البصريات الوراثية والكيميائية الوراثية في فرضية الإدمان على الغذاء (2014)

يتم تشخيص السمنة سريريا بواسطة تركيبة بسيطة تعتمد على وزن الشخص وارتفاعه (مؤشر كتلة الجسم) ، ولكنها مرتبطة بمجموعة من الأعراض السلوكية الأخرى التي من المحتمل أن تكون عصبية في الأصل. في السنوات الأخيرة ، سأل الكثير من العلماء عما إذا كانت هناك تغييرات سلوكية ومعرفية مشابهة تحدث في إدمان المخدرات والبدانة ، مما يدفع الكثيرين لمناقشة إمكانية "الإدمان على الغذاء". إن التقدم في فهم الدارات الكامنة وراء كل من سلوكيات التغذية وإدمان المخدرات قد يسمح لنا بالنظر في هذه المسألة من وجهة نظر الدوائر العصبية ، لاستكمال وجهات النظر السلوكية. هنا ، نستعرض التقدم في فهم هذه الدوائر ونستخدمها للنظر فيما إذا كان ربط المقارنات بإدمان المخدرات مفيدًا لفهم أشكال معينة من السمنة.

: الكلمات المفتاحية السمنة ، الإدمان ، optogenetics ، الغذاء ، التغذية ، arcuate ، striatum

إدمان المخدرات هو اضطراب مزمن متكرر يتميز بعلامات جسدية مثل التسامح والانسحاب ، فضلاً عن أعراض عاطفية وسلوكية مثل الإحساس بالشغف والسعي إلى المكافأة. يصف التسامح ظاهرة تتطلب فيها جرعات أعلى من الدواء لتحقيق تأثير ، في حين تصف علامات الانسحاب مجموعة من النتائج الفسيولوجية والعاطفية التي تحدث عندما يتوقف مدمن عن تناول الدواء. يمكن تصنيف التغييرات السلوكية المرتبطة بإدمان المخدرات على نطاق واسع إلى ثلاث فئات رئيسية (Koob و Volkow ، 2010). أولاً ، تؤثر العقاقير والمضادات المرتبطة بها على التأثيرات القوية على عمليات التعزيز ، مما يدفع السلوك الموجه للمخدرات إلى أن يصبح إلزامياً. ثانيًا ، يترافق إدمان المخدرات مع عمليات التحكم المثبطة للضغط ، والتي تعمل عادة كمكابح للسلوك. وأخيراً ، فإن إدمان المخدرات يكمله حالات عاطفية سلبية مثل القلق والاكتئاب ، والتي يمكن أن تكون بمثابة محفزات لزيادة استخدام المخدرات. في الواقع ، فإن البشر والحيوانات الممتنعين عن المخدرات أكثر عرضة للانتكاس خلال فترات الإجهاد أو المشقة العاطفية (Epstein et al. ، 2006. كووب، 2008. إرب، 2010. سينها وآخرون ، 2011). قد تعكس هذه الفئات الثلاثة من الأعراض تغيرات في دارات منفصلة ، والتي تعمل معاً لتسهيل تعاطي المخدرات في الأفراد المدمنين. سنقوم بوصف الدراسات الوراثية والكيميائية الجديدة التي قدمت خرائط افتراضية لما قد تكون عليه هذه الدارات.

تم إدخال مصطلح "إدمان الغذاء" في الأدبيات في 1950s (راندولف ، 1956) ، ولكن كان هناك عدد قليل من الدراسات المنشورة حول هذا الموضوع في سنوات 60 اللاحقة. بدلا من ذلك ، تناول عدد كبير من الباحثين إدمان المخدرات خلال هذا الوقت (الشكل (Figure1) .1). وقد تغير هذا الأمر في السنوات الأخيرة ، حيث بدأ عدد صغير من الباحثين لكنه متزايد في التحقيق في الإدمان على الغذاء. الباحثون الحديثون في وضع مثالي للتحقيق في هذه الصلة ، حيث أن الولايات المتحدة والعديد من الدول الأخرى أصبحت متحصنة في وباء السمنة الذي يجب معالجته (مراكز السيطرة على الأمراض ، 2013) ، والقبول المجتمعي لـ "الإدمان على الغذاء" أمر شائع ، كما يتضح من العدد الكبير لمجموعات الدعم من الإفراط في الأكل ، والكثير منها يعتمد على إطار الخطوة 12 الذي تم تطويره للتعامل مع إدمان المخدرات والكحول (وينر ، 1998. راسل ماثيو وآخرون ، 2010). وبالفعل ، فإن العديد من مقاييس استخدام المواد (وخاصة تدخين السجائر) في الولايات المتحدة كانت في انخفاض في العقود الأخيرة ، في حين أن انتشار السمنة قد ارتفع باطراد (مراكز السيطرة على الأمراض ، 2013).

ومثل إدمان المخدرات ، تعتبر السمنة اضطرابا معقدا لها أسباب وأعراض متعددة. على سبيل المثال ، هناك عدد قليل من الأفراد البدينين لديهم طفرات مستقبلية أحادية الجين (مثل مستقبلات الليبتين و melanocortin) التي تسبب زيادة الوزن القصوى (فاروقي وأوراهيلي ، 2008). ومع ذلك ، لا يعتقد أن غالبية السمنة التي تطورت في السنوات الماضية 30 كانت نتيجة الطفرات أحادية الجين ، ولكن بدلا من ذلك التغييرات في إمدادات الغذاء وأساليب الحياة لدينا خلال هذا الوقت (فاروقي وأوراهيلي ، 2008). يمكن تعيين العلامات والأعراض السلوكية المرتبطة بهذا السمنة بشكل فضفاض مع نفس الفئات مثل إدمان المخدرات: الاستهتار المفرط ، وصعوبة التحكم في تناول الطعام ، وظهور حالات عاطفية سلبية مثل القلق والاكتئاب (كيني ، 2011a. شارما وفولتون ، 2013. سينها وجاستريبوف ، 2013. فولكو وآخرون ، 2013). لذلك ، من الممكن أن تكون التغييرات في الدارات الكامنة وراء هذه العمليات في السمنة مشابهة لتلك التي تحدث أثناء إدمان المخدرات. ومع ذلك ، تجدر الإشارة إلى أنه مثل إدمان المخدرات ، فإن الأفراد الذين يعانون من السمنة المفرطة غالباً ما يظهرون مجموعات فرعية من هذه الاختلالات ، بحيث يكون الفرد معرضاً لأعراض محددة مختلفة ، وتغيرات في الدوائر. بالإضافة إلى ذلك ، تعتمد التغذية على دارة التغذية المتوازنة التي تعتبر حيوية للبقاء ، وهو فرق واضح من إدمان المخدرات.

