العلاقة بين مستقبلات الدوبامين من نوع 2 مع مستقبل الهرمونات الهرمونية العصبية وحساسية الأنسولين في السمنة البشرية (2015)

رعاية مرضى السكري. 2012 May;35(5):1105-11. doi: 10.2337 / dc11-2250. Epub 2012 Mar 19.

دان جي بي1, كيسلر RM, معرف Feurer, Volkow ND, باترسون BW, أنصاري MS, لى ر, Marks-Shulman P, أبومراد ن.

ملخص

موضوعي:

يتم تشكيل الخلايا العصبية الدوبامين Midbrain (DA) ، والتي تشارك مع المكافأة والتحفيز ، من قبل الهرمونات التي تنظم تناول الطعام (الأنسولين ، اللبتين ، و Acyl ghrelin [AG]). افترضنا أن هذه الهرمونات مرتبطة بالعجز في إشارة DA في السمنة.

تصميم البحث والطرق:

قمنا بتقييم العلاقات بين مستويات الصيام من الأنسولين و leptin ، و AG ، ومؤشر كتلة الجسم ، ومؤشر الحساسية للإنسولين (S (I)) مع توافر مستقبلات DA من النوع DA المركزي (D2R). قمنا بقياس توافر D2R باستخدام التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني و [(2) F] fallypride (radioligand الذي يتنافس مع DA الذاتية) في الإناث (n = 18) والبدناء (n = 8). تم جمع هرمونات الصيام قبل المسح وتم تحديد S (I) عن طريق اختبار تحمل الجلوكوز عن طريق الفم.

النتائج:

كشفت تحليلات الصور البارامترية الروابط بين كل قياس الأيضية و D2R. وكانت أكثر النتائج اتساعًا هي الارتباطات السلبية لـ AG مع مجموعات تتضمن المخطط والقشور الزمنية السفلية. وجدت تحليلات الانحدار الإقليمية أيضا علاقات سلبية واسعة بين AG و D2R في المذنبات ، putamen ، المخطط البطني (VS) ، اللوزة ، والفصوص الزمنية. ارتبطت S (I) بشكل سلبي مع D2R في VS ، في حين لم يكن الأنسولين. في المذنبات ، كان مؤشر كتلة الجسم و leptin مرتبطان بشكل إيجابي بتوافر D2R. إن إتّساق جمعيات الليبتين و AG مع توفّر D2R متّسق مع آثارهما المعاكسة على مستويات DA (يتناقصان ويزدادان ، على التوالي). بعد تعديل مؤشر كتلة الجسم ، حافظت AG على علاقة مهمة في VS. نفترض أن زيادة توافر D2R في المواد السمينة تعكس مستويات DA منخفضة نسبيًا تتنافس مع radioligand.

الاستنتاجات:

النتائج التي توصلنا إليها توفر دليلا على وجود ارتباط بين الهرمونات الغدد الصم العصبية وإشارات الدماغ DA في الإناث البدينة.

تتطلب السيطرة على تناول الطعام من قبل الدماغ التكامل المعقد للمعلومات الاستتبعية والمتعوضة ، ويمكن أن يؤدي اختلالها إلى السمنة (1). يتم نقل متطلبات الطاقة من خلال الهرمونات الهرمونية العصبية المركّبة محيطياً ، وخصوصاً الأنسولين ، اللبتين ، و acyl ghrelin (AG) ، مما يدفع للإشارات التماثلية في منطقة ما تحت المهاد. ضعف الانسولين وحساسية اللبتين تساهم في الحفاظ على الحالة السمينة2). ومسار الدوبامين المساري (DA) ، الذي يعتبر أساسًا للتحفيز والمكافأة ، ضروري أيضًا للتحكم في المتعة الغذائية. من المفترض أن تقلص الناقل العصبي الدوباميني في السمنة قد يشجع تناول الطعام بشكل مفرط كوسيلة للتعويض عن انخفاض الحساسية للمكافأة (1). تكشف دراسات التصوير أن الإفراج عن DA في المخطط الظهري يرتبط بالمتعة من تناول الطعام (3وأن الأفراد البدناء قد قللوا التنشيط العصبي في المخطط الظهاري عندما يستهلكون طعامًا مستساغًا للغاية مقارنةً بالمواد الضعيفة (4). في الأفراد الذين يعانون من السمنة المفرطة (مؤشر كتلة الجسم> 40 كجم / م2) ، تم تخفيض توافر DA نوع 2 مستقبلات (D2R) في المخطط الظهري والباطني مقارنة مع مراقبي السيطرة العجاف وكانت مشابهة للنتائج في تعاطي المخدرات البشر (5).

تتفاعل المسارات الاستتباعية وغير المتزامنة في تناول الطعام مع بعضها البعض. النوى الطائفي والدوبامين هي مترابطة عصبيا (6) ، و DA الخلايا العصبية في المنطقة tegmental بطني (VTA) [مشروع إلى المخطط الفقري (مكافئ القوارض هو النواة المتكئة)) و المادة السوداء (مشروع إلى المخطط الظهري) مستقبلات صريحة للأنسولين ، اللبتين (2) و AG (7). الأنسولين والليبتين ، والتي هي منخفضة قبل وجبات الطعام ، ثم زيادة مع تناول الطعام ، بمثابة إشارات فقدان الشهية السائدة في منطقة ما تحت المهاد. كما أنها تقلل من حساسية مسارات DA لمكافأة الطعام (2) ، مما قد يعكس قدرة الأنسولين (8) و leptin (9) لتعزيز إزالة DA من الشق متشابك من قبل الناقل DA. هذه الإجراءات تؤدي إلى تقليل إشارات DA. في المقابل ، AG يحفز الخلايا العصبية VTA DA ويتسبب في إطلاق DA في النواة المتكئة (6). AG هي إشارة الأورتيزيجن الأولي وتزيد قبل وجبات الطعام (10). من الضروري المكافأة ليس فقط من النظام الغذائي عالي الدهون (11) ولكن أيضًا تعاطي المخدرات (12). هنا افترضنا أن التغيرات في حساسية الانسولين وفي مستويات الأنسولين ، leptin ، و AG التي تحدث في السمنة تساهم في خلل مسارات دماغ الإنسان في الدماغ.

