يتوسط نظام الأفيون في القشرة الأمامية الفصامية الوسطى الأكل الشراهة (2013)

المدمن Biol. 2013 Jan 24. doi: 10.1111 / adb.12033.

بلاسيو أ, Steardo L, سابينو الخامس, Cottone P.

مصدر

مختبر الادمان اضطرابات ، أقسام الصيدلة والطب النفسي ، كلية الطب بجامعة بوسطن ، بوسطن ، الولايات المتحدة الأمريكية.

ملخص

الشراهة عند تناول الطعام هو اضطراب إدمانمثل اضطراب يتميز بالإفراط طعام الاستهلاك خلال فترات زمنية منفصلة.

هدفت هذه الدراسة إلى فهم دور نظام الأفيون داخل القشرة الأمامية الفصمية الوسطى (mPFC) في الجوانب التحفيزية والإطعامية للأكل الشبيه بالأنفجارات. لهذا الغرض ، قمنا بتدريب ذكور الفئران للحصول على إما نظام غذائي سُكّاني ، مستساغ للغاية (جرذان مستساغ) أو حمية غذائية (Chow rats) لـ 1 ساعة / يوم.

نحن ثم هقيمت آثار مضاد مستقبلات الأفيون ، النالتريكسون ، تعطى إما بشكل نظامي أو موقع محدد في النواة المتكئة (NAcc) أو mPFC على نسبة ثابتة 1 (FR1) والجدول الزمني المعدل التدريجي من التعزيز ل طعام.

أخيرا ، قمنا بتقييم التعبير عن الجينات proopiomelanocortin (POMC) ، الموالية لل dynorphin (PDyn) و pro-enkephalin (PEnk) ، الترميز لالببتيدات الأفيونية في NAcc و mPFC في كلا المجموعتين.

تصاعد الفئران مستساغ بسرعة من تناولها من قبل أربع مرات. نالتريكسون ، عندما تدار بشكل منتظم وفي NAcc ، خفض FR1 الاستجابة ل طعام والحافز للأكل تحت المعدل التدريجي في كل من الفئران تشاو والفئران ؛ على العكس ، عندما كانت تدار في mPFC ، كانت الآثار انتقائية للغاية لأكل الجرذان بنهم. علاوة على ذلك ، وجدنا زيادة مزدوجة في POMC و a ∼50٪ تخفيض في تعبير جين PDyn في الـ mPFC للجرذان المستساغة ، بالمقارنة مع جرذان التحكم ؛ ومع ذلك ، لم يلاحظ أي تغييرات في NAcc.

تشير البيانات المتوفرة لدينا إلى أن عمليات إعادة النظام العصبي في نظام الأفيون في mPFC تحدث بعد الوصول المتقطع إلى مستساغ للغاية طعام، والتي قد تكون مسؤولة عن تطوير الأكل الشراهة.

المُقدّمة

يتميز اضطراب الأكل بنهم عن طريق الاستهلاك المفرط وغير القابل للتحكم في الغذاء من الأطعمة مستساغة للغاية في غضون فترة زمنية قصيرة (; ; ). الموضوعات التي تعاني من الأكل بنهم تصفها بأنها فقدان السيطرة أثناء الإفراط في استهلاك الطعام ، مما يؤدي إلى عدم الملاءمة وعدم الراحة والشعور الشديد بالاشمئزاز والإحراج (). غالبًا ما يحدث اضطراب الشراهة عند تناول الطعام مع العديد من الأمراض مثل السمنة ، السكري ، أمراض القلب والأوعية الدموية ، بالإضافة إلى الاضطرابات النفسية الأخرى (; ).

تم بذل جهد كبير في محاولة لعزل العوامل التي تسهم في تطوير الشراهة عند تناول الطعام (; ). تستند فرضية مقبولة على نطاق واسع حول مسببات الأكل بنهم على التناوب النوعي لاستساغة الطعام. في الواقع ، قد يؤدي التقييد إلى الأطعمة "الآمنة" المنخفضة المستساغة ، والتي عادة ما تكون مدفوعة بالمعايير الثقافية المتصورة للنحافة أو الصحة ، إلى إثارة الرغبة في تناول المزيد من الأطعمة الشهية ، وتعزيز الإفراط في تناول الطعام. وبالتالي ، فإن التناوب النظامي في الاستساغة ، يؤدي إلى حلقة مفرغة مستديمة ذاتية الاستهلاك من نمط الاحتكاك / التقييد (; ) ، مما يثير مسألة ما إذا كان اضطراب الشراهة عند تناول الطعام يمكن اعتباره اضطرابًا - مثلًا -; ; ; ).

لا توجد حاليًا أدوية علاجية فعالة لاضطراب الأكل بنهم ، على الرغم من أنه تم اقتراح أهداف تجريبية مختلفة (; ). يعتبر نظام الأفيون أحد الأهداف الرئيسية لعلاج اضطرابات الأكل منذ 1970s ، ويرجع ذلك إلى الملاحظات المبكرة بأن مضادات الأفيون مثل النالتريكسون والنالوكسون كانت قادرة على الحد من تناول الطعام (). وأظهرت الأدلة اللاحقة أن النظام الأفيوني كان ضالعا في تعديل ثنائي الاتجاه لسلوك التغذية ، نظرا لقدرة المورفين على زيادة الشهية في الفئران المحرومة من الغذاء وغير المحرومة (). منذ هذه الملاحظات الأولية ، تم توضيح دور بارز لنظام الأفيون في التوسط في استساغة الطعام ، وقد أوضحت أدلة شافية أن النواة المتكئة (NAcc) تمثل منطقة رئيسية تتوسط هذه التأثيرات (). أشارت دراسات حديثة إلى أن تعديل المواد الأفيونية لاستهلاك الطعام في NAcc جزء من شبكة أكثر تعقيدًا ، والتي تتضمن العديد من هياكل الدماغ بما في ذلك المناطق قبل القشرية.).

على الرغم من أن مجموعة واسعة من الأبحاث تؤكد على الدور الأساسي لنظام الأفيون في تعديل الاستساغة والتغذية ، فإن منطقة الدماغ المحددة التي يتوسط فيها نظام الأفيون الأكل الشراهة لا تزال مجهولة.

ولذلك ، كان الهدف من هذه الدراسة هو تحديد ما إذا كان نالتريكسون المعالِج الأفيوني ، الذي يُدار بطريقة منتظمة ، قادراً على قمع استهلاك الدواسة وحافزها للحصول على طعام مستساغ للغاية في نموذج أكل شبيه بالفئران. لهذا الغرض ، استخدمنا نموذجًا متطورًا حديثًا حيث تقوم الفئران بإدارة نظام غذائي سُكّاتي للغاية تحت ظروف الوصول المحدود (1 h / day) ، وتقليد الملامح التحفيزية والمحفزة في اضطراب الإفراط في الأكل (). ثم قمنا بعد ذلك بتحديد أي منطقة دماغ كانت مسؤولة عن التأثيرات النظامية للنالتريكسون في قمع استهلاك الدوافع والحوافز للحصول على النظام الغذائي السكّاني عالي الحساسية. لهذا الغرض ، نحن microinfused الموقع على وجه التحديد مضاد الأفيونية في قذيفة NAcc و mPFC. أخيرا ، قمنا بتقييم التعبير عن الجينات preOpioMelanoCortin (POMC) ، Pro-Dynorphin (PDyn) ، و Pro-Enkephalin (PEnk) ، الترميز لبيبتيدات المواد الأفيونية في NAcc و mPFC بعد تاريخ من الأكل الشراهة.