من الناحية النظرية ، غالباً ما كان ينظر إلى التغذية على أنها نتاج شبكتين مستقلتين تتكاملان وتتحكمان في مدخول الطعام والجوع والسرور اللذيذة (كيني ، 2011b). بالإضافة إلى دائرة المكافأة التي من المحتمل أن تسهم في إدمان المخدرات والبدانة ، يقوم النظام المتجانس أيضًا بتنظيم استهلاك الطعام على أساس الحاجة السعرية من خلال تعميم العوامل التي تنتقل عن طريق الدم مثل الجلوكوز والأحماض الدهنية الحرة والليبتين والغريلين والأنسولين (مايرز وأولسون ، 2012. عدن، 2013. Hellström، 2013). هذه إشراك الدوائر الطافرة و brainstem لتعزيز أو تحريك ردود التغذية ، وبالتالي المساهمة في توازن الطاقة العادي. هذه إحدى الطرق التي تختلف فيها السمنة عن إدمان المخدرات ، حيث أن السمنة قد تعكس تغيرات في دارات التغذية التماثلية ، بالإضافة إلى التغيرات في دوائر المكافأة. والأهم من ذلك ، أنه تم تطوير أدوات جديدة تسمح لعلماء الأعصاب بالتلاعب بالدارات بدقة ودقة لم يسبق لها مثيل (Fenno et al.، 2011. روغان وروث ، 2011. تاي و ديسروث ، 2012). في هذا الاستعراض ، قمنا بإعداد بحث حديث حول الدارات الكامنة وراء كل من التغذية وإدمان المخدرات ، ومناقشة الدرجة التي يمكن أن يسلط تحليل هذه الدائرة الضوء على أوجه التشابه والاختلاف بين السمنة وإدمان المخدرات.

دارة تتوسط التغذية التماثلية

تعتبر دراسة آليات تناول الطعام المتجانس تحديًا نظرًا للحراك الزمني البطيء للمعلمات التي تتوسط التحول بين الجوع والشبع. تحتاج الهرمونات إلى إطلاقها من الأنسجة المحيطية ، والسفر إلى الدماغ ، والإشارة إلى الخلايا العصبية التي تستشعر المغذيات لتوجيه سلوكيات البحث عن الغذاء والاستهلاك. هذه التغيرات الطويلة في عجز الطاقة تعيق بشكل كبير فحص العلاقات المساهمة بين الأنظمة الحسية الحساسة للحرمان ودوائر الدماغ التحويلية التي ينخرطون فيها. وللتغلب على هذه الصعوبة ، يمكن استخدام تلاعب الخلايا العصبية المستشعرة الجزيئية والمحددة جزيئياً لإثبات التحكم المركزي في التغذية. وبمجرد تحديدها ، يمكن إجراء مزيد من التحليل للمسارات الواجبة والأذنية التي تعدل الجوع والشبع بشكل تفصيلي (ستيرسون ، 2013).

تشكل نواة arcuate (ARC) في الوطاء مجموعة متنوعة من أنواع الخلايا المتنوعة التي تقع بشكل مثالي لدمج الإشارات المنقولة بالدم المنطلقة من الأنسجة المحيطية ، حيث تقع ARC في قاعدة الدماغ المجاورة للبطين الثالث ووسط الانتفاخ. . على وجه التحديد ، تم ربط اثنين من subpopulations متميزة ARC ، بروتين agouti المرتبطة (agrp) orexigenic agouti (AGRP) والخلايا العصبية anorexigenic proopiomelanocortin (POMC) بشكل كبير للتغيرات في تناول الطعام. يتم تحفيز كل من الأنواع الفرعية غير المتجانسة ويثبطها هرمون مشتق من الدهون (مايرز وأولسون ، 2012) وإشارات الطاقة الجلوكوز (كلاريت وآخرون ، 2007. Fioramonti وآخرون ، 2007) والأنسولين (Konner et al.، 2007. هيل وآخرون ، 2010). وعلاوة على ذلك ، يتم تنشيط الخلايا العصبية AGRP مباشرة من قبل هرمون ghrelin المستمدة من الجوع الذي يشجع على الجوع (Cowley et al.، 2003. فان دن توب وآخرون ، 2004). مزيد من تعزيز مساهمات كل منهما في تناول الطعام ، والحقن الدوائي في الدماغ من neuromodulators التي تطلقها الخلايا العصبية AGRP ، والببتيدات AGRP و Neuropeptide Y (NPY) تصعيد التغذية (Semjonous وآخرون ، 2009) ، في حين أن هرمون α-melanocyte المنبه (α-MSH) وهرمون adrenocortichic (ACTH) ، تم إطلاقه من الخلايا العصبية POMC ، يخفف من تناول الطعام (Poggioli et al.، 1986).

Optogenetic أو chemogenetic (Aponte et al.، 2011. كراسش وآخرون ، 2011, 2013. أتاسوي وآخرون ، 2012إن تنشيط الخلايا العصبية AGRP كافٍ لسرعة استنفاذ مدخول غذائي شره ، حتى في الحيوانات المليئة بالسائل ، يربط تنشيط هذه العصبونات بمفهوم الجوع والتغذية اللاحقة. والأهم من ذلك ، تعتمد درجة الاستهلاك على كل من عدد الخلايا العصبية القابلة للإثارة وتردد التحفيز (Aponte et al. ، 2011). يؤدي التنشيط المزمن لهذه العصبونات وما ينتج عنها من فرط التشنج وانخفاض نفقات الطاقة إلى زيادة الوزن بشكل ملحوظ ، مصحوبة بمزيد من مخازن الدهون (Krashes et al.، 2011). وعلاوة على ذلك ، يقوم العصبونات التي تطلقها الخلايا العصبية AGRP بإطلاق حلقات التغذية ثنائية الطور مع GABA و / أو NPY التي تروج لتناول الطعام الحاد بينما يقوم الببروم AGRP بتنسيق استهلاك الغذاء على مقياس متأخر ومؤلم (Atasoy et al.، 2012. كراسش وآخرون ، 2013). ومن المثير للاهتمام ، أن الحيوانات ذات الخلايا العصبية AGRP المحفزة بشكل حاد خلال فترة الراحة الطبيعية ، في غياب الغذاء ، تعرض نشاطًا حركيًا مكثفًا بلا هوادة يتم عكسه تمامًا في وجود الطعام ، مما يشير بقوة إلى دور غذائي لهذه الخلايا العصبية (Krashes et al.، 2011). علاوة على ذلك ، يزيد التحريض عن بعد AGRP بشكل كبير من رغبة الحيوان في العمل من أجل الطعام في اختبار nosepoke الكلاسيكي (Krashes et al.، 2011).