لهذا الغرض ، درسنا العلاقة بين الهرمونات العصبية الصماء (الانسولين الصيام ، الليبتين ، ومستويات AG) ، حساسية الأنسولين الطرفية ، ومؤشر كتلة الجسم مع لهجة الدوبامين في 8 العجاف والمشاركون الإناث 14 البدينات. تم قياس نغمة الدوبامين باستخدام التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET) مع [18F] fallypride ، وهو عبارة عن راديوي D2R عالي الجدية مع حساسية جيدة لتحديد المناطق المحيطة بالمخاض واللافتات (أي الوطاء) (13) أنه أيضًا حساس للتنافس مع DA الداخلي لـ D2R ملزم (14)؛ لذلك ، هذا المصطلح توافر المستقبل يستخدم لاستنتاج أن قياس الجهد ملزم الإشعاع (BPND) يعكس هذه المنافسة.

تصميم البحث والطرق

تم الحصول على موافقة البروتوكول من مجلس المراجعة المؤسسية بجامعة فاندربيلت ، وقدم جميع المشاركين موافقة خطية مستنيرة. اشتملت الدراسة على 14 أنثى (12 أعسر ، و 2 أعسر) يعانون من السمنة (مؤشر كتلة الجسم> 30 كجم / م2) و 8 إناث يتمتعن بصحة جيدة ويمنى ونحيفات (مؤشر كتلة الجسم <25 كجم / م2). شمل تقييم الفحص مخطط كهربية القلب ، والاختبارات المعملية ، وفحص عقاقير البول ، ومقابلة شاملة وفحص ، بما في ذلك تاريخ الوزن لاستبعاد أولئك الذين لديهم علامات أو أعراض لأسباب ثانوية للسمنة (على سبيل المثال ، بداية سريعة أو حديثة للسمنة والسطور). أثناء الفحص وقبل التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني ، خضعت الإناث القادرة على الإنجاب لاختبار مصل الحمل. تضمنت معايير الاستبعاد استخدام عوامل مرض السكري (مثل ميتفورمين وثيازوليدينون) ؛ أمراض مهمة ، مثل الجهاز العصبي أو الكلى أو الكبد أو القلب أو الرئة ؛ الحمل أو الرضاعة الطبيعية. تاريخ من تعاطي التبغ السابق أو الحالي ؛ تعاطي المخدرات استخدام الكحول بكثرة كمية عالية من الكافيين الحالية (> 16 أوقية من القهوة يوميًا أو ما يعادلها) ؛ استخدام الأدوية المركزية المفعول (على سبيل المثال ، مضادات الاكتئاب ومضادات الذهان وعوامل فقدان الشهية) في الأشهر الستة الماضية ؛ الأشخاص الذين يحاولون بنشاط فقدان الوزن أو زيادته أو الذين تغير وزنهم بنسبة 6٪ في آخر 10 شهرًا أو الذين يمارسون حاليًا مستويات أعلى من المتوسط ​​(على سبيل المثال ،> 12 دقيقة ، خمس مرات أسبوعيًا من المشي أو ما يعادلها) ؛ اضطرابات نفسية؛ وأعراض الاكتئاب الكبيرة إما أثناء المقابلة أو مع درجات ≥30 في Beck Depression Inventory-II (BDI-II) (15).

بروتوكول الدراسة العامة

خضع المشاركون خط الأساس الرنين المغناطيسي التصوير (التصوير بالرنين المغناطيسي) إلى coregister مع صور PET. قبل يومين من يوم دراسة PET ، طلب من المشاركين الامتناع عن ممارسة تعاطي الكحول وشربه وتقييد تناول القهوة بـ 8 oz يومياً. في يوم فحص PET ، تناولوا طعام الإفطار ثم تناولوا وجبة صغيرة قبل 1000 h والماء فقط بعد ذلك. ما يقرب من 30 إلى 60 دقيقة قبل بدء فحص PET ، تم جمع عينة دم لمستويات الهرمون الصيام. تم بدء فحص PET عند 1830 h تقريبًا والانتهاء من 3.5 h لاحقًا. بعد المسح ، تم إطعام المشاركين في عشاء صيانة الوزن قبل 2300 h ثم طلب منهم النوم.

عن طريق الفم اختبار تحمل الجلوكوز

بدءًا من 0730 h تقريبًا (الوقت 0) ، تناولت المواد تحميل 75-g للجلوكوز ، مع أخذ عينات من الدم عبر الوريد اليدوي الشرياني في بعض الأحيان 0 و 10 و 20 و 30 و 60 و 90 و 120 و 150 و 180 و 240 و و 300 دقيقة. مؤشر الحساسية للانسولين للتخلص من الجلوكوز (SI) تم تقديره من جلوكوز البلازما والأنسولين الذي تم الحصول عليه أثناء اختبار تحمل الجلوكوز عن طريق الفم (OGTT) باستخدام نموذج الحد الأدنى من الجلوكوز الفموي16).

تصوير الأعصاب

تم الحصول على فحوصات بالرنين المغناطيسي للدماغ من أجل الأغراض الأساسية. أجريت الصور ذات الوزن الرقيق من T1 إما على شريحة 1.5T (جنرال إلكتريك ؛ 1.2- إلى 1.4-mm سمك الشريحة ، في حجم فوسيل مستوي 1 × 1 mm) أو ماسح ضوئي 3T بالرنين المغناطيسي (Philips Intera Achieva ؛ شريحة 1-mm سمك في حجم voxel الطائرة 1 × 1 مم). PET بمسح مع D2/D3 مستقبل radioligand18أجريت F] fallypride على ماسح ضوئي لـ General Electric Discovery STE مع اقتناء انبعاث ثلاثي الأبعاد وتصحيح توهين الإرسال ، الذي يحتوي على دقة إعادة تصميم 2.34 مم في المستوى ، ∼5 مم محوريًا ، ويوفر طائرات 47 عبر 30-cm المجال المحوري للعرض. تم الحصول على التصوير المقطعي بالتبادل التسلسلي (PET) بالتسلسل خلال فترة 3.5-h. تم البدء في أول تسلسل مسح (70 دقيقة) مع حقن بولس خلال فترة 15 لتوصيل 5.0 mCi [18F] fallypride (نشاط محدد> 2,000 Ci / mmol). بدأ تسلسل المسح الثاني والثالث عند 85 و 150 دقيقة ، واستغرقت 50 و 60 دقيقة ، على التوالي ، مع فواصل مدتها 15 دقيقة بين تسلسل المسح.

