تناول السكروز يقلل من توافر مستقبلات الأفيون والدوبامين D2 / 3 في دماغ الخنزير (2020)

الإفراط في تناول السكروز يثير الرغبة الشبيهة بالإدمان التي قد تدعم وباء السمنة. تعمل المواد الأفيونية والدوبامين على التوسط في التأثيرات المجزية لعقاقير الإساءة والمكافآت الطبيعية من المنبهات مثل الطعام المستساغ. لقد بحثنا في آثار السكروز باستخدام التصوير المقطعي المحوسب باستخدام [¹¹C] كارفنتانيل (ناهض مستقبلات الأفيون) و [¹¹C] raclopride (مضادات مستقبلات الدوبامين D2 / 3) في سبعة أنسجة صغيرة من غوتنغن مخدر. ثم منحنا minipigs الوصول إلى محلول السكروز لمدة ساعة واحدة في 12 يومًا متتاليًا وأجري التصوير مرة أخرى بعد 24 ساعة من وصول السكروز النهائي. في عينة أصغر من خمسة minipigs ، أجرينا [إضافية¹¹C] كارفنتانيل جلسة PET بعد التعرض السكروز الأول. حسبنا إمكانات ملزم فوكسل (BP_ND) استخدام المخيخ كمنطقة ملزمة غير قابلة للاستبدال ، وتحليل الاختلافات مع رسم الخرائط الإحصائية غير البارامترية ، وإجراء تحليل إقليمي. بعد 12 يوما من وصول السكروز ، BP_ND من كلا المستكشفين قد انخفض بشكل كبير في المخطط ، النواة المتكئة ، المهاد ، اللوزة ، القشرة الحزامية والقشرة قبل الجبهية ، بما يتماشى مع التنظيم السفلي لكثافات المستقبلات. بعد تعرض واحد للسكروز ، وجدنا انخفاض الارتباط بـ [¹¹C] carfentanil في النواة تتكثف والقشرة الحزامية ، بما يتفق مع إطلاق المواد الأفيونية. انخفاض توافر مستقبلات الأفيونيات والدوبامين قد يفسر احتمال الإدمان المرتبطة بتناول السكروز.

خمسة في المئة من سكان العالم يعانون من السمنة المفرطة¹. باعتبارها سمة مميزة لمتلازمة التمثيل الغذائي ، ترتبط السمنة بمرض السكري من النوع 2 ، وأمراض القلب والأوعية الدموية ، ومشاكل الجهاز التنفسي ، وخطر الاكتئاب وربما الخرف². أدى الاستهلاك المتزايد للأغذية الكثيفة الطاقة إلى المبالغة في التمييز الفسيولوجي بين الجوع المتجانس الذي يتبع الحرمان من الطعام ، والجوع المتهيج ، أو "الشغف" ، الذي يحدث في غياب الحرمان^3,4. نظرًا لأن تنظيم التماثل السرطاني وحده لا يمكن أن يفسر الارتفاع الحالي في السمنة ، فمن الضروري اختبار التأثير على آليات المخ في الثواب والمتعة لخصائص الإدمان على الطعام المستساغ للغاية.

يرتبط استهلاك السكروز بالسمنة ، ويعتبر السكروز مادة إدمانية بشكل متزايد⁵. تتعارض بعض النتائج مع هذا الادعاء بسبب الصعوبات في فصل استهلاك الأغذية غير المستساغة عن استجابات الطعام المتمايزة ، وفي تحديد المكون المسبب للإدمان في الأغذية المصنعة ، وكذلك الآليات المختلفة التي يغير بها الطعام دارات الدماغ عبر مسارات طبيعية⁶. ومع ذلك ، في سياقات محددة ، فإن تناول السكروز يحث على المكافأة والشغف ، مقارنة بحجم تلك التي تسببها العقاقير التي تسبب الإدمان ، والتي تؤدي إلى الاستهلاك المفرط والسمنة في نهاية المطاف^6,7.

يرتبط الجوع بـ "الرغبة" المرتبطة ارتباطًا وثيقًا بآثار النقل العصبي الدوباميني في عدد من ظروف المكافأة⁸، ولكن يبقى من غير الواضح كيف يتم تحوير عمل الدوبامين (DA) استجابة للأكل القهري. يرتبط استهلاك الطعام المستساغة بـ "الإعجاب" ، بوساطة في المقام الأول عن طريق نظام الأفيون الداخلي ، وخاصة مستقبلات الأفيونيات (μOR)^9,10، والتي يمكن أن تعزز الاستهلاك الزائد عند تحريرها. في هذا التقرير ، نقوم باختبار الادعاء بأن السكروز يؤدي إلى إطلاق الأفيونيات والدوبامين مما يقلل من توافر مستقبلات μOR و DA D2 / 3. التوافر هو مؤشر لعدد المستقبلات غير المشغولة المتاحة لربط التتبع ، ومن حيث المبدأ ، لا يميز بين كثافة الارتباط ويجند المستقبلات¹¹.

تعتمد بداية تناول الطعام القهري على عوامل متعددة ، وتثير الدراسات السببية في البشر قضايا أخلاقية. لذلك تركز معظم الدراسات على سلوك التغذية لدى الفئران¹². على الرغم من أن الفئران لها "سن حلوة" ، إلا أن آلياتها التماثلية الهامة لزيادة الوزن والتمثيل الغذائي ونوع تراكم الدهون ، تختلف اختلافًا كبيرًا عن تلك الموجودة لدى البشر. غوتينجن minipig هو حيوان كبير النهمة ولديه دماغ متطور متطور ، والذي يمكن تصويره بدقة كافية. في المناطق القشرية القشرية والجبهة محددة جيدا¹³ تمكين ترجمة أكثر مباشرة لوظيفة الدماغ البشري. هنا ، نستخدم التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET) للتصوير في الجسم الحي توفر andOR و DA D2 / 3 في نموذج minipig للتعرض للسكروز دون المزمنة. في عينة أصغر ، درسنا التأثيرات الفورية على شغل μOR بعد التعرض الأول للسكروز. أخيرًا ، قمنا باختبار العلاقة بين التغييرات في توافر المستقبلات لجهازي التتبع.

