الدوبامين ينظم أخذ المخاطر كدالة لخاصية البحث عن الإحساس الأساسي (2013)

J Neurosci. 2013 August 7؛ 33 (32): 12982 – 12986.

دوى:  10.1523 / JNEUROSCI.5587-12.2013

PMCID: PMC3735881

ملخص

يمثل البحث عن الإحساس بالسمات ، والذي يُعرّف على أنه حاجة إلى أحاسيس متنوعة ومعقدة ومكثفة ، محركًا مرحليًا غير مستكشَف نسبيًا في أبحاث علم الأعصاب السلوكي البشري. يتعلق الأمر بزيادة خطر التعرض لمجموعة من السلوكيات بما في ذلك تعاطي المخدرات ، والقمار ، والممارسة الجنسية المحفوفة بالمخاطر. تم ربط الفروق الفردية في البحث عن الإحساس المبلغ عنه ذاتيا بوظيفة الدوبامين في الدماغ ، وخاصة في مستقبلات D2 الشبيهة ، ولكن حتى الآن لا يوجد دليل سببي لدور الدوبامين في سلوك البحث عن الإحساس عند البشر. هنا ، قمنا بالتحقق من تأثيرات cabergoline D2 / D3 الانتقائية على أداء مهمة اختيار محفوفة بالمخاطر الاحتمالية لدى البشر الأصحاء باستخدام تصميم حساس داخل المادة يخضع للتحكم الغفل.

أثرت كابيرجولين بشكل كبير على الطريقة التي يجمع بها المشاركون بين الإشارات الصريحة المختلفة فيما يتعلق بالاحتمال والخسارة عند الاختيار بين خيارات الاستجابة المرتبطة بنتائج غير مؤكدة. الأهم من ذلك ، كانت هذه الآثار تعتمد بقوة على درجة الأساس تسعى الإحساس. بشكل عام ، زادت كابيرجولين حساسية الاختيار للمعلومات حول احتمال الفوز ؛ مع تقليل التمييز وفقًا لحجم الخسائر المحتملة المرتبطة بخيارات مختلفة. تيوقد لوحظت أكبر آثار الدواء في المشاركين الذين يعانون من انخفاض درجات البحث عن الإحساس. توفر هذه النتائج دليلًا على أن سلوك المخاطرة لدى البشر يمكن معالجته بشكل مباشر عن طريق عقار دوباميني ، لكن فعالية هذا التلاعب تعتمد على الاختلافات الأساسية في مسار البحث عن الإحساسر. هذا يؤكد على أهمية النظر في الفروق الفردية عند التحقيق في التلاعب في اتخاذ القرارات الخطرة ، وقد تكون ذات صلة لتطوير العلاجات الدوائية للاضطرابات التي تنطوي على المخاطرة المفرطة في البشر ، مثل القمار المرضي.

المُقدّمة

توجد فجوات مثيرة للاهتمام بين الحسابات المعيارية لصنع القرار والسلوك البشري اليومي (Kahneman و Tversky ، 1984). على سبيل المثال ، ما الذي يحفز الناس على ممارسة رياضة الغوص في السماء ، أو تناول الطعام حارًا ، أو الوقوف في طوابير لساعات في جولة تدوم لمدة دقيقة؟ يتمثل أحد المفاهيم الأساسية في دراسة الشخصية في وجود سمة معنية بالدوافع الهادئة للبحث عن "الأحاسيس" الشديدة والتسامح مع إمكانية النتائج البغيضة (الخطر) من أجل هذه التجارب الحسية (زوكرمان ، 1974).

الدعم لفكرة سمة واحدة تتعلق الدافع لكثافة التجربة عبر الطرائق الحسية مشتق من ملاحظة التغاير في استهلاك السجائر والكحول والكافيين ؛ تعاطي المخدرات؛ والسلوك الجنسي المحفوف بالمخاطر في كل من البالغين والمراهقين (Carmody et al.، 1985; Gillespie وآخرون ، 2012; King et al.، 2012). يتم توفير دليل على حدوث تغيير مصاحب في تحمل المخاطر من خلال وجود علاقة بين البحث عن الإحساس المرتفع (SS) الذي يتم الإبلاغ عنه ذاتيًا وزيادة معدلات استهلاك المواد الضارة المحتملة والمقامرة المفرطة والسلوكيات القادرة على التكيف (كوفنتري وبراون ، 1993; روبيرتي ، 2004; Ersche et al.، 2010).