تحليل التصوير

تم الانتهاء من تحليلات التصوير PET كما هو موضح سابقا من قبل مجموعتنا (17). تم أخذ نهجين لتحديد مناطق الدماغ التي لها ارتباطات مهمة مع DA D2R BPND والمقاييس الأيضية المختارة: 1) منطقة الاهتمام (ROI) التحليل و 2تحليل الصور البارامترية. تم اختيار عدد كبير من العائد على الاستثمار في الدماغ بداهة لوجود كثافة عالية من DA D2R ومدى الصلة بالمكافأة و / أو سلوكيات الأكل. بالنسبة لتحليلات عائد الاستثمار ، أجرينا تحليلات أحادية المتغيرات لكل قياس استقلابي فردي واستخدام تحليلات انحدار متعدد المتغيرات لتحديد العلاقات المستقلة عن مؤشر كتلة الجسم. تم استخدام تحليل الصور البارامترية لتحديد الارتباطات الهامة على أساس voxel في جميع أنحاء الدماغ مع كل قياس الأيض الفردية. هذا يسمح بتحديد العلاقات في المناطق التي لم يتم اختيارها مسبقا.

تم تدعيم التصوير المقطعي بالحاسب الآلي (PET) بالتساوي مع بعضها البعض وإلى التصوير بالرنين المغناطيسي MRIUMX المرجحة بالرنين المغناطيسي وتم ترقيته باستخدام خوارزمية جسد المعلومات المترابطة. تم إعادة توجيه الصور إلى خط التجميع الأمامي المستقل الأمامي والخلفي. تم استخدام طريقة المنطقة المرجعية لحساب DA D1R BP الإقليميND (18) مع المخيخ كمنطقة مرجعية. شملت العائد على الاستثمار المهاوي الأيمن واليسار ، والبوتامين ، والمخطط البطني ، واللوزة ، والأورام الصدفية ، والفص الصدغي ، والثالامي الإنسي ، والتي تم تحديدها على فحوصات التصوير بالرنين المغناطيسي للمخ ونقلها إلى عمليات المسح PET الأساسية. نحن أيضا تحديد ما تحت المهاد كما هو مفصل في السابق (13). بالنسبة للمناطق التي تم تحديدها ثنائياً ، فإن BPND من المناطق اليمنى واليسرى تم تحليلها لتحليلها لأن مجموعتنا أظهرت بالسمنة (13) والمواد اللاعضوية محدودة الآثار الجانبية (17).

تم دمج الصور البارامترية لـ DA D2R في جميع المواد باستخدام خوارزمية تشوه مرن (19). تم حساب ارتباطات المتغيرات المشتركة (BMI ، حساسية الأنسولين ، ومستويات الإنسولين ، leptin ، ومستويات AG) مع صور DA D2R parametric في جميع المواد على أساس voxel-by-voxel (4 × 4 × 4 mm voxels) مع ارتباط لحظة منتج Pearson ، وتم تقييم أهمية مع اثنين من الذيل t الاختبارات. تصويبات لمقارنات متعددة كما اقترحها Forman et al. (20) استخدمت لتقييم أهمية العناقيد من الارتباطات الهامة. تم تحديد مجموعات مع قطع من P <0.01 لكل فوكسل و P <0.01 لكل عنقود بحد أدنى لحجم الكتلة 21. كان للعناقيد التي تحتوي على أقل من 21 فوكسل مستوى أهمية مقطوع P <0.05 ما لم يكتمل تصحيح الحجم الصغير مما يسمح بمستوى أهمية P <0.01 (17). عبر مجموعات كبيرة ، تم الإبلاغ عن معامل الارتباط المتوسط.

المقاييس

تم جمع العينات لجلوكوز البلازما والأنسولين و leptin و AG. تم جمع عينة 10-mL في أنابيب تحتوي على 10 µL / mL من مثبط بروتياز السلف Pefabloc SC (4-amidinophenylmethanesulfonyl fluoride؛ Roche Applied Science، Indianapolis، IN). تم تحميض البلازما لـ AG مع 1 N حمض الهيدروكلوريك (50 µL / mL plasma). تم تحديد تركيز الأنسولين البلازما عن طريق المناظير الإشعاعية المشيمائية مع معامل مقايسة داخلية من اختلاف 3٪ (Linco Research، Inc.، St. Charles، MO). كما تم تحديد تركيزات اللبتين و AG من خلال المقايسة المناعية الشعاعية (Linco Research، Inc.). تم تشغيل الأنسولين ، اللبتين ، و AG في نسختين. تم قياس الجلوكوز البلازما في ثلاث نسخ عبر طريقة أوكسيديز الجلوكوز باستخدام محلل الجلوكوز بيكمان.

الأساليب الإحصائية

طالب t استخدمت الاختبارات لمقارنة التدابير الوصفية والأيضية بين المجموعات الخالية من الدهون والبدناء. يتم تمثيل البيانات الموجزة كمتوسط ​​و SD وكترددات. لاستكشاف العلاقات بين التدابير الأيضية الفردية مع DA D2R BPNDتم استخدام معاملات ارتباط لحظية منتج Pearson لحساب صور DA D2R parametric على أساس voxel-by-voxel وكذلك مع عائد استثمار محدد مسبقا. تم استخدام الانحدار متعدد المتغيرات لتعريف العلاقة بين D2R BPND مع OGTT SI ومستويات الهرمون الصائم بعد السيطرة على مؤشر كتلة الجسم. لأن الأدبيات السابقة تفيد بوجود علاقات مهمة بين BMI و DA D2R BPND (5,21) ، ونحن تهدف إلى تحديد ما إذا كانت أي علاقة ذات دلالة بين الصيام الهرمونات العصبية الصماء أو حساسية الانسولين حدث مستقل من مؤشر كتلة الجسم. بالنسبة للإحصاءات الوصفية والمقارنة بين المجموعات ، تم تقييم الدلالة الإحصائية باستخدام اختبارات غير اتجاهية على مستوى α-XX. بالنسبة لتحليلات عائد الاستثمار في ثماني مناطق ، فإننا نضع حدًا لـ ≤0.05 للأهمية الإحصائية لمراعاة الخطأ الأسري والتقليل من احتمال ارتكاب خطأ من النوع الأول (إيجابيات كاذبة). تم إجراء التحليلات باستخدام إصدار SPSS 0.006 (IBM Corporation، Somers، NY).

