نظام الأفيون ومقدار الطعام: آليات التوحيد والإيقاع (2012)

Obes Facts 2012؛ 5: 196 – 207DOI: 10.1159 / 000338163

Nogueiras R. · Romero-Picó A. · Vazquez MJ · Novelle MG · López M. · Diéguez C.

قسم علم وظائف الأعضاء ، كلية الطب ، جامعة سانتياغو دي كومبوستيلا - معهد بحوث سانتيتاريا ، سانتياغو دي كومبوستيلا ، إسبانيا

 

ملخص

الأفيونيات مهمة في عمليات المكافأة مما يؤدي إلى سلوك إدماني مثل الإدارة الذاتية للمواد الأفيونية وغيرها من تعاطي المخدرات بما في ذلك النيكوتين والكحول. وتشارك المواد الأفيونية أيضا في شبكة عصبية موزعة على نطاق واسع تنظم سلوك الأكل ، وتؤثر على كل من آليات التماثل والاستبداد. وبهذا المعنى ، فإن المواد الأفيونية متورطة بشكل خاص في تشكيل الأطعمة عالية الاستساغة ، كما أن مضادات الأفيون توهن كل من تعاطي المخدرات والادمان لتناول طعام مستساغ. وبالتالي ، يمكن اعتبار الرغبة في تناول طعام مستساغ شكلاً من أشكال الإدمان على الأفيون. هناك ثلاث عائلات رئيسية لمستقبلات الأفيون (µ ، ĸ ، و δ) التي تكون فيها مستقبلات imp أكثر تورطًا في المكافأة. إن إدارة منبهات µ-انتقائية في NAcc للقوارض تحرض على الإطعام حتى في الحيوانات المشبعة ، في حين أن إعطاء µ-antagonists يقلل من تناول الطعام. الدراسات الدوائية أيضا تشير إلى دور لمستقبلات الأفيون و δ-opioid. تشير البيانات الأولية من نماذج الجينات المعدلة جينيا إلى أن الفئران التي تفتقر إلى بعض هذه المستقبلات تقاوم السمنة الناجمة عن الحمية الغذائية عالية الدهون.

المُقدّمة

وقد استخدمت المواد الأفيونية كمسكنات لعدة قرون ، واستخدام الأفيون كعامل مهدئ للأعصاب له على الأقل تاريخ سنة 5,000. في 1970s ، تم اكتشاف أن الحيوانات الأفيونية الذاتية المركبة [1]. تشتمل الببتيدات الأفيونية الذاتية المنشأ على الإندورفين والإنكفالين والدينورفين والاندومورفين وتتصرف من خلال ثلاثة مستقبلات مختلفة ، مستقبلات أفيونيد µ و δ و ĸ -أفيون (MOR و DOR و KOR) ، والتي هي أعضاء في عائلة فائقة من البروتين G-coupled مستقبلات. يتم التعبير عن End-Endorphin في الخلايا في النواة المقوسة للوتيبالاموس وفي جذع الدماغ. وهو يعمل عن طريق MOR ويؤثر على الشهية وكذلك السلوك الجنسي. Enkephalin موزعة على نطاق واسع في جميع أنحاء الدماغ وتعمل من خلال MOR و DOR. يعمل الدينورفين عبر KOR ويوجد في الحبل الشوكي وفي أجزاء كثيرة من الدماغ ، بما في ذلك الوطاء [1].

الأكل ليس سلوكًا بسيطًا ونمطيًا. إنه يتطلب مجموعة من المهام التي يجب أن تقوم بها الأجهزة العصبية المركزية والمحيطية لتنسيق بدء نوبة الوجبة ، وشراء الغذاء ، واستهلاك الأغذية المشتراة ، وإنهاء الوجبة [2]. معظم هذه المهام هي السلوكيات المستفادة بعد الفطام. وبناءً على ذلك ، يوجد الآن اعتراف عالمي بأن الجهاز العصبي المركزي ككل ، وليس مركزًا حصريًا ، أي المهاد ، يشارك في التحكم في سلوك تناول الطعام. من بين العدد الكبير من الإجراءات البيولوجية ، تم الاعتراف بأن النظام الأفيوني يلعب دورًا مهمًا في عمليات المكافأة العصبية التي تؤدي إلى سلوك إدماني مثل الإدارة الذاتية لمُنشّطات الأفيون مباشرة وغيرها من أدوية الإدمان مثل النيكوتين والكحول. وتشارك أيضا العديد من الهياكل العصبية المشاركة في السلوك الإدماني في مكافأة الطعام. مضادات مستقبلات الأفيون توهن كل من تعاطي المخدرات الإدمان والشهية للأغذية مستساغ. أظهرت البيانات التي تم جمعها في السنوات الأخيرة أن مضادات الأفيون ، مثل النالوكسون أو النالتريكسون ، تقلل من تناول الطعام المستساغ ، في حين أن ناهضات مستقبلات الأفيون ، مثل نظائر المورفين أو نظائرها الاصطناعية ، تزيد من استهلاك الطعام. تؤدي الإدارة الحادة للمورفين وغيره من أدوية ناهض الأفيون العامة إلى زيادة تناول الطعام وزيادة الوزن بطريقة يمكن عكسها باستخدام النالوكسون. في المقابل ، يقلل العلاج المورفين المزمن من تناول الطعام ووزن الجسم. ومن الجدير بالذكر أن إدارة المورفين المزمنة أدت إلى نمط تغذية غير منظم ، في حين أن حقن بعض هذه النغمات في النواة المتكئة أدى إلى زيادة في تغذية نظام غذائي غني بالدهون مقارنة بالنظام الغذائي منخفض الدهون أو الوجبات الغنية بالكربوهيدرات. تم زيادة التعبير عن MOR و preproenkephalin يجند في النواة المتكئة ، قشرة الفص الجبهي ، و hypothalamus من الفئران من السدود التي تستهلك النظام الغذائي عالي الدهون. إذا أخذنا هذه البيانات معاً ، فإنها تعني علاقة متداخلة قوية بين مسارات الأفيون ، واستتباب وزن الجسم ، ومقدار المغذيات ، خاصة تلك التي تكون مجزية [3]. وقد أدى هذا الترابط إلى مفهوم أن خلل في الدماغ opioidergic قد يكون لها دور في الفيزيولوجيا المرضية للبدانة وحالات المرض الأخرى المرتبطة تغيير وزن الجسم.

ستركز هذه المراجعة على الدور الدوائي والمستقبلية لمستقبلات الأفيون في توازن الطاقة والآلية التي تتوسط في أعمالها (شكل. 1). علاوة على ذلك ، سنلخص دراسات التجارب السريرية الحديثة التي أظهرت نتائج واعدة للمرضى يعانون من السمنة المفرطة. قد يؤدي فهم الدور والآليات الدقيقة لمستقبلات الأفيون إلى تحديد أهداف محتملة جديدة موجهة نحو مسارات محددة في كل من القوارض والبشر.

