انعكاس ضعف نظام الدوبامين استجابة لنظام غذائي عالي الدهون (2013)

ملخص

المُقدّمة

يعتبر الاستهلاك المفرط للمواد الغذائية المستساغة والكثيفة السعرات الحرارية من العوامل الرئيسية التي تسهم في ارتفاع معدلات السمنة في الولايات المتحدة (1). نظرًا لاستهلاك الأطعمة المستساغة غالبًا بعد استيفاء متطلبات الطاقة ، فإن الخصائص المجزية للأطعمة المستساغة قد تتجاوز إشارات الشبع الساكن. تلعب العديد من الناقلات العصبية دوراً في سلوك التغذية (مثل المواد الأفيونية ، الدوبامين ، GABA ، السيروتونين) وكذلك تكامل إشارات العناصر الغذائية الطرفية (مثل اللبتين ، الأنسولين ، الجريلين). إشارات الدوبامين هي وسيط رئيسي في كل من المكافآت الغذائية والسلوك الساعي للحصول على المكافآت ، حيث يرتبط الدوبامين في منطقة ميزوليمبيك / mesocortical بالخصائص المكافئة للغذاء والجنس ومخدرات الإدمان (2). الحاد ، الطعام المستساغ يسبب انفجار الدوبامين في نظام المكافآت المركزي (3,4). مع الاستهلاك المزمن لمكافأة الطعام ، قد يؤدي الإفراج عن الدوبامين المتزايد بمرور الوقت إلى تكيفات مرتبطة بضعف وظيفة المكافأة.

تدعم العديد من خطوط الأدلة فرضية تغيير وظيفة الدوبامين في السمنة. كشفت دراسات التصوير البشري عن تفعيل فاقع في مناطق المكافآت للمرضى الذين يعانون من السمنة المفرطة أثناء تناول محلول مستساغ للغاية (اللبن) (5). ارتبط رد المكافأة الصريح بتوفر مستقبلات الدوبامين في المخ أقل. في الواقع ، تم ربط الطفرات في مستقبلات الدوبامين البشرية D2 بكل من السمنة والإدمان (6). يتم التحكم بشكل كبير في محتوى الدوبامين في المشبك بواسطة امتصاص ناقل الدوبامين (DAT). ترتبط مستويات نقل الدوبامين سلبًا بمؤشر كتلة الجسم كما ترتبط المتغيرات الوراثية لـ DAT بالسمنة (7,8). أظهرت النماذج الحيوانية للسمنة انخفاضًا في الدوبامين القاعدي خارج الخلوي وقلل من انتقال العصبي الدوبامين في النواة المتكئة والمنطقة tegmental البطنية (9,10,11). يشير الانخفاض في الجينات المرتبطة بالدوبامين بعد اتباع نظام غذائي عالي الدهون (HF) المزمن إلى انخفاض الإشارة في مناطق المكافآت (12, 13,14,15). هذا النقص في نشاط الدوبامين بعد اتباع نظام غذائي مزمن يحتوي على نسبة عالية من الدهون قد يقلل من حساسية المكافآت الطبيعية ويسهل الاستهلاك المفرط وزيادة الوزن.