متوسط ​​خرائط حدودي من [¹¹C] carfentanil و [¹¹C] raclopride ملزمة المحتملة (BP_ND) تظهر في الشكل. 1. لتحليل التغييرات التي تحدث بعد تعرض السكروز لأول مرة في خمسة minipigs مقارنة مع خط الأساس ، ويوم واحد بعد 12^th وصول السكروز في سبعة minipigs مقارنة مع خط الأساس ، استخدمنا نظرية التقليب وتحليل الدماغ كله غير المقيدة إقليميا ، الطريقة المفضلة لعينات من هذا الحجم¹⁴.

متوسط ​​إمكانات الربط غير قابلة للاستبدال من فوكسل (BP_ND) الخرائط المتراكبة على صور التصوير بالرنين المغناطيسي في عرض سهمي. يتم تقديم البيانات لـ [¹¹C] carfentanil BP_ND من 5 minipigs تصويرها في الأساس ، بعد التعرض الأولي للسكروز وبعد 12 يوما من التعرض للسكروز (الصف العلوي). [¹¹C] carfentanil BP_ND كل 7 minipigs تصويرها في الأساس وبعد 12 يوما من وصول السكروز وترد في الصف الأوسط. [¹¹C] Raclopride BP_ND جميع 7 minipigs تصويرها في الأساس وبعد 12 يوما من وصول السكروز وتظهر في الصف السفلي. لاحظ أن مقياس اللون أسي لتمييز [¹¹C] Raclopride BP_ND في المناطق خارج الخلية.

صورة بالحجم الكامل

التعرض الأولي للسكروز

في خمسة minipigs تصويرها مع [¹¹C] carfentanil في الأساس وبعد التعرض للسكروز مباشرة ، وجدنا ارتباطًا مخفضًا بدرجة كبيرة في القشرة الحزامية الأمامية وتتراكم النواة استجابة للسكروز ، كما هو موضح بالألوان في الشكل. 2، مشيرا إلى p <0.05. اكتشفنا ما يصل إلى 14٪ انخفض ارتباط التتبع في كلا المجالين مقارنة بخط الأساس.

انخفاض كبير في [¹¹C] carfentanil BP_ND بعد التعرض الأول لمياه السكروز مقارنةً بخط الأساس (ن = 5). فوكسل فقط مع كبير (p <0.05) تظهر النقصان كمناطق ملونة مسقطة على قطع التصوير بالرنين المغناطيسي T1 الموزونة على مستوى القشرة الحزامية الأمامية (يسار) والنواة المتكئة (وسط) من أطلس الدماغ المصغر التجسيمي. لاحظ أن الحد الأقصى لمستوى الأهمية الذي يمكن تحقيقه باستخدام 5 حيوانات هو 2^-5 0.031 XNUMX (انظر شريط اللون). يتم تقديم البيانات على أقسام الاكليلية من دماغ الخنزير في المستويات المبينة على الصورة السهمي (يمين).

صورة بالحجم الكامل

12 يوما من وصول السكروز

ثم أجرينا تحليل سبعة minipigs تصويرها مع [¹¹C] carfentanil في الأساس وبعد 12 يومًا من وصول السكروز ووجد انخفاضًا ملحوظًا في ارتباط الحيوانات المصابة بالسكروز مقارنة مع خط الأساس. تظهر المناطق الأكثر تأثراً بدرجة كبيرة باللون الأحمر في الشكل. 3 (p <0.01) وتشمل أجزاء من الهياكل الشمية ، والنواة المتكئة / المخطط البطني والقشرة / الفص الصدغي ، تليها المناطق الموضحة باللون الأصفر (p <0.015) والتي تضم أجزاء من قشرة الفص الجبهي ، والقشرة الحزامية ، واللوزة الدماغية ، وجذع الدماغ . من أجل الحصول على BP_ND قيم وتقييم التغير في المئة ، أجرينا التحليل الإقليمي وحصلنا على متوسط ​​القيم في كل منطقة في الأساس وبعد استهلاك السكروز (الشكل. 4).

انخفاض كبير في [¹¹C] كارفنتانيل ملزمة المحتملة (BP_ND) بين خط الأساس وبعد 12 يومًا من التعرض لمياه السكروز (ن = 7). voxels مع كبير (p <0.05) تظهر النقصان كمساحات ملونة مسقطة على قطع التصوير بالرنين المغناطيسي T1 الموزونة من أطلس الدماغ المصغر التجسيمي. يتم عرض البيانات على أقسام الدماغ الإكليلية عند المستويات المشار إليها في الصورة السهمية (أسفل اليمين). لاحظ أن أقصى مستوى للدلالة يمكن تحقيقه مع 7 حيوانات هو 2^-7 0.0078 XNUMX (انظر شريط اللون).

صورة بالحجم الكامل

التحليل الإقليمي لـ [¹¹C] كارفنتانيل ملزمة المحتملة (BP_ND) بين خط الأساس وبعد 12 يومًا من التعرض لمياه السكروز (ن = 7). يتم تقديم البيانات كوسائل ± خطأ قياسي.

صورة بالحجم الكامل

كنا [¹¹C] raclopride كتتبع لمستقبلات DA D2 / 3 في مناطق الدماغ القاتلة وخارج الخلية في minipigs في الأساس وبعد 12 يوما من وصول السكروز (الشكل. 1). وجدنا انخفاضًا في ارتباط التتبع في الحيوانات المعرضة للسكروز ، مقارنة بخط الأساس ذي التأثيرات الأكبر (p <0.01) في مناطق قشرة الفص الجبهي ، والنواة المتكئة / المخطط البطني ، والقشرة الحزامية ، واللوزة ، والمهاد ، والدماغ المتوسط ​​، ومناطق الحصين ، ومناطق الشم. (تين. 5). يتم عرض البيانات من التحليل الإقليمي في الشكل. 6.

