قد تبدل الأنظمة الغذائية المسببة للسموم بشكل تفاضلي السيطرة على الدوبامين في تناول السكروز والفركتوز في الجرذان (2011)

1.المقدمة

على مدى عقود من البحث بواسطة Hoebel والمتدربين لديه قدمت معلومات أساسية عن دور نظام الدوبامين في الدماغ في تنظيم التغذية ، وبالتالي تطوير مفهوم "مكافأة الطعام" [1-4]. من اللافت للنظر أن تجارب Hoebel المبكرة أثبتت أن الدوبامين في الدماغ المتوسط ​​عامل رئيسي في الإفراط في تناول الطعام والسمنة الناتجة [5-8] ، قبل وقت طويل من إتاحة الدليل المباشر من دراسات التصوير [9, 10].

إن الفكرة القائلة بأن الطعام يمارس السيطرة على الأكل ، وبالتالي ، أن الوصول المستمر أو المتقطع إلى وجبات شهية للغاية (أي تلك التي تحتوي على نسبة عالية من السكريات والدهون) يمكن أن يتسبب في تغييرات دائمة داخل أنظمة التغذية التنظيمية ، لطالما كانت أساسية في نظريات Hoebel حول تطوير سلوكيات من نوع الشراهة. في بداية حياته المهنية ، طبق أيضًا عناصر من هذا المنطق على السمنة. في مراجعة عام 1977 ، لاحظ Hoebel أنه قد تكون هناك "أنواع مختلفة من السمنة تتطلب علاجات مختلفة" [11]. ومنذ ذلك الحين ، حددت مجموعة كبيرة من الأبحاث حول السمنة العديد من العوامل الجينية والأيضية والبيئية التي قد تفسر التباين في تطور ونتائج ومعالجة السمنة [12-15]. ومع ذلك ، فإن فهمنا للمساهمات المحددة للمغذيات الكبيرة في وظائف المكافأة الغذائية المتغيرة بعيدًا عن الاكتمال. تلخص هذه الورقة البيانات من دراسة مستوحاة من بحث بارت وتهدف إلى تقليل هذه الفجوة في معرفتنا.

في إطار مسببات السمنة المتعددة الوجوه ، يبقى النظام الغذائي عاملاً رئيسياً في تطوير السمنة. الوجبات الغذائية المسببة للسموم هي وجبات عالية القيمة الحرارية ، وغالبا ما تكون الأطعمة التي يمكن أن تؤدي إلى السمنة بعد التعرض الممتد16]. ومع ذلك ، يمكن أن يختلف تكوين المغذيات الكبيرة من الحمية obesogenic وهذا الاختلاف يمكن أن يؤثر على النظم العصبية المعدلة في السمنة ، مثل الدوبامين. وبالفعل ، فقد ثبت أن الحفاظ على نظام غذائي خالٍ من السمنة يقلل من مستويات الدوبامين في المتكئة ، وكذلك تحويل تفاعلية نظام الميزوكورتيكولمبيك بحيث يتطلب اتباع نظام غذائي أكثر قبولا لتحقيق زيادات مماثلة في الدوبامين خارج الخلية كما شوهد في الطعام الضوابط -fed17]. إحدى الآليات المحتملة هي تنظيم تنازلي تكيفي بسبب التحفيز المعزز والمزمن من قبل الأطعمة المستساغة [18]. في الواقع ، أظهرت الدراسات التي أجريناها في مختبرنا أن التحفيز غير المتحسَّس إما عن طريق السكروز أو الدهون يكفي لتحفيز إطلاق الدوبامين في النواة المتكئة [19, 20]. من الأهمية الخاصة ، يبدو أن الدهون والسكريات تؤثر على أنظمة المكافأة بشكل مختلف ، حيث يتم استنتاجها من قوة أكبر للسكريات لإنتاج سلوكيات شبيهة بالادمان [21]. أظهرت دراسات حديثة أخرى تأثيرات تفاضلية على نظام الغدد الصم العصبية والقابلية لاحقًا لزيادة الوزن استنادًا إلى نسبة الدهون والكربوهيدرات في الحمية السمينة [22, 23]. بالإضافة إلى ذلك ، تم تكريس اهتمام متزايد للخصائص المحتملة في الاستجابات التنظيمية لنظام غذائي عالي شراب الذرة الفركتوز والعواقب المزعومة للسهولة الواضحة التي يمكن أن تسبب السمنة وتشويش تنظيم الغذاء. على وجه التحديد ، أظهرت الدراسات الحديثة التي أجراها Avena و Hoebel أن الفئران التي تصل إلى شراب الذرة عالي الفركتوز (HFCS) لـ 12 hrs كل يوم لأسابيع 8 اكتسبت زيادة كبيرة في وزن الجسم أكثر من الحيوانات المعطاة بشكل متساوٍ لـ 10٪ سكروز ، على الرغم من أنها استهلكت نفس العدد من السعرات الحرارية الكلية ، ولكن سعرات حرارية أقل من HFCS من السكروز [24]. إن ارتفاع معدلات الإصابة بالسمنة وإمكانية اكتشاف علاجات جديدة يتطلب التحقيق في كيفية التحكم في تناول الأطعمة الشائعة عالية الطاقة والأطعمة الشهية مثل السكروز والفركتوز تحت ظروف السمنة الغذائية.