النتائج

تدابير ديموغرافية وأيض

شملت الدراسة 22 إناث (6 أسود ، 16 أبيض) ، 8 في المجموعة الخالية من الدهون (BMI = 23 ± 2 kg / m2) و 14 في المجموعة السمينة (BMI = 40 ± 5 kg / m2) ، الذين كانوا مشابهين في العمر (P = 0.904) والدرجات في BDI-II (P = 0.430) (الجدول 1). كانت القيم الهرمونية الصيام متاحة لجميع المواد ، في حين كانت حساسية الانسولين من OGTT متاحة لجميع العجاف و 12 من المواد السمنة. وكان أحد الموضوعات السمنة المصابة بداء السكري من النوع 2. وكانت الموضوعات السمنة أقل حساسية للأنسولين من الأشخاص النحيلين كما تم قياسها بواسطة OGTT SI (P <0.001) وبالتوافق ، كان لدى الأشخاص الذين يعانون من السمنة تراكيز أعلى من الأنسولين في البلازما (P = 0.004). في حين أن متوسط ​​مستويات الجلوكوز الصيام كان أعلى في المجموعة السمينة ، إلا أنها لم تختلف بشكل كبير عن تلك الموجودة في المجموعة الخالية من الدهون (P = 0.064). كان لدى البدناء أيضًا مستويات أعلى من الليبتين (P <0.001) وتركيزات أقل من AG (P = 0.001) مقارنة بالمشاركين الهزيل.

الجدول 1 

الخصائص الديموغرافية والتمثيل الغذائي حسب فئة الوزن

تحليلات التصوير حدودي

الارتباطات بين D2R BPND تم تحديد التدابير الأيض الفردية (BMI ، حساسية الانسولين ، وأنسولين الصيام ، الليبتين ، ومستويات AG) باستخدام تحليلات الصور parametric (الجدول 2). أكبر مجموعات من الارتباطات الهامة مع DA D2R BPND كانت مع مستويات AG. كان لشركة AG علاقات سلبية مع المجموعات الثنائية (التين 1A-C) التي تضمنت المخطط البطني وتمتد إلى الذنب البطني والبوتامين. أيضًا ، ارتبطت مستويات AG بشكل سلبي بمجموعات ثنائية كبيرة ، كل منها> 400 فوكسل ، في الفص الصدغي السفلي الممتد إلى القطبين الصدغيين وأجزاء القشرة المعزولة ثنائياً واللوزة اليمنى.

الجدول 2 

تحليلات البارامترية لكل متغير متغير الأيض
الشكل 1 

DA D2R BPND وصيام AG المستويات. صور التصوير بالرنين المغناطيسي تظهر مجموعات كبيرة من تحليلات الصور البارامترية من DA D2R BPND التي لها ارتباطات سلبية مع مستويات AG الصيام. حدثت مجموعات ثنائية تشمل المخطط البطني والمخطط الظهري. ...

الارتباطات مع BMI و DA D2R BPND كانت محدودة أكثر بكثير من تلك التي لوحظت مع AG. كان هناك ارتباط إيجابي مع الكتلة الصغيرة التي تنطوي على caudate البطنية الثنائية (20 و 26 voxels ، اليسار واليمين ، على التوالي) (صورة تكميلية 1A) ومنطقة صغيرة في الفص الصدغي الأيسر (33 voxels) على طول تَلَكُض الضمانات (صورة تكميلية 1B). حساسية الانسولينصورة تكميلية 2A و B) كان له ارتباط سلبي مع مجموعة في الرأس الأيسر لل caudate. لم يكن لمستويات الانسولين الصيام أي علاقة في المخطط ولكن كانت مرتبطة بشكل إيجابي مع مجموعة متمركزة حيث يوجد المهاد الظهري الإنسي (صورة تكميلية 3A) ومجموعة أصغر في القشرة المعزولة الصحيحة (صورة تكميلية 3B). ترتبط مستويات الليبتين ارتباطًا إيجابيًا مع DA D2R BPND في منطقة ما تحت المهاد (صورة تكميلية 4A و B) ، والمناطق الثنائية في sulci الجانبية (صورة تكميلية 4C) ، والنسق البطني الأيسر والذاتية (صورة تكميلية 4D).

تحليل عائد الاستثمار للجمعيات بين التدابير الأيضية و DA D2R BP الإقليميةND

جمعيات إقليمية DA D2R BPND أكدت العديد من النتائج من تحليلات التصوير البارامترية كما هو مفصل في جدول تكميلي 1. كانت النتائج الأكثر شمولا مرة أخرى مع مستويات AG. مستويات AG لديها ارتباطات سلبية كبيرة مع D2R BPND في caudate (r = −0.665 ، P = 0.001) ، بوتامين (r = −0.624 ، P = 0.002) ، المخطط الفقري (r = −0.842 ، P <0.001) ، اللوزة (r = −0.569 ، P = 0.006) ، والفصوص الزمنية (r = −0.578 ، P = 0.005). دعمت التحليلات الإقليمية أيضًا روابط إيجابية مع كل من مؤشر كتلة الجسم (BMI)r = 0.603، P = 0.003) ومستويات اللبتين (r = 0.629، P = 0.002) في caudate. العلاقة الإيجابية مع مؤشر كتلة الجسم تكشف أن السمنة ارتبطت بزيادة DA D2R BPND في caudate (يتم تمثيله كـ dot plot in صورة تكميلية 5). كان حساسية الانسولين علاقة سلبية مع D2R BPND في المخطط البطني (r = −0.613 ، P = 0.004). لم يكن لمستويات الأنسولين علاقة ذات دلالة مع أي D2R BP الإقليميةND.

الانحدار متعدد المتغيرات مع DA D2R BP الإقليميةND

بعد التعديل على مؤشر كتلة الجسم ، حافظت مستويات AG فقط على أي ارتباطات مهمة مع توافر المستقبل الإقليمي (الجدول 3) ، في حين أن الانحدار مع حساسية الأنسولين والأنسولين ومستويات اللبتين كانت كلها غير (جدول تكميلي 2). بعد تعديل مؤشر كتلة الجسم ، حافظت مستويات AG على ارتباط سلبي كبير مع DA D2R BPND في المخطط البطني فقط (P <0.001).