انخفاض كبير في [¹¹C] raclopride ملزمة المحتملة (BP_ND) بين خط الأساس وبعد 12 يومًا من التعرض لمياه السكروز (ن = 7). voxels مع كبير (p <0.05) تظهر النقصان كمناطق ملونة مسقطة على قطع التصوير بالرنين المغناطيسي الموزونة T1 من أطلس الدماغ المصغر التجسيمي. يتم تقديم البيانات على المقاطع الإكليلية لدماغ الخنزير بالمستويات الموضحة في الصورة السهمية (أسفل اليمين). لاحظ أن أقصى مستوى للدلالة يمكن تحقيقه مع 7 حيوانات هو 2^-7 0.0078 XNUMX (انظر شريط اللون).

صورة بالحجم الكامل

التحليل الإقليمي لـ [¹¹C] raclopride ملزمة المحتملة (BP_ND) بين خط الأساس وبعد 12 يومًا من التعرض لمياه السكروز (ن = 7). يتم تقديم البيانات كوسائل ± خطأ قياسي.

صورة بالحجم الكامل

العلاقات بين [¹¹C] raclopride و [¹¹ج] كارفنتانيل البيانات

اختبرنا العلاقة المحتملة بين [¹¹C] raclopride و [¹¹C] carfentanil قيم BP_ND في المناطق القاتلة وغير القاتلة في minipigs في الأساس وبعد 12 يومًا من تناول السكروز ، دون ملاحظة أي ارتباطات. ثم قمنا باختبار ما إذا كانت ارتباطات ارتباط التتبع مرتبطة ، وقمنا بمقارنة تغييرات BP_ND إلى عن على [¹¹C] raclopride مع تغييرات BP_ND إلى عن على [¹¹C] كارفنتانيل فقط في minipigs التي كانت أقل BP_ND لكلا الراسمين بعد تناول السكروز (ن = 6). وجدنا ارتباطات سلبية كبيرة في المتوسط ​​خارج المجرى (ص² = 0.91 ، ف <0.01) ، ولكن ليس في مناطق المخطط (الشكل. 7).

الارتباطات بين ما قبل ناقص الانخفاضات لـ [¹¹C] raclopride و [¹¹C] إمكانات الربط carfentanil (BP_ND) في minipigs مع انخفاض ملزمة التتبع بعد تناول السكروز (ن = 6). يتم عرض البيانات من المناطق خارج المتوسط ​​(أعلى) و المخطط (أسفل). معامل التحديد (ص²) والقيم p معروضة لكل رسم بياني.

صورة بالحجم الكامل

لقد قررنا آثار الوصول المتقطع للسكروز على النقل العصبي الأفيوني و DA في دماغ الثدييات. طولي في الجسم الحي كشف التصوير PET لمستقبلات μOR و DA D2 / 3 انخفاض توافر المستقبلات في جميع أنحاء دائرة المكافآت ، بما في ذلك النواة المتكئة ، القشرة الأمامية ، وقشرة الحزامية الأمامية. توضح النتائج بوضوح أن السكروز يؤثر على آليات المكافأة بطريقة مماثلة لتلك المستخدمة في تعاطي المخدرات.

من المعروف أن تناول السكروز كمادة مستساغة يطلق سراح DA ويحفز التبعية في القوارض¹⁵، مع السكروز الذي يظهر أنه أكثر متعة من الكوكايين في القوارض في سياقات معينة. وبالتالي ، فإن القوارض تعمل بكثافة للحصول على السكروز من الكوكايين ، حتى في غياب الحرمان من الطعام⁵. ومع ذلك ، يتم تنظيم آثار السكروز على حد سواء عن طريق نظام التماثل الساكن ودوائر المكافأة المتعة^16,17 التي قد تتوسط في التمييز بين الجوانب التغذوية والمتحركة لعمل السكروز¹⁸. لقد اخترنا جدولًا مدته ساعة واحدة يوميًا من أجل تعزيز "الإزعاج" ، حيث كشفت الدراسات السابقة التي أجريت على الفئران عن وجود كمية أعلى خلال الساعة الأولى من الوصول اليومي في جدول متقطع^15,19. غالبًا ما تستهدف الدراسات السلوكية لتناول الطعام الحيوانات المقيدة للغذاء ، لكن التصميم قد لا يعكس بالضرورة نفس الآليات العصبية النشطة في السمنة. لم تكن الخنازير في هذه الدراسة مقيدة بالأغذية وتم إطعامها بالكميات المعتادة من نظامها الغذائي الطبيعي بالإضافة إلى الحصول على السكروز.

يتم التعبير عن مستقبلات الأفيون (OR) على نطاق واسع في الدماغ ، وتحديدا في الهياكل المعروفة لتعديل عمليات الأكل والمكافأة²⁰. أثبتت نسب الأرجحية أن تكون مهمة في آثار مجزية والانتعاش من الكوكايين^21,22,23,24. تم ربط التعديلات في التجليد أيضًا بالاستجابات المتساوية للأكل والمتعة المرتبطة بالأطعمة المستساغة²⁵. على وجه الخصوص ، يرتبط "تروق" الطعام بالنظام الأفيوني الداخلي ، وخاصة μOR^9,10 في قشرة النواة تتكوم والشاحنة البطنية²⁶. دفعات ناهض μOR إلى أجزاء مميزة من النواة المتكئة والشاحنة البطنية تعزز بقوة سلوكيات "الإعجاب" ، بما في ذلك نتوءات اللسان ولعق مخلب ، بعد زيادة تناول الطعام المستساغة^27,28,29. يأتي دليل إضافي على إشارة الأفيونيات في معالجة التنظيم المتناهي من مضادات μOR التي تخفف استهلاك تشاو المستساغ في كل من libitum الإعلانيةالحيوانات المقيدة والغذاء مقيدة ، ولكن مع تأثير أكثر محدودية على تناول الكريات القياسية غير المستساغة^30,31. في البشر ، يقلل مضادات μOR من تناول الطعام على المدى القصير ويقلل من ملاءمة الأطعمة المستساغة^32,33,34. تساهم الإشارة الأفيونية في اللوزة السفلية أيضًا في "الرغبة" في الغذاء من خلال تعديل السعي للحصول على المكافأة وقيمة الحوافز الغذائية³⁵.