ولذلك ، فإن الدراسة الحالية بحثت في تنظيم الدوبامين من تناول السكروز والفركتوز في الجرذان التي أصبحت بديينة نتيجة للصيانة الموسعة على نظامين غذائيين قياسيين عاليتي الطاقة يستخدمان على نطاق واسع لإنتاج السمنة الغذائية في الجرذان ، وتختلف في محتوى الدهون والكربوهيدرات. على وجه التحديد ، قمنا بتقييم مشاركة الفئتين الرئيسيتين لمستقبلات الدوبامين باستخدام الإدارة المحيطية (interperitoneal ، ip) لإدارة مستقبلات الدوبامين D1 (D1R) SCH23390 أو الدوبامين D2 recpetor (D2R) raclopride المضاد في الجرذان السمنة والنحافة في اختبار قصير واحد (2-hr) زجاجة واحدة من السكروز أو الفركتوز. هذه الكربوهيدرات الشائعة منتشرة داخل الحمية البشرية ، تستهلكها الجرذان بسهولة ولها خصائص تقوية إيجابية25-28]. وقد سبق أن أظهر تناول السكروز أنه يحفز إفراز الدوبامين داخل النواة المتكئة [3, 19, 29] والإدارة المحيطية على حد سواء SCH23390 و raclopride يقلل من التغذية السكرية السكروز [30]. على الرغم من وجود اهتمام متزايد من قبل المجتمع العلمي ، وكذلك وسائل الإعلام العامة ، إلا أن التأثيرات المماثلة لمضادات الدوبامين على تناول الفركتوز لم يتم التحقيق فيها إلا في سياق اكتساب وتفضيل التفضيلات المشروطة ، كما اقتصرت هذه الدراسات على الجرذان الضعيفة [31-33]. على الرغم من الآثار المحتملة ، لم يتم التحقيق في آثار مضادات مستقبلات الدوبامين على مدخول الكربوهيدرات في نماذج السمنة المختلفة وفي غياب محرك متجانس (أي بعد فترات تقييد الغذاء). لذلك ، تم الاحتفاظ بالفئران في الدراسة الحالية لتجنب التأثيرات المربكة من الجوع وعجز الطاقة.