وللتحقق من المساهمات الوظيفية من الخلايا العصبية AGRP في التغذية ، تم تحفيز الإسقاطات المحورية طويلة المدى ، وتم تقييم ناتج الطعام. إن التنشيط الانتقائي للحقل الطرفي في منطقة ما تحت البطين (PVN) قد أثار التغذية بنفس القدر لتفعيل عملية AGRP الجسدية المباشرة ، مما يدل على دور حاسم للخلايا العصبية في هذا الدماغ في توجيه إشارات الشهية (Atasoy et al.، 2012). ولإثبات ذلك بشكل قاطع ، تم استخدام شكلين من تثبيط كيميائية لإسكات غالبية الخلايا العصبية PVN ، مما أدى إلى تصاعد أد ليب تناول الطعام والتحفيز للعمل من أجل الغذاء. علاوة على ذلك ، تم إجراء دراسات انسداد أنيقة حيث تم إرسال مشتركات AGRP إلى PVN والخلايا العصبية PVN المتوضعة التي تم توصيفها بجزء محفز للأوكسيتوسين (OXT) بالماوس مع channelrhodopsin-2 (ChR2) وفي نفس الوقت يتم تحريكها ضوئيًا بشكل كامل ، مما أدى إلى عكس الزيادة في AgrP → PVN تناول الطعام. وأخيرًا ، من خلال تطبيق التآثرات التوليفية والكيميائية الوراثية مع علم الصيدلة ، كانت الدارات البديلة في الخلايا العصبية AGRP متورطة في إثارة سلوك التغذية. في الآونة الأخيرة ، تم الكشف عن أن الإسقاطات axRP axonal إلى نواة السرير من المحطة الطرفية stria (BNST) ، المهاد الجانبي (LH) أو المهاد فوق البطيني (PVT) ، بالإضافة إلى PVN ، كافية لدفع التغذية (Betley et al.، 2013. تحتاج إلى إضافة هذا المرجع PMID: 24315102). والأهم من ذلك ، أن الإسقاطات المحاورية AGRP المتميزة التي تستهدف مناطق دماغية تشريحية مختلفة تنشأ من مجموعات سكانية فرعية معينة ، حيث إن التكوين الجانبي للمحور "واحد إلى واحد" لعصبونات AGRP يحكم التوصيلية في اتجاه مجرى النهر (Betley et al.، 2013).

على العكس من التجارب التي تمكِّن من اختبار كفاية AGRP ، كشفت الأدوات المستخدمة في تثبيط الخلايا العصبية AGRP بشكل كبير عن حاجتها للتغذية (Krashes et al.، 2011) ، والذي يوازي الاستجابة المريئية في الحيوانات بعد الاجتثاث الشرطي لهذه الخلايا (Gropp et al.، 2005. لوكيه وآخرون ، 2005). أدى هذا النهج الاجتثاث العصبي إلى تحديد داء فقدان الشهية في النواة الرُّغوية (PBN ، Wu et al. ، 2009) ، والتي تتلقى مدخلات مثبطة من الخلايا العصبية AGRP (Atasoy et al.، 2012) ومدخلات مثيرة انتقادية من نواة الجهاز الانفرادي (NTS) ، والتي بدورها يتم تفعيلها عبر إسقاطات هرمون السيروتونين من مغنطيس الرش والغص (Wu et al.، 2012). ومن الجدير بالذكر ، أن إلغاء الإشارة الغلوتاماتية من PBN يؤدي إلى زيادة استهلاك الطعام ، مما يثبت أهمية النغمة الاستثارية من هذه المنطقة التشريحية في توجيه سلوك التغذية (Wu et al. ، 2012). ولمزيد من البرهنة على أن PBN لديه منظم رئيسي للشهية ، دارة جديدة ، تميزها الخلايا العصبية التي تعبر الببتيد عن الكالسيتونين ، والتي تبين أن النواة المركزية للاللوزة قد تبين أنها تتوسط في استجابات التغذية (كارتر وآخرون ، 2013).

لتلاعبات POMC المباشرة لها تأثير معاكس على الشهية مثل optogenetic و chemogenetic (Aponte et al.، 2011. زان وآخرون ، 2013) تنشيط سكان ARC يقلل من تناول الطعام. يتطلب هذا التأثير إشارة سليمة من الميلانوكورتين ، حيث فشلت الفئران ذات مستقبلات الميلانوكورتين- 4 المكبوتة بشكل أساسي في إظهار الاستجابة المليئة بالحساسية (Aponte et al.، 2011). علاوة على ذلك ، فإن التحفيز الحاد لخلايا العصبونات POMC في NTS يخفف من تناول الطعام بحركة سريعة الحركة (بالساعة) مقابل الخلايا العصبية POMC المعبأة ببطء ARC (أيام) (Zhan et al.، 2013). ومع ذلك ، فالأخير فقط ضروري للتوسط في الشبع ، حيث أن الاستئصال الحاد لعضلات الخلايا العصبية الحركية التي تعبر عن ARC يؤدي إلى فرط التشنج والسمنة (Zhan et al.، 2013). هناك حاجة لمزيد من الدراسات التي تحقق في كل من أهداف المصب والدوائر المنبعية التي تنظم هذه الخلايا العصبية AGRP و POMC لكشف رسم تخطيطي وظيفي ، وتوجيه الأسلاك التحكم في الشهية.