الجدول 3 

الانحدار متعدد المتغيرات ل D2R BP الإقليميةND مع مستويات AG الصيام تعديلها لمؤشر كتلة الجسم

الاستنتاجات

النتائج التي توصلنا إليها تكشف عن ارتباطات قوية بين توافر DA D2R والقياسات الأيضية ، بما في ذلك الهرمونات الهرمونية العصبية ، وحساسية الأنسولين ، ومؤشر كتلة الجسم ، والتي تم تأكيدها من خلال تحليلات التصوير البارامترية وتحليل عائد الاستثمار (17). لم تكن النتائج المهمة مع تحليل عائد الاستثمار واسعة النطاق مثل تلك التي لوحظت في تحليلات التصوير البارامترية ؛ ومع ذلك ، لم يكن هذا غير متوقع لأننا قمنا بتعديل الخطأ الأسري في تفسيرنا Pقيم -val لتحليلات عائد الاستثمار. في حين تم الحصول على الارتباطات مع مؤشر كتلة الجسم وجميع المعلمات الأيضية ، كانت أقوى وأكبر الترابط مع مستويات AG.

في المخطط البطني ، ارتبطت حساسية الانسولين بشكل سلبي بتوافر D2R ، بينما لم يكن تركيز تجمعات الأنسولين صامياً. هذه النتائج تتفق مع تقرير سابق أن النشاط العصبي المستحث بالأنسولين في المخطط البطني الغني ب DA يقل في أولئك الذين لديهم مقاومة للأنسولين (22). التأثير السلبي للأنسولين على المكافأة معروف لبعض الوقت (2) ، في حين أن الدراسات الحديثة تثبت أن الإشارة الثانية لرسول insulin تعدل تعبير سطح الخلية للناقل DA (23). على العكس ، يحسن تعزيز الإشارة DA حساسية الأنسولين في القوارض البدينة (24). وعلاوة على ذلك ، في التجارب السريرية ، صياغة سريعة الإصدار من بروموكريبتين ، ناهض DA D2R ، حساسية الأنسولين المحسنة والتحكم في نسبة السكر في الدم في نوع مرض السكري 2 (25). تدعم بياناتنا أن العلاقة بين حساسية الأنسولين وإشارات DA المركزية ذات صلة بالبشر ؛ مزيد من الدراسات ضرورية لتحديد هذه العلاقة.

كل من الليبتين الصائم وتركيزات AG تنبأت بتوافر D2R في المخطط الظهري ، ولكن في اتجاهين متعاكسين. وهذا يتفق مع التأثيرات المعاكسة لليبتين و AG على إشارات DA. على وجه التحديد ، يقلل اللبتين من إطلاق العصبون VTA DA والنواة المتكئة DA (26) ، في حين أن AG يزيد من إطلاق DA DA العصبية والنواة المتكئة DA الإفراج (27). كمقياس توافر DA D2R المستخدم في هذه الدراسة ، [18F] fallypride BPND حساسة لمستويات DA خارج الخلية. الزيادات أو النقصان في مستويات DA خارج الخلية ستنتج انخفاضًا واضحًا أو زيادة في BPNDعلى التوالي (14). منذ اتجاه الجمعيات بين leptin و AG مع D2R BPND تتفق مع تأثير هذه الهرمونات على مستويات DA ، نفترض أن الجمعيات مدفوعة من خلال الاختلافات في مستويات DA خارج الخلية بدلا من الاختلافات في التعبير عن مستويات D2R. هذا من شأنه أن يفسر زيادة توافر D2R مع زيادة مؤشر كتلة الجسم كما رأينا في هذه الدراسة. في الدراسات السابقة قبل السريرية ، أظهرنا أن الفئران يعانون من السمنة المفرطة للبالغين ، مقارنة مع نظرائهم العجاف ، كان لديهم توافر D2R أعلى من المخطط كما تم تقييمه بـ PET و [11C] raclopride (radioligand حساس للتنافس مع DA الذاتية) وانخفاض مستويات D2R كما تم تقييمه بالتصوير الذاتي و [3H] spiperone (طريقة غير حساسة للمنافسة مع DA الذاتية)28). تم تفسير ذلك للإشارة إلى أن الفئران السمينة أظهرت انخفاضًا في إصدار DA وبالتالي انخفاض المنافسة على [11C] raclopride لربط D2R ، مما أدى إلى زيادة الربط المخطط للراديوليجن. هذا يتفق مع النتائج الحالية لدينا. مزيد من الدراسات البشرية ضرورية لتأكيد انخفاض مستويات DA في السمنة.

العلاقة الإيجابية التي لاحظناها بين مؤشر كتلة الجسم و D2R التي تنطوي على المخطط هي عكس النتائج السابقة المبلغ عنها (5,21). ونعتقد أن هذا مرتبط بشروط التصوير ، لا سيما الوقت من اليوم. تم تصوير المشاركين لدينا في الليل بعد 8 بسرعة ، في حين أن البعض الآخر أكمل التصوير في الصباح بشكل أساسي إما مع سرعة قصيرة نسبيًا (الحد الأدنى 2 h) (5) أو بعد صيام بين عشية وضحاها (21). يعتبر الوقت من اليوم مناسبًا لأن DA D2R-neurotransmission وإزالة DA يتغيران بشكل يومي ، كما تفعل السلوكيات المتعلقة بالمكافأة (29). كما يتبع المنظمون العصبيون الغدد الصماء للاعصاب العصبي DA ، بما في ذلك الأنسولين ، اللبتين ، و AG ، الأنماط الإيقاعية ، ويتغير إفرازهم اليومي في السمنة (30). بالإضافة إلى ذلك ، تدعم أهمية الإيقاع اليومي للإشارات DA ، وتعتبر فعالية بروموكريبتين سريعة التحرير لعلاج مرض السكري من النوع 2 مشروطة بإدارة الصباح مما يتسبب في "إعادة ضبط" للإيقاعات المركزية. عند تناولها في الصباح ، تنخفض مستويات الجلوكوز في الدم طوال اليوم على الرغم من الإزالة السريعة للدواء. ومع ذلك ، يستنتج مطورو هذا العامل أن "هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات" لفهم الآلية في البشر (25). في نهاية المطاف ، نفترض أن التصوير في وقت متأخر من اليوم ساهم في نتائجنا "يعكس الاختلافات النسبية في مستويات DA بين الموضوعات السمنة والنحافة. قد تكون هذه النتائج محددة لحالة الصيام. يؤيد التفسير الذي تعكسه بياناتنا الاختلافات في مستويات DA خارج الخلية من قبل اتجاهات من مستويات leptin و AG مع توافر D2R. يتم الإبلاغ عن مستويات منخفضة DA في النماذج الحيوانية من السمنة (28,31) وفي إدمان المخدرات البشرية (32) ، حالة أخرى من عمليات hedonic ضعف. لذلك ، فإن تفسيرنا لمستويات DA المتناقصة مع السمنة يتوافق مع الفرضيات الحالية بأن السمنة هي حالة من تقليل تشوير DA في دوائر المكافأة والدوافع (1).