المواد وطرق

المواد

ذكور الفئران Wistar (n70 ، 41 - 47 أيام وصولها (نهر تشارلز ، ويلمنجتون ، MA) كانت مقيدة في أقفاص بلاستيكية قياسية ، في 12: 12 h دورة الضوء العكسي (إطفاء في 10: 00 h) ، في الرطوبة (60 ٪) والحياة (22 ° C) الحظيرة. عند الوصول ، كانت الفئران قادرة على الوصول إلى تشاو الذرة (Harlan Teklad LM-485 الحمية 7012 (65٪ (kcal) carbohydrate، 13٪ fat، 21٪ protein، 341 cal / 100 g)؛ Harlan، Indianapolis، IN) and water libitum الإعلانية في كل الأوقات. الإجراءات المتبعة للمعاهد الوطنية للصحة دليل لرعاية واستخدام الحيوانات المختبرية (NIH رقم المنشور 85-23 ، 1996 المنقحة) و مبادئ رعاية الحيوان المعملية (http://www.nap.edu/readingroom/bookslabrats) ، وتمت الموافقة عليها من قبل لجنة رعاية واستخدام الحيوان المؤسسي جامعة بوسطن (IACUC). لا تتضمن الإجراءات التجريبية قيودًا على الطعام / الحرمان من المياه ، ما لم ينص على خلاف ذلك.

المخدرات

تم شراء Naltrexone ، (5α) -17- (Cyclopropylmethyl) -4,5-epoxy-3,14-dihydromorphinan-6-one hydrochloride من Abcam (Cambridge، MA). تم تذويب النالتريكسون طازجًا في محلول ملحي مشفر متساوي التوتر (0.9٪) في يوم الاختبار. تم إعطاء النالتريكسون تحت الجلد (0 و 0.03 و 0.1 و 0.3 mg / kg و 1 ml / kg) 30 دقيقة قبل الجلسة والموقع تحديدًا في غلاف NAcc و mPFC (0 و 5 و 25 ug / side ، ثنائيًا) قبل الدورة. استندت الجرعات ومواعيد المعالجة على الأدبيات (; ; ).

إجراء تناول الطعام الشراهة مثل الشراهة

تم تدريب المواد على إدارة الطعام والماء ذاتيًا في غرف الاختبار الفردية التي تم وصفها بالتفصيل في (; ). لمزيد من التفاصيل ، انظر المواد التكميلية والطرق.

قادة الإيمان

تم تنفيذ نموذج نشط من الأكل الشراهة كما سبق وصفه (). فئرانn= 70) تم تغذيتهم بنظام حمية Harlan Teklad القياسي في قفصهم المنزلي. بعد فترة من التأقلم ، تم استبدال الطعام بنظام غذائي مبني على AIN-76A ، يشار إليه فيما بعد باسم "Chow A / I" (حمية 5TUM التي تم تكوينها ككريات 4-5 g extruded ، 65.5٪ (kcal) carbohydrate ، 10.4٪ fat و 24.1٪ protein و 330 cal / 100 g و TestDiet و Richmond و IN). تم تدريب الفئران للحصول على الإدارة الذاتية الفعالة للأغذية (حبيبات 45-mg الغذائية الدقيقة (Chow A / I)) والماء (100 µl) في إطار نسبة 1 محددة من التعزيز (). قام الموزع بتسليم حبيبة دقيقة 45-mg مماثلة للقفص المنزلي ~ 5g مقذوف النظام الغذائي ، من أجل ضمان تشاو كانت مآخذ الطعام الفئران فقط مدفوعة بالاحتياجات المتجانسة (; ). تم تنفيذ الجلسات اليومية قبل بداية الدورة المظلمة وكانت 1 h في المدة.

الاختبار

بعد أداء خط الأساس المستقر في جلسات الإدارة الذاتية لـ 1 h ، بدأ إجراء الاختبار. تم تعيين الجرذان ، المتطابقة لوزن الجسم ، وتناول الطعام اليومي ، وكفاءة الأعلاف ، وكذلك المياه والأغذية في الإدارة الذاتية ، إماتشاو"مجموعة التحكم ، والتي تلقت في الصناديق المتشابهة نفس الكريات الطيرية من 45-mg المعروضة في مرحلة التدريب ، أو"سائغ"المجموعة ، التي حصلت بدلاً من ذلك على نظام غذائي متكامل يحتوي على السكروز (50٪ kcal) و AIN-76A على أساس غذائي متكامل ، مقارناً بتركيب المغذيات الكبيرة وكثافة الطاقة إلى حمية الطعام (صيغة النكهة بالشوكولاتة 5TUL: 66.7٪ [kcal الكربوهيدرات ، 12.7 الدهون ، بروتين 20.6٪ ، الطاقة الأيضية 344 cal / 100g ؛ تمت صياغتها كأكياس 45 mg الغذائية الدقيقة ؛ TestDiet ، ريتشموند ، IN). ويفضل هذا النظام الغذائي بنكهة الشوكولاتة بشدة من قبل جميع الفئران (, ). تم عقد جلسات يومية.

الجدول الزمني نسبة التقدم التدعيم للغذاء

بعد استقرار تناول في إجراءات تناول الطعام الشبيهة بنهم ، الفئران (n= 53) تم تدريبهم على النسبة التدريجية من معززات الطعام (45-mg chow-precision pellets for تشاو مجموعة و 45-mg بيضة الشوكولاته ، عالية الدقة بيليه السكروز ل سائغ مجموعة). تم تنفيذ جدول نسبة التقدم التدريجي للغذاء كما هو موضح سابقا (; ; ). لمزيد من التفاصيل ، انظر المواد التكميلية والطرق. في نهاية كل جلسة ، تمت إعادة المشاركين إلى قفصهم المنزلي حيث كان Chow A / I متاحًا دائمًا libitum الإعلانية. الدورات التي أجريت يوميا.

الجراحات داخل الجمجمة وإجراء microinfusion

جراحات داخل الجمجمة

بعد استقرار تناول في جلسات العمل ، تم زرع الفئران مع القنيات داخل الجمجمة. تم إجراء جراحات التجسيمي كما هو موضح سابقا (; ; ). لمزيد من التفاصيل ، انظر المواد التكميلية والطرق. كانت إحداثيات القنية المستخدمة لقذيفة NAcc و mPFC هي A / P +1.06 مم و M / L ± 0.75 مم و D / V −6.0 مم و A / P +3.2 مم و M / L ± 0.65 مم و D / V −3.5 مم ، على التوالي. تم ضبط الشريط بين الأذنين على جمجمة مسطحة (ظهر / بطني: بريجما = لامدا) ؛ تستند إحداثياتها إلى أطلس باكسينوس وواتسون (). صمم قالب فولاذي من الستانلس ستيل (Plastic One، Inc.، Roanoke، VA، USA). بعد الجراحة ، تم السماح للجرذان بالتعافي من العملية الجراحية في الأسبوع 1 قبل بدء الإجراء التجريبي.

إجراء Microinfusion

بالنسبة لنسق microinfusion للنالتريكسون ، تمت إزالة النموذج الزائف من قنية التوجيه واستبدلت بحاقن من الستانلس ستيل يعرض 1.0 mm لقشرة NAcc و 1.5 mm لـ mPFC خارج طرف قنية التوجيه ؛ تم توصيل الحاقن عبر أنبوب PE 20 إلى microsyringe من هاميلتون مدفوعًا بمضخة تدفق جزئي (Kd Scientifics / Biological Instruments، Holliston، MA، USA). قدمت Microinfusions حجم 0.5 overl عبر 2 دقيقة ؛ تركت عن طريق الحقن في المكان لمدة دقيقة إضافية للحد من التدفق العكسي. أعطيت العلاجات في تصاميم مربعة لاتينية كاملة ، مع 1-3 أيام اختبار خالية من العلاج ، حيث عاد تناول الطعام إلى مستويات خط الأساس. أعطيت الفئران أيام 3 من التأقلم لحقن الشام ، قبل بداية العلاجات الدوائية. وضع قنية (التين 4) تم التحقق منه في نهاية كل الاختبارات من خلال microinfusing India Ink (0.5 µl خلال دقائق 2). تم جمع شرائح من 40 usingm باستخدام ناظم البرد وتم التحقق من المواقع تحت المجهر. من الجرذان 68 المستخدمة لدراسات microinfusion ، تم استبعاد 3 لأسباب إجرائية ، والتي شملت فقدان أو انسداد قنية ، أو عدم القدرة على الحفاظ على أداء مستقر. في 14 لجرذان 65 المتبقية ، كان موضع الكانيولا خارج الموقع المستهدف.