رسم بياني 1

آثار نظام الأفيون على توازن الطاقة. تم العثور على مستقبلات الأفيون في منطقة ما تحت المهاد (تعديل الإشارات التماثلية) وفي مناطق خارج المهاد مثل النظام الدوباميني المتوسط ​​(تنظيم الإشارات الطائفية) [66]. إن تأثيرات نظام الأفيون على التحكم بالتستقر والإيقاع لمقدار الطعام أمر راسخ [67]. تقترح التقارير الأخيرة أيضًا دورًا مهمًا لوزارة الداخلية [59] و KOR [62مستقبلات الأفيون في التحكم في الإنفاق على الطاقة وتقسيم المغذيات.

http://www.karger.com/WebMaterial/ShowPic/202951

 

مستقبلات الأفيون وسلوك التغذية: الأعمال التوحيدية والإيقونات

تنتشر مستقبلات الأفيون على نطاق واسع في جميع أنحاء الجهاز العصبي المركزي ، وتقع في العديد من مناطق الدماغ المتعلقة بتنظيم توازن الطاقة. تم إثبات دور مستقبلات المواد الأفيونية في توازن الطاقة قبل عدة عقود (تمت مراجعتها في [1,4]). التقرير الأول الذي يبين أن حصار مستقبلات الأفيون يقلل من كمية الطعام المستخدمة في النالوكسون ، وهو مضاد مستقبلات الأفيون العام [5]. ومنذ ذلك الحين ، أثبتت دراسات عديدة أن كل من الإدارة العامة والداخلية للجسم لمضادات مستقبلات الأفيون العامة تقلل من تناول الطعام ووزن الجسم في نماذج القوارض ، بما في ذلك الزوكر الذي يعاني من السمنة الجينية والجرذان التي يسببها النظام الغذائي.6,7,8,9,10]. تبعاً لذلك ، تزيد ناهضات المستقبلات الأفيونية من تناول الطعام [11]. بالإضافة إلى ذلك ، فإن MOR تم ربط الجين ، وخاصة الأنماط الجينية لـ rs1799971 في exon 1 و rs514980 و rs7773995 في intron 1 ، بشكل إيجابي مع BMI والسمنة [12].

على الرغم من أن الآلية الجزيئية الدقيقة التي تقلل من المواد الأفيونية من تناول الطعام غير مفهومة بشكل واضح ، فإن أنظمة الأفيون والمانكانوكورتين المركزية تتفاعل بالتأكيد. Melanocortins هي عائلة من البروتينات التي تقلل الشهية ، وسلائفها ، المسمى pro-opiomelanocortin (POMC) ، يشفر كل من هرمون alpha-melanocyte-stimulating الذي يقلل من تناول الطعام و endorphin بيتا التي تؤثر ، من بين أمور أخرى ، المزاج وتناول الطعام. ومن المثير للاهتمام ، أن الخلايا العصبية من POMC تعبر عن MORs ما بعد المشبكية التي تستجيب للمنبهات الانتقائية التي تقوم بفرط العصبونات في الخلايا العصبية من POMC وتثبط تحرُك الجهد المحتمل. بالإضافة إلى ذلك ، تنشيط ثلاثة أنواع فرعية من مستقبلات الأفيون ، الموجودة في المطاريف GABAergic ، يثبط الخلايا العصبية PBSC ما قبل المشبكي. هذه التأثيرات ما بعد وبصمات المشبهات لمضادات الأفيون ، جنبا إلى جنب مع حقيقة أن الخلايا العصبية POMC تخليق وتطلق مادة أفيونية ذاتية ، تجسد العلاقة المتبادلة الهامة بين النظامين ، وتؤدي إلى تقييم طبيعة هذا التفاعل [13]. لتخفيض كمية الطعام ، يعمل melanocortins بشكل رئيسي من خلال اثنين من المستقبلات ، مستقبلات melanocortin 3 و 4 (MC3R و MC4R). يتم تقليل تحفيز استهلاك الغذاء الناجم عن الببتيد المرتبط بالأختان (AgRP) ، وهو مضاد داخلي لـ MC3R و MC4R من خلال المعالجة بالنالوكسون [14,15]. ويبدو أن مستقبلات المواد الأفيونية المسؤولة عن هذا التفاعل هي MOR و KOR ، حيث أن الحصار المفروض على كلا المستقبلين معاً يؤدي إلى كبت تناول الأغذية المستحثة بالزئبق المستنفذ للأجسام.16]. ومع ذلك ، فإن الحصار المفروض على كل مستقبلات الأفيون بشكل منفصل لم يغير من عمل الأوكسيجين16]. تم توثيق التفاعل الوثيق بين نظام الأفيون و melanocortin بشكل أكبر من خلال ملاحظة تأثير الأكسجين المستقلب ل Endorphin beta (MOR ligand) الذي تم تقويضه بواسطة ناهض لـ MC3R و MC4R [17]. وفقا لذلك ، قمع العلاج مع خصم MOR الانتقائي عمل orexigenic من المضاد MC3R / MC4R [17].

الوسيط المركزي الرئيسي الآخر لسلوك التغذية وتوازن الطاقة هو نيوروبيبتيد Y (NPY). NPY و AgRP موجودان بشكل مشترك في النواة القفوية تحت المهاد ، وكلتا neuropeptides هي عوامل قوية المنشأ. هناك العديد من التقارير التي تبين أن تأثير الأكسجين من NPY يعتمد على نظام الأفيون. على سبيل المثال ، يقلل تناول النالوكسون المركزي والمحيطي من سلوك التغذية الناجم عن NPY [18,19,20,21]. إن أهم مستقبلات الأفيون التي تتوسط تصرفات NPY هي MOR و KOR ، كما يتضح من حقيقة أن norBIN (KOR antagonist) و β-FNA (MOR antagonist) كانتا فعالتين في إحداث التثبيط الناجم عن تغذية NPY ، في حين أن naltrindole (DOR antagonist) عدم تعديل تأثيرات NPY18].

Orexin A هو neuropeptide مستفطن آخر موجود في منطقة ما تحت المهاد الجانبي. وقد أشارت تقارير مختلفة إلى أن سلوك التغذية الناجم عن orexin يتشكل بواسطة المواد الأفيونية. أدى الحقن الوهمي لأوركسين إلى زيادة التعبير الجيني لل enkephalin في منطقة tegmental البطنية ، ونواة بارافينتريكولار ونواة مركزية من amygdale ، مما يشير إلى المشاركة في تأثيره المستفحل22]. تمشيا مع هذا ، قلل النالتريكسون من عمل الأندكسين (orexigenic) الخاص بـ orexin A [23]. ومن المثير للاهتمام أن النالتريكسون أوقف أيضًا تأثيرات الأوريكسين أ عند إعطاءه مباشرة في النواة المتكئة ، مما يشير إلى أن الأوركسين يحتاج إلى العمل من خلال المناطق المتعلقة بخصائص الغذاء المجزية لتحفيز سلوك التغذية [23]. على النقيض من ذلك ، المواد الأفيونية لا تتوسط التأثيرات المتفاقمة لهرمون تركيز الميلانين ، وهو نيوربيدبتيد آخر موجود في المهاد الجانبي [24]. من النتائج المهمة الأخرى أن تحفيز المدخول العالي من الدهون الذي تسببه إدارة DAMGO ، وهو منبهات MOR ، في النواة المتكئة يتطلب إشارة سليمة من الأوميكسين في المنطقة الجزرية البطنية [25] ، مما يشير إلى أن التفاعل بين نظام الأفيون و orexin ينظم كل من المسارات التماثلية و hedonic.