لم يكن لتركيزات AG أي علاقة ذات دلالة مع وجود DA D2R مستقل عن BMI ، والذي حدث في المخطط الفقري. زيادة مستويات AG قبل وجبات الطعام وتعتبر عاملاً مهمًا في بدء تناول الوجبات عن طريق تعزيز الدافع للبحث عن الطعام (10). يؤيد التصوير العصبي البشري السابق أن المخطط البطني مهم بشكل خاص لتوقع الغذاء وأقل من ذلك بالنسبة لتناول الطعام الفعلي (33). تم صوم المشاركين لدينا ل 8 h قبل التصوير وكانوا على علم بأنهم سوف يأكلون في ختام إجراءات المسح. يتم تقليل مستويات AG في السمنة ، وقد افترض البعض أن انخفاض إشارات AG في السمنة هو خفض منظم مناسب للحد من الشهية (34). ومع ذلك ، فإن الأدلة تدعم AG لديها أدوار أخرى إلى جانب الرغبة في القيادة لأنها ضرورية للقيمة المكافئة للأطعمة الغنية بالدهون (11) وكذلك عن تعاطي المخدرات (12). تفسيرنا أن مستويات AG منخفضة تحدث مع مستويات DA داخلية منخفضة تتوافق مع دور AG في المكافأة. نفترض أنه على الأقل في حالة الصيام ، AG لديها دور مهم في لهجة الدوبامين ، وبالتالي ، مكافأة ، والتي قد تؤهب لحساسية متغيرة لمكافآت الطعام.

وكشفت تحليلات الصور البارامترية اقتران AG مع الفص الصدغي لتكون أكثر تحديدا إلى الفصوص الزمنية الدنيا والأقطاب الزمنية. هذه هي المناطق المتقدمة تطوريا من القشرة المخية الحديثة التي تشارك في مختلف الوظائف المعرفية ، بما في ذلك التكامل الحسي الذاكرة ، التي سبق أن تورطت في السمنة (35) وتعاطي المخدرات (36). القشرة الصدعية السفلية متداخلة مع الإدراك البصري (37) ولكن أيضا يشارك في الشبع (38). الأقطاب الزمنية تشارك في نقل الصفة العاطفية للعديد من المنبهات (39). وبالنظر إلى هذه الوظائف ، من المرجح أن تكون هذه المنطقة ذات أهمية عند مواجهة بيئة من الإشارات الغذائية المفرطة والطعام المستساغ للغاية. ومع ذلك ، بعد تعديل مؤشر كتلة الجسم ، لم يعد الارتباط في الفص الصدغي بين مستويات AG وتوافر D2R مهمًا. مزيد من الدراسات ضرورية لإثبات هذا المنظور.

تتضمن قيود دراستنا حجم العينة الصغير نسبيًا. درسنا الإناث فقط ، في حين شملت تقارير أخرى كل من الذكور والإناث (5,21). أيضًا ، لم نقم بأي تمييز على أساس سلوكيات الأكل ، والتي تم الإبلاغ عنها على أنها ذات صلة بإشارات DA (40). كما ذكرنا أعلاه ، فإننا نفترض أن النتائج التي توصلنا إليها من زيادة توافر D2R تعكس الانخفاض النسبي في مستويات DA خارج الخلية لدى الإناث البدينات في حالة الصيام في وقت متأخر من اليوم. تعتبر الدراسات التي تقيس مستويات DA synaptic ضرورية لتأكيد نتائجنا ، كما هي الدراسات التي تتضمن قياسات اليوم المبكر والمتأخر لإشارات DA.

هنا نحن تقرير العلاقات بين DA D2R - التشوير بوساطة في المخطط و BMI ، حساسية الانسولين ، و leptin الصيام ومستويات AG. نحن نفسر الارتباط الإيجابي مع مؤشر كتلة الجسم لتعكس أنه في حالة الصيام ، قد يكون الإناث البدينات قد خفضت لهجة الدوبامين وهذا قد يكون محددًا حتى وقت متأخر من اليوم. حدثت العلاقة الأقوى بين مستويات AG وتوافر DA D2R في المخطط البطني ، مما يوحي بأن مستويات AG مهمة بشكل خاص في حالة الصيام. هذه النتائج تدعم الاعتراف المتزايد بدور AG في المكافأة والتحفيز. السمنة مقاومة لمعظم العلاجات المتاحة حاليا على الرغم من الأفراد الذين لديهم رغبة عالية لتغيير حالتهم. إن الفهم الأفضل للتفاعلات بين الهرمونات العصبية الصماء التي تنظم تناول الطعام والناقل العصبي DA الدماغي سوف يسهل تطوير طرق علاجية محسنة للسمنة.

شكر وتقدير

تم دعم هذه الدراسة من قبل المعاهد الوطنية للصحة المنح UL1-RR-024975 من المركز الوطني لأبحاث الموارد (جائزة Vanderbilt Clinical and Translational Science) ، DK-20593 من المعهد الوطني للسكري وأمراض الجهاز الهضمي والكلى (NIDDK ، فاندربيلت داء السكري جائزة البحث والتدريب) ، DK-058404 من NIDDK (مركز أبحاث أمراض الجهاز الهضمي فاندربيلت) ، P30-DK-56341 من مركز أبحاث التغذية ومركز السمنة بجامعة واشنطن ، K12-ES-015855 من المعهد الوطني للعلوم الصحية البيئية (فاندربيلت برنامج علماء العلوم الصحية البيئية) إلى JPD ، و DK-70860 من NIDDK إلى NNA

لم يتم الإبلاغ عن أي تضارب مصالح محتمل ذي صلة بهذه المقالة.