تعد الحياة المبكرة فترة حرجة في نمو المخ ، ويمكن أن تؤثر البيئة الغذائية المبكرة على مسارات المخ التي تتحكم في تناول الطعام واستقلاب الطاقة. أدى التعرض المبكر للفئران إلى اتباع نظام غذائي غني بالدهون لمدة لا تزيد عن أسبوع واحد على تغيير السعرات الحرارية البالغة والتعبير عن جزيئات الإشارة المرتبطة بالدوبامين (16). علاوة على ذلك ، فإن التغذية المبكرة بعد الولادة على الفئران ، مدفوعة بعدد صغير من القمامة في جميع أنحاء الرضاعة ، يؤهب النسل لسمنة البلوغ عن طريق تغيير التطور تحت المهاد (17). في حين أنه من الواضح أن التغذية المبكرة للحياة يمكن أن تؤثر على نمو المخ ومخاطر السمنة ، لا يُعرف سوى القليل عن الدوام النسبي لهذه التغييرات في جميع مراحل العمر. بالإضافة إلى ذلك ، أجريت دراسات سابقة على الحيوانات الذكور ولكن نادراً ما تمت دراسة الإناث في هذا السياق. تحقيقا لهذه الغايات ، تمت دراسة كل من الفئران من الذكور والإناث من أجل التغييرات في التعبير الجيني والتمثيل الغذائي للدوبامين بعد أن كانوا يعانون من السمنة المفرطة في الحياة المبكرة من خلال الاستهلاك المزمن لنظام غذائي HF من الولادة وحتى أسابيع 8 من العمر. كما تم تقييم نظام الدوبامين 4 أسابيع بعد إزالة النظام الغذائي HF ، لفحص ما إذا كانت التغييرات استمرت أو عكسها.

الأساليب والإجراءات

النتائج

كان لدى الفئران إمكانية الوصول المستمر إلى نظام غذائي للتحكم (التحكم) أو نظام غذائي عالي الدهون بنسبة 60 ٪ (HFD) حتى عمر 12 أسبوعًا. في عمر 12 أسبوعًا ، تم وضع نصف الحيوانات التي تتغذى على HF على طعام المنزل لمدة 4 أسابيع (HF + الانتعاش). في كل من الذكور والإناث ، كانت حيوانات HFD (الدوائر) أثقل من المجموعة الضابطة بدءًا من عمر 9 أسابيع (p <.05) وظلت أثقل من المجموعة الضابطة طوال فترة الاسترداد (الشكل التكميلي 1).

كانت تدار اختبارات تفضيل السكروز والسكرين لتقييم استجابة الحيوانات لمحفزات مجزية طبيعية وغير مغذية. تم تغيير تفضيل السكروز ولكن ليس تفضيل السكرين بعد التعرض لنظام غذائي عالي الكثافة وعاد إلى مستوياته الطبيعية بعد تعافي HFD في الذكور والإناث. كشفت ANOVA في اتجاه واحد تفضيل السكروز انخفض بشكل ملحوظ في الذكور (الشكل. 1A) وتتجه نحو انخفاض في الإناث (الشكل. 1B) بعد التعرض لـ HFD (F (2,16،4.82) = 05، p <.2,16؛ F (5.41،06) = XNUMX، p <.XNUMX على التوالي). بعد إزالة HFD ، تم تطبيع هذا السلوك ولم يعد تفضيل السكروز مختلفًا عن الضوابط. لم يتم تغيير تفضيل السكرين في أي من الذكور (الشكل. 1C) أو الإناث (الشكل. 1D) نتيجة للتعرض HFD.

 

الشكل 1

يتم تغيير تفضيل السكروز وليس تفضيل السكرين بعد التعرض لنظام غذائي غني بالدهون (HFD) ويعود إلى مستويات التحكم بعد انتعاش HFD في الذكور والإناث