بالإضافة إلى تنظيم تناول الأطعمة عن طريق الإشارات التماثلية ، تلعب المواد الأفيونية دوراً هاماً في الجوانب الملهمة لآليات الأكل والمكافأة ، مما يحول كل من استساغة الحلول المنكهة والطعام. [26,27,28]. يقتضي الحصول على التغذية الهادئة تنشيط مسار الدوبامين المسيروليمبي ، الإسقاط الدوباميني من المنطقة القطبية البطنية إلى النواة المتكئة ، وهو على الأرجح الوسيط الأهم لدائرة المكافأة الغذائية. المواد الأفيونية الذاتية المنشأ تنظم مسار الدوبامين المساري في كل من مستويات المنطقة القطبية البطنية والنواة المتكئة [29]. وهكذا ، تم إجراء معظم الدراسات حقن ناهضات مستقبلات الأفيونية / الخصوم في هاتين المنطقتين من مسار الدوبامين mesolimbic. تشير بعض التقارير إلى أن تأثيرات المواد الأفيونية على الخواص المجزية للأغذية أكثر قوة من تأثيراتها على تنظيم الإشارات التماثلية. في هذا الصدد ، يمنع النالوكسون من تناول محلول السكروز بشكل أكثر كفاءة من تناول الماء [30] وحظر تفضيل محلول السكرين [31]. كما لوحظ انخفاض مماثل في التفضيل للسكروز بعد العلاج مع النالتريكسون [32]. في المقابل ، فإن إدارة DAMGO ، ناهض MOR ، في النواة المتكئة يزيد من تناول السكرين [33] ، وحقن DAMGO في منطقة tegmental بطني أيضا استجابة التغذية في الحيوانات المشبعة تماما [34]. كما تعدل المواد الأفيونية التفضيل لبعض الوجبات الغذائية المحددة بالمقارنة مع حمية الطعام ، كما يتبين من حقيقة أن علاج القوارض مع النالتريكسون يقلل بشكل ملحوظ من تناول حمية السكروز [35]. ومع ذلك ، فقد فشلت مختبرات أخرى في إثبات التفاعل بين المواد الأفيونية وتفضيلات الأغذية [36,37أو اكتساب تفضيل المكان المرتبط بالسكروز [38]. وعلاوة على ذلك ، فإن نالتريكسون مضاد مستقبلات الأفيون لم يغير التغذية التي يسببها الغريلين في مسار المكافأة المتوسطة39]. Ghrelin ، وهو هرمون peptidic مشتق من المعدة التي تزيد من تناول الطعام ، يعمل من خلال مستقبل هرمون الغريلين ويعبّر عنه بشدة في منطقة ما تحت المهاد ، ولكن أيضًا في مناطق مختلفة من نظام الدوبامين الليمفي. وهكذا ، يحفز جريلين سلوك التغذية عند حقنه في المنطقة القطبية البطنية أو النواة المتكئة [39,40]. ومع ذلك ، لم المعالجة مسبقا مع النالتريكسون في المنطقة tegmental بطني أو النواة المتكئة لم تحرك عمل orderigen من ghrelin [39]. تيهنا ، تشير هذه النتائج إلى أن نظام الأفيون ليس ضروريا لتصرفات جريلين على الخواص المجزية للغذاء ، على الرغم من أن الدراسات المستقبلية التي تقيِّم التأثيرات على "نقاط ساخنة" معينة في الدماغ مطلوبة قبل التوصل إلى استنتاجات أكثر حزما.

ومن المسائل المهمة التي يجب معالجتها هي حقيقة أن معظم مضادات الأفيون قد أفيد بأنها تقلل من تناول الطعام على المدى القصير ، ولكن قلة منها يبدو أنها تقلل من تناولها على المدى الطويل. ومع ذلك ، فإن العمل الذي يركز على بعض مضادات الأفيون التخليقية ، وهو 3,4-dimethyl-4-phenylpiperidines ، أثبت فعالية طويلة الأجل. وبشكل أكثر تحديدًا ، فإن LY255582 ، التي تعمل في الجسم الحي كمضاد MOR و KOR ، قللت من تناول الطعام ووزن الجسم خلال فترة 7-day عند حقنها داخل البطين مرة واحدة يوميًا [41]. كما أدى هذا المركب إلى انخفاض مدخول الطعام وزيادة وزن الجسم عند تناوله تحت الجلد إلى جرذان زاكر البدينة خلال فترة علاج 30 - Day [8]. وبالمثل ، وجد تقرير آخر أن الفئران التي تغذت على نظام غذائي غني بالدهون وتلقيت علاجًا شفهيًا مزمنًا مع LY255582 لـ 14 أيام قللت من الدهون في الجسم عن طريق خفض كمية الطعام وتحفيز استخدام الدهون9]. علاوة على ذلك ، قام LY255582 أيضا بتثبيط استهلاك نظام غذائي مستساغ للغاية بعد العلاج 4 في اليوم ومنع انسداد الخلايا العصبية الدوبامين ميزوليببيك في النواة المتكئة المستحثة من قبل النظام الغذائي المرتفع10]. وهكذا ، يبدو أن LY255582 هو دواء قاسي قوي المفعول وطويل المفعول.

الأفيونيات واضطرابات الأكل

أظهرت البيانات التي تم جمعها مؤخرًا تغييراً في التعبير عن مسارات مختلفة من الناقلات العصبية والناقلة العصبية في الحالات العصبية النفسية المرتبطة بالخلل في السلوكيات مثل فقدان الشهية العصبي (AN) والشره المرضي العصبي (BN). والجدير بالذكر أن غالبية المرضى الذين يعانون من AN و BN عرضت الأجسام المضادة التلقائي ضد هرمون ألفا الصباغية المحفزة (α-MSH) ، وهو الببتيد melanocortin الذي يقلل من تناول الطعام والتي هي تحت سيطرة الببتيدات الأفيونية الذاتية التي تعمل من خلال كل من مستقبلات ما بعد المشبك42]. تماشيًا مع ذلك ، تدعم البيانات التي يتم الحصول عليها في النماذج التجريبية فرضية أن المواد الأفيونية ، بالإضافة إلى كونها مشتقة في حد ذاتها (خاصة للأغذية المستساغة) أو قادرة على تعديل الخصائص المفترضة "الذاتية" للأطعمة ، تشارك أيضًا في الشهية التعلمية المترافقة. العمليات التي تكمن وراء قبول الأغذية واختيارها43].

وقد اقتُرح أن يُنشأ AN على أنه نتيجة مرضية لآلية أفيونية بوساطة بدائية للتغلب على النقص غير المتوقع في الغذاء على المدى القصير ، بما في ذلك التوسط في تعديلات ميزان الطاقة على المدى القصير أو التخفيف من الحالة المزاجية السلبية المرتبطة بالحرمان من الغذاء. يمكن ربط هذا الاقتراح بالدور المحتمل للأفيونيات في الأكل الناجم عن الإجهاد ، لكن تعقيد وعدم تناسق الأدبيات المتعلقة بالتعطل الدوائية للنظام الأفيوني في فقدان الشهية يجعل من الصعب إجراء تقييم كامل لهذا النموذج. بالإضافة إلى ذلك ، في البشر ، تم الإبلاغ عن انخفاض في ملزمة MOR في القشرة insula في المرضى الذين يعانون من الشره المرضي ، وكان هذا يرتبط عكسيا مع سلوك الصيام. لا يزال من غير الواضح ما إذا كان هذا بسبب التنظيم المتدني المرتبط بالدولة للمستقبلات بعد الصيام أو يعكس حالة شغف. ومن غير الواضح أيضًا تأثير مضادات الأفيون في علاج المرضى الذين يعانون من مرض السكري ، حيث أدت الاختبارات إلى نتائج متضاربة.

في حين أن حالة دور المواد الأفيونية في AN ما زالت غير واضحة ، فإن حالة الدور في الأكل بنهم ، تُعرّف على أنها سلوك تغذية غير مؤهل يتألف من تناول أطعمة ذات درجة حرارة عالية ، وسعرات حرارية عالية غنية بالحلويات والدهون أو كليهما في فترة محدودة. من الوقت ، هو أكثر إلحاحا. هذا مهم بشكل خاص لأن قدر 6.6٪ من السكان العاديين ينخرطون في سلوك الأكل بنهم. علاوة على ذلك ، سلوك الأكل بنهم هو أيضا عنصر أساسي في السمنة. في الواقع ، ينظر إلى السمنة في 65 ٪ من المرضى الذين يعانون من اضطرابات الأكل بنهم مع تطور متزايد مع مرور الوقت واستمر الأكل بنهم. وقد أبرز Waller وزملاءه أوجه التشابه بين سلوك الأكل بنهم وبين تعاطي المخدرات.44] ، الذين أكدوا أن جوانب الأكل بنهم يمكن أن تلبي معايير التشخيص DSMIII لتعاطي المخدرات والذين ناقشوا احتمال أن الخلل الأفيوني يمكن أن يكمن وراء الأكل الشراهة الادمان. وقد أظهرت البيانات التي تم الحصول عليها في النماذج الحيوانية أن المضاد MOR و KOR ، nalmefene ، ليس فقط السلوك الشراهة المخففة ولكن أيضا زيادة كمية الطعام من النظام الغذائي الأقل تفضيلا. من المرجح أن يتم توسط هذه التأثيرات عن طريق تثبيط MORs في المنطقة tegmental البطنية ، مما يؤدي إلى تثبيط interneurons GABAergic وبالتالي إلى انخفاض إفراز الدوبامين في المتكئة نواة.