حصلت JPD على التمويل ؛ تصور ، وأشرف ، وأشرف على الدراسة ؛ الحصول على البيانات وتحليلها وتفسيرها ؛ وكتب ، منقحة نقدية ، واعتمدت المخطوطة. استحوذت RMK على البيانات وحللتها وفسرتها ونقحت واعتمدت مخطوطة ناقدة. أجرى جيش الدفاع الإسرائيلي تحليلا إحصائيا ونقح واعتمد المنقحة. قامت NDV بتفسير البيانات ونقحت واعتمدت مخطوطة. قامت BWP بتحليل وتفسير البيانات ونقحت واعتمدت مخطوطة ناقدة. قدمت MSA و RL الدعم الفني ونقحت واعتمدت المنقوطة بشكل جيد. PM-S. البيانات المكتسبة ، وقدمت الدعم الإداري ، ونقحت واعتمدت مخطوطة ناقدة. حصلت الوكالة الوطنية على التمويل. تصور ، وأشرف ، وأشرف على الدراسة ؛ تحليل البيانات وتفسيرها ؛ ونقحت واعتمدت المنقحة. JPD و NNA هما الضامنان لهذا العمل ، وبالتالي ، يتمتعان بإمكانية الوصول الكامل إلى جميع البيانات في الدراسة ويتحملان مسؤولية سلامة البيانات ودقة تحليل البيانات.

يود المؤلفون أن يشكروا موظفي مركز أبحاث فاندربيلت السريرية ومارسيا باكلي ، آر إن ، وجوان كايزر ، آر إن ، كلية الطب بجامعة فاندربيلت ، قسم الجراحة ، لدعمهم السريري لهذه الدراسة.

الحواشي

تجربة سريرية ريج. لا. NCT00802204، clinicaltrials.gov.

تحتوي هذه المقالة على بيانات تكميلية عبر الإنترنت على http://care.diabetesjournals.org/lookup/suppl/doi:10.2337/dc11-2250/-/DC1.

تتوفر مجموعة الشرائح تلخيص هذه المقالة عبر الإنترنت.