الشكل 4 

رسم شرائح دماغ الجرذان الإكليلي. النقاط تمثل مواقع الحقن فيها (A) NAcc قذيفة و (B) mPFC المدرجة في تحليل البيانات.

الكمي في الوقت الحقيقي PCR

واحد من الفوج تشاو و سائغ فئرانnتم استخدام = 15 لتحديد الكميات من POMC ، PDyn ، و pnpna الببتيدات مرنا. تمت التضحية بحيوانات 24 h بعد آخر جلسة تناول يومية شبيهة بنهم الشراهة. اللكمات من القشرة الفص الجبهي الإنسي تشمل كلا من المناطق prelimbic و infralimbic. اللكمات من النواة المتكئة تشمل كلا من مناطق الصدفة والأساسية. تم تنفيذ الإجراءات كما هو موضح سابقا (). لمزيد من التفاصيل ، انظر المواد التكميلية والطرق.

التحليل الإحصائي

تم تحليل آثار النالتريكسون على مدخول الطعام ، وكمية المياه ، ونقطة التوقف باستخدام طريقة ANOVAs المختلطة ثنائية الاتجاه ، مع تاريخ الحمية كعامل بين العناصر والمعالجة كعامل داخل الموضوع ، تليها التدابير المتكررة ANOVAs في اتجاه واحد. تم تحليل آثار التاريخ حمية على مستويات مرنا باستخدام الطالب غير المربوطة t-tests. تم تحليل المتغيرات التي فشلت في اختبار للحالة الطبيعية في المرتبة (). كانت الحزم الإحصائية المستخدمة هي Instat 3.0 (GraphPad، San Diego، CA) و Systat 11.0 (SPSS، Chicago، IL).

النتائج

آثار إدارة الجهازية من النالتريكسون مضادات الأفيون على الأكل الشراهة مثل الأكل

خفضت الإدارة النظامية للجرعة النالتريكسون FR1 على نحو مستجيب من أجل الطعام في كليهما تشاو و سائغ مجموعات (الشكل شنومكسا. علاج او معاملة: F(3,54) = 25.00، p<0.001 ؛ تاريخ النظام الغذائي X العلاج: F(3,54) = 0.64، نانوثانية) ANOVAs في اتجاه واحد أكدت تأثير العلاج من تعاطي المخدرات في كليهما تشاو (علاج او معاملة: F(3,27) = 7.62، p<0.0008) و سائغ الفئران (العلاج: F(3,27) = 16.78 p<0.0001). أظهر التحليل اللاحق أنه في حين أن جرعة 0.03 مجم / كجم كانت غير فعالة ، فإن كلا من جرعات 0.1 و 0.3 مجم / كجم قللت بشكل كبير من الإدارة الذاتية للغذاء في المجموعتين ، عند مقارنتها بحالة السيارة. علاوة على ذلك ، تأثر تناول الماء بالمعالجة (الجدول 1. علاج او معاملة: F(3,54) = 8.46، p<0.0001 ؛ تاريخ النظام الغذائي X العلاج: F(3,54) = 0.76، نانوثانية). وأكد ANOVAs في اتجاه واحد تأثير العلاج من تعاطي المخدرات في كليهما تشاو (علاج او معاملة: F(3,27) = 4.97، p<0.007) و سائغ (علاج او معاملة: F(3,27) = 3.76، p<0.022) الفئران. أظهر التحليل اللاحق انخفاضًا كبيرًا في تناول الماء بعد إعطاء جرعات 0.1 و 0.3 مجم / كجم في تشاو الفئران و 0.3 ملغم / كغم من الجرعة سائغ الفئران ، بالمقارنة مع حالة السيارة.

الشكل 1 

آثار العلاج النظامي مع النالتريكسون (0 ، 0.03 ، 0.1 ، 0.3 ملغم / كغم ، تحت الجلد) على (A) الإدارة الذاتية للغذاء (n= 20) و (B) نقطة توقف على جدول نسبة التقدم التدريجي (n= 19) في ذكور فئران ويستار. لوحات تمثل M± SEM. ...
الجدول 1 

آثار إدارة النالتريكسون على استهلاك الماء

آثار الإدارة الجهازية للنالتيكسون المضادة للمضاد الحيوي على جدول نسبة التقدم التدريجي للأغذية

النالتريكسون ، تدار بشكل منتظم ، الجرعة ، قللت نقطة التوقف في كليهما تشاو و سائغ فئرانالشكل شنومكسب. علاج او معاملة: F(3,51) = 41.31، p<0.0001 ؛ تاريخ النظام الغذائي X العلاج: F(3,51) = 1.96، نانوثانية). بعد تأثير رئيسي مهم للعلاج (تشاو مجموعة؛ علاج او معاملة: F(3,27) = 5.99، p<0.003؛ سائغ مجموعة؛ علاج او معاملة: F(3,24) = 6.87، p<0.002) ، أظهر التحليل اللاحق أن جرعة 0.3 مجم / كجم تقلل بشكل كبير من نقطة التوقف في كلا المجموعتين.

آثار microinfusion naltrexone في قذيفة NAcc على الأكل الشراهة مثل الأكل

نقص النالتريكسون microinfusion في جرعة NAcc - قل تناقصا استجابة لتناول الطعام في كل من تشاو و سائغ مجموعة (الشكل شنومكسا. علاج او معاملة: F(2,32) = 10.76، p<0.0001 ؛ تاريخ النظام الغذائي X العلاج: F(2,32) = 4.36، p<0.02). كشفت ANOVA أحادية الاتجاه عن تأثير العلاج بالعقاقير في كليهما تشاو (علاج او معاملة: F(2,18) = 5.72، p<0.01) و سائغ الفئران (العلاج: F(2,18) = 5.344، p<0.02) على التوالي. علاوة على ذلك ، كشف التحليل اللاحق عن انخفاض كبير في الإعطاء الذاتي للغذاء بعد العلاج بأعلى جرعة (25 ميكروغرام) في كليهما. تشاو و سائغ المجموعات. لم يتأثر استهلاك المياه من العلاج من تعاطي المخدرات (الجدول 1. علاج او معاملة: F(2,32) = 2.48، نانوثانية. حمية التاريخ X العلاج: F(2,32) = 0.65، نانوثانية).

الشكل 2 

تأثير microinfusion مع naltrexone (0 و 5 و 25 µg / side) في غلاف NAcc على (A) الإدارة الذاتية للغذاء (n= 18) و (B) نقطة توقف على جدول نسبة التقدم التدريجي (n= 17) في ذكور فئران ويستار. يمثل لوحة M± SEM. حرف ...