أظهرت الدراسات التي أجريت على مرضى الناميه الذين عولجوا بمضادات مستقبلات الأفيون انخفاضا في حجم وتواتر الإيقاع بعد إعطاء النالتريكسون ، والتحسينات في معظم مؤشرات الأمراض في المرضى. وهذا يشمل كلا من عدد عمليات التطهّر والتطهير بالإضافة إلى نسبة الشراهة إلى الأكل العادي.45]. أثبتت هذه الخصوم أيضا أن تكون فعالة في الحد من طول الشراهة في المرضى النهاميين والاكتئاب البدناء ، ولكن تم الإبلاغ عن بعض النتائج المتناقضة. على الرغم من أن أسباب هذه التناقضات لا تزال غير واضحة ، تجدر الإشارة إلى أن دراسة حديثة قد وثقت زيادة في تكرار "اكتساب الوظيفة" G-allele من تعدد أشكال النيوكليوتيدات أحادي الخلية A118G من MOR في المرضى الذين يعانون من السمنة المفرطة مع الأكل. كما أفاد هؤلاء المرضى بعلامات أكبر على مقياس تقرير ذاتي للأكل46]. هناك حاجة إلى دراسات مستقبلية ذات نمط ظاهري قوي وتوصيف جيني من أجل تحديد أفضل وتحديد هؤلاء المرضى الذين سيستفيدون من العلاج بالأدوية التي تستهدف نظام الأفيون

الأفيونيات والمواد الغذائية في البشر

وقد اقتصرت الدراسات الدوائية لدور المواد الأفيونية التي تنظم سلوك التغذية لدى البشر بشكل رئيسي على مضادات مستقبلات الأفيون العامة مثل النالوكسون (عن طريق الوريد) ، والنالتريكسون والنالميفين (شفويا) (تمت مراجعتها في [4,47]). أجريت جميع هذه الدراسات في عدد قليل من المرضى ذوي الوزن الطبيعي ، ولكن معظمهم وجدوا نقصًا في تناول الطعام على المدى القصير ، في حين لم تلاحظ تأثيرات كبيرة على الجوع [4]. كان الانخفاض في كمية الطعام ثابتًا للغاية ، مع مجموعة من 11 – 29٪ ، مما يشير إلى دور واضح لمستقبلات الأفيون في سلوك تغذية الإنسان. ومع ذلك ، فقد أثير قلق كبير من حقيقة أن بعض [48,49،] لكن ليس كل [50، وقد أظهرت أن النالتريكسون تسبب الغثيان. حول 19 ٪ من المواضيع ذكرت الغثيان بعد تناول النالتريكسون ، مقارنة مع 9 ٪ تلقي العلاج الوهمي [49,51]. على الرغم من أن هذه الدراسات فشلت في إيجاد علاقة بين الحد من تناول الطعام والغثيان ، إلا أنه سيكون من الضروري إجراء المزيد من الدراسات لتوضيح ما إذا كان هذا التأثير الجانبي قد يسهم في كبت النتريكسون في تناول الطعام. كما تم دراسة إجراءات النالوكسون والنالتريكسون على سلوك التغذية في المرضى الذين يعانون من السمنة المفرطة. وقد تمكن كل من مضادات مستقبلات الأفيون من كبح تناول الطعام ، كما أفادت بعض تلك المواد السمينة عن انخفاض في الجوع. ومع ذلك ، لوحظ أيضا الغثيان في العديد من المرضى بعد تناول الدواء [4,52].

على الرغم من أن تأثيرات النالتريكسون على مدخول الطعام قصير المدى واضحة ، إلا أنها فشلت في إحداث فقدان ثابت للوزن ، حتى عند الجرعات العالية (مثل 300 mg / day) [53,54,55]. ومع ذلك ، يبدو أن العلاج المركب مع النالتريكسون والبوبْرُوبْيُون (وهو مضاد للاكتئاب يرتبط بشكل انتقائي بنقل الدوبامين) فعال للغاية ويخضع حاليًا لتجربة المرحلة الثالثة. ينتج النالتريكسون / البوبروبيون مجتمعة زيادة متضافرة في إطلاق العصبونات POMC ، وخفض التآزر في تناول الطعام في القوارض ، وفقدان الوزن بشكل أكبر في المواد البشرية السمينة [56]. اختبرت العديد من الدراسات السريرية المستقلة هذه التركيبة خلال السنوات الأخيرة. في أحد هذه التقارير ، تم علاج مرضى 419 الذين يعانون من السمنة غير المعقدة مع العلاج الوهمي أو ثلاث جرعات من النالتريكسون الإفراج الفوري جنبا إلى جنب مع البوبروبون 400 ملغ / يوم الإفراج المستمر لمدة تصل إلى أسابيع 48. في هذه المرحلة الثانية من الدراسة حول الموضوعات السمينة ، أدى العلاج المركب إلى خسارة وزن أكبر بكثير من العلاج الوهمي ، أو العلاج بالولدة النالتريكسون ، أو العلاج الأحادي البوبروبيون [56]. أجرت دراسة سريرية حديثة أخرى تجربة 56-week العشوائية ذات الشواهد التي خضعت لدراسة فعالية وسلامة النالتريكسون بالإضافة إلى البوبروبيون كمساعد لتعديل السلوك المكثف (BMOD). تم علاج المشاركين 793 يعانون من السمنة المفرطة إما مع العلاج الوهمي زائد BMOD ، أو naltrexone الإفراج المستمر (32 ملغ / يوم) جنبا إلى جنب مع bupropion الإفراج المستمر (360 ملغ / يوم) بالإضافة إلى BMOD. بعد أسابيع 56 ، أظهر علاج النالتريكسون / البوبروبيون مجتمعة انخفاضًا أكبر في وزن الجسم وتحسينًا في علامات خطر أمراض القلب والأوعية الدموية [57]. ومع ذلك ، ارتبط العلاج مع هذه الأدوية مع المزيد من التقارير من الغثيان من ذلك مع الدواء الوهمي. حتى الآن ، كان التقرير السريري مع أكبر حجم من السكان هو دراسة أبحاث السمنة من النوع الأول (COR-I) ، والتي قيمت تأثير علاج النالتريكسون / البوبروبيون على وزن الجسم لدى زائدي الوزن الزائد والسمنة [1,742]58]. تم توزيع هؤلاء المرضى في تجربة عشوائية مزدوجة التعمية ، مزدوجة التعمية ، أجريت في مواقع 34 في الولايات المتحدة الأمريكية. تم اختيار المشاركين بشكل عشوائي في 1: 1: 1 لتلقي naltrexone مستمر الإطلاق (32 mg / day) بالإضافة إلى bupropion المستدام الإطلاق (360 mg / day) ، naltrexone الإطلاق المطرد (16 mg / day) بالإضافة إلى الإصدار المطرد bupropion (360 mg / day) ، أو مطابقة الدواء الوهمي مرتين في اليوم ، مع إعطاء شفويا لأسابيع 56. وبالمثل بالنسبة للدراسات السابقة ، أظهر المرضى الذين عولجوا بمزيج من النالتريكسون / البوبروبيون انخفاضًا أكبر في وزن الجسم [58]. ولكن ، مرة أخرى ، أبلغت نسبة كبيرة من الأشخاص الذين تم علاجهم (حول 28٪) عن الغثيان ، مقارنة بـ 5٪ من الأفراد الذين عولجوا بالغفل. كان الصداع والإمساك والدوار والقيء وجفاف الفم أكثر تواترا أيضا في مجموعات النالتركسون زائد البوبروبيون أكثر من المجموعة الثانية.58]. مجتمعة ، تشير هذه البيانات إلى الحاجة إلى مزيد من التطوير والتقييم لنظام الأفيون كهدف عقار للتغلب على اهتمامات تصميم الدراسة بما في ذلك: استخدام مضادات الأفيون غير الانتقائية ، والفشل في تضمين مجموعة خاضعة للتحكم في الغفل ، واستخدام عدد قليل نسبيا من المواضيع و / أو عدم إدراج المرضى الطبقية مثل المرضى الذين يعانون من السمنة المفرطة.