مراجع حسابات

1. Volkow ND، Wang GJ، Baler RD. المكافأة والدوبامين والسيطرة على تناول الطعام: الآثار المترتبة على السمنة. اتجاهات Cogn Sci 2011 ؛ 15: 37 – 46 [بك المادة الحرة] [مجلات]
2. Figlewicz DP، Benoit SC. الأنسولين ، اللبتين ، ومكافأة الطعام: تحديث 2008. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2009 ؛ 296: R9 – R19 [بك المادة الحرة] [مجلات]
3. د. م. الصغيرة ، جونز-غوتمان م ، داغر ألف. إطعام الدوبامين المستحث بالإفراز في المخطط الظهري يرتبط بتقييم اللذة في متطوعين أصحاء. Neuroimage 2003 ؛ 19: 1709 – 1715 [مجلات]
4. Stice E، Spoor S، Bohon C، Veldhuizen MG، Small DM. علاقة المكافأة من تناول الطعام والمتناول الغذائي المتوقع للبدانة: دراسة التصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي. J Abnorm Psychol 2008 ؛ 117: 924 – 935 [بك المادة الحرة] [مجلات]
5. Wang GJ، Volkow ND، Logan J، et al. دماغين دماغ و السمنة. Lancet 2001 ؛ 357: 354 – 357 [مجلات]
6. Abizaid A. Ghrelin and dopamine: رؤى جديدة حول التنظيم المحيطي للشهية. J Neuroendocrinol 2009 ؛ 21: 787 – 793 [مجلات]
7. كامينغز دي. Ghrelin وتنظيم قصيرة وطويلة الأجل للشهية ووزن الجسم. Physiol Behav 2006 ؛ 89: 71 – 84 [مجلات]
8. Carvelli L، Morón JA، Kahlig KM، et al. PI 3-kinase تنظيم امتصاص الدوبامين. J Neurochem 2002 ؛ 81: 859 – 869 [مجلات]
9. Perry ML، Leinninger GM، Chen R، et al. Leptin يعزز نقل الدوبامين ونشاط التيروزين hydroxylase في النواة المتكئة من الجرذان Sprague-Dawley. J Neurochem 2010 ؛ 114: 666 – 674 [بك المادة الحرة] [مجلات]
10. Castañeda TR، Tong J، Datta R، Culler M، Tschöp MH. جريلين في تنظيم وزن الجسم والتمثيل الغذائي. Front Neuroendocrinol 2010 ؛ 31: 44 – 60 [مجلات]
11. Perello M، Sakata I، Birnbaum S، et al. Ghrelin يزيد من قيمة مكافأة النظام الغذائي عالي الدهون بطريقة تعتمد على orexin. Biol Psychiatry 2010 ؛ 67: 880 – 886 [بك المادة الحرة] [مجلات]
12. Jerlhag E، Egecioglu E، Dickson SL، Engel JA. يثبط عداء مستقبلات غريلين التحفيز الحركي الناجم عن الكوكايين والأمفيتامين ، وإطلاق الدوبامين المتراكم ، وتفضيل المكان المشروط. Psychopharmacology (Berl) 2010 ؛ 211: 415 – 422 [بك المادة الحرة] [مجلات]
13. Dunn JP، Cowan RL، Volkow ND، et al. انخفاض توافر الدوبامين نوع 2 بعد جراحة لعلاج البدانة: النتائج الأولية. Brain Res 2010 ؛ 1350: 123 – 130 [بك المادة الحرة] [مجلات]
14. Riccardi P، Li R، Ansari MS، et al. النزوح الناتج عن الأمفيتامين [18F] fallypride في المناطق المخطط واللاحق في الإنسان. Neuropsychopharmacology 2006 ؛ 31: 1016 – 1026 [مجلات]
15. Beck AT، Steer RA، Ball R، Ranieri W. Comparise of Beck Depression Inventories -IA and -II in the psychiatric outpatients. J Pers قيّم 1996 ؛ 67: 588 – 597 [مجلات]
16. Dalla Man C، Caumo A، Cobelli C. the minimum glucose oral model: تقدير الحساسية للانسولين من اختبار الوجبة. IEEE Trans Biomed Eng 2002 ؛ 49: 419 – 429 [مجلات]
17. Kessler RM، Woodward ND، Riccardi P، et al. مستويات مستقبلات دوبامين D2 في الجسم المخطط ، المهاد ، المادة السوداء ، المناطق الحوفية ، والقشرة الدماغية في موضوعات الشيزوفرينيك. Biol Psychiatry 2009 ؛ 65: 1024 – 1031 [بك المادة الحرة] [مجلات]
18. Lammertsma AA، Bench CJ، Hume SP، et al. مقارنة طرق تحليل السريرية11C] دراسات raclopride. J Cereb Blood Flow Metab 1996 ؛ 16: 42 – 52 [مجلات]
19. Rohde GK، Aldroubi A، Dawant BM. خوارزمية قواعد التكيف على تسجيل صورة nonrigid المكثف القائم على كثافة. IEEE Trans Med Imaging 2003 ؛ 22: 1470 – 1479 [مجلات]
20. Forman SD، Cohen JD، Fitzgerald M، Eddy WF، Mintun MA، Noll DC. تقييم محسن للتنشيط الهام في التصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي (fMRI): استخدام عتبة حجم الكتلة. Magn Reson Med 1995 ؛ 33: 636 – 647 [مجلات]
21. Haltia LT، Rinne JO، Merisaari H، et al. آثار الجلوكوز في الوريد على وظيفة الدوبامين في الدماغ البشري في الجسم الحي. Synapse 2007 ؛ 61: 748 – 756 [مجلات]
22. Anthony K، Reed LJ، Dunn JT، et al. تضييق الاستجابات التي أثارها الأنسولين في شبكات الدماغ التي تتحكم في الشهية ومكافأة مقاومة الأنسولين: الأساس الدماغي لفقدان السيطرة على تناول الطعام في متلازمة التمثيل الغذائي؟ Diabetes 2006 ؛ 55: 2986 – 2992 [مجلات]
23. Lute BJ، Khoshbouei H، Saunders C، et al. تدعم إشارات PI3K تدفق الدوبامين الناتج عن الأمفيتامين. Biochem Biophys Res Commun 2008 ؛ 372: 656 – 661 [بك المادة الحرة] [مجلات]
24. Cincotta AH، Tozzo E، Scislowski PW. علاج Bromocriptine / SKF38393 يخفف السمنة وما يرتبط بها من اختلالات التمثيل الغذائي في الفئران السمنة (ob / ob). Life Sci 1997 ؛ 61: 951 – 956 [مجلات]
25. Scranton R ، Cincotta A. Bromocriptine - صياغة فريدة من ناهض الدوبامين لعلاج مرض السكري من النوع 2. Expert Expert Pharmacother 2010 ؛ 11: 269 – 279 [مجلات]
26. Hommel JD، Trinko R، Sears RM، et al. إشارات مستقبلات الليبتين في الخلايا العصبية الدوبامين الدماغ المتوسط ​​ينظم التغذية. Neuron 2006 ؛ 51: 801 – 810 [مجلات]
27. Jerlhag E، Egecioglu E، Dickson SL، Douhan A، Svensson L، Engel JA. يحفّز [غرلين] إدارة داخل [تيغنتل] مناطق نشاط حركيّة ويزيد [أفركتولر ترنسول] من دوبامين في النواة المتكئة. مدمن Biol 2007 ؛ 12: 6 – 16 [مجلات]
28. Thanos PK، Michaelides M، Piyis YK، Wang GJ، Volkow ND. تقييد الغذاء يزيد بشكل ملحوظ مستقبلات الدوبامين D2 (D2R) في نموذج جرذ السمنة كما تم تقييمه باستخدام تصوير in-vivo muPET ([11C] raclopride) وفي المختبر ([3H] spiperone) autoradiography. Synapse 2008 ؛ 62: 50 – 61 [مجلات]
29. Webb IC، Baltazar RM، Lehman MN، Coolen LM. التفاعلات ثنائية الاتجاه بين النظم اليومية والمكافأة: يتم تقييد الوصول إلى الغذاء على روح متفردة فريدة من نوعها؟ Eur J Neurosci 2009 ؛ 30: 1739 – 1748 [مجلات]
30. Yildiz BO، Suchard MA، Wong ML، McCann SM، Licinio J. Interterations in the dynamics of circulating ghrelin، adiponectin، and leptin in human obesity. Proc Natl Acad Sci USA 2004؛ 101: 10434 – 10439 [بك المادة الحرة] [مجلات]
31. جيجر BM ، Haburcak M ، Avena NM ، Moyer MC ، Hoebel BG ، Pothos EN. عجز في النقل العصبي الدوبامين الميزوبيمبي في السمنة الغذائية للفئران. Neuroscience 2009 ؛ 159: 1193 – 1199 [بك المادة الحرة] [مجلات]
32. Martinez D، Greene K، Broft A، et al. انخفاض مستوى الدوبامين الذاتي في المرضى الذين يعانون من الاعتماد على الكوكايين: النتائج من التصوير PET من مستقبلات D (2) / D (3) بعد استنفاد الدوبامين الحاد. Am J Psychiatry 2009 ؛ 166: 1170 – 1177 [بك المادة الحرة] [مجلات]
33. الصغيرة DM ، Veldhuizen MG ، Felsted J ، ماك YE ، McGlone F. ركائز قابلة للفصل عن chemosensation الغذائية الاستباقية والكمية. Neuron 2008 ؛ 57: 786 – 797 [بك المادة الحرة] [مجلات]
34. بريجس دي ، إنريوري بي جي ، ليموس MB ، كاولي MA ، أندروز زد بي. السمنة الناجمة عن النظام الغذائي يسبب مقاومة ghrelin في الخلايا العصبية NPY / AgRP arcuate. الغدد الصماء 2010 ؛ 151: 4745 – 4755 [مجلات]
35. Gautier JF، Chen K، Salbe AD، et al. استجابات الدماغ التفاضلية للإشباع لدى البدناء والرجال العجاف. Diabetes 2000 ؛ 49: 838 – 846 [مجلات]
36. Breiter HC، Gollub RL، Weisskoff RM، et al. الآثار الحادة للكوكايين على نشاط الدماغ البشري والعاطفة. Neuron 1997 ؛ 19: 591 – 611 [مجلات]
37. Miyashita Y. القشرة الصدعية السفلية: حيث يراعي الإدراك البصري الذاكرة. Annu Rev Neurosci 1993 ؛ 16: 245 – 263 [مجلات]
38. Small DM، Zatorre RJ، Dagher A، Evans AC، Jones-Gotman M. Changes in brain activity related to eat chocolate: from pleasure to aversion. Brain 2001 ؛ 124: 1720 – 1733 [مجلات]
39. Royet JP، Zald D، Versace R، et al. استجابات عاطفية لمثيرات شاذة ومرئية وشعورية ممتعة وغير سارة: دراسة التصوير المقطعي للانبعاث البوزيتروني. J Neurosci 2000 ؛ 20: 7752 – 7759 [مجلات]
40. Wang GJ، Geliebter A، Volkow ND، et al. تعزيز الافراج عن الدوبامين المخطط لها أثناء التحفيز الغذائي في اضطراب الإفراط في الأكل. السمنة (الربيع الفضي) 2011 ؛ 19: 1601 – 1608 [بك المادة الحرة] [مجلات]