في حين أن هذا العمل الأنيق قد أوضح الكثير من الدارات الهامة التي تتحكم في التغذية التماثلية في ظل الظروف الطبيعية ، فإنه ليس من الواضح ما إذا كانت اللدونة في هذه الدائرة تساهم في التغييرات السلوكية المرتبطة بالسمنة ، ولا ما إذا كان استهداف هذه الدوائر سيكون فعالًا لفقدان الوزن على المدى الطويل ( هالفورد وهارولد ، 2012. الفاريز كاسترو وآخرون ، 2013. Hellström، 2013). على الرغم من أن الأشخاص البدينين يأكلون أكثر ، إلا أنه ليس من الواضح ما إذا كان الأشخاص البدناء يعانون من إدراك أقوى للجوع أو تقليل الإحساس بالشبع ، بما يتجاوز الحاجة الفيزيولوجية لتناول المزيد للحفاظ على حجم الجسم الأكبر (الفرنسية وآخرون ، 2014). قد تقوم الدراسات المستقبلية بالتحقق من الحرائق الجوهرية لهذه المجموعات العصبية ، وكذلك آليات اللدونة بين هذه العصبونات لمعالجة هذا. ومن المثير للاهتمام أن دراسة حديثة أظهرت اضطرابًا وراثيًا للنشاط العصبي للبرنامج الزراعي للوقاية من تطور أو استئصال ما بعد الولادة لهذه العصبونات ، مما عزز السلوك الاستكشافي والاستجابات المكثفة للكوكايين ، مشيرًا إلى أن التغيرات في هذه العصبونات يمكن أن تساهم في اللدونة السلوكية المرتبطة بمناطق دماغية أخرى (Dietrich et al. ، 2012). قد تعالج التلاعب المزمن لهذه الدارات إلى أي مدى يتم تغيير هذه الدارات في السمنة ، فضلا عن إمكاناتها العلاجية لفقدان الوزن على المدى الطويل.

ما وراء التغذية التماثلية

تم إثبات وجود أدلة على قدرة الحيوانات على الانخراط في التغذية غير المثلية في التحفيز الكهربائي الكلاسيكي وتجارب الآفة في الوطاء الجانبي (دلغادو وأناند ، 1953. المراتب والأولاد ، 1962. حكيم، 1974. ماركو وفرانك ، 1987) ، والتي يمكن أن تسبب القوارض لتناول الطعام أبعد من الاحتياج homeostatic. وقد أوضح العمل الأخير أن هذا يعتمد على الأرجح على الإسقاطات المثبطة من BNST ، تميزت بنقل Vesicluar GABA (VGAT) إلى LH (Jennings et al. ، 2013). أثار التحفيز الوصفي لهذه التوقعات GABAergic تغذية قوية في الفئران المقسمة والوقت الذي يقضيه في منطقة غذائية محددة ، في حين أن تثبيط هذه التوقعات يقلل من التغذية في الفئران الجياع. ومن المثير للاهتمام ، هذه الاضطرابات optogenetic ثنائية الاتجاه وكشفت أن هذا GABA^BNST→ جلوتاماتي^LH كان للدائرة تأثير هام على التكافؤ التحفيزي. وقد أثار التلاعب في هذا المسار في اتجاه مثير للشيخوخة استجابات شهوانية ومجزية كما تم تقييمها باستخدام تفضيلات المكان في الوقت الحقيقي ومقايسة التحفيز الذاتي ، في حين أن التلاعب في اتجاه anorexigenic أثار استجابات مكررة (Jennings et al.، 2013). من اللافت للنظر ، أظهرت نفس الدراسة كلا من الضرورة والاكتفاء لوجود مجموعة فرعية من الخلايا العصبية التي تحتوي على glutamatergic في LH والتي تتميز بتعبير Vglut2 (ناقلة الغلوتامات 2 ؛ جينينغز وآخرون ، 2013). في حين أن التلاعب في LH يمكن أن ينتج مجموعة من التأثيرات على السلوك المتحرك (بما في ذلك التوقف الكامل للتغذية) (Hoebel ، 1971. حكيم، 1974) ، والتحفيز optogenetic من هذه VGAT^BNST→ VGLUT^LH الإسقاطات أو تثبيط optogenetic المباشر من VGLUT^LH أنتجت العصبونات على وجه التحديد سلوك تغذية شره ، مما يشير إلى أن التوقعات الوريدية الواضحة أو مجموعات من الخلايا العصبية LH من المحتمل أن تدعم جوانب مختلفة من سلوك التغذية. وقد لوحظت هذه النقطة منذ عقود (الحكيم ، 1974) ، ومع ذلك ، فإن ظهور أدوات وتقنيات جديدة قد سمح للباحثين بفهم أكثر تحديدًا للمجموعات والتوقعات العصبية التي تدعم جوانب مختلفة من سلوك التغذية.

حنين الاستهلاك القهري والمكافآت الغذائية

يعتبر Craving سمة أساسية من سمات إدمان المخدرات ، والتي يعتقد أنها تكمن في الاستهلاك القهري لعقاقير الإساءة (Koob و Volkow ، 2010). كثيرًا ما يعاني الأشخاص البدينون من الرغبة في الطعام أيضًا ، ويبدو أن الدارات التي ترتبط بالشغف في السمنة مماثلة لتلك الموجودة في إدمان المخدرات (Avena et al.، 2008. Jastreboff وآخرون ، 2013). وهذا يشمل دارات الدوبامين ، ومن المرجح أن تكون التكيفات في هذه الهياكل مسؤولة عن الرغبة الشديدة في كل من إدمان المخدرات والسمنة (Volkow et al.، 2002. وانج وآخرون ، 2002). أكبر تجمعات من الخلايا العصبية الدوبامينية الموجودة في الدماغ المتوسط ​​، في المادة السوداء (SNC) ومنطقة tegmental البطنية (VTA). ساعد التفعيل الوراثي للخلايا العصبية الدوبامينية الوسطى في الفئران على التعزيز الإيجابي أثناء سلوك البحث عن الطعام في مهمة استثنائية (Adamantidis et al.، 2011) بالإضافة إلى اختبار تفضيل المكان الأكثر عمومية (Tsai et al. ، 2009). وقد لوحظ خصائص تقوية إيجابية مماثلة ، كما تم تقييمها بواسطة التحفيز الذاتي داخل الجمجمة ، من هذه الخلايا العصبية في الفئران (فيتن وآخرون ، 2011). الخلايا العصبية GABAergic من VTA تمنع بشكل مباشر خلايا VTA الدوبامينية وتفعيل optogenetic من السابق كافية لدفع النفور مكان مشروط وكذلك السلوكية اكمل (Tan et al.، 2012. van Zessen et al.، 2012). ومما يثير الاهتمام ، في الظروف المستخدمة في دراسة Adamantidis ، أن تحفيز المطاريف الدوبامينية وحدها لم يكن يعزز ، على الرغم من أنه سهَّل التعزيز الإيجابي للسلوك الذي يحافظ على الغذاء (Adamantidis et al. ، 2011). هذا يشير إلى وجود علاقة خاصة بين التعزيز في سياقات التغذية ، بحيث يكون لدى الحيوانات عتبة أقل للتعلم عن المعلومات المتعلقة بالأغذية أكثر من المعلومات الأخرى.