نظرًا لأن الدوبامين هو منظم رئيسي لسلوك المكافأة ، فقد تم فحص التعبير الجيني المرتبط بالدوبامين في دارات المكافأة من مجموعة منفصلة من الذكور والإناث بعد أسابيع 12 على HFD ، وفي مجموعة إضافية ، بعد تعافي 4 أسابيع من HFD. الجدول 1 يلخص أنماط التعبير الجيني والتحليل الإحصائي في VTA ، PFC و NAc. في VTA ، تم قياس ثلاثة جينات مهمة في تنظيم مستويات الدوبامين في المحطات متشابك: الكاتيكولامين ميثيل ترانسفيراز (COMT) المشاركة في تعطيل الناقلات العصبية للكاتيكولامينات ؛ ناقل الدوبامين (DAT) ، مضخة تمدد الغشاء التي تقوم بمسح الدوبامين من المشابك ، وتيروزين هيدروكسيلاز (TH) ، وهو إنزيم الحد من المعدل لتخليق الدوبامين. تم تحديد قيم التغيير المطوية لكل مجموعة باستخدام عناصر التحكم المطابقة القديمة (على سبيل المثال ، يتم تعيين كلتا نقطتي التحكم على 1 ، وللتوضيح فقط يتم التحكم في HFD على الرسم البياني). كشف اختبار t للطالب (n = 5 / group) في VTA الذكور أن COMT و DAT و TH mRNA انخفض بشكل كبير بسبب التعرض HFD (الشكل 2A) وعاد إلى أو تجاوز مستويات التحكم بعد فترة نقاهة خارج النظام الغذائي (HF + recovery).

 

الشكل 2

اتباع نظام غذائي عالي الدهون مزمن (HFD) والانتعاش بعد HFD يغير التعبير الجيني المرتبط بالدوبامين في الذكور والإناث

 

الجدول 1

ملخص التعبير الجيني والإحصاء في الذكور

في PFC و NAC ، تم فحص الجينات المهمة لإشارة الدوبامين ودوران الدوبامين (n = 5 / group): COMT؛ البروتين الفوسفاتيز 1 الوحدة التنظيمية 1B (DARPP-32) ، وهو بروتين يشير إلى أسفل تيار ينظمه تحفيز المستقبلات ؛ مستقبلات الدوبامين D1 (DRD1) ، مستقبلات G- البروتين بعد المشبكي والتي تحفز cyclase أدينيليل ؛ ومستقبلات الدوبامين D2 (DRD2) ، مستقبلات G- البروتين بعد المشبكي والتي تمنع cyclase أدينيليل. في الذكور PFC (الشكل. 2B) ، تم زيادة DARPP-32 ، بينما انخفض DRD1 ، و DRD2 بعد التعرض HFD ، واستمرت هذه التغييرات بعد إزالة HFD (على الرغم من أن الزيادة في DARPP-32 mRNA لم تكن موثوقة إحصائياً). في الذكور NAC (الشكل. 2C) ، COMT ، DRD1 ، و DRD2 انخفضت بسبب التعرض HFD ، وظلت أقل من مستويات التحكم بعد إزالة HFD. تمت زيادة مستويات DARPP-32 بواسطة HFD ، ولكن انخفضت بشكل كبير من عناصر التحكم بعد أسابيع 4 من HFD.

تم فحص مناطق الدماغ والجينات نفسها في الفئران الإناث (ن = 5 / المجموعة). كما هو موضح في الجدول 2، لوحظت فروق ذات دلالة إحصائية في نمط التعبير الجيني استجابةً للـ HFD ، وكذلك للشفاء من النظام الغذائي. على غرار الذكور ، في VTA ، انخفضت مستويات مرنا من COMT ، و TH بشكل كبير بعد التعرض HFD (الشكل 2D). ومع ذلك ، على عكس الذكور ، استمرت هذه التغييرات بعد إزالة HFD. علاوة على ذلك ، في المعارضة المباشرة للنمط الذي لوحظ في الذكور ، زاد التعرض HFD تعبير DAT مرنا في VTA في الإناث ، وبعد إزالة مستويات HFD كانت أقل من الضوابط المتطابقة مع تقدم العمر. في PFC ، تأثر DARPP-32 فقط بـ HFD المزمن ، مع زيادة كبيرة في مستويات الرنا الريباسي بعد 12 الأسبوع HFD ، والعودة إلى مستويات التحكم بعد إزالة HFD. انخفض كل من COMT و D1R mRNA بشكل ملحوظ بعد أسابيع 4 من HFD. في الإناث NAC ، انخفض كل من COMT و DRD1 و DRD2 بعد تعرض HFD (شكل 2F). تعافى DRD1 و DRD2 للسيطرة على مستويات بعد إزالة النظام الغذائي ، في حين بقي COMT ظلت مستويات انخفضت بشكل ملحوظ بعد الانتعاش 4wk.

