشاعر ممتعة المرتبطة تناول الطعام مع إطلاق الدوبامين (). في الأفراد الذين لديهم أداء طبيعي لأنظمة الدوبامين لديهم ، يمكن حتى لمجرد وجيزة ، مثل الرائحة أو البصر ، من طعام مألوف أن يبدأ عملية إطلاق الدوبامين. وبمجرد أن تبدأ الاستجابة لهذه الإشارات ، يدرك الشخص العادي الدوباميني أن تجربة تناول الطعام بأكملها ممتعة. على وجه الخصوص ، الأطعمة الشهية للغاية ، مثل تلك التي تحتوي على نسبة عالية من السكر والدهون ، تحفز مسارات الدوبامين أكثر من الأطعمة الأقل استساغة ().

يؤدي إفراز الدوبامين عادة إلى الشعور بالشبع بعد تناول الطعام ، كما يتضح من ذلك ملاحظة أنه إذا تم حظر إطلاق الدوبامين كيميائيا ، فإن المشاركين يبلّغون عن زيادة في الشهية. تحدث هذه الكتلة الكيميائية سريريًا عند وضع المرضى على الأدوية المضادة للذهان ، والتي غالبًا ما ترتبط بزيادة الوزن (). بدلا من ذلك ، عندما تزيد مستويات الدوبامين متشابك ، تقل الشهية. تحدث هذه الظاهرة سريريًا أيضًا عندما يتم وضع المرضى على بعض الأدوية لعلاج اضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة ويُعتقد أنها مرتبطة بانسداد جينة 1 النشطة لنقل الدوبامين.DAT1; ). علاوة على ذلك ، كشفت الأبحاث أيضًا عن العلاقة بين مستويات الدوبامين والتغيرات في سلوك تناول الطعام في النماذج الحيوانية. فئران "الحمية الغذائية" ، التي تم تصميمها على أساس التقييد الحساس للوقت للسكروز ، لها تغيرات في مستويات الدوبامين ومستقبلات الدوبامين وآليات النقل ، بالمقارنة مع تلك التي لها وصول غير مقيد إلى السكروز (; ; ).

وهكذا ، في كل من النماذج قبل السريرية والسريرية ، يمكن أن يؤدي أي خلل في توازن نظام الدوبامين إلى أنماط أكل مضطربة. وبالتالي ، فإن الأفراد الذين لديهم تغيرات في نظم الدوبامينات لديهم قد يفرطون في رفع مستويات الدوبامين لديهم في محاولة لاستخلاص شعور طيب من الطعام. على الرغم من أنه قد يبدو بديهياً ، فقد افترض الباحثون أن الإفراط في الأكل هو محاولة الفرد للتعويض عن انخفاض استجابة دوبامين (). على المدى الطويل ، يؤدي الإفراط في الاستهلاك إلى زيادة الوزن وتطوير السمنة.

مسارات الدوبامين

يوجد الدوبامين في جميع أنحاء الدماغ ، لكنه يتركز في أربعة مسارات رئيسية: المسار النغروي ، ومسارات الدرنبية ، ومسار الميزولببيك ، ومسار mesocortical (). ينطلق المسار النغروي من المادة السوداء إلى المخطط ، وهو مسؤول في الغالب عن الحركة. عندما تكون أجزاء من هذا المسار غير فعالة ، ينتج الاضطراب عن داء باركنسون. يشمل مسار الدرنات السدرانية إسقاطات الدوبامين في الوطاء والغدة النخامية ، ومن المهم تطوير وتنظيم هرمون البرولاكتين. ومع ذلك ، لم يثبت البحث أن أيًا من هذه المسارات يرتبط بقوة بالبدانة. وعلى النقيض من ذلك ، فإن المسارات الوسطية والميزنية الوسطى ، والمعروفة باسم "مسارات المكافأة" ، تشمل مناطق الدوبامين ذات الصلة بالاندفاع ، والتحكم في النفس ، والمشاعر الممتعة المرتبطة بسلوك الإدمان وترتبط بقوة بالبدانة. للحصول على نظرة عامة أكثر تفصيلاً عن وظائف جميع مسارات الدوبامين الأربعة ورسم تخطيطي للتوقعات ، يرجى الاطلاع .

ويرجع ارتباط الدوبامين بالسمنة إلى المسار الميزوليبمي ، الذي ينشأ في المنطقة السطحية البطنية والمشاريع إلى النواة المتكئة. هذه المناطق هي في الدماغ المتوسط ​​وخارج سيطرتنا الواعية. استجابة لعواطف الجوع (مدفوعة جزئياً بالهرمونات مثل جريلين ، هرمون الليبتين ، والأنسولين) ، يزداد نشاط الخلايا العصبية الدوبامينية في المنطقة القطبية البطنية (). مشاريع المسار mesocortical من منطقة tegmental بطني إلى مراكز التفكير العليا من القشرة الدماغية التي تتحكم في المكافأة والتحفيز. عادة ، يتم الجمع بين المسارين ويشار إليها باسم مسار mesolimbocortical بسبب التفاعل الوثيق بين آليات مكافأة ومشاعر ممتعة. لقد أظهرت الأبحاث أن المسار المساري للقضيب الصخري يرتبط بالعديد من أنواع التجارب المجزية ، لكنه يرتبط بشدة بالملذات الأساسية مثل الجنس والغذاء وأقل ارتباطًا بقوة بالملذات الأعلى مرتبة مثل الملذات النقدية والإيثارية والفنية ().

تصوير الأعصاب للعلاقة بين السمنة وممرات المكافئ الدوبامينية

يوفر تصوير الأعصاب أداة مهمة لدراسة السمنة بسبب قدرتها على توطين مناطق الدماغ التي تشارك في سلوك تناول الطعام. على وجه الخصوص ، تعتبر بيانات التصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي ذات قيمة في أنها تعرض مناطق زيادة تدفق الدم (أي المناطق التي يتم تنشيطها) أثناء مهام معينة. على سبيل المثال ، يتم عادة إخماد insula و striatum أثناء عرض تلميحات الطعام (). يتم تنشيط اللوزة المخية أثناء الأكل ، ربما بسبب العواطف الإيجابية المرتبطة بها. بالإضافة إلى ذلك ، يعتقد الباحثون أن استدعاء الذكريات والخبرة في الطعام ينشط قرن آمون (hippocampus)). كما يتيح تصوير الأعصاب مقارنات بين أنماط التنشيط بين الأفراد الذين يعانون من السمنة والوزن الطبيعي أثناء تقديم الإشارات الغذائية. من هذه المقارنات ، نعلم أن الأفراد البدينين يظهرون تفعيلًا أكبر في مسار الميزولبوكورتيكال من الأفراد ذوي الوزن الطبيعي ().