آثار microinfusion naltrexone في قذيفة NAcc على الجدول الزمني نسبة التقدمية للتعزيز للغذاء

عندما كان naltrexone مصغرًا بشكل محدد في موقع NAcc ، كان هناك انخفاض عام كبير في نقطة التوقف في كل من تشاو و سائغ لوحظت المجموعة (الشكل شنومكسب. علاج او معاملة: F(2,30) = 16.72، p<0.0001 ؛ تاريخ النظام الغذائي X العلاج: F(2,30) = 5.22، p<0.01). تم تأكيد هذه النتيجة من خلال طريقة أداء ANOVAs بشكل فردي في كل مجموعة من المجموعتين (تشاو مجموعة؛ علاج او معاملة: F(2,16) = 6.11، p<0.01؛ سائغ مجموعة؛ علاج او معاملة: F(2,14) = 10.62، p<0.001). كشف التحليل اللاحق عن انخفاض كبير في نقطة التوقف في كلا المجموعتين عندما تم تسريب جرعات 5 و 25 ميكروغرام بشكل دقيق. كان تقليل نقطة التوقف مشابهًا في الحجم بين تشاو و سائغ الفئران (50.8٪ و 53.2٪ ، بالمقارنة مع ظروف السيارة ، على التوالي).

آثار microinfusion naltrexone في mPFC على الأكل الشراهة مثل الأكل

Naltrexone الموقع ، على وجه التحديد microinfused في MPFC تأثرت بشكل متفاوت في الاستجابة الغذائية في تشاو و سائغ الفئران ، كما يتضح من التفاعل الكبير (الشكل شنومكسا. علاج او معاملة: F(2,30) = 4.77، p<0.02 ؛ تاريخ النظام الغذائي X العلاج: F(2,30) = 5.08، p<0.01). في الواقع ، بينما لم يؤثر النالتريكسون على الاستجابة لتناول الطعام تشاو الفئران (العلاج: F(2,12) = 0.68، نانوثانية) ، جرعة بالاعتماد على تقليل الشراهة عند تناول الطعام سائغ الفئران (العلاج: F(2,18) = 9.25، p<0.002) ، حيث أظهر التحليل اللاحق انخفاضًا ملحوظًا بعد جرعة 25 ميكروغرام ، مقارنة بحالة السيارة. لذلك ، فإن النالتريكسون ، المصغر في mPFC ، يؤثر بشكل انتقائي على الأكل الشبيه بنهم سائغ الفئران ، دون التأثير على التغذية في الجرذان السيطرة. بالإضافة إلى ذلك ، لم يكن للنالتريكسون أي تأثير على استهلاك الماء (الجدول 1. علاج او معاملة: F(2,30) = 1.89، نانوثانية. حمية التاريخ X العلاج: F(2,30) = 0.69، نانوثانية).

الشكل 3 

تأثير microinfusion مع naltrexone (0 ، 5 ، 25 µg / side) في mPFC على (Aالإعانات الذاتية للغذاء)n= 17) و (Bنقطة توقف على جدول نسبة التقدم التدريجي (n= 17) في ذكور فئران ويستار. يمثل لوحة M± SEM. تشير الرموز إلى: ...

آثار microinfusion naltrexone في mPFC على جدول زمني تقدمي من التعزيز للأغذية

A ANOVA في اتجاهين يؤديها في نقطة توقف تشاو و سائغ الفئران التالية microinfusion من النالتريكسون في MPFC كشفت عن التأثير الرئيسي للعلاج من تعاطي المخدرات (الشكل شنومكسب. علاج او معاملة: F(2,30) = 9.057، p<0.001 ؛ تاريخ النظام الغذائي X العلاج: F (2,30،1.84) = XNUMX ، نانوثانية). ومع ذلك ، على الرغم من أن تحليل ANOVA في اتجاه واحد كشف عن تأثير العلاج من تعاطي المخدرات في تشاو مجموعة (العلاج: F(2,18) = 4.43، p<0.027) ، بعد التحليل اللاحق ، لا تختلف الجرعة 5 ميكروغرام ولا 25 ميكروغرام اختلافًا كبيرًا عن حالة السيارة. على الأرجح ، كان التأثير الكبير للعلاج الذي أشار إليه ANOVA مدفوعًا بالاتجاه نحو زيادة نقطة التوقف بعد جرعة 5 ميكروغرام ، مقارنة بحالة السيارة. من ناحية أخرى ، في سائغ مجموعة يمكن أن يلاحظ تأثير رئيسي مهم من العلاج من تعاطي المخدرات (العلاج: F(2,12) = 5.31، p<0.02) ، وأعلى جرعة تم ضخها في mPFC قللت بشكل كبير من نقطة التوقف ، مقارنة بحالة السيارة.

الكمي في الوقت الحقيقي PCR

أظهر PCR في الوقت الحقيقي الكمية ، 24 ح بعد جلسة إدارة الطعام الماضي ، لا توجد فروق ذات دلالة إحصائية في POMC ، PDyn ، والتعبير PEnk بين تشاو و سائغ ولوحظت الفئران في NAcc (الأرقام 5A و 5B و 5C). ومع ذلك ، كانت مستويات مرنا POMC أعلى بكثير في PFC من سائغ الفئران ، بالمقارنة مع تشاو الفئران (زيادة 117.9٪؛ الشكل 5D). بالإضافة إلى ذلك ، مستويات التعبير PDyn في PFC من سائغ كانت الفئران أقل بكثير بالمقارنة مع تشاو الفئران (تخفيض 49.3٪؛ الشكل 5E). لم يلاحظ أي فرق بين المجموعتين في مستويات مرنا PEnk في PFC (الشكل 5F).

الشكل 5 

POMC ، PDyn ، وعبارة PEnk mRNA في NAcc (أ ، ب و C) وفي mPFC (د ، هـ و F) من ذكور فئران ويستر. تم جمع مناطق الدماغ 24 h بعد جلسة تناول الطعام اليومية الشبيهة بنهم الماضي. البيانات تمثل M± أعرب SEM في المئة من تشاو مجموعة؛ ...

مناقشة

في هذه الدراسة ، نظهر أن نالتريكسون مضاد الأفيون ، الذي يدار بشكل منهجي ، قلل من الاستهلاك والتحفيز للحصول على الغذاء ، بالإضافة إلى الحد من تناول الماء في كل من الفئران التي تدير نظامًا غذائيًا منتظمًا للفئران والجرذان. نظام غذائي مستساغ للغاية. الأهم من ذلك ، في حين تم الحفاظ على التأثيرات على كل من الطعام والشراب المستساغ عندما تم حقن النالتريكسون بشكل جزئي في وعاء NAcc ، خفض خصم مضاد الأفيون بشكل انتقائي الاستهلاك والحافز للحصول على طعام مستساغ للغاية ، ولكن ليس الطعام العادي ، عندما microinfused في mPFC. علاوة على ذلك ، تأكيدًا لانتقائية التأثيرات السلوكية التي لوحظت بعد وصول النالتريكسون إلى mPFC ، تم تبطين تعبير mRNA من POMC و PDyn في mPFC ، ولكن ليس في NAcc ، من الفئران الأكل بنهم مقارنة بفئران السيطرة. لم يلاحظ أي تأثير في التعبير الجيني ل PEnk في أي من المجالين.