 

الجدول 2

ملخص التعبير الجيني والإحصائيات في الإناث

بالنظر إلى الانخفاض المستمر في التعبير الجيني للجينات المنظمة للدوبامين في VTA ، تم تقدير كمية مستقلبات الدوبامين والدوبامين في المناطق التي تتلقى إسقاطات من VTA و PFC و NAC. الشكل 3 يظهر الدوبامين (DA) ومستقلب الدوبامين (DOPAC) من PFC و NAC في الذكور (الشكل. 3A ، 3C) والإناث (الشكل. 3B ، 3D). في الذكور ، أنتجت التعرض لل HFD انخفاض في مستويات الدوبامين في PFC (الشكل. 3A) و NAC (الشكل 3C) (F (2,13،3.95) = 2,18؛ F (3.536،05) = 2,12، p <.3.85) ، والتي تم استردادها بعد إزالة HFD فقط في NAC. زاد معدل دوران الدوبامين (DOPAC: DA) في الذكور PFC (F (05،2,17) = 4.69 ، p <.05) و NAC (F (XNUMX،XNUMX) = XNUMX ، p <.XNUMX). في المقابل ، كان تأثير HFD على DA و DOPAC في الإناث مختلفًا نوعيًا عن تأثير الذكور. في PFC ، لم يؤثر HFD على مستويات DA أو DOPAC. في NAc ، انخفضت مستويات DA في الحيوانات التي تتغذى على HFD وظلت تنخفض حتى بعد إزالة HFD (الشكل. 3D، ف (2,23،4.79) = 05 ، ف <.2,23). لم تتغير مستويات DOPAC في NAc للإناث ، مما أدى إلى زيادة معدل دوران DA (نسبة DOPAC: DA) (F (7.00،01) = XNUMX ، p <.XNUMX).

 

الشكل 3

انخفاض في مستويات الدوبامين في PFC و NAC بعد HFD من الولادة والشفاء المختلط بعد إزالة HFD

بالنظر إلى أنه يمكن تنظيم نسخ DAT عن طريق مثيلة الحمض النووي التفاضلي ومراقبة فرق جنس ملحوظ في التعبير عن DAT في VTA ، تم فحص مثيلة الحمض النووي في منطقة المروج DAT. في الشكل 4A ، 4C يتم تقديم التعبير الجيني DAT في VTA مرة أخرى من أجل الوضوح (مأخوذ من التين 2A و 2D). تم زيادة مثيلة المروج DAT بشكل ملحوظ في الذكور (الشكل. 4B) بعد HFD والعودة إلى مستويات التحكم في HFD + ذكور الانتعاش (F (2,11،23.64) = 01 ، p <.5). في الإناث ، اتجهت مثيلة محفز DAT نحو الانخفاض في حيوانات HFD (D) وانخفضت بشكل ملحوظ في الإناث HFD + الانتعاش (الشكل 2,12D ، F (5.70 ، 05) = XNUMX ، ف <.XNUMX).

 

الشكل 4

التغييرات في حالة مثيلة الحمض النووي من DAT المروج التغييرات الموازية في التعبير الجيني في VTA

لتقييم ما إذا كانت إزالة HFD في فترة الاستشفاء عبارة عن ضغوط ، تم أخذ مستويات الكورتيكوستيرون في البلازما الأساسية (UG / dl) تحت السيطرة ، HFD المكشوفة (أسابيع 12) ، HFD + 1wk recovery و HFD + 4wk /مجموعة، الشكل التكميلي 2). كشفت ANOVA أحادية الاتجاه عن عدم وجود فروق ذات دلالة إحصائية بين المجموعات في الحيوانات الذكرية (F (3,16) = 3.21، ns).