2. أساليب

2.3 Dopamine Antagonists، Test Solutions، and Testing Procedure

الدوبامين D1R خصم SCH23390 (HFHE: n = 6؛ FCHE: n = 5؛ Chow: n = 4) ومضاد مستقبل الدوبامين D2 raclopride (HFHE: n = 5؛ FCHE: n = 6؛ Chow: n = 4) تم استخدامهما. SCH23390 تمت إذابة و raclopride (Tocris Biosciences، Ellisville، MO) في محلول ملحي ومعالجان خلال فترة 10 قبل دقائق من دخول 2 إلى 0.3 M سكروز أو 0.4 M fructose. تم اختيار هذه التركيزات لأنها مستساغة للغاية للجرذان ولذلك تم استخدامها بشكل شائع في الدراسات السابقة3, 19, 32, 34]. تم حل السكروز والفركتوز (Fisher-Scientific، Fair Lawn، NJ) في مياه الصنبور المفلترة بما لا يزيد عن ساعات 24 قبل الاختبار.

تم تدريب الحيوانات على شرب محاليل اختبار خلال الجلسات اليومية حيث تم توفير الوصول لمدة ساعتين (بدءًا من 2 ساعة) إلى السكروز أو الفركتوز لمدة 1000 أيام قبل الاختبار لتحقيق مآخذ أساسية ثابتة ، أي الإلمام بالتأثيرات الحسية والتأثيرية. تم التدريب والاختبار في غرفة مستعمرة الحيوانات المنزلية ، مع زجاجات بلاستيكية سعة 8 مل مثبتة مؤقتًا في مقدمة القفص المنزلي بحيث تمتد الأنبوب إلى القفص. بدأ إعطاء المركبات (المحلول الملحي) أو مضادات الدوبامين بعد 100 أسبوعًا من الحفاظ على النظام الغذائي ، وفي هذه المرحلة كان لكل من مجموعتي النظام الغذائي البدينين (HFHE و FCHE) أوزان جسم أعلى بكثير من مجموعات التحكم في الطعام (الشكل 1). أعطيت كحد أدنى من ساعات 48 بين أيام الحقن للسماح للمخدرات استقلاب كامل. لم تحدث أي تغييرات في وزن الجسم أو تناول الطعام لساعة 24 بعد العلاج بمضادات الدوبامين.

 

الشكل 1

وزن الجسم خلال الفترة السابقة على وخلال فترة الاختبار الدوائية (شريط رمادي)

شنومكس التحليل الإحصائي

وزن الجسم و ¹تم تحليل بيانات H-NMR باستخدام تحليل العينات المستقلة ذات الاتجاه الواحد للتغاير (ANOVA) مع النظام الغذائي كمتغير مستقل.

تم قياس المدخول كما تستهلك مل وتعرض كمتوسط ​​± SEM. تم اختبار المدخول الأساسي (المركبات التالية ، أي الحقن المالحة) للاختلافات بين مجموعات الحمية بطريقة ANOVA الثلاثية مع الحمية والدواء والكربوهيدرات كمتغيرات مستقلة. لم تكن هناك آثار كبيرة من النظام الغذائي (F_(2,48)= 0.3533، p= 0.704) ، المخدرات (F_(1,48)= 0.1482، p= 0.701) ، ولم تكن هناك آثار تفاعل كبيرة (النظام الغذائي × المخدرات: F_(2,48)= 0.4144،p= 0.66. حمية × كربوهيدرات: F_(2,48)= 0.2759، p= 0.76. المخدرات × الكربوهيدرات: F_(1,48)= 0.0062، p= 0.73. حمية × دواء × كربوهيدرات: F_(2,48)= 0.3108، p= 0.73). ومع ذلك ، فإن تأثير كبير من الكربوهيدرات (F_(1,48)= 8.8974، p<0.01) لوحظ (الجدول 1). لذلك ، تم تحويل كل التحاليل اللاحقة إلى تخفيض النسبة المئوية من خط الأساس (تناول الجرعة التالية × [مل] / المدخول بعد 0 μg / kg [ml]) وتحليلها باستخدام تحليل متكرر لتغاير التباين (ANOVA) مع الحمية (HFHE ، FCHE، أو Chow) والمخدرات (raclopride أو SCH23390) كمتغيرات و جرعات مستقلة (0 ، 50 ، 200 ، 400 أو 600 nmol / kg SCH23390 أو raclopride) كإجراء متكرر. الجرعة المثبطة (ID₅₀) المطلوبة لتقليل الاستهلاك إلى 50٪ من خط الأساس (0 nmol / kg) تم حسابه كما هو موضح سابقًا [35]. الاختلافات في الهوية₅₀ تمت مقارنتها كدالة للنظام الغذائي والدواء باستخدام ANOVA ثنائي الاتجاه. أجريت جميع التحليلات باستخدام Statistica (v6.0 ، StatSoft® Inc. ، Tulsa ، OK) وتم تحليل النتائج المهمة بشكل أكبر باستخدام اختبارات Fischer الأقل أهمية (LSD) اللاحقة. تعتبر الفروق ذات دلالة إحصائية إذا كانت p <0.05.