نماذج التلاعب الجيني للدراسة الاستقلابية لنظام الأفيون

تم تعزيز النتائج الدوائية باستخدام الفئران التي تم التلاعب بها وراثيا. وبشكل أكثر تحديدًا ، تمت دراسة التغيرات الأيضية في الفئران التي تعاني من نقص في MOR و KOR باستخدام أنظمة غذائية مختلفة. التقرير الأول الذي يدرس آثار نقص MOR على توازن الطاقة يعود إلى 2005 ووجد أن MOR لم يكن ضروريًا لتنظيم توازن الطاقة عندما تم تغذية الفئران على النظام الغذائي القياسي [59]. ومع ذلك ، كانت الفئران التي تعاني من نقص في التغذية مقاومة للسمنة الناجمة عن النظام الغذائي بسبب ارتفاع التعبير عن CPT-1 في العضلات الهيكلية ، مما يشير إلى أكسدة حامض دهني محفز مقارنة بالفئران من النوع البري [59]. بالإضافة إلى هذا التأثير المفيد على وزن الجسم ، فإن نقص MOR أدى أيضًا إلى تحسين تحمل الغلوكوز بعد اتباع نظام غذائي غني بالدهون [59]. والأهم من ذلك ، أن كل هذه التأثيرات كانت مستقلة عن تناول الطعام منذ أن أظهرت الفئران التي تعاني من نقص التغذية عدم وجود أي تغير في سلوك التغذية. وبالمثل ، فقد أظهرت مجموعة مستقلة أن الفئران التي تعاني من نقص التغذية المعرضة لنظام غذائي ذي سعرات حرارية عالية ، اكتسبت وزنًا أقل وكميات من الدهون مقارنة بالفئران من النوع البري.60]. وعلاوة على ذلك ، فإن عدم وجود MOR تحسنت تحمل الغلوكوز عندما تم تغذية الفئران على هذا النظام الغذائي. بالاتفاق مع الدراسة السابقة ، كانت جميع هذه الإجراءات مستقلة عن تناول الطعام. ومع ذلك ، أظهر هذا العمل أن الفئران التي تعاني من نقص التغذية الحاد في النظام الغذائي المعياري اكتسبت المزيد من وزن الجسم والسمنة أثناء تناول المزيد من الأطعمة.60]. وأخيرًا ، درس تقرير آخر تأثير نقص موران الدم على الخواص التحفيزية لتناول الطعام والمعالجة التلغية لسلوك التغذية [61]. وجد هؤلاء الباحثون أنه في إطار جدول زمني معين ، أظهرت الفئران التي تعاني من نقص في البروتينات نقصًا في الحافز على تناول كل من الحمية الطبيعية وحبيبات السكروز.61]. ومع ذلك ، أظهرت الفئران التي تفتقر إلى MOR قدرات معرفية دون تغيير ، مما يشير إلى أن مسار MOR الداخلي يتوسط الدوافع للأكل ولكن ليس ضروريًا لخصائص الطعام61].

من ناحية أخرى ، فقد ثبت مؤخرا أن الاجتثاث الجيني ل KOR في الفئران يغير الطاقة ، الجلوكوز والدهن في التمثيل الغذائي استجابة لنظام غذائي غني بالدهون. كانت الفئران الناقصة في كوريا مقاومة لمكاسب زيادة الوزن حتى بعد التعرض لفترات طويلة لنظام غذائي غني بالدهون ، وكان ذلك مدفوعًا بصيانة نفقات الطاقة ومستويات النشاط الحركي [62]. وعلاوة على ذلك ، فإن الفئران التي تفتقر إلى KOR وتتغذى على نظام غذائي غني بالدهون قللت من تخزين الدهون الكبدي بسبب انخفاض في تكوين الدهون الثلاثية وزيادة في أكسدة fat الأحماض الدهنية في الكبد [62]. بشكل عام ، يمكن استنتاج أن التغيرات الإجمالية في وزن الجسم غائبة في كل من فئران KOR ونقص في الفئران الطافرة الاندماجية التي تفتقر إلى جميع مستقبلات الأفيون الثلاثة ، MOR ، DOR و KOR ، عندما تغذى على غذاء قياسي منخفض الدهون. ومع ذلك ، في ظروف الاستهلاك لفترات طويلة من الوجبات الغذائية عالية الدهون ، قد تكون مضادات مستقبلات الأفيون مفيدة في الحد من الأضرار الأيضية الناجمة عن السمنة الناجمة عن النظام الغذائي.

بالإضافة إلى آثار نقص KOR ، تم أخذ التعديلات الأيضية الناجمة عن عدم وجود dynorphin ، يجند المحلي من KOR ، في الاعتبار أيضا. على عكس الفئران التي تعاني من نقص في البروتين KOR ، لم تظهر الفئران مع الاجتثاث الجيني للدينورفين أي تغير في وزن الجسم عند تناولها على نظام غذائي غني بالدهون [63]. ومع ذلك ، فقد انخفضت مستويات المصل من الأحماض الدهنية الحرة في الفئران التي تعاني من نقص في الدّينورفين تتغذى على نظام غذائي غني بالدهون ، مما يشير إلى انخفاض إنتاج الأحماض الدهنية في الدورة الدموية أو زيادة أكسدة الأحماض الدهنية [63]. على الرغم من أن الأنسجة التي يمكن أن تتغير فيها التغيرات في أكسدة الأحماض الدهنية لم يتم دراستها ، بشكل عام ، يمكن الافتراض أن مسار dynorphin-KOR الداخلي يلعب دورًا مهمًا في تعديل استقلاب الأحماض الدهنية. ولوحظت أكثر النتائج ذات الصلة في الفئران مع اضطراب في dynorphin خلال الصيام. في واقع الأمر ، فإن نقص الدينورفين يقلل من كتلة الدهون ووزن الجسم أثناء سرعة 24-hour [63]. لم تكن هذه التأثيرات ناتجة عن تغيرات في نفقات الطاقة أو النشاط الحركي ، ولكن بسبب زيادة نشاط الجهاز العصبي الودي. علاوة على ذلك ، وجد أن الذكور ، ولكن ليس الإناث ، لديهم نقص في الدينوphinرين لديهم انخفاض في معدل التبادل التنفسي ، مما يشير إلى حالة يفضل فيها تعبئة الدهون.63]. من المهم أن نلاحظ أنه لا توجد دراسات متاحة في الأدبيات المتعلقة باستجابة الفئران التي تعاني من نقص في الكُور إلى الصيام ، ولكن مع الأخذ في الاعتبار أن مضادات KOR تقلل من فرط التشنج الناجم عن الصيام في الجرذان [64] ، وأن الفئران الطافرة KOR تظهر أيضا تغيرات في استقلاب الأحماض الدهنية ، ويبدو من المعقول أن نفترض أن الفئران التي تفتقر إلى KOR قد تستجيب بالمثل الفئران التي تعاني من نقص في الدّينورفين.