تعتمد إجراءات الدوبامين التعزيزية على الأرجح على اللدونة التي تعتمد على الدوبامين على أو داخل الخلايا العصبية المخطط لها التي تتلقى مدخلات من هياكل دوبرين الدماغ المتوسط. هذه هي بشكل رئيسي الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة التي تعبر إما عن مستقبلات الدوبامين D1 أو D2 ، والمعروفة باسم المسار المباشر (dMSNs) أو الخلايا العصبية الشوكية متوسطة المسار غير المباشرة (iMSNs) ، على التوالي (Gerfen et al. ، 1990). تم تقديم نموذج لكيفية عمل هذه السلوكيات المخططة للتحكم في أواخر 1980s ، ويشار إليه أحيانا باسم "النموذج الكلاسيكي" لدوائر العقد القاعدية (Albin et al.، 1989). استنادًا إلى دراسات تشريحية إلى حد كبير ، افترض هؤلاء الباحثون أن تنشيط dMSNs يسَّر المخرج الحركي ، في حين أن تنشيط iMSNs يثبط إنتاج المحرك. لقد دعمته الاختبارات الصريحة لهذا النموذج ، مما يدل على أن المسار المباشر يعزز الحركة ، في حين أن المسار غير المباشر يمنع الحركة (Sano et al.، 2003. Durieux وآخرون ، 2009. كرافيتز وآخرون ، 2010).

ومع ذلك ، وكما أن الدوبامين يمكن أن يعزز كل من التعزيز والحركة ، فإن dMSNs و iMSNs يظهران أيضًا تأثيرًا مضادًا على التعزيز ، مما قد يشير إلى وجود روابط فيزيولوجية بين الحركة والتعزيز (Kravitz و Kreitzer ، 2012). مستقبل الدوبامين D1 مستقبل مستقبلات Gs مثير ، وبالتالي يمكن للدوبامين إثارة dMSNs من خلال هذا المستقبل (Planert et al.، 2013) ، والتي قد تكون جزءًا لا يتجزأ من خصائص الدوبامين المعززة. في الواقع ، التحفيز optogenetic من dMSNs كافية لدفع التعزيز الفعال في الفئران (كرافيتز وآخرون ، 2012) ، ويمكن تعديل نشاط dMSNs تعديل خصائص تعزيز الكوكايين والأمفيتامين (لوبو وآخرون ، 2010. فيرغسون وآخرون ، 2011) والمكافآت الطبيعية (Hikida et al. ، 2010) بطريقة تتفق مع آثار التحفيز المباشر DMSN. مستقبل الدوبامين D2 هو مستقبل مثبَّط لجين ، وبالتالي الدوبامين يمنع iMSNs من خلال هذا المستقبل (Planert et al.، 2013). تفعيل Optogenetic من مستقبلات D2 معربا عن iMSNs يعزز النفور (Kravitz et al.، 2012) ، ويقلل أيضًا من الأفضلية (Lobo et al. ، 2010) ، والإدارة الذاتية للكوكايين (Bock et al.، 2013). بالتوافق مع هذا ، تثبيط كيميائي لهذه الخلايا العصبية يعزز الخصائص المكافئة للأمفيتامين والكوكايين (فيرغسون وآخرون ، 2011. بوك وآخرون ، 2013). وبالمثل ، عندما تم منح الفئران المحرومة من الطعام خيارًا ما بين الطعام المستساغ (بسكويت الشيكولاتة) ووجبة الطعام العادية ، زادت نفاذة D1 SKF 38393 تفضيلها للطعام المستساغ ، في حين خفضت quinpirole من D2 ناهضها (كوبر والناصر ، 2006). وبهذه الطريقة ، يمكن لإطلاق الدوبامين تعزيز التعزيز من خلال دائرتين مستديمتين قاعدية مستقلة. قد يعزز الدوبامين التعزيز من خلال تنشيط dMSNs والنشاط من خلال المسار المباشر ، وكذلك من خلال تثبيط iMSNs والنشاط من خلال المسار غير المباشر (Kravitz و Kreitzer ، 2012).