وهناك نوع آخر من تصوير الأعصاب يستخدم تنويعاً من التصوير المقطعي التقليدي للانبعاث البوزيتروني (PET) لتحديد النشاط الدوباميني ومستقبلات الدوبامين. على سبيل المثال ، في دراسة واحدة باستخدام هذه التقنية ، أظهر الباحثون أن إطلاق الدوبامين يرتبط مع درجات اللذة التي تمر بها أثناء استهلاك الطعام (). ووجدت دراسة أخرى أنه عندما تم تقديم مواضيع مع تلميحات الطعام ، ارتبطت الزيادة في الدوبامين بمستوى الجوع الذي تم الإبلاغ عنه (). تؤكد الدراسات من هذا النوع وجود مستويات أقل لمستقبلات الدوبامين في مخطط المرضى البدناء ، بحيث يتناسب حجم الخفض مع الزيادة في مؤشر كتلة الجسم (BMI).; ). قد تشير هذه الملاحظة إلى انخفاض في الجوانب المكافئة من تناول الطعام ، والتي قد تؤدي إلى الإفراط في تناول الطعام في التعويض. يرتبط انخفاض مستقبلات الدوبامين أيضًا بانخفاض النشاط في القشرة المخية قبل الجبهية ، مما قد يشير إلى انخفاض في ضبط النفس فيما يتعلق بتناول الطعام للأفراد الذين يعانون من السمنة المفرطة ().

كما أظهر التصوير العصبي تداخلاً في النشاط العصبي بين السمنة وإدمان المواد المخية ، مما دفع بالفرضية القائلة بأن إدمان الطعام قد يلعب دوراً في تطور السمنة. هذا التداخل ليس مفاجئًا ، حيث أن العديد من المواد المعتادة تتصرف على مسارات الدوبامين بنفس الطريقة مثل الأطعمة شديدة الاستساغة. كما ظهر تداخل في أنماط تفعيل مسارات الدوبامين بين تطور السمنة والإدمان على التدخين () والكوكايين والهيروين والكحول والميثامفيتامين. كل هذه المواد تعوق عمل مستقبلات الدوبامين وتقلل كمية الدوبامين المنطلقة في الأفراد المدمنين (; ; ). من المثير للإهتمام ، أن الأفراد الذين يعانون من السمنة يكونون أقل احتمالاً من الأشخاص ذوي الوزن الطبيعي في استخدام المخدرات غير المشروعة) ، وإذا حدث ذلك ، فإنهم أقل عرضة للإصابة باضطراب تعاطي المخدرات في المستقبل (). قد تشير هذه النتائج إلى أن الأفراد البدينين يحققون ، عن طريق الإفراط في تناول الطعام ، المكافأة التي يسعى إليها العديد من متعاطي المخدرات.

الدليل الوراثي للعلاقة بين البدانة وممرات المكافئ الدوبامينية

هناك تراكم الأدلة لدعم العلاقة بين السمنة وجينات مستقبلات الدوبامين ، والجينات نقل الدوبامين ، والجينات المشاركة في تدهور الدوبامين. يمكن للتغييرات في أي من هذه الجينات تغيير مستويات التحفيز الدوباميني في الدماغ (الجدول 1).

الجدول 1  

الدليل العصبي للعلاقة بين السمنة والدوبامين.

Dopamine Receptor Genes

جينات مستقبلات الدوبامين الأكثر انتشارًا في السمنة هي مستقبلات الدوبامين D2 (DRD2) ، مستقبلات الدوبامين D3 (DRD3) ، ومستقبل الدوبامين D4 (DRD4). تحتوي كل هذه المستقبلات على سبعة مجالات عبر الغشاء وتكون مستقبلات G-protein-coupled. يتم تصنيف هذه المستقبلات الثلاثة أيضًا على أنها مستقبلات تشبه D2 ، مما يعني أنها تمنع الأدينوزين أحادي الفوسفات الدوري (cAMP) لقمع مسار الإشارة ().

DRD2

مستقبلات D2 هي النوع الأكثر وفرة من مستقبلات الدوبامين في الدماغ (). ويرتبط أليل A1 الثانوي لتعدد الأشكال وظيفية (rs1800497 ، Taq1A) من DRD2 مع انخفاض شامل في عدد من مستقبلات D2 في الدماغ (). ارتبط هذا التعدد مع "متلازمة نقص المكافأة" بشكل عام ، والتي تمثل إساءة استخدام متعددة المواد أو عالية المخاطر في تلك التي تفتقر إلى وظيفة الدوبامين المناسبة (). وقد أكدت بيانات التصوير العصبي انخفاض في عملية المكافأة للأشخاص الذين يعانون من هذا النمط الجيني () ، وكما ذكرنا سابقًا ، فإن مقدار الانخفاض في مستقبلات D2 يتناسب مع الزيادة في مؤشر كتلة الجسم لدى الأفراد الذين يعانون من السمنة مع أليل A1 (). بالإضافة إلى ذلك ، يرتبط الأليل الصغير بنسبة متزايدة من الدهون في الجسم ().

تحريك DRD2 الجين من قبل تقريبا 17 kilobases ، آخر موقع متعدد الأشكال يسمى C957 T (rs6277) يؤثر أيضا على وظيفة مستقبلات الدوبامين. ويرتبط أليل T (مقابل C) مع انخفاض مستويات DRD2 مرنا عموما وأيضا مع انخفاض ترجمة ذلك الرنا المرسال إلى بروتين المستقبلات (). أكدت فحوصات PET أن هذا التخفيض يؤدي إلى مستويات أقل من مستقبلات D2 في مخطط الأفراد المصابين بهذا الأليل ، وتظهر المستقبلات التي تظهر وجود ارتباط أقل ملزمة للدوبامين (). عندما يتم الجمع بين هذا الأليل وتأثير الأليل Taq1A والعمر ، فإنه يفسر 40 ٪ من التباين في أعداد مستقبلات D2 في جميع أنحاء الدماغ.