تم ربط الاختلافات الفردية في البحث عن الإحساس بوظيفة الدوبامين في الدماغ ، وخاصة في مستقبلات D2 (D2 / D3 / D4). في البشر ، ترتبط سمة SS بالتنوع الوراثي في ​​مستقبلات D2 و D4 (Ratsma et al.، 2001; Hamidovic et al.، 2009; ديرينجر وآخرون ، 2010) ، ومستقبل D2 / 3 مستقبل "توافر" ، كما هو مقدر عبر 11C-raclopride PET (Gjedde وآخرون ، 2010). في القوارض ، تبين أن العامل الفعال الذي يستجيب للمكافآت الحسية غير المشروطة يكون حساسًا لكل من مضادات الذهان المضاد للذهان (مضادات مستقبلات D1-D5) والامفيتامين (أولسن و ويندر ، 2009; شين وآخرون ، 2010). ومع ذلك ، لا يوجد حاليا أي دليل سببي في البشر لدور DA في تعديل السلوك كوظيفة من سمات SS.

في هذه الدراسة ، استخدمنا الكابيرجولين - عقار له تقارب أكبر وخصوصية نسبية أكبر لمستقبلات تشبه D2 من العوامل المستخدمة في الدراسات السابقة (Kvernmo et al.، 2006) - لتمديد نتائج غير حاسمة في السابق على التلاعب الدوائي بسلوك المخاطرة من قبل ناهضات D2 (Hamidovic et al.، 2008; ربا وآخرون ، 2008). الأهم من ذلك ، أخذنا أيضًا في الحسبان إمكانية حدوث تباين في تأثيرات الدواء باستخدام سمة SS المبلغ عنها ذاتيًا.

بناءً على أدلة التصوير الوظيفي من السكان المرضى الذين يخضعون لعلاج ناهض الدوبامين المزمن (Abler et al.، 2009) ، توقعنا أن cabergoline من شأنه أن يزيد من تأثير المعلومات حول احتمال المكافآت ، في حين قد يقلل أيضا من تأثير الآثار السلبية المحتملة ، خلال اختيار محفوفة بالمخاطر أو غير مؤكد. على الرغم من أن الدراسات السابقة قد أبلغت عن استجابات أكبر لعقاقير منشطات DAergic لدى متطوعي SS عالية (HSS) ، فقد اقترح أيضًا أن الباحثين عن الإحساس بالضعف قد يكون لديهم نظام DA مسبب للربح أعلى نسبيًا (Gjedde وآخرون ، 2010. انظر أيضًا المناقشة) ، والتي من شأنها أن تتوقع استجابة أكبر لمنبهات محددة في موضوعات SS منخفضة (LSS). لقد وجدنا أن الكابيرجولين قد أثر بشكل كبير على حساسية الاختيار للمعلومات حول الاحتمال والخسارة المحتملة ، وأن حجم هذه التأثيرات كان يعتمد بشكل كبير على الاختلافات الأساسية في SS المبلغ عنها ذاتيا.

مواد وطرق

المشاركين.

كان المشاركون من الذكور 20 الأصحاء (متوسط ​​العمر ، 26.7 سنوات ؛ SD ، 5.67 سنوات). تتألف معايير الاستبعاد من أي مرض كبير حالي ، أو حادثة حالية أو تاريخية للأمراض النفسية ، و / أو تعاطي المخدرات الترفيهي في أكثر من مناسبة خلال أشهر 6 الماضية. أعطت جميع المواد موافقة خطية مستنيرة وتمت الموافقة على الدراسة من قبل لجنة أخلاقيات جامعة كوليدج لندن.

التصميم.

وقد أجريت الدراسة وفقا لتصميم وهمي مزدوج التعمية التي تسيطر عليها داخل الموضوعات. في الجلسة الأولى ، تم فحص المشاركين للحصول على موانع المخدرات ، وقدموا موافقة مستنيرة ، وكانوا على دراية بنموذج صنع القرار المحفوف بالمخاطر. أكملت الموضوعات أيضا مقياس بارات الاندفاعية (BIS-11) و UPPS (الإلحاح ؛ (عدم) التعمد ؛ (عدم) المثابرة ؛ البحث عن الإحساس) تدابير التقرير الذاتي (باتون وآخرون ، 1995; Whiteside و Lynam ، 2001) ، وهو مقياس لسعة الذاكرة العاملة (امتداد الرقم الأمامي وفقًا لمقياس Wechsler Adult Intelligence Scale-III ؛ The Psychological Corporation ، 1997) ، ومقياس قياسي غير لفظي للقدرة العقلية (المصفوفات التقدمية المتقدمة المكونة من 12 عنصرًا من Raven ؛ تعليم بيرسون ، 2010 ). في الجلستين (الاختبارية) الثانية والثالثة ، وصل المشاركون في الصباح وتم إعطاؤهم قرصًا يحتوي على 20 ملغ من دومبيريدون (مضاد للقىء) ، تبعه بعد 20 دقيقة إما 1.5 ملغ من كابيرجولين أو دواء وهمي (لا يمكن تمييز أقراص الدواء والوهمي) ). تم اختيار هذه الجرعة لتكون أكبر من تلك الواردة في دراسة سابقة حيث لوحظت آثار غير متناسقة على السلوك (1.25 مجم ؛ فرانك وأوريلي ، 2006) ، مع إضافة إخفاء دومبيريدون للتخفيف من الآثار الجانبية المادية المحتملة.