مع [¹¹C] carfentanil ، حصلنا على صور لربط التتبع الحساسة لمستويات bothOR وإفراز دماغ الأفيونيات الداخلية^36,37. اكتشفنا فقدانًا فوريًا لتوافر μOR في مناطق النواة المتكئة والقشرة الحزامية الأمامية ، ومناطق دماغية محددة من مسار المكافأة ، بعد الاستهلاك الأولي للسكروز من خلال خمسة minipigs ، بما يتوافق مع إطلاق الأفيونيات الذاتية. أظهرت الدراسات السابقة أن الطعام المستساغة يمكن أن يؤدي إلى الشعور بالسعادة³⁸ عن طريق تحفيز الافراج عن المواد الأفيونية. بعد 12 يومًا من وصول السكروز ، لاحظنا انخفاضًا [¹¹C] carfentanil ملزمة ، والتي لديها عدة تفسيرات محتملة³⁹ بما في ذلك إطلاق الأفيون الداخلي والتجليد في μOR ، μOR الداخلي نتيجة لزيادة الربط الأفيوني ، وزيادة تنشيط مستقبلات DA D2 / 3 مما يؤدي إلى إزالة الحساسية غير المتجانسة لـ μOR⁴⁰.

دعما للنتائج الحالية ،¹¹C] carfentanil دراسات المرضى الذين يعانون من الشره المرضي⁴¹، بدانة^42,43,44، واضطراب الأكل بنهم⁴⁵، تظهر انخفاض توافر مستقبلات. ومع ذلك ، فهذه هي الحالات المزمنة في حين أن minipigs تلقى السكروز فقط لمدة 12 يوما. في دراسة عن سلوك التغذية الحاد لدى الرجال الأصحاء ، أدت التغذية إلى إطلاق مادة أفيونية دماغية قوية وواسعة النطاق ، سواء في وجود وغياب الهاليدونيا ، مما يوحي بأن الإطلاق الأفيوني يعكس استجابات التمثيل الغذائي والتساوي ، وكذلك المتعة.²⁵. هذه الدراسة ، مع دراسة أخرى صورت المرضى بعد تناول وجبة سائلة بنكهة الشوكولاتة⁴⁴، يرتبط مباشرة بالدراسة الحادة لخمس minipigs بعد التعرض للسكروز لأول مرة ، ولكنه يختلف عن دراسة التعرض للسكروز تحت المزمنة على مدى 12 يومًا حيث يعكس احتمال توفر المستقبلات المخفّضة على الأرجح الإفراط في التحفيز المتكرر والتنظيم المصاحب المصاحب لـ μOR.

إن قشرة الفص الجبهي مهمة في صنع القرار وإسناد القيمة إلى العناصر ، وبالتالي قد تكون مسؤولة في القشرة المخية قبل الجبهية مسؤولة عن التقييم المتغير لملوحة الطعام ، والتي يمكن أن تزيد من إمكانية الإدمان على الطعام. لقد وجدنا انخفاض الارتباط في قشرة الفص الجبهي ، بما يتفق مع الدراسات السابقة التي تبين أن النظام الغذائي عالي الدهون يقلل من مستويات مرنا μOR في قشرة الفص الجبهي⁴⁶ وهذا التسريب من ناهض μOR في قشرة الفص الجبهي يزيد من تناول الطعام الحلو⁴⁷. مرة أخرى ، تبرز المشكلة فيما إذا كانت الحمية الغذائية عالية الدهون هي حالة مزمنة أكثر عرضة للتوسط في تنظيم مستقبلات المستقبلات ، مقارنةً بالتصميم القصير الأجل للتغذية بالسكروز ، مما يشير إلى إطلاق مستدام للأفيونيات الذاتية التي تزيح carfentanil tracer المرتبطة بـ μOR ، حتى بعد 12 يوما من السكروز.

وقد تورط DA في المكافآت سواء من المخدرات والسلوك. تم العثور على استخدام الكوكايين المزمن لمنع إشارات DA⁴⁸. يتم تغيير مستويات مستقبلات DA D1 و D2 / 3 بواسطة النيكوتين في دماغ الخنازير⁴⁹وفي الرئيسيات غير البشرية التي لها تاريخ من تعاطي الكوكايين⁵⁰، بما يتسق مع تقليص مستقبلات D2 / 3 في أدمغة مدمني الكوكايين البشري^51,52. أما بالنسبة للعقاقير المخدرة ، فقد ثبت أن السكروز ينظم مستقبلات DA D1¹⁹ وزيادة الإفراج DA⁵³، وتعزيز دور DA في "الرغبة" فيما يتعلق بالأغذية المستساغة. أظهرت دراسات PET السابقة انخفاضًا في توافر مستقبلات DA D2 / 3 الفتاك في السمنة المرضية مقابل متوسط ​​الوزن^54,55، مماثلة في حجم الانخفاض في المرضى الذين يدمنون المخدرات⁵⁶وفي الحيوان مع نماذج السمنة⁵⁷. في دراسات القوارض ، تشجع ضربة قاضية لمستقبلات D2 / 3 في المخطط على تطوير طعام إلزامي يبحث في الفئران مع إمكانية الوصول إلى الطعام المستساغ⁵⁷.