آخر 63 kilobases أسفل الجين ، rs12364283 في منطقة القامع المحفوظة (). ليس من المستغرب ، عندما يتم إزعاج هذه المنطقة بالتغيير في أليل تي البسيط ، فإن النتيجة هي زيادة النسخ وكثافة المستقبلات. هذه الملاحظة مثيرة للاهتمام بشكل خاص ، لأنها تدعم النتائج. لتلخيص هذه الدراسة ، ارتبطت التغييرات التعبير عن الرنا في خمسة جينات تتعلق إفراز الدوبامين (p = .0004) مع زيادة الوزن في 6 post post kidney transplantation. بناء على هذين الشكلين من الأدلة ، من المنطقي أن نستنتج أن تغيرات التعبير التي تظهر في RNA يمكن أن تنشأ عن طريق الاختلافات في المناطق التنظيمية في DNA لهذه الجينات.

DRD3

ارتبط تعدد الأشكال Ser9Gly الوظيفي (rs6280) ، الموجود في جين DRD3 على الذراع الطويلة لكروموسوم 3 ، بزيادة تقارب الدوبامين. على وجه التحديد ، يتسبب الأليل الجلايسين في أن مستقبل الدوبامين يكون له ارتباط مع الدوبامين الذي يزداد بـ 5-fold مقارنة بالأليل السلي (). ويرتبط اختلال التوازن لهذا التعدد مع درجات أعلى من الاندفاع (). سريريا ، ارتبط أليل جلايسين بالتدخين () ، تعاطي الكوكايين () ، والشيزوفرينيا ().

DRD4

إن جين 4 لمستقبل مستقبل الدوبامين هو جينة قصيرة نسبيًا (حول أزواج قاعدة 3,400) ، ويمكن التقاط الكثير من التباين في هذا الجين من خلال تكرار ترادفي رقم 48-base-pair (VNTR) في Exon 3. يمكن أن يكون هذا VNTR بين تكرار 2 و 11 لجزء 48-base-pair هذا. يشار إلى Alleles بواسطة عدد الأجزاء المتكررة. عادة ، يتم إنشاء أليل 7 كآليل خطر للعديد من الاضطرابات المختلفة ، بما في ذلك اضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط وانفصام الشخصية. في الأطفال قبل سن المدرسة ، استهلك حاملو الأليل 7-repeat المزيد من الدهون والبروتين أكثر من أولئك الذين يمتلكون أطوال تكرار مختلفة () ، مما يشير إلى أن نوع الطعام المفضل يمكن أن يعتمد على النمط الجيني الدوباميني.

وقد أظهرت الدراسات في المختبر أن الأليل 7-repeat يربط أقل بإحكام بالدوبامين بسبب التغيرات في نشاط cAMP (). إن الأليل 7-repeat يقلل بشكل كبير من مستويات cAMP. ومع ذلك ، فإن الأليل الآخر ، وهو الأليل 2-repeat ، يكاد يكون فعالا في هذا الخفض. اقترحوا أنه ، بسبب التشابه التطوري والكيميائي الحيوي ، يجب تجميع الأليلات 2- و 7-repeat معا كأليائل خطر. وقد وجد هؤلاء الباحثون اختلافًا كبيرًا في درجة سلوك طلب الجدة عندما تم تجميع الأليلات بهذه الطريقة بدلاً من مقارنة الأليل الأكثر شيوعًا مقارنةً بالأليل.

Dopamine Transporter Gene

الناقلات العصبية هي بوابات غشاء الخلية التي تزيل الناقلات العصبية من المشبك وتنظم قوة ومدة النقل العصبي. في حالة الدوبامين ، هناك ناقلة واحدة فقط ، ناقلة الدوبامين النشطة ، عائلة الناقل المذاب 6 (ناقل ناقل عصبي) ، عضو 3 (SLC6A3). هذا الجين نفسه يسمى أيضا DAT1.

في 3 ′ منطقة غير مترجمة من SLC6A3 / DAT1، هناك VNTR الذي يؤثر بشكل كبير على إزالة الدوبامين من المشبك. اقترحوا أن هذا VNTR يغير ترجمة mRNA إلى بروتين. ومع ذلك ، فإن الأدلة المتعلقة بآثار كل متغير مختلطة بعض الشيء. لقد ثبت أن الأليل تسعة تكرار يزيد من النسخ SLC6A3 / DAT1، مما أدى إلى المزيد من الناقلين. ونتيجة لذلك ، يخضع المزيد من الدوبامين لاسترداد من قبل الخلايا العصبية قبل المشبكية ، وهناك أقل الدوبامين المتاحة لربط الخلايا العصبية ما بعد المشبكية (). ومع ذلك ، فقد أظهر باحثون آخرون أن الأشخاص الذين لديهم أليل 9-repeat لديهم عدد أقل من ناقلات الدوبامين مقارنة مع تلك التي تحتوي على أليل 10-repeat ().

الدوبامين تدهور الجينات

ومن بين الجينات الأخرى الهامة للدوبامين المرتبطة بالمكافأة ، كاتيكول - o- ميثيل ترانسفيراز (catechol-o-methyltransferase).COMT) وأوكسوماز أوكسيديز أحادي الأمين A و B (MAOA و MAOB). هذه الجينات رمز للإنزيمات التي تحلل الدوبامين ، جنبا إلى جنب مع reuptake من الناقل العصبي ، والحد من كمية الدوبامين المتاحة في الشق متشابك. عندما يتم تغيير آليات التحلل هذه ، يمكن لمستويات الدوبامين المتاحة إما أن تزيد أو تنقص.