ولذلك ، فإن النالتريكسون الذي يُدار بطريقة منتظمة يقلل من استهلاك الطعام على حد سواء للجرعة سائغ و تشاو الفئران. كما قلل العلاج الدوائي الشامل من الحافز للعمل ، من أجل الحصول على كل من الطعام واتباع نظام غذائي مستساغ في جدول نسبة التقدم التدريجي ، وهو نموذج سلوكي تم التحقق منه لتقييم قوة التحفيز للحصول على المعززات (; ). بعد إعطاء الجرعة القصوى من النالتريكسون تحت الجلد ، كان حجم التأثيرات القصوى في تقليل استجابة FR1 وكانت نقطة توقف جدول التعزيز التدريجي متماثلة في المجموعتين (FR1: 58.2٪ و 54.0٪ ؛ النسبة التدريجية: 40.5 ٪ و 43.3٪ ، بالمقارنة مع ظروف السيارة في تشاو و سائغ الفئران ، على التوالي). لذلك ، من المحتمل أن تكون تأثيرات النالتريكسون المنتظم على مدخول الطعام متضمنة قمع سلوك التغذية التماثلية والتغذية). ومن المثير للاهتمام أن تأثيرات تناول النالتريكسون تحت الجلد لم تكن انتقائية بالنسبة للأغذية ، حيث إن تناول الأدوية قد قلل أيضًا من استهلاك المياه في كل من الجرذان اللذين يتناولان الطعام والشراهة. بشكل عام ، كانت هذه الملاحظات الأولية تشير إلى تأثير قمع عام على سلوك المعدة ، بعد اتباع الإدارة النظامية مع المضاد الأفيوني ().

في هذه الدراسة ، أردنا تحديد ما إذا كانت مستقبلات الأفيون في غلاف NAcc قد توسطت في الجوانب التحفيزية والإطعامية للأكل الشبيه بالأنفجنية. في الواقع ، تم اقتراح نظام الأفيون في هذا المجال للمشاركة في تعديل الخصائص المكافئة للأغذية (). هنا نظهر أن النالتريكسون microinfused في قذيفة NAcc انخفض ليس فقط مثل الإفراط في تناول الطعام من النظام الغذائي استساغة للغاية ، ولكن أيضا تناول الطعام العادية. تم الحصول على نتيجة مماثلة عندما قمنا باختبار آثار النانتيريكسون microinfusion في قذيفة NAcc على نقطة توقف لجدول معدل تقدمي من التعزيز للأغذية. في الواقع ، انخفض العلاج من تعاطي المخدرات دون تمييز الدافع للحصول على الغذاء في كل من الجرذان الأكل والسيطرة على حد سواء. تشير هذه النتائج إلى أن مستقبلات الأفيون داخل قشرة NAcc تمارس تغييراً عاماً لسلوك التغذية وتعزيز فعالية الغذاء ، بشكل مستقل عن النوع أو من الحافز الحافز للنظام الغذائي. دعماً لهذه الفرضية ، أظهر كيلي وزملاؤه أن حصار المستقبلات الأفيونية داخل النيكوتين يقلل من تناول كل من حمية غذائية قياسية ومحلول سكروز (). على النقيض مما لاحظناه بعد إعطاء النظام النتريتيكسون النظامي ، لم يؤثِّر نقص الصوديوم NAcc للدواء في تناول الماء ، مما يشير إلى أن مستقبلات الأفيون في هذه المنطقة الدماغية تشارك بشكل خاص في تعديل سلوك التغذية ، بدلاً من السلوك العام في تناول الطعام ، أو هناك حاجة لجرعات أعلى لقمع استهلاك الماء.

قمنا أيضا بالتحقيق فيما إذا كان النظام الأفيوني ضمن الـ mPFC مهمًا في التوسط في تناول الطعام الشبيه بالمذاق الشهي للغاية. في دراستنا ، انخفض MPin microinfusion للمضاد الأفيوني انتقائي والجرعة بشكل مستمر على حد سواء الاستهلاك والحافز للحصول على نظام غذائي مستساغ للغاية في الفئران الأكل بنهم ، دون التأثير على تناول تشاو العادية في الفئران السيطرة. لم يتأثر تناول المياه بالمعالجة الدوائية في أي من المجموعتين ، مما يوحي بأن التأثيرات انتقائية لسلوك التغذية. تتورط المناطق القلبية الفيروسية في الدماغ في تعديل سلوك التغذية (). كما أظهر تقرير حديث أن مستقبلات الأفيون في إطار الـ mPFC تلعب دوراً مهماً في دفع الإفراط في الأكل ().

من المهم مناقشة التفسير البديل الذي قد تنجم عنه تأثيرات النالتريكسون من انتشاره السريع في جميع أنحاء الدماغ والمحيط ، على النقيض من غيره من المشتقات الرباعية للمضادات الأفيونية (; ) التي لديها معدل انتشار منخفض (). وعلى عكس هذا التفسير ، هناك دليل على أن النالتريكسون ، في هذه الدراسة ، قد تم إدخاله في مناطق دماغية مختلفة (NAcc و PFC) في تشاو الفئران التأثيرات المختلفة. وعلاوة على ذلك ، كشفت دراسة تحليل الوقت من الاستجابة الغذائية أن النالتريكسون حقنت في MPPC انخفض الغذاء الاستجابة في سائغ الفئران بعد دقائق 6 فقط بعد microinfusion (M± SEM: 84.3 ± 7.5 vs. 75.3 ± 6.6، veh vs. 25 /g / side ، على التوالي ، p<0.05). بسبب الفترة الزمنية القصيرة ، فإن التفسير البديل بأن التأثير الملحوظ يمكن أن ينتج إما عن الحصار على نطاق CNS أو المحيطي للمستقبلات الأفيونية غير مرجح للغاية. علاوة على ذلك ، لدعم صحة البيانات التي تم الحصول عليها في هذه الدراسة ، تشير الأدبيات على نطاق واسع إلى آثار naltrexone microinfused في مناطق معينة من الدماغ (). ومع ذلك ، لا يمكن استبعاد الفرضية القائلة بأن تأثير النالتريكسون يعتمد أيضًا على الانتشار الطفيف في مناطق الدماغ المتاخمة لقشر Nacc أو PFC.

تفسير بديل لعدم وجود آثار على تناول الطعام بعد microinfusion naltrexone في القشرة الفص الجبهي تشاو الفئران هو أن التأثير المرصود يمكن أن ينتج عن الحصار المصاحب لمستقبلات الأفيون و kappa الأفيونية. على الرغم من أنه تم إثبات أن النظامين يمارسان تأثيرات معاكسة معاكسة في عمليات متعددة بما في ذلك المكافأة ، فقد تبين أنهما يعدلان التغذية التماثلية (مثل مدخول الطعام في تشاو الحيوانات من هذه الدراسة) بطريقة مماثلة. وقد ثبت أن تفعيل كل من مستقبلة "موي" و "كابا" للأفيون يزيد من تناول الطعام ، في حين أظهر الحصار تأثيرًا قاسيًا (; لذلك ، تشير النتائج التي توصلنا إليها إلى دور تفاضلي في تعديل سلوك الأكل الذي يمارسه النظام الأفيوني في NAcc و mPFC ؛ بينما يبدو أن مستقبلات الأفيون NAcc تشارك في تشكيل عام للتغذية ، بشكل مستقل عن نوع الطعام المبتلع () ، يبدو أن نظام الأفيونيات mPFC لا يتم توظيفه إلا بعد تاريخ محدود من الوصول إلى نظام غذائي سُكّر ، مستساغ ، عندما تفقد الجرذان السيطرة المثبطة على الطعام. تتفق هذه الفرضية مع الوظيفة المعرفية الأعلى والتحكم المعقد في تقييم المكافأة الذي تمارسه mPFC.

تم دعم فرضية دور أكثر تحديدًا ، وليس دورًا محددًا لمستقبلات الأفيون من NAcc في التوسط في سلوك التغذية ، والتوظيف الانتقائي للـ mPFC من خلال تحليل تعبير الجينات لـ POMC و PDyn و PEnk. وقد لوحظ عدم وجود اختلاف كبير في التعبير عن الجينات الثلاث في NAcc ، عند مقارنة الفئران الأكل والسيطرة على الشراهة. على العكس ، في mPFC ، أظهرت الفئران أكل الشراهة زيادة أكثر من ضعفين في مستويات مرنا POMC ، يرافقه انخفاض ~ 50 في مستويات الحمض النووي الريبي من PDyn ، بالمقارنة مع السيطرة على الجرذان chow.