 

الجدول 1

تناول السكروز والفركتوز في اختبارات 2-h. قيم الامتصاص المطلق (بالمل) من تناول السكروز والفركتوز من قبل مجموعات الحمية التالية للمركبة (0 nmol / kg). لم يلاحظ أي اختلافات في المدخول الأساسي بين النظام الغذائي أو مجموعات الأدوية. خط الأساس السكروز ...

3. النتائج

آثار 3.2 من الدوبامين D1R و D2R العداء على تناول السكروز

تم تخفيض السكروز المدخول من قبل SCH23390 في جميع المجموعات (الشكل 2a). خفض راكلوبرايد من تناول السكروز في الجرذان HFHE ، لكنه كان أقل فعالية بكثير في الجرذان Chow و FCHE (الشكل 2b). أظهرت التدابير المتكررة ANOVA تأثير شامل للدواء (F_(1,24)= 8.8446، p<0.01) ، الجرعة (F_(4,96)= 27.1269، p<0.001) ، والجرعة بالتفاعل الدوائي (F_(4,96)= 2.9799، p<0.05). في حين أن التأثير العام للنظام الغذائي لم يكن كبيرا (F_(1,24)= 2.5787، p= 0.09) ، أظهرت مقارنات ما بعد الاختلافات الهامة في علاج raclopride بين مجموعات HFHE و Chow (p<0.05) وبين مجموعات HFHE و FCHE (p

 

الشكل 2

التغيرات في تناول السكروز بعد مضادات مستقبلات الدوبامين

كشف تحليل ما بعد ذلك SCH23390 كان أكثر فعالية بشكل كبير في الحد من تناول السكروز بشكل عام مقارنة مع raclopride (p SCH23390 تناول السكروز المكبوت في الجرذان HFHE في جميع الجرعات التي تم اختبارها وقمعها في الجرذان FCHE و Chow في نيمول 200 والجرعات العالية (الشكل 2a). تم تثبيط تناول السكروز في الجرذان HFHE من قبل جميع جرعات من raclopride ، ولكن فقط أعلى جرعة انخفاض تناول السكروز بشكل ملحوظ في الجرذان FCHE ، في حين أن أي من الجرعات قمع السكروز المدخول من قبل الجرذان Chow (الشكل 2b).

تحليل الهوية₅₀ (الجدول 2) لم يكشف عن أي تأثير للحمية (F_(2,24)= 0.576، p= 0.57) أو عقار (F_(1,24)= 2.988، p= 0.09) ، على الرغم من الاختلافات الظاهرة في المعرّف₅₀ لراسيكلوبريد. هذا النقص في التأثير يمكن أن يكون نتيجة للتفاوت الكبير داخل المجموعات.

 

الجدول 2

فعالية مضادات مستقبلات الدوبامين معبرا عنها بـ ID50. يمثل ID50 الجرعة التي يتم فيها تقليل المدخول إلى 50٪ من خط الأساس (المركبة). لم يلاحظ أي اختلافات بين المجموعات ل ...