للسماح لمستويات البلازما الدوائية للوصول إلى أقصى تركيز ، بدأ الاختبار 2 h بعد تناول الجهاز اللوحي الثاني (Andreotti et al.، 1995). في كل جلسة اختبار ، أكمل المشاركون التدابير البصرية التناظرية على نطاق المزاج ، والتأثير ، والآثار الجانبية الجسدية ، ومعرفة التلاعب بالمخدرات / الغفل. تمت موازنة طلب الدواء / الدواء الوهمي عبر المواد الدراسية ، مع فترة غسيل لا تقل عن أسابيع 2 بين جلستي الاختبار.

نموذج صنع القرار المحفوف بالمخاطر.

تم اختبار عملية صنع القرار المحفوفة بالمخاطر باستخدام مهمة الاختيار الاحتمالي التي سبق وصفها من قبل روجرز وزملاؤه (Rogers وآخرون ، 2003; مورفي وآخرون ، 2008). باختصار ، في كل تجربة ، كان يتعين على الأشخاص الاختيار بين مقامرة تم عرضها في وقت واحد. تم تمثيل كل مقامرة بصريًا بواسطة رسم بياني ، يشير ارتفاعه إلى الاحتمال النسبي للفوز بعدد معين من النقاط. تم الإشارة إلى حجم المكاسب المحتملة باللون الأخضر فوق كل رسم بياني ، مع الإشارة إلى حجم الخسائر المحتملة أسفل باللون الأحمر.

في كل تجربة ، كانت المقامرة تتكون دائمًا من فرصة 50: 50 لكسب أو خسارة نقاط 10 (مقامرة "التحكم" ، القيمة المتوقعة 0). تباينت المقامرة البديلة ("التجريبية") في (1) احتمال الفوز (0.6 أو 0.4) ، (2) حجم المكاسب المحتملة (نقاط 30 أو 70) ، و (3) الخسائر المحتملة (30) أو نقاط 70) .

تم عبور خصائص المقامرة هذه بالكامل ، مما أسفر عن ثمانية أنواع تجريبية. تم تقديم التغذية المرئية المرئية (الفوز / الخسارة) بعد كل اختيار ، وتم تقديم إجمالي النقاط المنقحة على التوالي قبل التجربة التالية.

أكملت الموضوعات أربع مجموعات من تجارب 20 ، وتم توجيههم بأن أعلى الدرجات الإجمالية التي تمكنوا من تحقيقها سيتم تحويلها إلى بنس وتدفع في نهاية المهمة كمكافأة نقدية. تم تسجيل المداولات (الاستجابة) مرة أيضًا.

اختيار تحليل البيانات.

تم تحليل البيانات كخيار متناسب للمقامرة "التجريبية" كدالة لاحتمال الفوز وحجم المكاسب المحتملة وحجم الخسائر المحتملة. على وجه التحديد ، تم إدخال بيانات الاختيار النسبي في ANOVA التدابير المتكررة مع عوامل داخل المخدرات ، واحتمال الفوز ، وحجم المكاسب المتوقعة ، وحجم الخسائر المتوقعة. تم تضمين ترتيب العلاج كعامل بين الموضوعات في النموذج. تم إجراء تحليل مماثل لبيانات وقت الاستجابة. تم تقييم الخيارات أيضًا من حيث القيمة المتوقعة و "مخاطرة" المقامرة المختارة ، مع تعريف الأخير على أنه SD للنتائج المحتملة لكل مقامرة تم اختيارها. جميع تحليلات الآثار البسيطة المبلغ عنها كانت عن طريق مقارنات زوجية باستخدام ضبط Bonferroni لمقارنات متعددة. تلفت بيانات من موضوع واحد وبالتالي استبعدت من التحليل.