لقد تم التعبير عن جينات POMC و PDyn في كل من مناطق الدماغ هذه (; ; ). (ومع ذلك ، فإن الأدلة تشير إلى أن الببتيدات الأفيونية التي تم إطلاقها في mPFC يمكن أن تنشأ أيضًا من الهيئات الخلوية المتوقعة من مناطق دماغية مختلفة (أي المنطقة tegmental البطنية).)) ، مما يثير احتمال أن الآثار التي لوحظت في هذه الدراسة بعد microinfusion naltrexone داخل mPFC قد لا تكون ذات صلة بالتغير في POMC وتعبير Pdyn في نفس منطقة الدماغ. POMC هو مقدمة من endorphins التي تربط بشكل تفضيلي μ (ولكن أيضا rece) مستقبلات الأفيون () ، في حين أن PDyn هو مقدمة للدينورفينات التي تربط مستقبلات op-opioid بشكل تفضيلي (). اقترحت أدلة مستفيضة دورًا متعارضًا لمستقبلات μ-op-opioid في تشكيل مجموعة متنوعة من العمليات في الدماغ بما في ذلك التسكين ، والتسامح ، وعمليات الذاكرة ، والمكافأة (; ). على وجه الخصوص وبما يتفق مع هذه الفرضية ، فقد ثبت أن مستقبلات الأفيون - ext على نطاق واسع للتوسط في الخصائص المكافئة للأغذية وبعض أدوية الإساءة ()؛ من ناحية أخرى ، تم إثبات أن مستقبلات op-opioid توسطت آثارها المفعمة بالحيوية والمزعجة ، وتم اقتراحها كجزء من نظام "مكافحة المكافأة" (). والأهم من ذلك ، في سياق هذه الدراسة ، فإن التفعيل الدوائي لمستقبلات الأفيون أو κ-opioid داخل القشرة المخية قبل الجبهية قد أثبت أنه يمارس تأثيرات مجزية متعارضة: فالاصطلاحات الدقيقة للمنشطات الانتقائية لمستقبلات الأفيون-الأفيون تحرض على تفضيل المكان ، في حين أن التآثرات الصغرى من ناهض مستقبلات الأفيون ، ينتج النفور مكان ().

من النقاط المهمة للنقاش ما إذا كانت التغييرات في التعبير mRNA الملاحظة في هذه الدراسة تعتمد على الاختلافات في المتحصل من السعرات الحرارية أو وزن الجسم بين تشاو و سائغ الفئران. على الرغم من أن مدخول الطعام ووزن الجسم لم يتم تسجيله في مجموعة الحيوانات المستخدمة في PCR في الوقت الفعلي الكمي ، فقد أثبتنا سابقًا أن الإجراء الشبيه بتناول الطعام الشبيه هنا لا يؤثر على كمية الطعام المتراكمة ولا وزن الجسم. في الواقع ، الإفراط في تناول الفئران تناول كميات مفرطة خلال دخول 1h إلى نظام غذائي مستساغ للغاية ، ولكن تعويض خلال ساعات 23 المتبقية من اليوم عن طريق تناول النظام الغذائي الغذائي التقليدي (). هذا النمط الشاذ من المدخول لا ينتج عنه اختلاف في السعرات الحرارية المتراكمة أو وزن الجسم بين الفئران الأكل والسيطرة على الجرذان ().

على الرغم من أنه تم اقتراح أوجه تشابه بين نمط الإفراط / التقييد في اضطراب الإفراط في الأكل ونمط التسمم / الانسحاب من تعاطي المخدرات () ، ما إذا كان النموذج الحيواني المستخدم في هذه الدراسة يمكن أن يكون مفيدا أيضا لدراسة الأعراض السلبية المرتبطة بالانسحاب من الطعام المستساغ للغاية غير معروف. يشير التعبير المتزايد عن POMC ("النظام المؤيد للمكافأة") والتعبير المنخفض عن Pdyn (نظام "مكافحة المكافأة") الملاحظ هنا بعد انسحاب 24h من النظام الغذائي المستساغ إلى أن الحيوانات من المحتمل ألا تعاني من حالة عاطفية سلبية. ومع ذلك ، لمعالجة هذا الجانب الهام من ركوب الدراجات ، سوف تكون هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتقييم الانفعالية والمشاركة المحتملة لنظم الضغط (مثل عامل إطلاق الكورتيوتروبين). لذلك ، فإن التباينات التفاضلية في التعبير الجيني ل POMC و Pdyn الملاحظة في mPFC يمكن تفسيرها بالفعل على أنها تقوية عامة للخصائص المكافئة للطعام المستساغ ، والتي قد تكون نتيجة أو تدفع الشراهة عند تناول الطعام في هذه المواد.

إجمالاً ، تدعم نتائج هذه الدراسة فرضية أن النظام الأفيوني في مناطق ما قبل القشرة الدماغية للدماغ ينخرط في التحكم في سلوك التغذية وتوسيعه إلى السياق المحدد للتناول المفرط غير الملائم للأطعمة شديدة الاستساغة الملاحظة في آكلي الشراهة. (). تلعب المناطق الأمامية القشرية للدماغ دورا رئيسيا في تقييم المكافآت واتخاذ القرارات ()؛ يوضح الكتابات المكثفة أن الأشخاص الذين يعانون من الإدمان و اضطراب الأكل بنهم تظهر اختلالات في mPFC ، والتي ترتبط بتقييم المكافأة المتغير (). وبالتالي ، فإن ملاحظاتنا السلوكية ، الدوائية ، والجزيئية تدعم الفرضية القائلة بأن نظام الأفيون هو وسيط رئيسي للتغذية المهدية () ونقترح أن تكون العمليات العصبية لنظام الأفيونات في الـ mPFC مسؤولة عن التقييم المفرط للأطعمة شديدة الاستساغة ، مما يؤدي إلى فقدان السيطرة على الأكل.

 

المواد التكميلية

مواد الإمداد

انقر هنا لعرض.(35K ، مستند)

شكر وتقدير

نشكر ستيفن سانت سير ، أديتي ر نارايان ، فامسي نيروكوندا ، نوح كيلي ، جين وون بارك ، أنوب رافيلا ، وسيشير ييتي على المساعدة الفنية ، وكذلك تمارا زيريك للمساعدة التحريرية. أصبح هذا المنشور ممكنًا من خلال أرقام المنح DA023680 و DA030425 و MH091945 و MH093650A1 و AA016731 ​​من المعهد الوطني لتعاطي المخدرات (NIDA) والمعهد الوطني للصحة العقلية (NIMH) والمعهد الوطني لتعاطي الكحول وإدمان الكحول (NIAAA) ، من قبل بيتر بول أستاذية التطوير الوظيفي (PC) وبرنامج فرص البحث الجامعي بجامعة بوسطن (UROP). محتوياتها هي مسؤولية المؤلفين فقط ولا تمثل بالضرورة وجهات النظر الرسمية للمعاهد الوطنية للصحة.

الحواشي

مساهمة المؤلف

AB ، PC و VS كانت مسؤولة عن مفهوم الدراسة والتصميم. قام كل من AB و PC و VS بإجراء تجارب سلوكية وجزيئية. AB و PC قاموا بتحليل البيانات. ساعد PC و VS و LS مع تفسير النتائج. قام AB و PC بصياغة المخطوطة. قام كل من PC و VS و LS بتقديم مراجعة نقدية للمخطوطة لمحتوى فكري مهم. جميع المؤلفين مراجعة المحتوى بشكل نقدي والإصدار النهائي المعتمد للنشر.