مناقشة

تم استخدام الاستهلاك المزمن لنظام غذائي عالي الدهون (HFD) في بداية العمر لتأسيس السمنة الناجمة عن النظام الغذائي في الفئران. الفئران المعروضة انخفضت تفضيلات السكروز وأدلة انخفاض نغمة الدوبامين في مناطق المكافأة من الدماغ. بعد أسابيع 4 من HFD ، تطبيع تفضيلات السكروز في كل من الذكور والإناث ، ومع ذلك ، استمرت بعض التغييرات التعبير الجيني الدوبامين. توفر هذه التجارب معطيات جديدة مهمة تصف تأثير مرض التهاب الكبد المزمن (HFD) المزمن على نظام مكافآت الدماغ ، وتسليط الضوء على القدرة على الشفاء والاختلافات الجنسية الرئيسية بين الفئران من الذكور والإناث.

في HFD تغذية الحيوانات ، لوحظ تفضيل انخفاض السكروز ، والتي انعكست بعد فترة نقاهة. تمديد هذه النتائج تقريرنا السابق عن تناول HFD يقود تفضيل سكروز مخفض (23) من خلال إظهار أن هذا يمكن أن يحدث مع مدة أقصر من التعرض للـ HFD (أسابيع 12 مقابل أسابيع 22) ، والأهم من ذلك ، أن الاستجابة تتعافى في غياب HFD. أظهرت الفئران الأنثى نفس أنماط الاستجابة مثل الذكور. تتوافق هذه النتائج مع غيرها في الأدبيات التي أظهرت من خلال إدراج مجموعة تغذية زوجية أن HFD المزمن ، وليس السمنة في حد ذاتها ، تخفف من استجابة السكروز في مهمة فعالة (24). وبالمثل ، في الدراسة الحالية ، تعافى تفضيل السكروز بعد أسابيع 4 من HFD ، في حين بقي وزن الجسم مرتفعًا بشكل كبير ، مما يدعم الاستنتاج بأن انخفاض تفضيلات السكروز كان مدفوعًا بالتعرض HFD وليس زيادة وزن الجسم المصاحب. كان من المثير للاهتمام بشكل خاص أنه لم يكن هناك تغيير في تفضيل السكرين. هذا قد يشير إلى أن HFD المزمن يؤثر بشكل مختلف على الاستجابة إلى المكافآت الحلوة من السعرات الحرارية وغير السعرات الحرارية. لقد ثبت أن تأثيرات ما بعد الابتلاع تؤثر على التفضيل بشكل مستقل عن الاستساغة ، حيث إن تناول السكروز قد أظهر أنه يحفز إطلاق الدوبامين في الفئران القاضية بمستقبلات الذوق "الحلوة".25) ، القيمة الغذائية مطلوبة للمكافأة والتعزيز (26) وقد تم تحديد مسارات الاستشعار الأيضية المستقلة عن الذوق في ذبابة الفاكهة (27). السكرين أحلى بكثير من السكروز ، لذلك بذلت جهود لإيجاد معادلة في الحلاوة (عادة 4 – 10x تركيز أعلى من السكروز)26)) ومع ذلك كان التفضيل العام للسكرين أقل من ذلك بالنسبة للسكروز في هذه الحيوانات. لذلك ، قد يكون التفسير البديل هو أن HFD أثرت بشكل تفضيلي على تفضيلات السكروز لأنها كانت مجزية نسبيًا أكثر من السكرين (مكافأة عالية مقابل منخفضة القيمة) ، على الرغم من أن الحيوانات ما زالت تبرز تفضيلًا قويًا للسكارين (~ 75 – 80٪ prefence for saccharin مقارنة إلى ~ 85 - 90٪ تفضيل للسكروز).