COMT

يرتبط Catechol-o-methyltransferase بالمكافأة من خلال تأثيره على توافر الدوبامين في القشرة الدماغية. وهو الإنزيم الوحيد الذي يمكن أن يعمل على ميثيل الدوبامين المتشابك ويبدأ عملية الانهيار. يتسبب الأليل المعقد في موقع متعدد الأشكال (Val108 / 158Met، rs4680) في جين COMT في أن هذا الإنزيم يؤدي إلى انخفاض النشاط (). ونتيجة لذلك ، يمكن للأفراد الذين لديهم هذا الأليل البحث عن خبرات لحث المكافأة "عالية". وقد تم اقتراح هذا التعدد كعلامة ، وهدف محتمل للعقاقير ، للإدمان (). بالإضافة إلى ذلك ، يترافق مع rs4680 أليل السمنة في منطقة البطن زيادة في الرجال (). ومع ذلك، وجدت زيادة في استهلاك الأطعمة الغنية بالدهون والسكريات عالية لأولئك مع أليل فال.

حوالي 64 kilobases بعيدًا عن rs4680 هو متغير G / C مترادف ، rs4818 (Leu136Leu). على الرغم من عدم وجود أي تغيير وظيفي في البروتين الناتج من هذا الجين ، إلا أن الأليل C من هذا التعدد قد ارتبط بزيادة مؤشر كتلة الجسم (). يبدو من المرجح أن هذا التعدد يعمل كمؤشر في عدم توازن الربط مع متغير سببي آخر ، ربما أشار rs4818 سابقا.

MAOA

Monoamine oxidase A هو إنزيم يفرز الدوبامين ، يغير التوافر البيولوجي العام للناقل العصبي. وتقع الشركة وشريكها MAOB في الميتوكوندريا من الخلايا العصبية وكسر الدوبامين الذي تم بالفعل إزالته من الشق متشابك. A 30-base-pair VNTR of the MAOA isoform of this gene is in the promoter region (). إن منطقة المروج للجين هي المكان الذي يحدث فيه الارتباط الأولي للبروتينات النسخ ، لذا فإن الأشكال المتعددة في هذه المنطقة مؤثرة بشكل خاص على توافر المنتجات الجينية. في حالة هذا VNTR ، تم تسجيل الأليلات المتكررة من 2 إلى 5. الألائل الأكثر شيوعًا هي الأليلات 3- و 3.5- و 4-repeat ، على الرغم من وجود تباين في الترددات داخل بعض المجموعات العرقية والإثنية (). يظهر الأفراد الذين لديهم أليل 3.5 و 4 تكرار إنتاج mRNA أكبر من أولئك الذين يملكون الأليلات الأخرى () ، والأولاد ذوي التكرارات الأطول لديهم تفضيل أكبر للأطعمة الغنية بالدهون والسكرية من أولئك الذين لديهم تكرار قصير (). بالإضافة إلى ذلك ، الألائل أقصر في عدم توازن انتقال في الأسر البدينة).

MAOB

ويرتبط أليل من تعدد الأشكال النوكليوتيد واحد (SNP) في الإسهامية MAOB من هذا الجين (B-SNP13 ، rs1799836) مع ارتفاع مستويات الدوبامين في الدماغ (). على الرغم من أنه من المهم ملاحظة أن MAOA و MAOB لهما توزيعات مختلفة في الأنسجة ، إلا أن لهما نفس النشاط لتدهور الدوبامين. زيادة النشاط في شكل واحد يمكن أن يعوض عن انخفاض النشاط في الآخر (). يجب أن يؤخذ نشاط كل من الانزيمات في الاعتبار. ومع ذلك ، فإن الأنسجة الدهنية المأخوذة من أشخاص يعانون من السمنة المفرطة لديها مستويات أقل للتعبير لكلا النوعين من أوكسيديازات أحادي الأمين من الأنسجة المأخوذة من موضوعات غير نامية () ، لذا فإن "ضربة مزدوجة" في كل من MAOA و MAOB يمكن أن يكون لها تأثيرات كبيرة على الوزن بطريقة مضافة. وجدت عددًا كبيرًا بشكل ملحوظ من التراكيب الوراثية منخفضة النشاط عند البدانة مقارنة بالموضوعات غير النونية ، على الرغم من أن تعدد أشكال الخمول MAOB لم يرتبط بشكل كبير بالوزن أو مؤشر كتلة الجسم من تلقاء نفسه.

نموذج مفاهيمي

باختصار ، هناك أدلة تجريبية قوية للارتباط بين الجينات المتعلقة بالدوبامين والتغيرات في الوزن. تشير هذه الأدلة إلى أن الارتباط يحدث في مواقع متعددة في مسارات إنتاج الدوبامين ، ويوحي بأن التغيرات في الوزن يمكن أن تكون مدفوعة وراثيا في أي من هذه النقاط. علاوة على ذلك ، تتناسب هذه المعلومات مع المجموعة الأكبر من المعرفة حول زيادة الوزن التي تؤدي إلى السمنة ، أي أن عوامل مثل العمر والعرق والجنس والنشاط البدني والمقدار الغذائي والأدوية يمكن أن تساهم أيضًا في زيادة الوزن. لقد جمعنا العوامل الوراثية مع العوامل الديموغرافية والسلوكية / البيئية لإنشاء نموذج مفاهيمي لتطوير السمنة ، كما هو موضح في الشكل 1.

الشكل 1  

نموذج مفاهيمي لزيادة الوزن يؤدي إلى السمنة. تتكون العوامل التي تقسم العوامل المؤدية إلى السمنة من خطوط متقطعة للإشارة إلى التفاعل فيما بينها ، على غرار النموذج الذي اقترحه . نحن ...

على الجانب الأيمن من العجلة ، تظهر العوامل البيئية للنشاط البدني ، والنظام الغذائي ، والأدوية. بالتأكيد ، زيادة في النشاط البدني واتباع نظام غذائي صحي يقلل من الوزن وخطر الأمراض المصاحبة عادة المرتبطة بالبدانة لمعظم الأفراد (لمراجعة ممتازة ، انظر ). على الرغم من عدم وضوح هذا النموذج ، يمكن أن يؤثر التركيب الوراثي (والتعبير عن هذا النمط الجيني) على استجابة الفرد الفريدة للتغيرات في النشاط البدني والنظام الغذائي. على سبيل المثال ، التعبير عن مستقبلات melanocortin 4 (MC4R) ارتبط بتغير الوزن () وأيضا لديه نمط وراثي متغير المرتبطة بالنشاط البدني (). في حين كشفت الأبحاث عن بعض الارتباطات الوراثية الواعدة فيما يتعلق باستجابات الأفراد للتغيرات في النشاط البدني والنظام الغذائي ، فإن معظمها كان لها أحجام صغيرة ، كما أن الضوضاء المتأصلة في هذا النوع من البيانات تقلل من وعودهم في هذا الوقت. علاوة على ذلك ، بدأ الباحثون فقط في فهم المسارات البيوكيميائية المتأثرة ببعض هذه الارتباطات الجينية. بغض النظر ، يبقى النشاط البدني والنظام الغذائي عوامل مهمة للنظر في زيادة الوزن مما يؤدي إلى السمنة.