ملاحظات ختامية

لقد أثبتت أهمية العديد من التقارير السريرية قبل الإكلينيكية أهمية نظام الأفيون الذاتية المنشأ الذي يعدّل سلوك التغذية والمعلمات الأخرى الضرورية لتنظيم توازن الطاقة. 1). ومع ذلك ، لا تزال هناك بعض الثغرات الهامة في معرفتنا حول العديد من القضايا المرتبطة بالأفيون. على سبيل المثال ، يبدو من الواضح أن النقص الكامل في MOR و KOR يؤدي إلى تغيرات مهمة في توازن الطاقة ، خاصة عندما يتم تغذية الفئران بالأنظمة الغذائية الغنية بالدهون. ومع ذلك ، فإن الدور المحتمل لنقص DOR لم تتم دراسته ، ووفقًا للبيانات الدوائية ، فقد يكون من الممكن العثور على بعض التغيرات الأيضية الهامة بعد تعطل دور DOR. وينبغي التأكيد أيضاً على أنه على الرغم من الكم الهائل من البيانات التي تم جمعها خلال السنوات القليلة الماضية فيما يتعلق بإشراك مستقبلات الأفيون كأطراف رئيسية في المكافأة الغذائية / الكحولية ، إلا أن هناك شواغل قوية فيما يتعلق بمدى نتائج الدراسات مع الأفيون. يمكن تفسير الخصوم كدليل على دور مباشر من المواد الأفيونية أو ما إذا كانت هذه هي نتيجة للآثار الجانبية المرتبطة بإدارة هذه الأدوية. على الرغم من أن توازن الأدلة يشير إلى أن التأثيرات السلوكية للمضادات الأفيونية قد تم إثباتها بشكل مستقل عن الآثار الجانبية ، يجب إجراء المزيد من الدراسات مع الاستئصال الجيني المحدد لمستقبلات الأفيون المختلفة في مجموعات عصبية محددة (نويات) في حيوانات التجارب مقارنة مع الدوائية القياسية النهج لضمان أن البيانات التي تم إنشاؤها يمكن تفسيرها بشكل صحيح. من أهمية خاصة هي موقع مستقبلات المواد الأفيونية في عدة مناطق من نظام الدوبامين mesolimbic مثل المنطقة tegmental البطنية والنواة المتكئة. سيكون من الأهمية بمكان توليد وتوصيف الفئران التي تفتقر إلى MOR أو KOR أو DOR في هذه المناطق الدماغية المحددة لفهم الأسس الجزيئية بشكل أكثر دقة من أجل تعديل إجراءات النظام الأفيوني الداخلي على الخصائص الغذائية للأطعمة. أيضا ، ينبغي أن تؤخذ مسألة الجنس في الاعتبار نظرا لأنه من المعروف أن ناهضات KOR في الذكور أثار أكبر قمع تناول الطعام أكثر من الإناث. وبالمثل ، وجد أن بروابط KOR ​​/ MOR المختلطة بين البشر تنتج تسكينًا أكبر لدى النساء أكثر من الرجال. في المقابل ، في الحيوانات ، تم العثور على منبهات KOR الانتقائية لإنتاج تأثيرات مضادة للأذن أكبر في الذكور أكثر من الإناث. بشكل جماعي ، تشير الدراسات إلى وجود اختلافات ملحوظة بين الجنسين والأنواع في التأثيرات البيولوجية لمستقبلات الأفيون.65].

وأخيراً ، تعزز البيانات السريرية النتائج التي تم الحصول عليها في الحيوانات المختبرية ، مما يشير إلى أن الحصار المفروض على مستقبلات الأفيون يقلل من تناول الطعام لدى كل من المرضى الذين يعانون من نقص الدهون والسمنة. الأهم من ذلك ، أظهرت النتائج الحديثة جدا أن الجمع بين النالتريكسون والبوبروبيون لديه القدرة على تحفيز فقدان الوزن في المرضى الذين يعانون من السمنة المفرطة. وقد أثار هذا النهج ، الذي هو بالفعل في تجربة المرحلة الثالثة ، آمالا جديدة لعلاج السمنة. وبالفعل ، فإن المشكلة الرئيسية التي يمكن توقعها تتعلق بالتأثيرات الجانبية الموجودة في نسبة مئوية من المرضى الذين أبلغوا عن غثيان مع أعراض أخرى غير متكررة. وهذا يسلط الضوء على الحاجة إلى تطوير مركبات جديدة ، على سبيل المثال منبهات عكسية ، قادرة على تحقيق فعالية علاجية عند الإشغال الأقل لمستقبلات ، والتي ينبغي أن تؤدي إلى مظهر أفضل للسلامة والتحمل. على الرغم من أن هناك حاجة لدراسات إضافية لتوضيح أهمية هذه الآثار غير المرغوب فيها أثناء تطوير العلاج ، فقد يكون من المهم تحليل ما إذا كان هذا العلاج يجب أن ينصح به فقط في مرضى يعانون من السمنة المفرطة ، ولكن ليس في حالات أخرى ذات تاريخ سريري معين.

 

 

شكر وتقدير

تم دعم هذا العمل من خلال المنح المقدمة من Ministerio de Educacion y Ciencia (CD: BFU2008؛ RN: RYC-2008-02219 and SAF2009-07049؛ ML: RyC-2007-00211)، Xunta de Galicia (CD: PGIDIT06PXIB208063PR؛ RN: 2010 / 14) ، Fondo Investigaciones Sanitarias (ML: PI061700) ، والبرنامج الإطاري السابع للجماعة الأوروبية (FP7 / 2007-2013) بموجب اتفاقيات منح رقم 245009 (CD: 'Neurofast'). CIBER de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición هو مبادرة من ISCIII ، مدريد ، اسبانيا.

 

 

بيان الإفصاح عن المعلومات

الكتاب تعلن أي تضارب في المصالح.

 

 

مراجع حسابات

  1. Bodnar RJ: الأفيون والسلوكيات الذاتية: 2008. الببتيدات 2009 ؛ 30: 2432 – 2479.
  2. Berthoud HR، Morrison C: الدماغ والشهية والسمنة. Annu Rev Psychol 2008 ؛ 59: 55 – 92.
  3. Ferenczi S، Nunez C، Pinter-Kubler B، Foldes A، Martin F، Markus VL، Milanes MV، Kovacs KJ: Changes in metabolic-related variables during chronic morphine treatment. Neurochem Int 2010 ؛ 57: 323 – 330.
  4. Yeomans MR، Grey RW: Peptides الأفيونية والتحكم في سلوك تناول الطعام عند الإنسان. Neurosci Biobehav Rev 2002 ؛ 26: 713 – 728.
  5. Holtzman SG: قمع السلوك التصحيحي لدى الفئران بواسطة النالوكسون: قلة تأثير الاعتماد السابق على المورفين. Life Sci 1979 ؛ 24: 219 – 226.
  6. Levine AS، Grace M، Billington CJ: Beta-funaltrexamine (beta-FNA) يقلل من الحرمان والتغذية التي يسببها الأفيون. Brain Res 1991 ؛ 562: 281 – 284.
  7. Shaw WN، Mitch CH، Leander JD، Mendelsohn LG، Zimmerman DM: The effect of the opioid anti lygonomx on body weight of the obese Zucker rat. Int J Obes 255582 ؛ 1991: 15 – 387.
  8. Shaw WN: المعالجة طويلة الأجل لجرذان Zucker السمينة مع ly255582 وغيرها من مثبطات الشهية. Pharmacol Biochem Behav 1993 ؛ 46: 653 – 659.
  9. Statnick MA، Tinsley FC، Eastwood BJ، Suter TM، Mitch CH، Heiman ML: الببتيدات التي تنظم تناول الأطعمة: يقلل عداء مستقبلات الأفيون من دهون الجسم في الجرذان السمينة عن طريق تقليل تناول الطعام وتحفيز استخدام الدهون. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2003؛ 284: R1399 – 1408.
  10. Sahr AE، Sindelar DK، Alexander-Chacko JT، Eastwood BJ، Mitch CH، Statnick MA: يتم حظر تنشيط الخلايا العصبية الدوبامين متوسطة المريء أثناء الوصول المحدود اليومي والمحدود إلى الطعام المستساغ من قبل المضاد الأفيوني ly255582. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2008؛ 295: R463 – 471.
  11. Gosnell BA، Levine AS، Morley JE: The stimulation of food intake by selective agonists of mu، kappa and delta opioid receptors. Life Sci 1986 ؛ 38: 1081 – 1088.
  12. Xu L، Zhang F، Zhang DD، Chen XD، Lu M، Lin RY، Wen H، Jin L، Wang XF: يرتبط جين Oprm1 مع مؤشر كتلة الجسم في عدد السكان الأويغور. السمنة (Silver Spring) 2009 ؛ 17: 121 – 125.
  13. Pennock RL، Hentges ST: التعبير التفاضلي وحساسية مستقبلات الأفيون قبل المشبكي وما بعد المشبكي الذي ينظم الخلايا العصبية الموضعية المخيفة لل proروopلانوكورتين. J Neurosci ، 31: 281 – 288.
     