النتائج

بيانات اختيار متناسبة

لم يتم العثور على أي تأثير رئيسي مهم لترتيب الدواء ، أو التفاعل بين عوامل الدواء وترتيب الدواء (كلاهما) p > 0.09). لتعظيم الطاقة ، تم تجاهل طلب الدواء من النموذج لتحليلات لاحقة. بشكل عام ، اختار المشاركون المقامرة "التجريبية" بشكل ملحوظ أكثر عندما كانت احتمالية الفوز عالية مقارنة بالوقت الذي كانت فيه منخفضة (F(1,18) = 40.305، p <0.001،p2 = 0.691). هذا النمط من صنع القرار كان مبالغا فيه بشكل كبير تحت كابيرجولين نسبة إلى الدواء الوهمي (احتمال الدواء * للفوز ؛ F(1,18) = 6.733، p = 0.018 ، ηp2 = 0.272).

اختار الأشخاص أيضًا المقامرة "التجريبية" بشكل ملحوظ في كثير من الأحيان عندما كانت المكاسب المتوقعة كبيرة عما كانت عليه عندما كانت المكاسب المتوقعة صغيرة (F(1,18) = 50.522، p <0.001،p2 = 0.736). ومع ذلك ، لم يكن هناك دليل قوي على أن هذا النمط من الاختيار كان مختلفًا في ظل كابيرجولين (حجم الدواء * من المكاسب المحتملة ، F(1,18) = 3.615، p = 0.074).

أخيرًا ، اختار المتطوعون المقامرة "التجريبية" بشكل أقل كثيرًا عندما كانت خسائرها المتوقعة كبيرة عندما كانت خسائرها المتوقعة صغيرة (F(1,18) = 56.486، p = 0.001 ، ηp2 = 0.758). هذا النمط من صنع القرار تم تخفيفه بشكل كبير تحت كابيرجولين (حجم الدواء * من الخسائر المحتملة ، F(1,18) = 6.773، p = 0.018 ، ηp2 = 0.273). للحصول على ملخص لهذه الآثار انظر الشكل 1.

الرقم 1.  

اختيار متناسب للمقامرة "التجريبية" وفقًا لخصائص المقامرة ، تحت العلاج الوهمي والكابيرجولين. **p <0.001 ، *p <0.05.

لم يكن هناك أي تأثير للكابيرجولين على النسبة الإجمالية لخيارات المقامرة "التجريبية" (p = 0.480) ، وليس هناك تفاعلات مهمة من الدرجة الأولى تنطوي على عامل الدواء (الكل p > 0.2).

التفاعل مع الفروق الفردية

تم العثور على UPPS SS التابع للتفاعل بشكل كبير مع كل من آثار المخدرات على سلوك الاختيار [احتمال * المخدرات للفوز (pwin) * نتيجة SS ، F(1,17) = 6.331، p = 0.022 ، ηp2 = 0.271 ؛ المخدرات * الخسائر * درجة SS ، F(1,17) = 11.501، p = 0.003 ، ηp2 = 0.404 ؛ بالمقارنة ، العمر ، معدل الذكاء المقدر ، سعة الذاكرة العاملة ، والاندفاع الكلي الذاتي المبلغ عنها p > 0.3].

في الواقع ، يبدو أن التفاعلات الدوائية مع العوامل المؤثرة وحجم الخسائر المتوقعة مدفوعة أساسًا بموضوعات ذات درجات SS أقل (التين 2A). كشف تحليل التأثيرات البسيطة أنه عند تعريف مجموعات LSS و HSS بفصل متوسط ​​من درجات SS ، اختارت LSSs المزيد من المقامرة "التجريبية" عندما كان poin مرتفعًا (F(1,17) = 5.996، p = 0.025) وأقل عند انخفاض pwin (F(1,17) = 7.808، p = 0.012) على المخدرات نسبة إلى الدواء الوهمي. على النقيض من ذلك ، لم تختلف مجموعة HSS في اختيارهم لخيارات pwin منخفضة أو عالية بين المخدرات وظروف الدواء الوهمي (p > 0.2).

الرقم 2.  

A، تأثيرات الكابيرجولين على سلوك اختيار الأشخاص ، مقسمة إلى مجموعات HSS و LSS عبر تقسيم متوسط ​​لدرجات مقياس فرعي UPPS SS. بالنسبة لموضوعات LSS فقط ، تم المبالغة في تعديل سلوك الاختيار بشكل كبير وفقًا لمعلومات حول ...