تأثيرات 3.3 من الدوبامين D1R و D2R العداء على تناول الفركتوز

SCH23390 انخفاض استهلاك الفركتوز في جميع الفئات (الشكل 3a). من ناحية أخرى ، قلل Raclopride من تناوله بشكل كبير في مجموعة FCHE (الشكل 3b). تكشف التدابير المتكررة ANOVA عن التأثير الكلي للدواء (F_(1,24)= 5.7400، p<0.05) ، الجرعة (F_(4,96)= 33.9351، p<0.001) وجرعة كبيرة بالتفاعل الدوائي (F_(4,96)= 3.0296، p<0.05) ولكن لا يوجد تأثير للنظام الغذائي (F_(2,24)= 1.5205، p= 0.24). مرة أخرى ، مع ذلك ، أظهرت التحليلات اللاحقة فرقا كبيرا في علاج raclopride بين مجموعات HFHE و FCHE (p

 

الشكل 3

التغيرات في تناول الفركتوز بعد إعطاء مضادات مستقبلات الدوبامين

كشف تحليل ما بعد ذلك SCH23390 كان عموما أكثر فعالية في قمع تناول الفركتوز من raclopride (p<0.05) ، وفعلت ذلك بطريقة تعتمد على الجرعة (الشكل 3). SCH23390 انخفاض المدخول في جميع مجموعات النظام الغذائي في 400 و NNOLX 600 وانخفاض استهلاك الفركتوز في وقت مبكر من جرعة من NMOL 200 في الجرذان HFHE (الشكل 3a). إلا أن تأثير راكلوبرايد على تناول الفركتوز كان يقتصر على الجرذان FCHE مع تحليل لاحق تكشف عن انخفاض كبير في استهلاك الفركتوز في الجرذان FCHE في نيمول 200 والجرعات العالية ، مع أي من جرعات raclopride قمع تناول الفركتوز في HFHE أو الجرذان Chow (الشكل 3b).

ANOVA على معرف₅₀ (الجدول 2) كشفت عن تأثير المخدرات (F_(1,24)= 4.548، p<0.05) ولكن ليس النظام الغذائي (F_(2,24)= 1.495، p= 0.25). SCH23390 يتطلب جرعات أقل من راسيللوبريد للحد من المدخول إلى نصف خط الأساس (p<0.05). تماشياً مع تحليل الجرعات الفعلية ، التحليل اللاحق لمعرف الهوية₅₀ تكشف أيضا زيادة حساسية بشكل ملحوظ في كل من المجموعات السامة مقارنة مع الجرذان تشاو (p