بعض الأدوية يمكن أن يكون لها آثار جانبية متعلقة بالتغيرات في الوزن. على سبيل المثال ، ترتبط بعض الأدوية الخاصة باضطراب نقص الانتباه وفرط النشاط بتغير الوزن (). التفاعلات بين الأدوية قد تزيد أيضًا من الآثار الجانبية المرتبطة بالوزن. مرة أخرى ، على الرغم من عدم وضوح هذا النموذج ، تلعب الوراثة دورًا في استجابة الفرد للأدوية. يظهر مجال علم الصيدلة الوراثية وعدًا كبيرًا للكشف عن تأثير بعض هذه الارتباطات والحد منه ، ولكن في الوقت الحالي ، تظل الأدوية عاملاً مؤثرًا في تطوير زيادة الوزن مما يؤدي إلى السمنة.

العرق ، والجنس ، و agemay تؤثر أيضا على زيادة الوزن. قد تؤثر المفاهيم الثقافية للجمال على الاختلافات العرقية في خطر الإصابة بالبدانة ، لكن الاختلافات الجينية بين الأعراق مهمة أيضًا. على سبيل المثال ، فيما يتعلق بـ SNPs ، فإن الأعراق المختلفة قد أدت إلى تذبذب ترددات الأليل الصغير للعديد من الجينات المرتبطة بالبدانة. هذا الانحراف قد يجعل بعض الأجناس أكثر أو أقل احتمالا لزيادة الوزن. يلعب الجنس دورًا في توزيع الوزن المكتسب (أي توزيع الوزن مقابل الروبوت مقابل الوزن) ، والذي يمكن أن يؤثر بعد ذلك على اختطار أمراض المصاحبة المصاحبة له. وأخيرًا ، أظهرت الدراسات الوبائية الكبيرة أن الأشخاص يميلون إلى زيادة الوزن مع تقدمهم في العمر ، مع ارتفاع الوزن في أواخر منتصف العمر (). وبالتالي ، لا يمكن تجاهل عوامل العرق والجنس والعمر عند النظر في السمنة.

يوضح المربع الموجود على يسار النموذج مساهمات الجينات الدوبامينية في الشخصية ومناطق مكافأة الدماغ ، والتي تؤثر بعد ذلك على زيادة الوزن والبدانة ، كما ناقشنا في هذه المقالة. لقد اخترنا هذه الجينات المحددة بسبب الارتباطات مع زيادة الوزن أو السمنة التي تم الإبلاغ عنها سابقًا في الأدبيات ، كما تمت مناقشته سابقًا. الاختلافات في النمط الوراثي لهذه الجينات يمكن أن تفسر جزئيا التباين الفردي في القابلية لزيادة الوزن. كل جين مصور له تعدد الأشكال التي تؤثر على مستويات الدوبامين في الدماغ من خلال التأثير على التوافر البيولوجي العام للناقل العصبي ، أو تغيير نقل الدوبامين ، أو تنظيم مستقبلات الدوبامين. كما ذكرنا من قبل ، فإن ربط الدوبامين بمواقع مستقبلاته يثير شعوراً ممتعاً ، وهذا الربط مسؤول عن بعض التجارب المجزية التي تحدث عندما يأكل الفرد طعاماً مستساغا للغاية (). بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن تتسبب التغييرات في نظام النقل في حدوث تغيرات في معدل الارتباط ، بناءً على ما إذا كان الدوبامين أكثر قابلية لنقله إلى الخلايا العصبية بعد المشبكي أو التي تخضع لإعادة امتصاص في الخلايا العصبية قبل المشبكي.

النموذج المفاهيمي له قيمة لفهم السمنة ، والأهم من ذلك ، لعلاج السمنة. وبالتحديد ، أصبحت مسارات الدوبامين أهدافًا صيدلانية لتطوير الأدوية المضادة للسمنة. ولكن ، كما يوضح النموذج ، يجب أن تتناول الأبحاث المستقبلية حول علاجات السمنة العوامل البيئية والوراثية من أجل إعطاء أكبر فرصة للنجاح على المدى الطويل في علاجات فقدان الوزن.

شكر وتقدير

التمويل:

كشف المؤلف (المؤلفون) عن تلقي الدعم المالي التالي للبحث ، والتأليف ، و / أو نشر هذه المقالة: تم دعم هذا العمل من قبل NIH / NINR منحة 1F31NR013812 (PI: ستانفيل ، الجهات الراعية: هاثاواي وكونلي ؛ من قبل المعاهد الوطنية للصحة / NINR منح T32 NR009759 (PI: Conley) ، ومن قبل جائزة أطروحة بحوث مجتمع التمريض الجنوبي (PI: ستانفيل).