  14. Hagan MM، Rushing PA، Benoit SC، Woods SC، Seeley RJ: Assiopid receptor engage in the effect of AGRP- (83-132) on food intake and food selection. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2001؛ 280: R814 – 821.
  15. Olszewski PK، Wirth MM، Grace MK، Levine AS، Giraudo SQ: Evidence of interactions between melanocortin and opioid systems in regulation of feeding. Neuroreport 2001 ؛ 12: 1727 – 1730.
  16. Brugman S، Clegg DJ، Woods SC، Seeley RJ: يمنع الحصار المشترك لكل من المستقبلات الصغرى و kappa-opioid العمل المتقن الصنع الحاد للبروتين المتعلق بالأكوتي. الغدد الصماء 2002 ؛ 143: 4265 - 4270.
  17. Grossman HC، Hadjimarkou MM، Silva RM، Giraudo SQ، Bodnar RJ: Interrelationships between mu opioid and melanocortin receptors in mediating food detake in pats. Brain Res 2003 ؛ 991: 240 – 244.
  18. Kotz CM، Grace MK، Billington CJ، Levine AS: The effect of norbinaltorphimine، beta-funaltrexamine and naltrindole on NPY -ducedduced feeding. Brain Res 1993 ؛ 631: 325 – 328.
  19. Levine AS، Grace M، Billington CJ: تأثير النالوكسون تدار مركزيا على الحرمان والتغذية التي يسببها المخدرات. Pharmacol Biochem Behav 1990 ؛ 36: 409 – 412.
  20. Schick RR، Schusdziarra V، Nussbaumer C، Classen M: Neuropeptide Y and food intake in fasted pars: effect of naloxone and site of action. Brain Res 1991 ؛ 552: 232 – 239.
  21. Rudski JM، Grace M، Kuskowski MA، Billington CJ، Levine AS: Behavioral effects of naloxone on neuropeptide Y -ducedduced feeding. Pharmacol Biochem Behav 1996 ؛ 54: 771 – 777.
  22. Karatayev O، Barson JR، Chang GQ، Leibowitz SF: الحقن الوراثي للبيبتيدات غير الأفيونية يزيد من التعبير الجيني عن إنفيفالالين الأفيون في النويات المهادنية والميسولية: آلية محتملة تكمن وراء تأثيراتها السلوكية. الببتيدات 2009 ؛ 30: 2423 – 2431.
  23. Sweet DC، Levine AS، Kotz CM: مسارات الأفيونية الوظيفية ضرورية لتغذية hypocretin-1 (orexin-A). الببتيدات 2004 ؛ 25: 307 – 314.
  24. Clegg DJ، Air EL، Woods SC، Seeley RJ: تناول الأكل بواسطة orexin-A ، ولكن ليس هرمون الميلانين ، هو بوساطة الأفيون. الغدد الصماء 2002 ؛ 143: 2995 - 3000.
  25. Zheng H، Patterson LM، Berthoud HR: مطلوب إشارات Orexin في المنطقة tegmental البطنية للشهية عالية الدهون الناجمة عن التحفيز الأفيوني للنواة المتكئة. J Neurosci 2007 ؛ 27: 11075 – 11082.
  26. هيرز A: آليات مكافأة الأفيونية: دور رئيسي في تعاطي المخدرات؟ Can J Physiol Pharmacol 1998 ؛ 76: 252 – 258.
  27. Reid LD: الببتيدات الأفيونية الذاتية المنشأ وتنظيم الشرب والتغذية. Am J Clin Nutr 1985 ؛ 42: 1099 – 1132.
  28. Levine AS، Billington CJ: لماذا نأكل؟ نهج النظم العصبية. Annu Rev Nutr 1997؛ 17: 597 – 619.
  29. Spanagel R، Herz A، Shippenberg TS: تعترض أنظمة الأفيون الذاتية النشطة النشطة نسبيًا مسار الدوبامين المساري. Proc Natl Acad Sci USA 1992؛ 89: 2046 – 2050.
  30. Levine AS، Morley JE، Brown DM، Handwerger BS: الحساسية المفرطة للفئران المصابة بداء السكري لإخماد تناول الطعام الذي يتناوله النالوكسون. Physiol Behav 1982 ؛ 28: 987 – 989.
  31. Lynch WC، Burns G: تعتمد تأثيرات الأفيون على تناول المحاليل الحلوة على تجربة الدواء السابقة وعلى خبرة سابقة في تناول الطعام. الشهية 1990 ؛ 15: 23 – 32.
  32. Parker RK، Holtmann B، White PF: Effects of a épaiid infusion with pca therapy on patient الراحة ومتطلبات مسكن بعد استئصال الرحم في البطن. التخدير 1992 ؛ 76: 362 – 367.
  33. تشانغ م ، كيلي AE: يتم زيادة تناول السكرين والملح ، ومحاليل الإيثانول عن طريق ضخ من ناهض أفيو مو في النواة المتكئة. علم الادوية النفسية (Berl) 2002 ؛ 159: 415 – 423.
  34. MacDonald AF، Billington CJ، Levine AS: Effet of the antioist naltrexone on feeding induced by DAMGO in the ventral tegmental area and in the nucleus accumbens shell region in the rat. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2003؛ 285: R999 – 1004.
  35. Levine AS، Grace MK، Cleary JP، Billington CJ: Naltrexone infass يمنع نمو الأفضلية لنظام غذائي عالي السكروز. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2002؛ 283: R1149 – 1154.
  36. Yu WZ، Sclafani A، Delamater AR، Bodnar RJ: Pharmacology of flavor preferference conditioning in sham-feedingrats: nattxone effects of naltrexone. Pharmacol Biochem Behav 1999 ؛ 64: 573 – 584.
  37. Azzara AV، Bodnar RJ، Delamater AR، Sclafani A: فشل Naltrexone في منع اكتساب أو التعبير عن تفضيلات النكهة مشروطة بواسطة ضخ الكربوهيدرات داخل المعدة. Pharmacol Biochem Behav 2000 ؛ 67: 545 – 557.
  38. Delamater AR، Sclafani A، Bodnar RJ: Pharmacology of sucrose - تعزيز تكييف تفضيل المكان: آثار النالتريكسون. Pharmacol Biochem Behav 2000 ؛ 65: 697 – 704.
  39. Naleid AM، Grace MK، Cummings DE، Levine AS: Ghrelin induces feed in the mesolimbic reward pathway between the ventral tegmental area and the nucleus accumbens. الببتيدات 2005 ؛ 26: 2274 – 2279.
  40. Abizaid A، Liu ZW، Andrews ZB، Shanabrough M، Borok E، Elsworth JD، Roth RH، Sleeman MW، Picciotto MR، Tschop MH، Gao XB، Horvath TL: Ghrelin modules the activity and synaptic input organ of midbrain dopamine neurons while promote شهية. J Clin Invest 2006؛ 116: 3229 – 3239.
  41. Levine AS، Grace M، Billington CJ، Zimmerman DM: الإدارة المركزية للمضاد الأفيوني ، ly255582 ، تقلل من تناول الطعام على المدى القصير والطويل الأجل في الجرذان. Brain Res 1991 ؛ 566: 193 – 197.
  42. Fetissov SO، Harro J، Jaanisk M، Jarv A، Podar I، Allik J، Nilsson I، Sakthivel P، Lefvert AK، Hokfelt T: Autoantibodies against neuropeptides ترتبط مع السمات النفسية في اضطرابات الأكل. Proc Natl Acad Sci USA 2005؛ 102: 14865 – 14870.
  43. Cottone P، Sabino V، Steardo L، Zorrilla EP: التباين السلبي الاستباقي المعتمد على الأفيون والأكل الشبيه بالإفراط في الجرذان مع وصول محدود إلى الطعام المفضل للغاية. Neuropsychopharmacology 2008 ؛ 33: 524 – 535.
  44. Waller DA، Kiser RS، Hardy BW، Fuchs I، Feigenbaum LP، Uauy R: Eating behavior and plasma beta-endorphin in bulimia. Am J Clin Nutr 1986 ؛ 44: 20 – 23.
  45. Nathan PJ، Bullmore ET: من ذوق المتعة إلى الدافع التحفيزي: مستقبلات المحاكاة الأمومية المركزية وسلوك الأكل بنهم. Int J Neuropsychopharmacol 2009: 1 – 14.
     