4. نقاش

قارنت الدراسة الحالية حساسية حاجز مستقبلات الدوبامين في الحد من تناول محلين كربوهيدرات مستساغين ، سكروز أو فركتوز ، في نموذجين حيوانيين للسمنة الغذائية. استخدمنا حميتين لتقليد الاستهلاك المزمن لنظام غذائي غني بالدهن (HFHE) ، أو نظام غذائي يحتوي على مزيج من الدهون والسكر (FCHE) ، كما هو متبع في النظام الغذائي الغربي25]. كما هو متوقع ، أنتجت كل من الوجبات الغذائية زيادة كبيرة في الوزن والسمنة تبدأ في أسابيع 12 ، مع زيادة مستمرة في وزن الجسم طوال التجربة (الشكل 1). ثم تم مقارنة المجموعات مع الضوابط تغذية تشاو المتطابقة العمر في حساسيتها النسبية ل D1 و D2 حصار نوع محدد الفرعي مع مستقبل SCH23390 أو raclopride ، على التوالي. وجدنا أن حصار مستقبلات D1 يقلل من تناول السكروز والفركتوز في جميع مجموعات النظام الغذائي. بغض النظر عما إذا كانت الفئران تستهلك محاليل السكروز أو الفركتوز ، استجابت فئران HFHE بجرعات أقل قليلاً من SCH23390 مقارنة مع FCHE يعانون من السمنة المفرطة أو نظرائهم تشاو العجاف (الشكل 2a, ، 3a) .3a). كما لوحظت هذه الزيادة الواضحة في حساسية مضادات مستقبلات الدوبامين D1 من جرذان HFHE بعد حصار مستقبلات D2 أثناء اختبار السكروز. في الواقع ، استجابت الفئران HFHE لجميع جرعات raclopride مع انخفاض في تناول السكروز ، في حين استجاب الجرذان FCHE فقط إلى أعلى جرعة ، وأظهرت الفئران Chow أي قمع كبير من استهلاك السكروز بعد العلاجات raclopride (الشكل 3b). ومن المثير للاهتمام أن الجرذان HFHE لم تقلل من تناول الفركتوز بعد علاج راكلوبرايد. بدلا من ذلك ، قمع raclopride بشكل كبير تناول الفركتوز فقط في الجرذان FCHE. تشير الحساسية المتزايدة إلى مضادات مستقبلات الدوبامين إلى انخفاض تشوير الدوبامين ، أي بسبب انخفاض عدد المستقبلات ، أو انخفاض المنافسة من DA الذاتية في مواقع المستقبلات ، أو مزيج من الاثنين معاً. في الواقع هناك دليل على أن أي من الآليتين يمكن أن تنطبق على نموذجنا. على سبيل المثال ، قد يؤدي التعرض للأنظمة الغذائية عالية الدهون حتى قبل الولادة إلى انخفاض D2R [36]. علاوة على ذلك ، فقد أظهر تناول الطعام عالي الدهون تقليل الإفرازات الدوبامين الطبيعية أو التي يتم إطلاقها بالكهرباء ، وتخفيف دوران الدوبامين [37-39]. في حين أن الآلية الأساسية تتطلب مزيدًا من التحقيقات ، فإن بياناتنا مع هذه الملاحظات وغيرها من الملاحظات السابقة تدعم فكرة أن تناول أطعمة معينة - يحتمل أن تكون مستقلة عن السمنة - قد يؤدي إلى تغييرات داخل نظام الدوبامين تذكرنا بالمرونة العصبية لتعاطي المخدرات [40]. في الواقع ، تشير الأبحاث الحديثة إلى أن الأنظمة الغذائية عالية الدهون تزيد من الحساسية للأدوية التي تعمل على أنظمة الدوبامين [41, 42].

أظهرت الأبحاث السابقة في الجرذان الخالية من الفطور فعالية مختلفة لحصر مستقبلات D1 و D2 للحد من تناول الكربوهيدرات باستخدام تركيزات تتفق مع تلك المستخدمة في الدراسة الحالية [31-33, 43]. ويعتقد أن هذه التأثيرات يتم توسطها جزئيًا في مناطق من المخ تشارك في المكافأة الغذائية ، وقد تكون مستقبلات D2 في هذه المناطق عرضة للتغيرات الناجمة عن السمنة بشكل خاص [31, 33, 44-46]. توسعت الدراسة الحالية على نتائج تحليل مستقبلات الدوبامين من تناول الكربوهيدرات في الجرذان الخالية من الدهون وتكمل تلك الدراسات التي تظهر اللدونة الدائمة في نظام المكافأة في السمنة. في حين أن تعقيد الأنظمة والعوامل التي قد تؤثر على مثل هذا التفاعل (التحكم الحاد في المدخول من قبل نظام متغير بشكل مزمن) من الواضح أنه يزيد من التباين الفردي وبالتالي يقلل من تأثير التفاعل في ANOVAs الكلي ، فإن المقارنات المباشرة (post hoc) لتأثيرات الاستجابة للجرعة تكشف حساسية تفاضلية لجرعات isomolar من خصم مستقبلات بين مجموعات النظام الغذائي. التغييرات التي تؤثر على D2Rs على ما يبدو على ما يبدو تعتمد على محتوى الكربوهيدرات الموجودة أيضا في الوجبات الغذائية عالية الدهون ، مما يدل على محتوى المغذيات الكبيرة من النظم الغذائية يمكن أن يغير نظام مكافأة بشكل مختلف.