على الرغم من أن إطلاق الدوبامين عادة ما يتم تقليله مع تعلم الحيوانات لعلاقات التعزيز ، إلا أن تناول السكروز يمكن أن يثير بشكل متكرر مستويات عالية من إطلاق الدوبامين ، مما يوفر بشكل متكرر إشارة تقوية تتبع السلوكيات الموجهة إلى هذه الأطعمة (Rada et al.، 2005. هوبل وآخرون ، 2009). ما إذا كان إطلاق الدوبامين المتكرر يحدث مع وجود نسبة عالية من الدهون أو غيرها من الوجبات الغذائية غير المرغوب فيها. قد يكون إطلاق الدوبامين المتكرر أثناء تناول السكروز مماثلًا لما يحدث مع الأدوية المسببة للإدمان ، والتي تستمر أيضًا في تحفيز وظيفة الدوبامين من خلال الإجراءات الدوائية ، بغض النظر عن مدى معرفة الحيوان للعلاقة بين السلوك وتوصيل الدواء (Di Chiara and Imperato ، 1988). لذلك ، عندما تستهلك الحيوانات مثل هذه الحميات ، قد تحدث عمليات تعزيز الدوبامين بوساطة مستويات متكررة وفائقة فيزيولوجية. في الواقع ، لقد ارتبطت السمنة بالنشاط المعزز في مناطق الدماغ التي تعالج البراعة والمكافأة استجابة لمحفزات الطعام البصرية (Rothemund et al.، 2007. ستويكل وآخرون ، 2008. Jastreboff وآخرون ، 2013) ، على الرغم من أن دراسات أخرى قد أبلغت عن نتائج متعارضة بشأن هذه النقطة (Stice et al.، 2010). والأهم من ذلك ، خاصة عند دراسة أوجه التشابه والاختلاف بين إدمان المخدرات والإدمان على السكروز ، يتم تنشيط مجموعة فرعية مختلفة من الخلايا العصبية المخطط لها عندما تقوم الحيوانات بإدارة الكوكايين ذاتيًا مقابل الغذاء أو الماء ، مما يشير إلى أن "الوحدات الوظيفية" المختلفة في جميع أنحاء العقد القاعدية قد تبتعد السلوكيات الموجهة الأدوية المعززة للأدوية مقابل الغذاء (Carelli et al.، 2000). على الرغم من هذا التنظيم الوظيفي ، فمن الممكن أن تساهم التغيرات المرضية المماثلة في عمليات تعزيز الدوبامين بوساطة في الاستهلاك القهري في مجموعة فرعية من الوحدات الجدارية التي تفرز كلا من الإدمان على الأغذية والمخدرات. توضح الدراسات المذكورة أعلاه المسارات التي يمكن أن تعدل خصائص تعزيز عقاقير الإساءة ، وتشير إلى أن هذه المسارات قد تتغير في إدمان المخدرات. ومع ذلك ، هذه ليست سوى عنصر واحد من الإدمان ، وهو مرض معقد يشمل العديد من دوائر الدماغ. بالإضافة إلى التعزيز بوساطة الدواء من خلال الدوائر القاعدية القاعدية الموصوفة أعلاه ، تتوسط دوائر أخرى إلى ضعف التحكم في المثبطات ، وظهور حالات عاطفية سلبية. في حين أن ما سبق شرح أفضل دور نظام الدوبامين في التوسط التعزيز ، من المهم أن نلاحظ أن ليس كل التعزيز هو الإدمان. على سبيل المثال ، فإن الغالبية العظمى من الأفراد الذين يعانون من تعاطي المخدرات لا تصبح مدمنة ، على الرغم من العثور على الأدوية التي تعزز. لذلك ، من المحتمل أن تكون هناك تغييرات أخرى في الدارات متضمنة في إدمان المخدرات ، مثل تلك الكامنة وراء العجز في السيطرة المثبطة على السلوك ، وظهور حالات عاطفية سلبية.

ضعف في السيطرة المثبطة

يرافق إدمان المخدرات عاهات في الوظيفة القشرية الأمامية الفصامية والقوة الأمامية ، وما ينتج عنها من عجز في التحكم التنفيذي في السلوك (Koob و Volkow ، 2010. فولكو وآخرون ، 2013). في الحيوانات ، أظهرت دراسة حديثة أن الإدارة الذاتية للكوكايين لفترات طويلة تقلل من الاستثارة الخلوية للخلايا العصبية القشرية قبل الجبهية ، مما يشير إلى آلية لكيفية تعاطي الكوكايين المتكرر للدائرة الأمامية (Chen et al.، 2013). لإجراء اختبار مباشر لدور الخلايا العصبية من PFC في البحث عن الكوكايين القهري ، قام هؤلاء الباحثون بتحفيز وتثبيط هذه العصبونات ، والتي أدت إلى توهين أو زيادة تعاطي الكوكايين القهري على التوالي (Chen et al.، 2013). على الرغم من أنه في نموذج سلوكي مختلف ، فقد تم الإبلاغ عن نتائج مختلفة مع إعادة البحث عن الكوكايين من خلال البحث عن الكوكايين ، حيث أدى تثبيط هذه البنية إلى إعاقة استعادة الكوكايين من جديد (ستيفانيك وآخرون ، 2013). يشير هذا الاختلاف إلى أن ضعف الفص الجبهي في الدراسات البشرية قد لا يعكس انحطاطًا بسيطًا في نشاط الفص الجبهي ، بل تغييرات أكثر تحديدًا في الدارات قبل الجبهية المتميزة بطرق تعزز إمكانات الانتكاس. في الواقع ، تظهر دراسات التحفيز optogenetic أن الخلايا العصبية PFC محددة الإسقاط إلى rapural ظهري serotonergic تعزيز السباحة النشطة في اختبار السباحة القسري ، في حين أن تفعيل جميع الخلايا العصبية PFC لا (Warden وآخرون ، 2012). من الممكن أن الدوائر القشرية المختلفة قبل الجبهية تسهل الجوانب المحددة للسلوك المرتبط بالمخدرات ، وعلى هذا النحو ، قد يتم الكشف عنها من خلال نماذج سلوكية مختلفة.

قد يقترن العجز القشري مماثلة أيضا مع السمنة. يتم الحفاظ على صناعة الحمية بسبب عدم قدرة البشر على التحكم في تناول الطعام دون تدخل خارجي. هناك أدلة متزايدة على أن السمنة مرتبطة بضعف في الوظائف الإدراكية ، بما في ذلك العجز في الوظيفة التنفيذية ، والذاكرة العاملة ، والاهتمام (Gunstad et al. ، 2007. برويل وآخرون ، 2009. Mirowsky، 2011). تخدم هذه الدارات من قبل الدوائر القشرية ، والتي تمارس السيطرة "من أعلى لأسفل" على دوائر الدماغ تحت القشرية التي نوقشت أعلاه. كشفت دراسات تصوير الدماغ عن عدد من التشوهات البنيوية المرتبطة بالبدانة ، مثل انخفاض حجم المادة الرمادية والنشاط الأيضي في المناطق الأمامية للأشخاص البدناء ، مما يساهم على الأرجح في ضعف القدرة على تثبيط تناول الطعام (Le et al.، 2006. Pannacciulli وآخرون ، 2006. فولكو وآخرون ، 2009. Smucny et al.، 2012. فان دن إيدن وآخرون ، 2012).