  46. Davis CA، Levitan RD، Reid C، Carter JC، Kaplan AS، Patte KA، King N، Curtis C، Kennedy JL: Dopamine for 'wanting' and opioids for 'liking': a comparice of obese adults with and without binge eating. السمنة (Silver Spring) 2009 ؛ 17: 1220 – 1225.
  47. دي Zwaan M ، ميتشل JE: الخصوم الأفيونية وسلوك تناول الطعام في البشر: مراجعة. J Clin Pharmacol 1992 ؛ 32: 1060 – 1072.
  48. Bertino M، Beauchamp GK، Engelman K: Naltrexone ، مانع أفيوني ، يغير إدراك الذوق والمغذيات في البشر. Am J Physiol 1991 ؛ 261: R59 – 63.
  49. Yeomans MR، Grey RW: Selective effects of naltrexone on food pleasantness and intake. Physiol Behav 1996 ؛ 60: 439 – 446.
  50. MacIntosh CG، Sheehan J، Davani N، Morley JE، Horowitz M، Chapman IM: Effects of ageing on the opioid modulation of feeding in humans. J Am Geriatr Soc 2001 ؛ 49: 1518 – 1524.
  51. Yeomans MR، Grey RW: آثار النالتريكسون على تناول الطعام والتغيرات في الشهية الشخصية أثناء تناول الطعام: دليل على مشاركة الأفيونية في تأثير الشهية. Physiol Behav 1997 ؛ 62: 15 – 21.
  52. Cota D، Tschop MH، Horvath TL، Levine AS: Cannabinoids، opioids and eating behavior: the molecular face of hedonism؟ Brain Res Rev 2006 ؛ 51: 85 – 107.
  53. Atkinson RL، Berke LK، Drake CR، Bibbs ML، Williams FL، Kaiser DL: Effects of long-term therapy with naltrexone on body weight in obesity. Clin Pharmacol Ther 1985 ؛ 38: 419 – 422.
  54. Mitchell JE، Morley JE، Levine AS، Hatsukami D، Gannon M، Pfohl D: High-dose naltrexone therapy and dietarying for obesity. Biol Psychiatry 1987 ؛ 22: 35 – 42.
  55. Malcolm R، O'Neil PM، Sexauer JD، Riddle FE، Currey HS، Counts C: A controlled controlled on naltrexone in obese humans. Int J Obes 1985 ؛ 9: 347 – 353.
  56. Greenway FL، Whitehouse MJ، Guttadauria M، Anderson JW، Atkinson RL، Fujioka K، Gadde KM، Gupta AK، O'Neil P، Schumacher D، Smith D، Dunayevich E، Tollefson GD، Weber E، Cowley MA: Rational design of دواء تركيبي لعلاج السمنة. السمنة (Silver Spring) 2009 ؛ 17: 30 – 39.
  57. Wadden TA، Foreyt JP، Foster GD، Hill JO، Klein S، O'Neil PM، Perri MG، Pi-Sunyer FX، Rock CL، Erickson JS، Maier HN، Kim DD، Dunayevich E: Weight loss with naltrexone sr / bupropion الجمع بين العلاج كعامل مساعد لتعديل السلوك: محاكمة COR-BMOD. السمنة (الربيع الفضي) ؛ 19: 110 – 120.
     
  58. Greenway FL، Fujioka K، Plodkowski RA، Mudaliar S، Guttadauria M، Erickson J، Kim DD، Dunayevich E: Effect of naltrexone plus bupropion on weight loss in overweight and obese adults (COR-I): a multicentre، randomized، double- أعمى ، تسيطر عليها وهمي ، مرحلة 3 المحاكمة. انسيت، 376: 595-605.
     
  59. Tabarin A، Diz-Chaves Y، Carmona Mdel C، Catargi B، Zorrilla EP، Roberts AJ، Coscina DV، Rousset S، Redonnet A، Parker GC، Inoue K، Ricquier D، Penicaud L، Kieffer BL، Koob GF: Resistance to السمنة التي يسببها النظام الغذائي في الفئران التي تعاني من نقص في المواد المشبعة بالمويدات: دليل على وجود "جينة مقتدرة". Diabetes 2005 ؛ 54: 3510 – 3516.
  60. Zuberi AR، Townsend L، Patterson L، Zheng H، Berthoud HR: زيادة السمنة على النظام الغذائي العادي ، ولكن انخفضت القابلية للسمنة الناجمة عن النظام الغذائي في الفئران التي تعاني من نقص في مستقبلات الأفيون. Eur J Pharmacol 2008 ؛ 585: 14 – 23.
  61. Papaleo F، Kieffer BL، Tabarin A، Contarino A: Decased motivation to eat in mu-opioid receptor-deficient mice. Eur J Neurosci 2007 ؛ 25: 3398 – 3405.
    موارد خارجية   

  62. Czyzyk TA، Nogueiras R، Lockwood JF، McKinzie JH، Coskun T، Pintar JE، Hammond C، Tschop MH، Statnick MA: Kappa-opioid receptors control the metabolic response to a high-energy diet in mice. FASEB J 2010 ؛ 24: 1151 – 1159.
  63. Sainsbury A، Lin S، McNamara K، Slack K، Enriquez R، Lee NJ، Boey D، Smythe GA، Schwarzer C، Baldock P، Karl T، Lin EJ، Couzens M، Herzog H: Dynorphin knockout reduction of fat mass and weight increase الخسارة أثناء الصيام في الفئران. Mol Endocrinol 2007 ؛ 21: 1722 – 1735.
  64. Lambert PD، Wilding JP، al-Dokhayel AA، Bohuon C، Comoy E، Gilbey SG، Bloom SR: A role for neuropeptide-Y، dynorphin، and noradrenaline in the central control of food intake after food disrivation. الغدد الصماء 1993 ؛ 133: 29 - 32.
  65. Rasakham K، Liu-Chen LY: الاختلافات الجنسية في علم العقاقير الأبيبي kappa. Life Sci 2011 ؛ 88: 2 – 16.
  66. منصور A، Fox CA، Burke S، Meng F، Thompson RC، Akil H، Watson SJ: Mu، delta، and kappa opioid receptor mRNA expression in the rat CNS: a hybridization study. J Comp Neurol 1994 ؛ 350: 412 – 438.
  67. Lutter M، Nestler EJ: تتفاعل إشارات الاستبدادية و hedonic في تنظيم الاستهلاك الغذائي. J Nutr 2009 ؛ 139: 629 – 632.