قد تشير ملاحظاتنا حول انخفاض توافر مستقبلات D2 / 3 للخنزير إلى زيادة مستويات DA استجابةً لمدى الحافز المرتبط بتناول السكروز حيث يتم إصدار DA كجزء من الرغبة في تعاطي المخدرات وغيرها من الأنشطة الممتعة^52,58,59,60. كما تم تخدير الخنازير أثناء التصوير ، ولم يتلق السكروز في غضون 24 ساعة ، انخفض D2 / 3 BP_ND على الأرجح يعكس انخفاض عدد المستقبلات استجابة للزيادة المطولة في إطلاق DA في كل من الأيام الـ 12 من وصول السكروز. هذا التخفيض يمكن أن يرفع عتبات مكافأة الدماغ ، المرتبطة بتنظيم مستقبلات DA D2 الهجومية. هذا قد يفسر زيادة التعرض لأدوية سوء المعاملة التي لوحظت في الدراسات السابقة عن تناول الفئران للسكروز مما أدى إلى زيادة الحساسية للكوكايين ، وفرط النشاط بعد تناول جرعة منخفضة من الأمفيتامين ، وزيادة تناول الكحول عند الامتناع عن السكروز ، والتسامح مع الآثار المسكنة للأفيونيات.⁶.

كشفت دراسة سابقة للسمنة في غوتنغن minipig انخفاض تدفق الدم في الدماغ في النواة تتكوم ، منطقة tegmental البطني (VTA) وقشرة الفص الجبهي ، مع التصوير المقطعي بالانبعاث الفوتون واحد (SPECT) من الدماغ⁶¹. تمشيا مع هذه النتائج ، لاحظنا انخفاض DA D2 / 3 ملزمة في منطقة فرينوفوريبرين تحتوي على النواة تتكوم وفي قشرة الفص الجبهي. يتم زيادة مستويات خارج الخلية من DA 3 أضعاف في تتراكم النواة بعد تناول السكروز في الفئران التي تتحرك بحرية تخضع للتحلل الجزئي⁶². في الحيوانات التي تعتمد على السكروز ، يمكن أن يؤدي تناول السكروز المتكرر إلى إطلاق DA من قشرة النواة المتكئة⁶³. كانت الحيوانات التي تتغذى على نظام غذائي مقيد مع وصول محدود إلى السكروز لديها مستقبلات DA D2 أقل ملزمة في النواة المتكئة قذيفة و المخطط الظهري⁶⁴. يمكن أن تؤدي الأنظمة الغذائية المحظورة التي تحتوي على نسبة عالية من الدهون والسكروز إلى تقليل التنظيم المستمر لمستقبلات D1 و D2 في الحمض النووي الريبي في النواة المتكئة⁶⁵. كشفت دراسة عن التحليل الجزئي لآثار الطعام المستساغ عن زيادة إفراز DA في النواة المتكئة وقشرة الفص الجبهي عندما كان الطعام لا يزال يعتبر مبتكرًا ؛ بمجرد اعتياد الفئران على الطعام الجديد ، تم تخفيف زيادة الإطلاق في النواة المتكئة ، ولكن ليس في قشرة الفص الجبهي⁶⁶. قد تفسر القابلية التفاضلية للتأقلم وتهيئة النشاط في منطقتين الزيادة الأكبر التي لوحظت في القشرة قبل الجبهية مقارنةً بالنواة المتكافلة من minipigs المعرضة لنفس المادة المستساغة التي فقدت الجدة بعد اثني عشر يومًا. ومع ذلك ، كما لم نقم بتصوير minipigs مع [¹¹C] raclopride بعد إدارة السكروز الأولى ، وهذا التفسير هو المضاربة.

تقوم قشرة الدماغ الأمامية بتنسيق الوظيفة التنفيذية وصنع القرار والتحكم الذاتي⁶⁷. إن النقل العصبي DA غير الوظيفي في قشرة الفص الجبهي يعرقل تعديل معالجة المكافآت ، مما يشير إلى ضعف الوظيفة التنفيذية ومهارات صنع القرار لدى الأفراد البدينين^68,69. علاوة على ذلك ، فإن دراسة الإنسان للحيوانات الأليفة ترتبط انخفاض الأيض القشرة الأمامية مع انخفاض D2 مهاجمة ملزمة في السمنة⁷⁰. هنا ، نجد انخفاضًا في توافر مستقبلات D2 / 3 في القشرة المخية قبل الجبهية بما في ذلك القشرة الأمامية المدارية للخنازير المعرضة لنظام السكروز.

ترسل الخلايا العصبية الدوبامينية في VTA توقعات إلى الحصين واللوزة ، حيث تدعم السلوكيات الشبيهة بالعادة⁷¹ والتوسط في ترميز واسترجاع تكييف المخدرات^72,73 والعظة الغذائية^74,75. أظهر تصوير الدماغ البشري تنشيط الحصين استجابة لشغف الطعام وتذوقه⁷⁶. تمشيا مع النتائج التي توصلنا إليها من انخفاض مستقبلات الحصين والأميغالدار D2 / 3 استجابة للسكروز ، ورسم خرائط الدماغ البشري مع [¹⁸F] أظهرت fallypride إطلاق الكوكايين DA الناجم عن جديلة في اللوزة والحصين⁷⁷. في أدمغة القوارض ، تسبب التعرض للكوكايين في إطلاق DA في اللوزة⁷⁸، والتغيرات في مستويات amygdala DA أثرت على سلوك الباحثين عن الكوكايين⁷⁹.