الحواشي

الكاتب الاشتراكات

ساهمت AGS في الإسهام والتصميم الذي ساهم في الاستحواذ والتحليل والتفسير. مخطوطة مسودة مراجعة نقدية للمخطوطة ؛ أعطى الموافقة النهائية ويوافق على الخضوع للمساءلة عن جميع جوانب العمل بما يضمن النزاهة والدقة. ساهم YC في التصميم والتصميم الذي ساهم في الاستحواذ والتحليل والتفسير. مراجعة نقدية للمخطوطة ؛ أعطى الموافقة النهائية ويوافق على الخضوع للمساءلة عن جميع جوانب العمل بما يضمن النزاهة والدقة. ساهمت AC في التصميم والتصميم ؛ ساهمت في الاستحواذ والتحليل والتفسير ؛ مراجعة نقدية للمخطوطة ؛ أعطى الموافقة النهائية ويوافق على الخضوع للمساءلة عن جميع جوانب العمل بما يضمن النزاهة والدقة. ساهم CT في الحمل والتصميم. ساهمت في الاستحواذ والتحليل والتفسير ؛ مراجعة نقدية للمخطوطة ؛ أعطى الموافقة النهائية ويوافق على الخضوع للمساءلة عن جميع جوانب العمل بما يضمن النزاهة والدقة. ساهمت الصحة الإنجابية في المفهوم والتصميم الذي ساهم في الاستحواذ والتحليل والتفسير. مراجعة نقدية للمخطوطة ؛ أعطى الموافقة النهائية ويوافق على الخضوع للمساءلة عن جميع جوانب العمل بما يضمن النزاهة والدقة. ساهم الكمبيوتر الشخصي في الحمل والتصميم. ساهمت في الاستحواذ والتحليل والتفسير ؛ مراجعة نقدية للمخطوطة ؛ أعطى الموافقة النهائية ويوافق على الخضوع للمساءلة عن جميع جوانب العمل بما يضمن النزاهة والدقة. ساهم DH في التصور والتصميم. ساهم في الاستحواذ والتحليل والتفسير ؛ المادة المنقحة نقديا. أعطى الموافقة النهائية ويوافق على الخضوع للمساءلة عن جميع جوانب العمل بما يضمن النزاهة والدقة.

 

إعلان المصالح المتضاربة

لم يعلن المؤلف (المؤلفون) أي تضارب محتمل في المصالح فيما يتعلق بالبحث و / أو التأليف و / أو نشر هذه المقالة.

 