 

مراجع حسابات

  • Akritas MG. طريقة تحويل الترتيب في بعض التصاميم الثنائية. مجلة الجمعية الأمريكية للإحصاء. 1990، 85 (409): 73-78.
  • Avena NM، Rada P، Hoebel BG. أدلة لإدمان السكر: التأثيرات السلوكية والعصبية الكيميائية الناجمة عن تناول السكر المفرط والمتقطع. Neurosci Biobehav Rev. 2008؛ 32 (1): 20 – 39. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • Bals-Kubik R، Ableitner A، Herz A، Shippenberg TS. مواقع التشريح العصبي تتوسط الآثار التحفيزية من المواد الأفيونية كما تم تحديدها من قبل نموذج تفضيل المكان المشروطة في الفئران. J Pharmacol Exp Ther. 1993، 264 (1): 489-495. [مجلات]
  • Blasio A، Narayan AR، Kaminski BJ، Steardo L، Sabino V، Cottone P. A Adjust adjusting delay delay to evaluation implective choice between isocaloric reinforcers in non-disrived male rat: effects of 5-HT (2) A / C and 5 -HT (1) منبهات المستقبلات. علم الادوية النفسية (Berl) 2012 ؛ 219 (2): 377 – 386. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • Bodnar RJ، Glass MJ، Ragnauth A، Cooper ML. جنرال ، مو و kappa مضادات الأفيون في النواة المتكئة تغيير مدخول الطعام في ظل الحرمان ، glucoprivic وشروط مستساغ. الدماغ الدقة. 1995، 700 (1-2): 205-212. [مجلات]
  • بودنار RJ ، لامون ن ، إسرائيل Y ، Kandov Y ، أكرمان TF ، خيموفا E. التفاعلات الأفيونية الأفيونية المتبادلة بين المنطقة tegmental البطنية ونواة المتكئين المناطق في التوسط للتغذية التي يسببها الناهض مو في الجرذان. الببتيدات. 2005، 26 (4): 621-629. [مجلات]
  • Boeka AG، Lokken KL. نظم نظم prefrontal في الشراهة عند تناول الطعام. أكل الوزن disord. 2011، 16 (2): e121-e126. [مجلات]
  • Carlezon WA، Jr، Devine DP، Wise RA. إجراءات تشكيل العادة من nomifensine في المتكئة نواة. علم الادوية النفسية (Berl) 1995 ؛ 122 (2): 194 – 197. [مجلات]
  • Clark L، Bechara A، Damasio H، Aitken MR، Sahakian BJ، Robbins TW. التأثيرات التفاضلية لآفات قشرة الفص الجبهي المعزولة والبطنية الانسدادية على اتخاذ القرارات الخطرة. الدماغ. 2008 و 131 (Pt 5): 1311 – 1322. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • Cooper SJ، Jackson A، Kirkham TC. Endorphins وتناول الطعام: منشطات مستقبلات كابا opioid و hyperphagia. Pharmacol Biochem Behav. 1985، 23 (5): 889-901. [مجلات]
  • كوروين رل. الفئران Bingeing: نموذج السلوك المفرط المتقطع؟ شهية. 2006، 46 (1): 11-15. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • كوروين RL ، غريغسون بس. نظرة عامة على الندوة - الإدمان على الغذاء: حقيقة أم خيال؟ J نوتر. 2009 ؛ 139 (3): 617-619. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • Cottone P، Sabino V، Nagy TR، Coscina DV، Zorrilla EP. تغذية المجهرية في السمنة الناجم عن النظام الغذائي حساس مقابل الجرذان المقاومة: الآثار المركزية ل urocortin 2. J Physiol. 2007 و 583 (Pt 2): 487 – 504. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • Cottone P، Sabino V، Roberto M، Bajo M، Pockros L، Frihauf JB، Fekete EM، Steardo L، Rice KC، Grigoriadis DE، Conti B، Koob GF، Zorrilla EP. نظام CRF التوظيف يتوسط الجانب المظلم من الأكل القهري. Proc Natl Acad Sci US A. 2009؛ 106 (47): 20016 – 20020. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • Cottone P، Sabino V، Steardo L، Zorrilla EP. يؤدي الوصول المتقطع إلى الطعام المفضل إلى تقليل فاعلية التغذية في الفئران. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2008a، 295 (4): R1066-R1076. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • Cottone P، Sabino V، Steardo L، Zorrilla EP. التباين السلبي الاستباقي المعتمد على الأفيون وأكل الشراهة في الجرذان مع وصول محدود إلى الطعام المفضل للغاية. Neuropsychopharmacology. 2008b، 33 (3): 524-535. [مجلات]
  • Cottone P، Wang X، Park JW، Valenza M، Blasio A، Kwak J، Iyer MR، Steardo L، Rice KC، Hayashi T، Sabino V. Antagonism of Sigma-1 Receptors Blocks compulsive-like eating. Neuropsychopharmacology. 2012 [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • Day R، Lazure C، Basak A، Boudreault A، Limperis P، Dong W، Lindberg I. Prodynorphin processing by proprotein convertas 2. الانشقاق في بقايا أساسية واحدة ومعالجة معززة في وجود نشاط carboxypeptidase. J Biol Chem. 1998، 273 (2): 829-836. [مجلات]
  • Epstein DH، Shaham Y. Cheesecake-eating pats and the question of food addiction. نات نيوروسكي. 2010، 13 (5): 529-531. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • Frenk H، Rogers GH. التأثيرات المثبطة للنالوكسون على الطعام والماء المتناول في الجرذان. Behav Neural Biol. 1979، 26 (1): 23-40. [مجلات]
  • Garzon M، Pickel VM. توطين البنية التحتية لليوكسنومكس-انكيفالين المناعية في الخلايا العصبية المسكنة و مداخلها الطرفية في المنطقة القطبية البطنية. تشابك عصبى. 5، 2004 (52): 1-38. [مجلات]
  • Gosnell BA، Levine AS، Morley JE. تحفيز تناول الغذاء من قبل ناهضات انتقائية من مو ، كابا ومستقبلات الأفيون دلتا. علوم الحياة. 1986، 38 (12): 1081-1088. [مجلات]
  • Hagan MM، Moss DE. استمرار أنماط الأكل بنهم بعد تاريخ من التقييد مع نوبات متقطعة من إعادة التغذية على طعام مستساغ في الجرذان: الآثار المترتبة على الشره المرضي العصبي. Int J Eat Disord. 1997، 22 (4): 411-420. [مجلات]
  • هولتزمان SG. التأثيرات السلوكية للإدارة المنفصلة والمجمعة للنالوكسون ود-أمفيتامين. J Pharmacol Exp Ther. 1974، 189 (1): 51-60. [مجلات]
  • Iemolo A، Valenza M، Tozier L، Knapp CM، Kornetsky C، Steardo L، Sabino V، Cottone P. الانسحاب من الوصول المزمن والمتقطع إلى طعام مستساغ للغاية يدفع السلوك الشبيه بالاكتئاب في فئران الأكل القهري. Behav Pharmacol. 2012، 23 (5-6): 593-602. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • Javaras KN، Pope HG، Lalonde JK، Roberts JL، Nillni YI، Laird NM، Bulik CM، Crow SJ، McElroy SL، Walsh BT، Tsuang MT، Rosenthal NR، Hudson JI. حدوث اضطراب الإفراط في الأكل مع الاضطرابات النفسية والطبية. ي كلين الطب النفسي. 2008، 69 (2): 266-273. [مجلات]