في دراسة أجريت على أفراد يعانون من السمنة المفرطة ، تعطلت العلاقة بين البطينين D2 / 3 و ailOR ، المعروف أنهما موجودان في المناطق القاتلة للأفراد الهزيلين ، في المخطط البطني⁸⁰. قارنا قيم BP_ND من اثنين من الراسمات لاختبار ما إذا كانت البيانات مستنسخة هذا التأثير. على عكس البشر الهزيل ، فإن أدمغة الخنازير الحالية ليس لها علاقة بين قيم BP_ND من اثنين من الراسمات ، في الأساس أو بعد التعرض للسكروز. قمنا بعد ذلك باختبار ما إذا كانت الحيوانات التي لديها أكبر انخفاضات في ارتباط راكوبريد التتبع سيكون لها أيضًا أكبر انخفاضات في ارتباط كارفنتانيل التتبع ، ولكن بدلاً من ذلك وجدنا ارتباطًا سلبيًا في المناطق الخارجة عن المتوسط ​​، مما يشير إلى أن الحيوانات ذات أكبر تغيير في الإمكانات الملزمة للرابط. كان لدى راكلوبريد التتبع أدنى تغيير في الإمكانات الملزمة لتتبع كارفنتانيل. تشير العلاقة العكسية بين التغييرات إلى أن تأثيرات تناول السكروز على وفرة المستقبلات المعنية يتم تنظيمها في اتجاهين متعاكسين. من المعروف أن الاستهلاك المفرط للطعام المستساغة ، أو المخدرات ، يمكن أن يكون مدفوعًا بالرغبة أو الرغبة ، أو كليهما^60,81. من المحتمل أن يكون حجم الرغبة التي يقودها الدوبامين ينفي حجم الإعجاب الذي تحركه المواد الأفيونية ، أو العكس. تشير الدلائل الحديثة إلى أدوار GABA_A مستقبلات في VTA ومحطات الكوليني في المخطط وربما القشرة التي تعمل كمفاتيح بين آليات تعتمد على الدوبامين والآلية المستقاة من الدوبامين^82,83 التي قد تفسر المعاملة بالمثل من آثار الدوبامين والأفيونيات في المناطق خارج الرحم الخنازير المحددة هنا.

أحد أوجه القصور في الحيوانات الأليفة ، أيضًا في الحيوانات الكبيرة نسبيًا ، هو الدقة المكانية المقطعية للتصوير المقطعي الذي يؤثر على نتائج مناطق الدماغ الصغيرة المرتبطة بالسلوكيات المرتبطة بالغذاء. ومع ذلك ، على الرغم من هذه المخاوف ، [¹¹C] raclopride ملزم سابقا تم تسجيله سواء في المناطق القاتلة وخارجها^84,85,86,87. استخدام [¹¹C] راكلوبريد لتسمية نفس النوع من المستقبلات لا يثير أي قلق بشأن اختلافات التقارب المحتملة التي قد تؤثر على استخدام أدوات التتبع المنفصلة لنفس المستقبلات في مناطق مختلفة. تضمنت الدراسات الحديثة سجلات ملزمة خارج [¹¹C] raclopride. ألاكورتي وآخرون. وجدت استنساخ جيد للتدابير من raclopride الفتاك ملزمة في المخطط ، مع استنساخ جيدة فقط إلى معتدلة في القشرة⁸⁵. في دراسة لاحقة ، سفينسون وآخرون. ناقش العديد من القضايا التي تؤثر على استخدام [¹¹C] raclopride كعلامة لمستقبلات D2 / 3 خارج الخلية في دراسة عن البشر الأصحاء ، بما في ذلك التكاثر الضعيف في القشرة والانحدار المحدود للربط خارج القشرة في القشرة الأمامية استجابةً لعامل حجب D2 / 3⁸⁸. كشفت مقارنات اختبار إعادة الاختبار عن وجود متغيرات تتراوح بين 4 إلى 7٪ في المخطط و 13-59٪ في المناطق القشرية ، ولكن متوسط ​​الفترة بين الامتحانات بلغ 20 يومًا ، على عكس الأيام الأكثر إفادة في معظم الدراسات من 1-2 يوم. قد يكون لدى عدد من العوامل في حياة هؤلاء الأشخاص وقت للتأثير على النتائج. في الواقع ، نظهر هنا أن مجرد إضافة استهلاك السكروز إلى روتين الصباح لمدة 12 يومًا قد يكون له تأثير على الإجراءات الملزمة التي تم الحصول عليها بعد أسبوعين. قد تؤثر عوامل أخرى شائعة مثل لعب ألعاب الفيديو والتسوق وإدخال علاقات رومانسية جديدة وممارسة النشاط الجنسي أو استخدام العقاقير أو تغيير النظام الغذائي وممارسة التمارين الرياضية على مستويات الدوبامين خارج الخلية مع احتمال حدوث تباين كبير في مجموعات البيانات. قدمت الدراسة الحالية في minipigs مجموعة جيدة التحكم مع المتغير الوحيد هو عدم وجود أو وجود السكروز في النظام الغذائي. في هذا السياق ، كان للبيانات من سبعة حيوانات تباين منخفض بما فيه الكفاية في المناطق ذات الصلة خارج المجرى الخارجي لتحديد انخفاض ذي دلالة إحصائية للربط استجابة للسكروز.

وجود قيود على الدراسة الحالية هو استخدام التخدير اللازم لضمان عدم الحركة أثناء في الجسم الحي تصوير الحيوانات. آثار التخدير النوعي ، وتفاعلاتها مع العقاقير أو التدخلات الأخرى ، يمكن أن تربك ارتباط الأشعة الراديوية^89,90. الكيتامين هو دواء مضاد للجلوتامينات له تأثيرات مضادة للاكتئاب السريعة في الجرعات شبه المخدرة^91,92,93، وهذا لا يقلل من الهجوم¹¹C] ملزمة raclopride في البشر⁹⁴. ومع ذلك ، تم العثور على S-ketamine للحد من توفر ملزم لمستقبلات الدوبامين D2 / 3 في المخطط من الرئيسيات غير البشرية واعية⁹⁵. Isoflurane هو مخدر شائع في الحيوانات الأليفة. في الدراسات السابقة ، وجدنا تراكمًا خطيرًا لـ [¹¹C] SCH23390 ، هو عبارة عن إشارة إشعاعية لمستقبلات الدوبامين D1 لتكون أعلى بكثير في minipigs تخدير مع الأيزوفلورين بدلا من البروبوفول ، مما يشير إلى قابلية للإرسال العصبي الدوبامين لآثار التخدير⁹⁶. في الدراسة الحالية ، تم تصوير جميع minipigs في كل من النقاط الزمنية تحت الكيتامين قبل الأدوية والتخدير الأيزوفلورين ، مما يجعل المقارنات الحالية صالحة.