وعموما ، انخفض التعبير الجيني الدوبامين في VTA ، NAc و PFC في الفئران الذكور بعد HFD المزمن. هذه النتائج تتفق مع الدراسات الأخرى التي لوحظت انخفاض في الجينات المرتبطة الدوبامين استجابة ل HFD (12,13,15). لوحظ انخفاض في تعبير مستقبل الدوبامين D2 ووظيفته في دراسات التصوير البشري (5, 28) ونماذج السمنة القوارض (14, 29). يقلل انخفاض إشارات الدوبامين من الحساسية للمكافآت الطبيعية ، وبالتالي قد يسهل الاستهلاك المفرط المستمر للأطعمة المستساغة وزيادة الوزن (30,31). علاوة على ذلك ، يُعرف توازن الدوبامين المعطل الناتج عن انخفاض تعبير سطح DAT في زيادة تناول نظام غذائي غني بالدهون (32). شوهد استثناء لهذا النمط مع DARPP-32 ، وهو بروتين فسفوبروتين مضبوط بواسطة AMP ودوري ، زاد بعد HFD في NAc و PFC. يلعب DARPP-32 دورًا رئيسيًا في دمج مجموعة متنوعة من الاستجابات الكيميائية الحيوية والسلوكية التي يتحكم فيها الدوبامين. قد يكون أن تنظيم DARPP-32 كان تعويضيًا استجابة للوائح المزمنة لأسفل لـ D1R. في نموذج مشابه (12 wk HFD في الفئران) ، اتضح أن تنظيم أسفل D1R تقابله زيادة في الفسفرة من DARPP-32 في NAc (33).

درست دراسات قليلة القدرة على استعادة هذه التغييرات بعد إزالة HFD. ومع ذلك ، في تقريرين حديثين ، استمرت تغييرات التعبير الجيني وعيوب نظام المكافآت بعد فترة سحب قصيرة (14 – 18d) (13, 14). في المقابل ، أظهرت الدراسات التي أجريت على المرضى الذين يعانون من السمنة المفرطة قبل وبعد عملية جراحية في المعدة انعكاسًا للتغيرات الدوبامينية بعد فترة أطول من فقدان الوزن (34). في الذكور ، يختلف نمط الشفاء من منطقة الدماغ. في VTA ، تم تطبيع كل الانخفاضات المرصودة في COMT و DAT و TH مع إزالة HFD. في المقابل ، فإن جميع التغييرات التعبير الجيني لوحظ في NAc و PFC لم تطبيع. في الدراسة الحالية ، أدى HFD المزمن إلى زيادة كبيرة في الوزن وبعد أسابيع 4 من النظام الغذائي ، كانت الحيوانات لا تزال أثقل بكثير من الضوابط. لذلك ، فإن التغييرات الأيضية والهرمونية اللاحقة المصاحبة للسمنة (على سبيل المثال ، زيادة هرمون الليبتين والأديبوكينات المرتفعة) لا تزال موجودة على الأرجح في أسابيع 4 من النظام الغذائي. لذلك ، فإن التغييرات في التعبير الجيني التي تم تطبيعها (على سبيل المثال ، في VTA) قد تكون مدفوعة أساسًا بواسطة HFD ، في حين أن التغييرات التي تم الحفاظ عليها (في NAc و PFC) قد تكون أكثر ارتباطًا بالسمنة. الحفاظ على فقدان الوزن عن طريق اتباع نظام غذائي منخفض بشكل مميز (مع 67٪ (35) إلى 80٪ (36) من المرضى استعادة الوزن المفقود). إن استمرار تغييرات التعبير الجيني في مناطق المكافآت قد يكون مهمًا في تفسير هذا الحدوث الشائع جزئيًا. من المهم أيضًا ملاحظة أن تغييرات التعبير السلوكي والجيني المرصودة لا يحتمل أن تكون ناتجة عن الإجهاد المرتبط بتغيير النظم الغذائية ، حيث لم تكن هناك تغييرات كبيرة في مستويات الكورتيكوستيرون في البلازما القاعدية على HFD أو بعد استعادة 1wk أو 4wk.