أحد المواقف التي غالباً ما يجد فيها البشر أنفسهم ممن يحاولون ممارسة السيطرة المثبطة هو أثناء اتباع نظام غذائي. يحاول الإنسان اتباع نظام غذائي للحفاظ على حالة نقص السعرات الحرارية ، في حين مقاومة كل آليات التعزيز (المذكورة أعلاه) والضغوط العاطفية (المبينة أدناه). نموذج حيواني لهذا هو الإجهاد الناجم عن إعادة الغذاء. في هذا النموذج ، يتم تدريب الحيوانات على الضغط للضغط من أجل الحصول على الطعام ، وبعد ذلك يتم إخماده ولكن يمكن إعادته مع الضغوطات ، بما في ذلك الإجهاد الدوائي الذي يحاكي يوهمبين (و α2-adrenergic antagonist). تثبيط Optogenetic من PFC الإنسي خلال علاج yohimbine يضعف هذا الإعادة ، على غرار تقارير مع جديلة إعادة تعريف الكوكايين ، مما يشير إلى أن عمليات مماثلة قد تكمن في كل من النتائج (كالو وآخرون ، 2013. ستيفانيك وآخرون ، 2013). مرة أخرى ، يشير هذا إلى أن الاختلالات القشرية المرتبطة بالبدانة ليس من المرجح أن تكون تغييرات بسيطة في النشاط الكلي ، ولكن بالأحرى نشاط محدد لإسقاطات قبل الجبهية محددة. في الواقع ، كشفت دراسة تنشيط Fos في كل من النماذج الغذائية ونمط إعادة الإجهاد أن الخلايا العصبية قبل الجبهية المنشّطة تُظهر تغيرات متشابكة فريدة ، بالنسبة إلى الخلايا العصبية غير المُنشّطة (Cifani et al. ، 2012). وستقوم نقطة محورية للبحث المستقبلي بالتحقق من الإسقاطات النهائية لهذه الخلايا العصبية قبل الجبهية ، والتي تبين أنها ترسل المحاوير إلى مراكز المكافآت مثل VTA و accumbens core. سوف تسمح لنا هذه الدراسات بمعالجة إلى أي مدى تتشابه اختلالات قبل الجبهية أو تختلف بين السمنة وإدمان المخدرات.

الدول العاطفية السلبية

يمكن للحالات العاطفية السلبية مثل القلق والاكتئاب أن تكون محفزات قوية تدفع بتعاطي المخدرات في المدمنين. المدمنون هم الأكثر عرضة للانتكاس خلال فترات التوتر أو الاضطراب العاطفي ، ويمكن استخدام المخدرات تعزيز المواقف المجهدة والعاطفية (Koob ، 2008). يمكن أن تحدث أنماط مشابهة مع الإفراط في الأكل المرتبط بالسمنة ، مما يتسبب في تساؤل الباحثين عما إذا كانت الدارات المماثلة تتسبب في إجهاد المخدرات والإدمان على الغذاء (Parylak et al. ، 2011. سينها وجاستريبوف ، 2013). على سبيل المثال ، غالبًا ما ترتبط فترات الإجهاد باستهلاك الأطعمة شديدة الاستساغة ، مما يؤدي إلى ظهور مصطلحات "أطعمة مريحة" و "تناول طعام عاطفي". بالإضافة إلى ذلك ، تظهر الحيوانات البدينة مستويات أعلى من القلق والاكتئاب ، مما يشير إلى أن هذه الأطعمة نفسها تساهم في دورة تساهم فيها هذه الحالات العاطفية السلبية في زيادة تناول الطعام (يامادا وآخرون ، 2011. شارما وفولتون ، 2013).

تنظم أنظمة الدماغ المتعددة الحالات العاطفية السلبية ، بما في ذلك نظام الدوبامين. لقد كان للإشارات المتبدلة للدوبامين تأثير كبير في السمنة حيث أن كلا من البشر والقوارض يعانون من السمنة لديهم مستويات أقل من مستقبلات الدوبامين D2 الدوبامين (D2R) مقارنة مع الناس والحيوانات الخالية من الدهون (Wang et al.، 2001. جونسون وكيني ، 2010). بالإضافة إلى ذلك ، تعدد الأشكال في جين مستقبلات D2 (Drd2) قد ارتبطت بالبدانة وأشكال متعددة من إدمان المخدرات (Blum et al.، 1990. نوبل وآخرون ، 1993. Stice et al.، 2008. تشن وآخرون ، 2012). ومن المثير للاهتمام ، على الرغم من أن العجز في توافر D2R يرتبط أيضًا بالإدمان على الكوكايين ، والكحول ، والمواد الأفيونية ، والنيكوتين ، إلا أن هذه الإدمان لا ترتبط بزيادة الوزن. هذا يشير إلى أن آثار إضطرابات مستقبلات D2 لا ترتبط بزيادة الوزن في حد ذاتهولكن للتغيرات السلوكية المتداخلة التي تصاحب كل من السمنة وإدمان المخدرات. قد تساهم فرضية واحدة حول كيفية انخفاض وظيفة D2R في التغيرات السلوكية المرتبطة بكل من السمنة وإدمان المخدرات ، في أن الحيوانات تستهلك أكثر للتعويض عن الاستجابات الدوبامينية المتناقضة نتيجة لانخفاض مستويات المستقبلات (Wang et al.، 2002. Stice et al.، 2008). وبعبارة أخرى ، تتطلب الحيوانات مستويات أعلى من التحفيز الدوباميني للحصول على نفس التأثير كحيوان مع مجموعة كاملة من مستقبلات الدوبامين. ويمكن تحقيق ذلك من خلال الوسائل الدوائية ، حيث أن جميع تعاطي المخدرات ينتج عنه إفراز الدوبامين في المخطط (Di Chiara and Imperato ، 1988). بدلا من ذلك ، يمكن تحقيق ذلك من خلال استهلاك الأطعمة المستساغة ، مثل الأطعمة التي تحتوي على نسبة عالية من السكر والدهون.