قد يؤدي الإفراط في تناول الطعام المستساغ إلى إدمان عواقب مباشرة على الصحة بسبب السمنة ، ويصبح نتيجة لذلك. اختبرنا الادعاء بأن المواد الأفيونية والدوبامين تتوسط في المكافآت ، وهي مهمة للبقاء على قيد الحياة وكذلك لتعاطي المخدرات. أظهرت Minipigs ذات الوصول المتقطع إلى محلول السكروز في 12 يومًا متتاليًا انخفاض توافر مستقبلات الدوبامين D2 / 3 و io −ovio في مناطق الدماغ القاتلة وخارج الخلية ، مما يعني ضمناً أن الأطعمة التي تحتوي على نسبة عالية من السكروز تؤثر على دوائر مكافأة الدماغ بطرق مماثلة لتلك التي لوحظت عند إدمان المخدرات يتم استهلاكها. كان التعرض الأولي للسكروز متسقًا مع إطلاق الأفيونيات في مناطق المخ النشطة في المكافأة. التغييرات في توافر المواد الأفيونية والدوبامين تفسر إمكانات الإدمان للسكروز المستهلكة الزائدة.

أخلاقيات الحيوان

تمت الموافقة على هذه الدراسة وتنظيمها من قِبل مفتشية التجارب على الحيوانات الدنماركية ، وتم إجراء جميع التجارب وفقًا لتوجيهات الاتحاد الأوروبي 2010/63 / EU الصادرة عن البرلمان الأوروبي ومجلس حماية الحيوانات المستخدمة للأغراض العلمية وإرشادات ARRIVE. استخدمنا سبعة minipigs غوتنغن الإناث البالغ من العمر أربعة عشر شهرا (Ellegaard ، Dalmose ، الدنمارك). تم إطعام الحنطة الصغيرة (الحنطة الصغيرة) بنظام حبيبي (6 مل ، مرتين يوميًا ، خدمات الحمية الخاصة ، آرهوس ، الدنمارك) مع توفر مياه الصنبور libitum الإعلانية. كانت درجة الحرارة البيئية 20-22 درجة مئوية ، والرطوبة النسبية 50-55 ٪ ، وتغير الهواء ثماني مرات كل ساعة.

استهلاك السكروز المتقطع

قمنا بتصوير سبعة minipigs مع [¹¹C] raclopride و [¹¹C] carfentanil في الأساس ، ومرة ​​أخرى بعد يوم واحد من 12 يومًا متتاليًا من التعرض لمياه السكروز. تأثر التعرض للسكروز بساعة واحدة من السكروز (سكروز ، دانسوكير ، كوبنهاغن ، الدنمارك) للوصول إلى المياه (500 جرام من السكروز في 2 لتر من الماء) ، يوميًا خلال فترة 12 يومًا. تم تسجيل كمية من السكروز واستهلكت جميع minipigs 2 لتر في كل يوم. قمنا أيضًا بتصوير خمسة من نفس minipigs باستخدام [¹¹C] كارفنتانيل ، بعد 30 دقيقة من وصول السكروز لأول مرة ، من أجل دراسة إطلاق المواد الأفيونية الحادة.

اكتسبت minipigs متوسط ​​13.6 ٪ من وزن الجسم من 25.4 كجم (± 0.73 SEM) عند خط الأساس إلى 28.9 كجم (± 0.69 SEM) بعد التعرض للسكروز لمدة 12 يومًا ، والذي كان أعلى بكثير (اختبار t وحيد الذيل ، p < 0.001) من الزيادات الملحوظة في عينة من minipigs الضابطة التي تم الحصول عليها في الدراسات السابقة ، حيث زادت الأوزان في المتوسط ​​بنسبة 4.9 ٪ فقط ، خلال نفس فترة النمو.

تصوير الدماغ PET

صومنا الخنازير بين عشية وضحاها مع حرية الوصول إلى المياه قبل التصوير. نحن minipigs قبل العلاج والتخدير كما هو موضح سابقا⁹⁷ ووضعها ضعيفًا في جهاز PET / CT (Siemens Biograph 64 Truepoint PET). أجرينا فحص CT جرعة منخفضة قبل كل اكتساب PET للتعريف التشريحي وتصحيح التوهين من بيانات الانبعاثات PET. نحن تدار عن طريق الوريد [¹¹C] raclopride في الأساس (360 ± 18 MBq ، نشاط محدد 77 ± 76 GBq / μmol ، الكتلة المحقونة 0.12 ± 0.08 ميكروغرام / كجم) وبعد 12 يومًا من السكروز (374 ± 54 MBq ، نشاط محدد 127 ± 85 GBq / μmol ، الكتلة المحقونة 0.06 ± 0.05 ميكروغرام / كغ) ، و [¹¹C] carfentanil في الأساس (377 ± 43 ميغابايت في المليون ، نشاط محدد 311 ± 195 GBq / μmol ، الكتلة المحقونة 0.03 ± 0.02 ميكروغرام / كيلوغرام) وبعد 12 يومًا من السكروز (337 ± 71 ميغابايت ، النشاط المحدد 177 ± 157 GBq / μmol ، الكتلة المحقونة 0.06 ± 0.08 ميكروغرام / كجم) عن طريق الوريد الأذن ، في 10 مل ملحي ، خلال الدقيقة الأولى من المسح لمدة 90 دقيقة. قمنا بإعادة بناء بيانات PET باستخدام TrueX 3D OSEM (3 تكرارات ، 21 مجموعة فرعية) ، مصفوفة 256 × 256 × 109 ، ومرشح Gauss 2 مم ، باستخدام هيكل إطار زمني يبلغ 5 × 60 ، 3 × 300 ، 4 × 600 ، 2 × 900 ثانية (إجمالي 14 إطارًا ، 90 دقيقة). في الأساس وبعد 12 يومًا من السكروز ، تم تصوير minipigs مع حقن كل من الراسمين على الأقل 100 دقيقة ، بسبب عمر النصف لـ [¹¹ج] مقتطفات PET. عند الانتهاء من الجلسة النهائية للحيوانات الأليفة ، قمنا بتخسيس الحيوانات المصغرة تحت التخدير العميق من خلال جرعة زائدة من الوريد بنتوباربيتال (100 ملغ / كلغ).