مراجع حسابات

  • Allison DB، Mentore JL، Heo M، Chandler LP، Cappelleri JC، Infante MC، Weiden PJ. زيادة الوزن الناجم عن مضادات الذهان: توليفة بحثية شاملة. المجلة الأمريكية للطب النفسي. 1999، 156: 1686-1696. [مجلات]
  • Annerbrink K، Westberg L، Nilsson S، Rosmond R، Holm G، Eriksson E. Catechol O-methyltransferase val158-met polymorphism مرتبط بالسمنة في البطن وضغط الدم لدى الرجال. الأيض: السريرية والتجريبية. 2008، 57: 708-711. [مجلات]
  • Asghari V، Sanyal S، Buchwaldt S، Paterson A، Jovanovic V، Van Tol HH. تعديل مستويات AMP الدائرية داخل الخلايا من خلال المتغيرات المختلفة لمستقبلات الدوبامين البشرية D4. مجلة الكيمياء العصبية. 1995، 65: 1157-1165. [مجلات]
  • بايك ج. إشارات الدوبامين في الإدمان على الغذاء: دور مستقبلات الدوبامين D2. تقارير BMB. 2013، 46: 519-526. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • Balciuniene J، Emilsson L، Oreland L، Pettersson U، Jazin E. Investigation of the functional effect of monoamine oxidase polymorphisms in human brain. علم الوراثة البشرية. 2002، 110: 1-7. [مجلات]
  • Barry D، Clarke M، Petry NM. السمنة وعلاقتها بالإدمان: هل الإفراط في تناول الطعام نوع من السلوك الإدماني؟ المجلة الأمريكية عن الإدمان. 2009، 18: 439-451. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • Bello NT، Lucas LR، Hajnal A. Repeated sucrose access يؤثر على مستقبلات دوبامين D2 في المخطط. Neuroreport. 2002، 13: 1575-1578. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • Bello NT، Sweigart KL، Lakoski JM، Norgren R، Hajnal A. ينتج عن تقييد الإطعام بنفاذ السكروز المجدول نتائج عملية إعادة تنظيم ناقلة الدوبامين الفئران. المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء - الفسيولوجية التنظيمية والتكاملية والمقارنة. 2003، 284: R1260-R1268. [مجلات]
  • Blum K، Chen AL، Oscar-Berman M، Chen TJ، Lubar J، White N، Bailey JA. دراسات رابطة الأجيال لجينات الدوبامين في متلازمة نقص الثوابت (RDS): اختيار الأنماط الظاهرية المناسبة لسلوكيات الاعتماد على المكافأة. المجلة الدولية للبحوث البيئية والصحة العامة. 2011، 8: 4425-4459. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • Blum K، Gold MS. ويرتبط التنشيط العصبي الكيميائي للدائرة الدماغية الحركية المتوسطة مع منع الانتكاس والجوع المخدرات: فرضية. الفرضيات الطبية. 2011، 76: 576-584. [مجلات]
  • Blum K، Liu Y، Shriner R، Gold MS. مكافأة المكافأة تفعيل دوبرامين ينظم السلوك الغذاء والدواء حنين. التصميم الدوائية الحالية. 2011، 17: 1158-1167. [مجلات]
  • Bluml V، Kapusta N، Vyssoki B، Kogoj D، Walter H، Lesch OM. العلاقة بين استخدام المادة ومؤشر كتلة الجسم لدى الشباب الذكور. المجلة الأمريكية عن الإدمان. 2012، 21: 72-77. [مجلات]
  • Caldu X، Vendrell P، Bartres-Faz D، Clemente I، Bargallo N، Jurado MA، Junque C. Impact of COMT Val108 / 158 Metat and DAT genotypes on prefrontal function in healthy subjects. Neuroimage. 2007، 37: 1437-1444. [مجلات]
  • Camarena B، Santiago H، Aguilar A، Ruvinskis E، Gonzalez-Barranco J، Nicolini H. Family-based association study between the monoamine oxidase A gene and obesity: Implications for psychopharmacogenetic studies. Neuropsychobiology. 2004، 49: 126-129. [مجلات]
  • Capp PK، Pearl PL، Conlon C. Methylphenidate HCl: Therapy for attention deficit hyperactivity disorder. مراجعة الخبراء من Neurotherapeutics. 2005، 5: 325-331. [مجلات]
  • Carnell S، Gibson C، Benson L، Ochner CN، Geliebter A. Neuroimaging and obesity: Current knowledge and future directions. استعراض السمنة. 2012، 13: 43-56. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • Cashion A، Stanfill A، Thomas F، Xu L، Sutter T، Eason J، Homayouni R. ترتبط مستويات الجينات المرتبطة بالبدانة بتغير الوزن في متلقي زراعة الكلى. بلوس واحد. 2013، 8: e59962. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • Chen AL، Blum K، Chen TJ، Giordano J، Downs BW، Han D، Braverman ER. ارتباط جين مستقبلات الدوبامين D1 Taq2 ونسبة الدهون في الجسم في الأشخاص الذين يعانون من السمنة المفرطة والذين تم فحصهم: تقرير أولي. الغذاء والوظيفة. 2012 ؛ 3: 40-48. [مجلات]
  • Chinta SJ، Andersen JK. الخلايا العصبية الدوبامينية. المجلة الدولية للكيمياء الحيوية وبيولوجيا الخلايا. 2005، 37: 942-946. [مجلات]
  • Comings DE، Gonzalez N، Wu S، Saucier G، Johnson P، Verde R، MacMurray JP. تضاد الزيجوت في جين مستقبل الدوبامين DRD3 في الاعتماد على الكوكايين. الطب النفسي الجزيئي. 1999، 4: 484-487. [مجلات]
  • Cornoni-Huntley JC، Harris TB، Everett DF، Albanes D، Micozzi MS، Miles TP، Feldman JJ. نظرة عامة على وزن الجسم لكبار السن ، بما في ذلك التأثير على معدل الوفيات. المسح الوطني لفحص الصحة والتغذية I - دراسة متابعة وبائية. مجلة علم الأوبئة السريرية. 1991، 44: 743-753. [مجلات]
  • de Vilhena e Santos DM، Katzmarzyk PT، Seabra AF، Maia JA. علم الوراثة من النشاط البدني وعدم النشاط البدني في البشر. علم الوراثة السلوك. 2012، 42: 559-578. [مجلات]
  • Duan J، Wainwright MS، Comeron JM، Saitou N، Sanders AR، Gelernter J، Gejman PV. تؤثر الطفرات المترادفة في مستقبلات الدوبامين البشرية D2 (DRD2) على استقرار mRNA وتوليف المستقبل. علم الوراثة الجزيئية البشرية. 2003، 12: 205-216. [مجلات]
  • Galvao AC، Kruger RC، Campagnolo PD، Mattevi VS، Vitolo MR، Almeida S. Association of MAOA and COMT gene polymorphisms with asatatable food intake in children. مجلة الكيمياء الحيوية الغذائية. 2012، 23: 272-277. [مجلات]
  • Hajnal A، Norgren R. الوصول المتكرر إلى السكروز يعزز دوران الدوبامين في النواة المتكئة. Neuroreport. 2002، 13: 2213-2216. [مجلات]
  • Haltia LT، Rinne JO، Merisaari H، Maguire RP، Savontaus E، Helin S، Kaasinen V. Effects of glucose in the function of dopaminergic function in the human brain in vivo. تشابك عصبى. 2007، 61: 748-756. [مجلات]
  • Heinz A، Goldman D، Jones DW، Palmour R، Hommer D، Gorey JG، Weinberger DR. التأثيرات الوراثية في توافر ناقل فيفو الدوبامين في المخطط البشري. Neuropsychopharmacology. 2000، 22: 133-139. [مجلات]
  • Hirvonen M، Laakso A، Nagren K، Rinne JO، Pohjalainen T، Hietala J. C957T polymorphism of the dopamine D2 receptor (DRD2) gene يؤثر على مدى توفر DRD2 في الجسم الحي. الطب النفسي الجزيئي. 2004، 9: 1060-1061. [مجلات]
  • Hoebel BG. الناقلات العصبية الدماغ في الغذاء والدواء مكافأة. المجلة الأمريكية للتغذية السريرية. 1985، 42: 1133-1150. [مجلات]
  • Huang W، Payne TJ، Ma JZ، Li MD. يرتبط تعدد الأشكال الوظيفي ، rs6280 ، في DRD3 بشكل كبير باعتماد النيكوتين على المدخنين الأوروبيين الأمريكيين. المجلة الأمريكية للوراثة الطبية الجزء ب: علم الوراثة العصبية والنفسية. 2008. 147B: 1109-1115. [مجلات]