يمكن أن تكون الآثار التفاضلية للحساسية على راكليبروريد في اختبار السكروز بسبب وجود السكروز في الوجبات. على الرغم من احتواء كل من الوجبات المولدة من السمنة على بعض السكروز ، إلا أن حمية FCHE احتوت 23٪ من السكروز أكثر من حمية HFHE. وبالتالي فإن عدم وجود استجابة لراسيكلوبرايد في تحدي السكروز من قبل الجرذان FCHE ، ولكن ليس الفئران HFHE ، يمكن أن يكون بسبب زيادة التعرض للسكروز في النظام الغذائي HFHE. ومع ذلك ، لا النظام الغذائي obesogenic احتوت الفركتوز ، ولكن لوحظت اختلافات في استجابات مجموعات الحمية obesogenic أيضا إلى raclopride في اختبار الفركتوز. علاوة على ذلك ، لم يكن هناك سكروز موجود في حمية COW ، ومع ذلك كانت استجابات مجموعة Chow إلى raclopride في اختبار السكروز أقرب إلى ردود FCHE من الجرذان HFHE. وهذا يشير إلى أن العوامل الأخرى قد تكون السبب في الاستجابات التفاضلية لعلاج raclopride كدالة في النظام الغذائي واختبار الكربوهيدرات.

قد تتضمن التفسيرات البديلة التأثيرات التدميرية العصبية الهرمونية العصبية التي يمارسها الفركتوز والسكروز. في حين أن الآليات الدقيقة تظل غامضة ، هناك أدلة متزايدة تدعم هذه الفكرة [47, 48]. في هذا السياق ، لا يمكن استبعاد احتمال أن يقوم النظامان بتغيير تفضيلات السكروز والفركتوز بشكل مختلف نتيجة لتأثيراتها التفاضلية على الإشارات الفموية والجهاز الهضمي في المراحل المثلى لنظام المكافأة ويستدعي المزيد من البحث.

السمنة والأطعمة المستساغة كانت تعني ضمناً تغيير إشارة الدوبامين3, 45, 49, 50] ، وبالتالي يمكن أن يفسر الاستجابة التفاضلية الملاحظة في هذه الدراسة. في الواقع ، تدعم بياناتنا النتائج السابقة التي تبين أن إشارات الدوبامين D2R تنخفض في السمنة45, 50]. ومع ذلك ، فإن النتيجة الجديدة للدراسة الحالية هي أن طبيعة هذه العلاقة قد تعتمد على محتوى المغذيات الكبيرة من الحمية obesogenic بدلا من السمنة أو المضاعفات المرتبطة بها. هناك اكتشاف رئيسي آخر هو الاختلافات التي لوحظت في فعالية مضادات D2R بين كربوهيدرات الاختبار. لاحظنا اتجاهاً في بياناتنا بأن تناول الفركتوز يبدو أنه يخضع لرقابة أشد من D2Rs من تناول السكروز ، مما يدفعنا إلى التساؤل عن الكيفية التي يمكن بها تنظيم تناول الكربوهيدرات المختلفة بشكل مختلف ، وإذا كانت المكافأة الناتجة عن الكربوهيدرات المختلفة قد تستقطب آليات مختلفة. وقد أشارت البيانات السابقة إلى أن تناول السكروز والفركتوز ينتج استجابات فسيولوجية مختلفة. أظهر السكروز أنه ينتج تأثيرات مشروطة تعتمد على كل من مذاقه وخصائصه بعد الابتزاز [28, 51, 52في حين يبدو أن الفركتوز يمارس التحفيز ذي الصلة السلوكية بشكل حصري بطعمه وليس من خلال تعزيز تأثيرات ما بعد الطعام [27, 53]. لذلك ، قد تظل استجابة دارات المكافأة إلى الفركتوز كما هي حتى عندما تتعرض التغذية الراجعة الناتجة عن السكروز للخطر بسبب ضعف في السمنة (مثل تقليل حساسية الأنسولين / الليبتين). قد يكون العكس صحيحًا أيضًا: فالاستجابة التنظيمية المضادة للحد من تناول السكروز قد تفشل في فحص تناول الفركتوز. هناك حاجة لدراسات مستقبلية في البشر للتحقيق في ما إذا كانت تفضيلات الأغذية الغنية بالفركتوز تزداد في الواقع بالسمنة ، أو إذا كانت التفضيلات النسبية للسكروز والفركتوز مختلفة في المرضى البدناء الذين هم أيضا مصابون بالسكري.