يمكن التنبؤ بوظيفة D2R المنخفضة لرفع النشاط في iMSNs ، حيث أن D2R هو مستقبل يقترن بـ Gi. ولذلك ، فمن الممكن أن الأفراد الذين يعانون من السمنة المفرطة تستهلك الأطعمة التي تحفز الإفراط في الإفراج عن الدوبامين لمنع هذه iMSNs فرط النشاط والهروب من الحالات العاطفية السلبية المنتشرة. بالتوافق مع هذه الفرضية ، تظهر الحيوانات التي تعبر عن ChR2 في iMSNs كرهًا لتحفيز هذه الخلايا (Kravitz et al.، 2012). عند فحصه في سياق مكافآت الكوكايين ، يضعف التحفيز الوراثي (Lobo et al.) ، 2010. بوك وآخرون ، 2013) ، في حين أن تثبيط الخلايا الكيميائية لهذه العصبونات عزز السلوكيات الموجهة من الكوكايين (Ferguson et al.، 2011. بوك وآخرون ، 2013). تمشيا مع هذه النتائج ، تم اكتشاف الزيادات في خصائص المكافأة للأمفيتامين عند تملؤ هذه العصبونات (Durieux et al.، 2009). معا ، تشير هذه النتائج إلى أن التخفيضات في تعبير D2 قد تنتج حالة عاطفية سلبية منتشرة ، وأن الحيوانات ستسعى إلى إطلاق الدوبامين الفسيولوجية الفائقة للهروب من هذه الحالة.

بالإضافة إلى مستقبلات الدوبامين ، قد تساهم التغيرات في الخلايا العصبية المنتجة للدوبامين في VTA في ظهور حالات عاطفية سلبية. من خلال مدخلاتهم إلى الـ VTA ، فإن التأثيرات الناتجة من tegmentum اللاحق و habenula الوحشية تستثير حالات إيجابية وسلبية في الفئران ، على التوالي (Lammel et al.، 2012. Stamatakis و Stuber ، 2012). تثبيط انتقائي للخلايا العصبية VTA DA المستحثة للظواهر الشبيهة بالاكتئاب ، كما تم تقييمها من خلال اختبارات تعليق الذيل واختبار السباحة القسري ، بالإضافة إلى anhedonia ، كميا من خلال اختبار تفضيل السكروز (Tye et al.، 2013). ولإثبات السيطرة ثنائية الاتجاه لهذه الخلايا العصبية وكفاءتها في التوسط في هذه السلوكيات ، أظهر المؤلفون أن عملية تنشيط طيف VTA DA بشكل طفيف مؤقتًا تعمل على إنقاذ الأنماط الظاهرية التي تشبه الإجهاد (Tye et al. ، 2013). وللتحقق من القابلية للتأثر بالمرونة تجاه المخالفات السلوكية الناجمة عن الإجهاد الاجتماعي ، أفادت التقارير أن التحريض optogenetic للطور الطوري ، ولكن ليس منشطًا ، في الخلايا العصبية من الفئران VTA DA التي تخضع لنموذج عجز هزيمة اجتماعية عزز تشجيعًا اجتماعيًا وخفض تفضيل السكروز ، قارئين مستقلين للاكتئاب (Chaudhury et al.، 2013). منذ فترة طويلة معروفة الخلايا العصبية الدوبامين في VTA لتشفير الثواب التكميلي والمنبهات التنبؤية مكافأة (باير و Glimcher ، 2005. Pan et al.، 2005. Roesch وآخرون ، 2007. شولتز، 2007). وقد ربطت الدراسات الفيزيولوجية الكهربية أيضًا الخلايا العصبية VTA DA بالإجهاد والحالات السلبية (Anstrom et al.، 2009. وانغ وتسين ، 2011. كوهين وآخرون ، 2012) تسليط الضوء على تعقيد إشارات الدوبامين.

وأخيراً ، في البشر ، تم ربط اللوزة المخاطية باضطرابات القلق (Etkin et al.) ، 2009) وشغف (Childress et al. ، 1999. Wrase et al.، 2008) ، بالإضافة إلى مجموعة من العمليات العاطفية الأخرى. قامت العديد من الدراسات optogenetic بتشريح دوائر اللوزة في اتصال مع مجموعة واسعة من السلوكيات من تلك المتعلقة بالقلق (Tye وآخرون ، 2011. Felix-Ortiz et al.، 2013. كيم وآخرون ، 2013) أو الخوف (Ciocchi وآخرون ، 2010. Haubensak وآخرون ، 2010. يوهانسن وآخرون ، 2010) وكذلك تلك المتعلقة بالبحث عن المكافأة (Stuber et al.، 2010. بريت وآخرون ، 2012). في حين تُظهر الدراسات الفيزيولوجية الكهربية أن الخلايا العصبية اللوزة تشفر التكافؤ التحفيزي الإيجابي والسلبي (Paton et al.، 2006. شبيل وجاناك ، 2009) ، لم يكن هناك حتى الآن الدراسات التي تحدد وراثيا ديناميكيات التشفير العصبية للجماعات غير المتداخلة جزئيا من الخلايا العصبية التي تفعل ذلك. في حين أن الارتباطات العصبية للحالات العاطفية السلبية المرتبطة بالسمنة ليست مفهومة تمامًا ، فإن فحص التغيرات المشبكية والخلوية في هذه الدوائر قد يكون مكانًا واعدًا للنظر فيه.

خاتمة

في السنوات الأخيرة ، تم تطبيق نموذج إدمان المخدرات على الدوائر العصبية تتوسط السلوكيات المرتبطة بالبدانة. وقد أثار هذا المنظور رؤى مهمة ، في حين لا يزال يدرك أن البدانة لديها اختلافات مهمة من إدمان المخدرات. في المقام الأول ، الطعام ضروري للبقاء ، مما يجعل تحليل المكونات التكيفية والمكيّفة للعلائق تحديًا عند التفكير في علاجات محتملة ، حيث لا يستطيع الأشخاص البدناء تطوير استراتيجيات لتجنب الطعام تمامًا ، كما قد يكون مدمنًا على المخدرات تجاه تعاطي المخدرات. وبالنظر إلى قدرة سلوكيات التغذية على أن تكون ضرورية للبقاء على قيد الحياة وضارة بشكل مفرط ، فإن فهم الدوائر العصبية المتعلقة بإدمان الغذاء يتطلب أدوات ذات دقة قصوى ، مثل التلاعب الذي تيسره المناهج الوراثية والكيميائية.

بيان تضارب المصالح

يعلن المؤلفون أن البحث أجري في غياب أي علاقات تجارية أو مالية يمكن تفسيرها على أنها تضارب مصالح محتمل.

مراجع حسابات