  • Kelley AE، Bless EP، Swanson CJ. بحث في آثار مضادات الأفيون التي غرست في النواة المتكئة على التغذية وشرب السكروز في الجرذان. J Pharmacol Exp Ther. 1996، 278 (3): 1499-1507. [مجلات]
  • Koob GF، Le Moal M. Drug addiction، dysregulation of reward andostost. Neuropsychopharmacology. 2001، 24 (2): 97-129. [مجلات]
  • Laessle RG، Tuschl RJ، Kotthaus BC، Pirke KM. العلاقة السلوكية والبيولوجية لضبط النفس في الحياة الطبيعية. شهية. 1989، 12 (2): 83-94. [مجلات]
  • Le Merrer J، Becker JA، Befort K، Kieffer BL. معالجة المكافآت من قبل نظام الأفيون في الدماغ. Physiol Rev. 2009 ؛ 89 (4): 1379 – 1412. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • Leriche M، Côte-Velez A، Mendez M. Presence of pro-opiomelanocortin mRNA in the prors prefrontal cortex and nucleus accumbens and ventral tegmental area: studies by RT-PCR and in situ hybridization techniques. نيوروببتيد. 2007، 41 (6): 421-431. [مجلات]
  • MacDonald AF، Billington CJ، Levine AS. آثار naltrexone مضاد الأفيون على التغذية الناجمة عن DAMGO في المنطقة tegmental البطنية وفي منطقة قذيفة متكئة نواة في الفئران. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2003، 285 (5): R999-R1004. [مجلات]
  • منصور A ، فوكس CA ، عقيل H ، واتسون SJ. التعبير عن mRNA لمستقبل الأفيون في الفئران CNS: الآثار التشريحية والوظيفية. اتجاهات neurosci. 1995، 18 (1): 22-29. [مجلات]
  • Mena JD، Sadeghian K، Baldo BA. تحفيز تناول فرط البلعوم والكربوهيدرات عن طريق تحفيز مستقبلات الأفيون في مناطق محددة من القشرة الأمامية. ي Neurosci. 2011، 31 (9): 3249-3260. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • Moran TH، Westerterp-Plantenga M. الدور المحتمل والعجز المحتمل في مناطق الدماغ الأمامية القشرية المتورطة في السيطرة التنفيذية على مدخول الطعام. Int J Obes (Lond) 2012؛ 36 (5): 625 – 626. [مجلات]
  • ناثان PJ ، بولمور ET. من مبتذلات الذوق إلى الدافع التحفيزي: مستقبلات المحاكاة الأمومية المركزية وسلوك الأكل بنهم. Int J Neuropsychopharmacol. 2009، 12 (7): 995-1008. [مجلات]
  • بان زد. mu-Opposing actions of the kappa-opioid receptor. اتجاهات Pharmacol العلوم. 1998، 19 (3): 94-98. [مجلات]
  • Paxinos G ، واتسون C. الدماغ الجرذ في الإحداثيات التجسيمي. الطبعة الثانية. أورلاندو: أكاديمية الصحافة ؛ 1986.
  • Polivy J، Herman CP. اتباع نظام غذائي و binging. تحليل السببية. أنا نفسي. 1985، 40 (2): 193-201. [مجلات]
  • Sabino V، Cottone P، Blasio A، Iyer MR، Steardo L، Rice KC، Conti B، Koob GF، Zorrilla EP. تنشيط مستقبلات سيغما يحفز شرب الشراهة في الجرذان المفضلين على الكحول في سردينيا. Neuropsychopharmacology. 2011، 36 (6): 1207-1218. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • Sabino V، Cottone P، Steardo L، Schmidhammer H، Zorrilla EP. 14-Methoxymetopon ، وهو ناهض قوي جدًا للأفيون ، يؤثر بشكل ثنائي على تناول الإيثانول في الجرذان المفضَّلين للكحول في سردينيا. علم الادوية النفسية (Berl) 2007 ؛ 192 (4): 537 – 546. [مجلات]
  • Sabino V، Cottone P، Zhao Y، Iyer MR، Steardo L، Jr، Steardo L، Rice KC، Conti B، Koob GF، Zorrilla EP. يقلل مضخم مستقبلات سيجما BD-1063 من تناول الإيثانول وتقويته في النماذج الحيوانية للشرب المفرط. Neuropsychopharmacology. 2009، 34 (6): 1482-1493. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • سانجر دي جي ، مكارثي PS. التأثيرات التفاضلية للمورفين على الغذاء والماء المتناول في الأغذية المحروثة والفئران التي تطعم بحرية. علم الادوية النفسية (Berl) 1980 ؛ 72 (1): 103 – 106. [مجلات]
  • Schroeder RL، Weinger MB، Vakassian L، Koob GF. ينتشر Methylnaloxonium من دماغ الفئران ببطء أكثر من النالوكسون بعد الحقن المباشر داخل الدماغ. Neurosci Lett. 1991، 121 (1-2): 173-177. [مجلات]
  • شتاين ري ، كيناردي جيه ، وايزمان سيرة ذاتية ، دونشيس جيه زد ، أرنو با ، ويلفلي دي. ما الذي يدفع الشراهة في اضطراب الأكل بنهم؟: فحص مستقبلي للسلائف والعواقب. Int ياء أكل ديسورد. 2007 ؛ 40 (3): 195-203. [مجلات]
  • Taqi MM، Bazov I، Watanabe H، Nyberg F، Yakovleva T، Bakalkin G. Prodynorphin promoter with the alcohol dependence forms non-cancon AP-1 binding bindingence that may affect on gene expression in human brain. الدماغ الدقة. 2011، 1385: 18-25. [مجلات]
  • Vaccarino FJ، Bloom FE، Koob GF. حصار النواة المتكئة للمستقبلات الأفيونية يضعف مكافئة الهيروين في الوريد في الجرذ. علم الادوية النفسية (Berl) 1985 و 86 (1 – 2): 37 – 42. [مجلات]
  • Vaccarino FJ، Pettit HO، Bloom FE، Koob GF. آثار الإدارة داخل المهاجرة من كلوريد الميثيل naloxonium على الهيروين الإدارة الذاتية في الفئران. Pharmacol Biochem Behav. 1985، 23 (3): 495-498. [مجلات]
  • Wilfley D، Berkowitz R، Goebel-Fabbri A، Hirst K، Ievers-Landis C، Lipman TH، Marcus M، Ng D، Pham T، Saletsky R، Schanuel J، Van Buren D. Binge eating، mood and quality of life في الشباب مع نوع السكري 2: بيانات خط الأساس من الدراسة اليوم. رعاية مرضى السكري. 2011، 34 (4): 858-860. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • Williams KL، Broadbridge CL. تكون قوة النالتريكسون لتقليل الإدارة الذاتية للإيثانول في الجرذان أكبر بالنسبة للحقن تحت الجلد مقابل الحقن داخل الصفاق. الكحول. 2009، 43 (2): 119-126. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • Woolley JD، Lee BS، Kim B، Fields HL. التأثير المضاد للنواة الداخلية المتكئة mu و kappa ناهضات الأفيون على الشبع الحسي النوعي. علم الأعصاب. 2007، 146 (4): 1445-1452. [مجلات]
  • تشانغ م ، كيلي AE. تناول محسّن للأطعمة الغنية بالدهون بعد التحفيز المختبري شبه المميت: رسم الخرائط المجهري والتعبير fos. علم الأعصاب. 2000، 99 (2): 267-277. [مجلات]
  • Ziolkowska B، Stefanski R، Mierzejewski P، Zapart G، Kostowski W، Przewlocki R. Contingency لا تساهم في آثار تعاطي الكوكايين الذاتي على تكاثر الجين prodynorphin و proenkephalin في الدماغ الأمامي للفئران. الدماغ الدقة. 2006، 1069 (1): 1-9. [مجلات]