في حين تم دراسة آثار السكروز على الدوبامين على نطاق واسع [3, 19, 43, 50] ، ولا يعرف الكثير عن التفاعل بين الفركتوز ونظام المكافآت الدوبامين ، على الرغم من أن التقارير المبكرة من مختبر Hoebel تشير إلى أن الفركتوز قد ينتج عنه استجابات فسيولوجية فريدة خاصة به [24]. تضيف الدراسة الحالية معلومة أخرى إلى هذا اللغز المعقد تشير إلى أن الوجبات الغذائية من محتوى المغذيات المختلفة قد تغير بشكل تفاضلي السيطرة على الدوبامين من تناول الفركتوز. مطلوب مزيد من التحقيق لفهم كامل الآليات الكامنة التي من خلالها الدهون الغذائية والسكر قد تؤثر على إشارة الدماغ الأمعاء وإحداث تغييرات داخل الدماغ.

5. الاستنتاجات

توضح هذه الدراسة أن الوجبات الغذائية (عالية الطاقة) التي تختلف في محتوى الدهون والكربوهيدرات ، بدلاً من السمنة نفسها ، قد تزيد من الحساسية تجاه مضادات مستقبلات D1 و D2 في تقليل كمية الكربوهيدرات. تتوافق هذه النتيجة مع المفهوم العام الذي يشير إلى أن إشارات الدوبامين في السمنة الغذائية غير واضحة ، وتشير إلى وجود علاقة جديدة بين الحمية والتأثيرات المركزية للدوبامين. وكان اكتشاف رئيسي آخر هو أن الأنظمة الغذائية تغيرت بشكل تفاضلي من فاعلية مضادات مستقبلات الدوبامين في كبت تناول السكروز والفركتوز. مقارنة بالأنظمة الغذائية العادية (قليلة الدسم) أو عالية الدهون ، والكربوهيدرات العالية ، فإن السمنة الناتجة عن اتباع نظام غذائي غني بالدهون ولكنها منخفضة السكر أدت إلى زيادة الحساسية لكل من عداء مستقبلات D1 و D2 في الحد من تناول السكروز ، ولكن تم التحكم في مستقبلات D2 من تناول الفركتوز. الحفاظ عليها. في المقابل ، أظهرت الفئران نظام غذائي عالي الطاقة بمزيج من الدهون الغذائية العالية والكربوهيدرات أثبتت تنظيم مستقبلات D2 المحسن من تناول الفركتوز. وهكذا ، يبدو أن التاريخ الغذائي قد يغير تطور عجز الدوبامين الذي كان يعزى في السابق إلى السمنة بشكل عام. تشير البيانات الحالية أيضًا إلى أن هذه الخصائص من لدوبامين الدوبامين قد تؤثر على كيفية تأثير بعض الكربوهيدرات ، مثل الفركتوز والسكروز ، على آثارها المجزية. هذه الاختلافات يمكن أن تفسر بعض التباين في معدلات نجاح العلاجات والعلاجات المختلفة لمكافحة السمنة. مطلوب مزيد من الدراسات لاختبار قابلية تطبيق هذه النتائج على البشر والتحقيق في الآليات الأساسية.

شكر وتقدير

الحواشي

مراجع حسابات