التحليلات الكمية والإحصاءات

أجرينا خطوات ما قبل المعالجة باستخدام PMOD 3.7 (PMOD Technologies Ltd ، زيورخ ، سويسرا). لتحديد معلمات التحول التجسيمي من الصور PET متوسط ​​الوقت ، استخدمنا قوالب يجند محددة. طبقنا مصفوفات التحويل المولدة وحقول التزييف على السلسلة الزمنية الديناميكية المقابلة لـ PET. لقد أنشأنا صورًا حدوديًا لـ [¹¹C] raclopride ملزمة المحتملة (BP_ND) عن طريق طريقة الأنسجة المرجعية متعددة الخطوط من Ichise وزملاء العمل⁹⁸. لقد أنشأنا قناعًا مخصصًا للمخيخ استبعد الفصيلة للحصول على النشاط الإشعاعي للأنسجة المخيخية بمرور الوقت في منطقة ذات كثافة مستقبلات DA D2 / 3 لا تُذكر. لقد أنشأنا صورًا حدوديًا لـ [¹¹C] كارفنتانيل باستخدام تطبيق نموذج الأنسجة المرجعية لوغان^99,100 مع ر * = 30 دقيقة. دراسات [¹¹C] carfentanil ملزمة في الدماغ البشري قد استخدمت القشرة القذالية كمنطقة مرجعية³⁶. ومع ذلك ، في الخنازير ، وفقًا لمنحنيات النشاط الزمني ، كان الارتباط غير القابل للاستبدال أقل في المخيخ منه في القشرة القذالية ، بما يتوافق مع النتائج التي توصلت إليها دراسة تصوير أشعة الفئران¹⁰¹. لذلك اخترنا المخيخ كمنطقة مرجعية في الدراسة الحالية.

تحليل احصائي

خضعنا الخرائط لتحليل فوكسل باستخدام الخرائط الإحصائية غير البارامترية (SnPM v13.01 ، http://warwick.ac.uk/snpmصندوق أدوات SPM الذي يستخدم نظرية التقليب غير البارامترية لتوفير إطار للاستدلال الإحصائي ، وهو نهج يظهر للعمل بشكل جيد للعينات الصغيرة بسبب السيطرة الصارمة على الإيجابيات الخاطئة¹⁴ وتطبيقها كما هو موضح سابقا¹⁰². قارن خبير في التشريح العصبي للخنازير (DO) الصور الناتجة ذات العتبة بمستوى دلالة 5 ٪ إلى أطلس Göttingen minipig عالي الدقة^103,104 لتحديد وتسمية مناطق انخفضت DA D2 / 3 و μOR BP_ND من الأساس إلى حالة ما بعد السكروز. ثم أجرينا تحليلًا لمنطقة الاهتمام (ROI) لاستخراج BP_ND قيم المناطق المحددة التي تم تحديدها ذات أهمية بناءً على تحليل SnPM ، بما في ذلك المخطط ، النواة المتكئة ، المهاد ، اللوزة ، القشرة الحزامية وقشرة الفص الجبهي. لم يتم إجراء أي إحصاءات إضافية على تحليل العائد على الاستثمار ، حيث تم بالفعل العثور على هذه المناطق لتكون مهمة باستخدام SnPM.

قامت جامعة آرهوس "منحة تطوير مشروع أفكار الاتحاد الأفريقي" لـ AML بتمويل الدراسة. نحن ممتنون للدعم الفني من فريق العمل في مستشفى PET في مستشفى آرهوس الجامعي ومزرعة جامعة آرهوس للمساعدة في علاج الحيوانات. نشكر البروفيسور مورتن كرنباخ والأستاذ يورغن شيل كروغر والأستاذ المشارك آرني مولر للمساعدة في بدء هذه الدراسات.

الانتماءات

1. قسم الطب النووي ومركز PET ، جامعة آرهوس ، آرهوس ، الدنمارك
   • مايكل وينتردال
   • ، أوف نوير
   • ، آنا سي شاخت
   • ، ستين جاكوبسن
   • ، Aage KO Alstrup
   • ألبرت جددي
   •  & آن إم لانداو
2. قسم جراحة المخ والأعصاب ومركز استشاري ، مستشفى آرهوس الجامعي ، آرهوس ، الدنمارك
   • داريوش أورلوسكي
3. قسم الطب النووي ، جامعة جنوب الدنمارك ومستشفى جامعة أودنسه ، أودنسه ، الدنمارك
   • ألبرت جيديد
4. قسم العلوم العصبية ، جامعة كوبنهاغن ، كوبنهاغن ، الدنمارك
   • ألبرت جيديد
5. قسم الأمراض العصبية وجراحة الأعصاب ، جامعة ماكجيل ، مونتريال ، كندا
   • ألبرت جيديد
6. وحدة الطب النفسي العصبي المتعدد اللغات ، جامعة آرهوس ، آرهوس ، الدنمارك
   • آن م. لانداو

مساهمات

قامت MW و AML بتصميم الدراسة والتحليل ؛ ACS و SJ توليفها tracers ؛ تعامل MW و AKOA و AML مع minipigs وأجرى فحوصات PET ؛ قامت MW و ON و AML بتحليل البيانات ؛ قدمت DO الخبرة التشريحية ، MW ، AG و AML تفسير البيانات ؛ كتب MW و AML المخطوطة بدعم من AG ؛ وافقت جميع المؤلفين النسخة النهائية من المخطوط.

كاتب المقابلة

مراسلات ل آن م. لانداو.

تضارب المصالح

المؤلفون لا يعلنون عن مصالح متنافسة.

ملاحظة الناشر تظل Springer Nature محايدة فيما يتعلق بالمطالبات القضائية في الخرائط المنشورة والانتساب المؤسسي.

طبعات وأذونات