تم الكشف عن اختلافات مثيرة للاهتمام بين الجنسين ، سواء في الاستجابة لل HFD المزمن ، وكذلك استجابة لإزالة النظام الغذائي. كانت الإناث مماثلة للذكور في إظهار انخفاض عام في الجينات المرتبطة بالدوبامين والتي من المتوقع أن تنخفض في نشاط DA ، وخاصة في VTA و NAc. كان أحد الفرق الجنسي الجدير بالملاحظة الزيادة في التعبير DAT مرنا في VTA الإناث بعد HFD. هذا الاختلاف في التعبير الجيني ، إلى جانب انخفاض مماثل في التعبير الجيني TH في كلا الجنسين ، قد يشير إلى اختلافات كبيرة في النقل العصبي الدوبامين داخل NAc ، سواء في نهاية التعرض HFD وكذلك بعد فترة الشفاء. زيادة التقدير للأهمية الوظيفية لهذه الاختلافات هو التركيز المهم للبحث في المستقبل.

بالإضافة إلى ذلك ، في حين أن النقصان COMT و TH تعافيا في VTA الذكري ، استمرت هذه النقصات في الإناث بعد 4-week من HFD. لم يتحدد بعد ما إذا كانت هذه الاختلافات ستنعكس مع قضاء وقت أطول خارج النظام الغذائي ، ومع ذلك ، فإنه يدعم الاستنتاج بأن الإناث ، على الأقل أبطأ من الشفاء ، إذا تعافين على الإطلاق. علاوة على ذلك ، كانت تغييرات التعبير الجيني لـ D1R و D2R في NAc و PFC مختلفة تمامًا بين الذكور والإناث. في الذكور ، كان هناك انخفاض عام في التعبير الجيني في كل من المناطق التي استمرت إلى حد كبير بعد إزالة النظام الغذائي. في الإناث ، انخفض D1R و D2R في NAc ثم تعافيا ، ولكن لم يكن هناك تأثير HFD على مستقبلات الدوبامين في PFC. في الدراسات الحالية ، تم التضحية بالحيوان الأنثوي دون حساب مرحلة التمزق. بينما من المعروف أن بعض نقاط النهاية المرصودة تتباين عبر دورة الحمضيات ، إلا أن الحيوانات في هذه الدراسة لم تظهر زيادة في التباين عبر نقاط النهاية ، خاصةً عند مقارنتها بتأثير التلاعب بالنظام الغذائي.

لاستكمال نتائج التعبير الجيني ، تم قياس الدوبامين في مناطق الإسقاط الأولية في VTA ، أي PFC و NAc. تميل مستويات الدوبامين إلى التغييرات الموازية التي شوهدت في TH مرنا في VTA. في NAc لكل من الذكور والإناث ، انخفضت مستويات DA استجابة لنظام غذائي HFD ؛ استجابة التي تعافى في الذكور ، ولكن ليس في الإناث. في الـ PFC ، انخفضت مستويات الدوبامين أيضًا بواسطة HFD ، ومع ذلك ، لم يكن هناك استرداد من النظام الغذائي في الـ PFC. بالإضافة إلى ذلك ، كان لدى الإناث مستويات أقل من الدوبامين في قشرة الفص الجبهي مقارنة بالذكور. الاختلافات بين الجنسين في تعبير DAT ووظيفتها معروفة جيدًا في الأدب ، حيث أظهرت الإناث زيادة في تعبير DAT (37) والوظيفة (38) ، وهذه الاختلافات قد تسهم في مستويات أساسية مختلفة من الدوبامين بين الذكور والإناث. فحص DOPAC: نسبة DA هي مفيدة أيضا. زيادة في هذه النسبة قد تعكس استجابة تعويضية مدفوعة النقص في DA. سوف تضيء الأهمية الوظيفية طويلة الأجل لهذه التغييرات في استقلاب الدوبامين عن طريق قياس التغييرات في إطلاق الدوبامين باستخدام في الجسم الحي microdialysis.