  • Jeanneteau F، Funalot B، Jankovic J، Deng H، Lagarde JP، Lucotte G، Sokoloff P. ويرتبط متغير وظيفي لمستقبل الدوبامين D3 مع خطر وعمر في بداية الهزة الأساسية. وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية. 2006، 103: 10753-10758. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • Killgore WD، Yurgelun-Todd DA. تتنبأ كتلة الجسم بالنشاط المداري خلال عروض مرئية للأطعمة ذات السعرات الحرارية العالية. Neuroreport. 2005، 16: 859-863. [مجلات]
  • Kringelbach ML، Berridge KC. التشريح العصبي الوظيفي للمتعة والسعادة. ديسكفري للطب. 2010، 9: 579-587. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • Limosin F، Romo L، Batel P، Ades J، Boni C، Gorwood P. Association between Dopamine receptor D3 gene BalI polymorphism and impogniveness atرجال يعتمدون على الكحول. الطب النفسي الأوروبي. 2005، 20: 304-306. [مجلات]
  • Martinez D، Gil R، Slifstein M، Hwang DR، Huang Y، Perez A، Abi-Dargham A. يرتبط الاعتماد على الكحول بانتقالات الدوبامين المزمنة في المخطط البطني. الطب النفسي البيولوجي. 2005، 58: 779-786. [مجلات]
  • Mokdad AH، Marks JS، Stroup DF، Gerberding JL. الأسباب الفعلية للوفاة في الولايات المتحدة ، 2000. مجلة الجمعية الطبية الأمريكية. 2004، 291: 1238-1245. [مجلات]
  • المركز الوطني للإحصاءات الصحية. الصحة ، الولايات المتحدة ، 2009: مع ميزة خاصة في التكنولوجيا الطبية. Hyattsville، MD: المؤلف؛ 2010. استردادها من http://www.cdc.gov/nchs/data/hus/hus09.pdf. [مجلات]
  • تحتاج AC ، الأحمدي KR ، سبيكتور TD ، غولدشتاين DB. ترتبط البدانة بالمتغيرات الجينية التي تغير توافر الدوبامين. حوليات الوراثيات البشرية. 2006، 70: 293-303. [مجلات]
  • Olds J، Milner P. التعزيز الإيجابي الناتج عن التحفيز الكهربائي لمنطقة الحاجز وغيرها من مناطق دماغ الفئران. مجلة علم النفس المقارن والفسيولوجي. 1954، 47: 419-427. [مجلات]
  • Opland DM، Leinninger GM، Myers MG.، Jr Modulation of the mesolimbic dopamine system by leptin. بحوث الدماغ. 2010، 1350: 65-70. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • Pecina M، Mickey BJ، Love T، Wang H، Langenecker SA، Hodgkinson C، Zubieta JK. تعدل تعدد الأشكال DRD2 المكافأة والمعالجة العاطفية ، neopotine neurotransmission والانفتاح على الخبرة. قشرة. 2012، 49: 877-890. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • Pohjalainen T، Rinne JO، Nagren K، Lehikoinen P، Anttila K، Syvalahti EK، Hietala J. يتنبأ أليل A1 بجين مستقبل الدوبامين البشري D2 بمستوى منخفض لمستقبلات D2 لدى متطوعين أصحاء. الطب النفسي الجزيئي. 1998، 3: 256-260. [مجلات]
  • Reist C، Ozdemir V، Wang E، Hashemzadeh M، Mee S، Moyzis R. Novelty seeking and the dopamine D4 receptor gene (DRD4) revisited in Asians: Haplotype characterization and relevance of the 2-repeat allele. المجلة الأمريكية للوراثة الطبية الجزء ب: علم الوراثة العصبية والنفسية. 2007. 144B: 453-457. [مجلات]
  • Sabol SZ، Hu S، Hamer D. وتعدد الأشكال وظيفية في أوكسيديز أحادي الأمين A المروج الجيني. علم الوراثة البشرية. 1998، 103: 273-279. [مجلات]
  • Silveira PP، Portella AK، Kennedy JL، Gaudreau H، Davis C، Steiner M، Levitan RD. الارتباط بين الأليل السبعة المتكرر لجين مستقبل الدوبامين 4 (DRD4) وتناول الطعام التلقائي في أطفال ما قبل المدرسة. شهية. 2013. 73C: 15-22. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • Simon GE، Von Korff M، Saunders K، Miglioretti DL، Crane PK، van Belle G، Kessler RC. العلاقة بين السمنة والاضطرابات النفسية في سكان الولايات المتحدة البالغين. المحفوظات للطب النفسي العام. 2006، 63: 824-830. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • د. م. الصغيرة ، جونز-غوتمان م ، داغر ألف. إطعام الدوبامين المستحث بالإفراز في المخطط الظهري يرتبط بتقييم اللذة في متطوعين أصحاء. Neuroimage. 2003، 19: 1709-1715. [مجلات]
  • Swinburn BA، Caterson I، Seidell JC، James WP. النظام الغذائي والتغذية والوقاية من زيادة الوزن الزائد والسمنة. التغذية الصحية العامة. 2004، 7: 123-146. [مجلات]
  • Tang DW، Fellows LK، Small DM، Dagher A. تعمل إشارات الأغذية والعقاقير على تنشيط مناطق الدماغ المماثلة: A التحليل التلوي للدراسات الوظيفية للرنين المغناطيسي. علم وظائف الأعضاء والسلوك. 2012، 106: 317-324. [مجلات]
  • Visentin V، Prevot D، De Saint Front VD، Morin-Cussac N، Thalamas C، Galitzky J، Carpene C. Alteration of amine oxidase activity in the adipose tissue of obese subjects. بحوث السمنة. 2004، 12: 547-555. [مجلات]
  • Volkow ND، Fowler JS، Wang GJ، Swanson JM. الدوبامين في تعاطي المخدرات والإدمان: النتائج من الدراسات التصويرية وتداعيات العلاج. الطب النفسي الجزيئي. 2004، 9: 557-569. [مجلات]
  • Volkow ND، Wang GJ، Fowler JS، Logan J، Gatley SJ، Hitzemann R، Pappas N. Dimensioned dopaminergic response في مدمني المخدرات المعتمدة على الكوكايين. طبيعة. 1997، 386: 830-833. [مجلات]
  • Volkow ND، Wang GJ، Fowler JS، Logan J، Jayne M، Franceschi D، Pappas N. “Nonhedonic” الدافع الغذائي في البشر ينطوي على الدوبامين في المخطط الظهري والميثيلفينيديت يضاعف هذا التأثير. تشابك عصبى. 2002، 44: 175-180. [مجلات]
  • Volkow ND، Wang GJ، Fowler JS، Telang F. Over -apping neuronal circuits in addiction and obesity: Evidence of systems pathology. المعاملات الفلسفية للجمعية الملكية في لندن. السلسلة B: العلوم البيولوجية. 2008، 363: 3191-3200. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • Volkow ND، Wang GJ، Tomasi D، Baler RD. البعد الإدماني للسمنة. الطب النفسي البيولوجي. 2013، 73: 811-818. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • Wang GJ، Volkow ND، Logan J، Pappas NR، Wong CT، Zhu W، Fowler JS. دماغين دماغ و السمنة. انسيت. 2001، 357: 354-357. [مجلات]
  • Wang SS، Morton LM، Bergen AW، Lan EZ، Chatterjee N، Kvale P، Caporaso NE. التباين الوراثي في ​​الكاتيكول O- methyltransferase (COMT) والبدانة في البروستات والرئة والسنوك القولون والمستقيم والمبيض (PLCO) فحص سرطان. علم الوراثة البشرية. 2007، 122: 41-49. [مجلات]
  • تشانغ F ، و Fan H ، و Xu Y ، و Zhang K ، و Huang X ، و Zhu Y ، و Li P. تقارن الأدلة بتورط جين مستقبل الدوبامين D3 في قابلية التعرض للإصابة بالفصام. المجلة الأمريكية للوراثة الطبية الجزء ب: علم الوراثة العصبية والنفسية. 2011. 156B: 613-619. [مجلات]
  • Zhang Y، Bertolino A، Fazio L، Blasi G، Rampino A، Romano R، Sadee W. Polymorphisms in human dopamine D2 receptor gene affect gene expression، splicing، and neuronal activity during working memory. وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية. 2007، 104: 20552-20557. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • Ziauddeen H، Farooqi IS، Fletcher PC. السمنة والدماغ: ما مدى إقناع نموذج الإدمان؟ مراجعات الطبيعة 2012، 13: 279-286. [مجلات]