علاوة على ذلك ، تحدد هذه البيانات التنظيم الديناميكي لمثيل الحامض النووي داخل مروج جينات DAT ، وخاصة عند الذكور. لقد أثبتنا مؤخرًا أن تعبير DAT يمكن تنظيمه ديناميكيًا بواسطة مثيل الحمض النووي التفاضلي استجابةً ل HFD (12) ، وهذا يرتبط زيادة مثيلة المروج DAT مع انخفاض في التعبير الجيني. هنا نحدد مرونة هذه الاستجابة ، حيث أن مثيلة الحمض النووي (وقل التعبير من الرنا المرسال) في الذكور تنعكس عند إزالة HFD. يمثل تنظيم الجينات اللاجينية ، على سبيل المثال من خلال التغييرات في مثيلة الحمض النووي ، طريقًا تستطيع من خلالها الكائنات الحية التكيف بسهولة مع التحديات البيئية. يمكن الحفاظ على العلامات اللاجينية عبر العمر الافتراضي (39) ، وفي الخلايا الجذعية الجنينية المستنبتة ، لوحظت أنماط عكسية ومستمرة من مثيلة DNA التفاضلية استجابة للظروف البيئية المتغيرة (40). هذه البيانات هي أول من يثبت في الجسم الحي نمط مثيلة ديناميكي يتغير مع وجود أو عدم وجود تحد بيئي. كان ملحوظا أن هذا النمط نفسه لم يلاحظ في الإناث. في حين أن الاستجابة الأولية ل HFD كانت كما هو متوقع (انخفاض مثيلة الحمض النووي مما أدى إلى زيادة التعبير الجيني) ، لم يتم الحفاظ على هذا النمط طوال فترة الاسترداد. هذا يشير إلى أن مثيلة الحمض النووي والتعبير الجيني قد يصبحان غير مرتبطين خلال الأسابيع الأربعة التي تقطع HFD أو أنه قد يوحي بأن DAT mRNA يتم تنظيمها بوسائل أخرى في الإناث.

في الذكور ، فإن تفضيلات السكروز ، التعبير الجيني المرتبط بـ DA في VTA ، والدوبامين في NAc يتبعان نمطًا ثابتًا من القمع استجابةً للـ HFD المزمن الذي يتعافى بعد إزالة النظام الغذائي. ومن المثير للاهتمام ، في حين أن الاستجابات السلوكية للسكروز متشابهة في الإناث ، يظهر كل من نمط التعبير الجيني ومستويات الدوبامين NAc نقصًا في الشفاء عند إزالة HFD. تتأثر السلوكيات المرتبطة بالمكافآت بشكل واضح بنظم ناقل عصبي إضافية مثل المواد الأفيونية ، وربما في الإناث ، ترتبط الاستجابة السلوكية للسكروز بشكل أكبر بالتغيرات في المواد الأفيونية. بشكل عام ، تشير البيانات الحالية إلى أن الاختلافات بين الجنسين في كل من الاستجابة الأولية للـ HFD ، وكذلك للشفاء بعد إزالة HFD ، فيما يتعلق بالتعبير الجيني المرتبط بالدوبامين ، تمثل اتجاهًا مهمًا للبحث المستقبلي الموجه إلى كيفية تناول الاستهلاك المزمن لل HFD يؤثر على نظام مكافأة الدماغ. والجدير بالذكر أن هذه البيانات تحدد مرونة كبيرة في استجابة الدوبامين إلى HFD ، مما يشير إلى أنه على الرغم من أن الآثار السلبية لاستهلاك HFD المزمن و / أو السمنة كبيرة ، فإن احتمال الشفاء موجود.

المواد التكميلية

شكر وتقدير

الحواشي

مراجع حسابات