أظهرت LSSs أيضًا اتجاهات غير مهمة نحو اختيار عدد أقل من المقامرة عندما تكون الخسائر المحتملة صغيرة (F(1,17) = 4.262، p = 0.0546) ، والمزيد من المقامرة عندما تكون الخسائر المحتملة كبيرة (F(1,17) = 3.052، p = 0.090؛ التين 2A) ، على cabergoline مقارنة مع الدواء الوهمي. لم يقترب أي من هذه الآثار من أهمية المجموعة HSS (p > 0.2). لم تختلف مجموعات HSS و LSS اختلافًا كبيرًا من حيث أي درجات أخرى للمقياس الفرعي للاندفاع الذاتي المبلغ عنها ذاتيًا أو العمر أو مدى الأرقام أو معدل الذكاء المقدر (الكل p > 0.3).

لقياس هذه الآثار على المستوى الفردي ، تم حساب مؤشرين من حجم تأثير الدواء على الاختيار لكل موضوع (الفرق في حجم تأثير التغيير في احتمال الفوز ، أو حجم الخسارة المحتملة ، على الاختيار المتناسب للاختبار التجريبي مقامرة بين ظروف الدواء والغفل). تم العثور على درجة SS لتكون مؤشرا هاما على كل من هذه المؤشرات (r2صفة = 0.229، p = 0.022؛ r2صفة = 0.336، p = 0.005 ؛ تحليل الانحدار الخطي) ، ولكن لا يُقدر معدل الذكاء ، أو فترة الأرقام ، أو غيرها من نقاط الاندفاع المبلغ عنها ذاتيًا (الكل p > 0.1). في كلتا الحالتين ، كان المشاركون الذين حصلوا على درجات أقل في البحث عن الإحساس أكثر تأثراً في سلوكهم بواسطة كابيرجولين (التين 2B). لا يرتبط المؤشران أنفسهم بشكل كبير (p = 0.117).

أوقات المداولات

لم تكن هناك تأثيرات كبيرة لاحتمالية الفوز ، أو حجم المكاسب المحتملة ، أو حجم الخسائر المحتملة على أوقات مداولات المشاركين (الكل F <1) ، وليس هناك تأثير كبير للكابيرجولين على توقيت الاستجابة (p = 0.204). لم تكن هناك آثار تفاعل كبيرة من المخدرات ، وخصائص المقامرة ، والنتيجة SS في أوقات التداول (جميع p > 0.3).

القيمة المتوقعة والمخاطر

كانت القيمة المتوقعة للمقامرة مرتبطة بشكل خطي باختيار تناسبي تحت كل من الدواء الوهمي والكابيرجولين (r2صفة = 0.890، p <0.001 ؛ r2صفة = 0.737، p = 0.004 ؛ معاملات الانحدار لا تختلف كثيرا ، p = 0.924). لم تكن مخاطرة المقامرة (SD) مرتبطة بشكل كبير بالاختيار النسبي لأي من ظروف الدواء (p > 0.5). لم يكن هناك تأثير كبير للدواء على متوسط ​​القيمة المتوقعة (p = 0.582) أو تعني مخاطرة المقامرة المختارة (p = 0.376). لم تكن هناك أيضا تفاعلات كبيرة من المخدرات و SS النتيجة على هذه التدابير (p > 0.2).

الفروق الفردية في الأساس

عند النظر في البيانات من جلسة الدواء الوهمي وحدها ، لم تكن هناك تفاعلات كبيرة بين نقاط SS وتأثيرات خصائص المقامرة (pwin ، حجم المكاسب والخسائر المتوقعة) على الاختيار (جميعها p > 0.1). لم تكن هناك أيضًا علاقات ذات دلالة إحصائية بين أي معلمات اختيار فردي (أي متوسط ​​مخاطر المقامرة المختارة ، ومتوسط ​​القيمة المتوقعة للمقامرة المختارة ، وإجمالي النقاط التي تم ربحها) ودرجة SS (الكل p > 0.1). ومع ذلك ، كان هناك ارتباط سلبي كبير بين درجة SS ومتوسط ​​وقت التداول على الدواء الوهمي (r = −0.479 ، p = 0.038؛ التين 3A) ، والذي لم يكن واضحا تحت كابيرجولينp > 0.5). كشفت ANOVA ذات المقاييس المتكررة لمتوسط ​​وقت التداول مع العامل بين الموضوعات في مجموعة SS أن الأشخاص المنخفضين من SS أظهروا اتجاهًا نحو استجابة أبطأ بشكل ملحوظ في جلسة العلاج الوهمي فقط (تفاعل مجموعة الدواء * SS F(1,17) = 4.404، p = 0.0511؛ التين 3B).

الرقم 3.  

A، يرتبط متوسط ​​وقت التداول على الدواء الوهمي سلبًا بنقاط UPPS SS (r = −0.479 ، p = 0.038). B، أظهرت الموضوعات LSS مرات التداول أبطأ اختيار من الموضوعات HSS في جلسات الوهمي فقط. **p <0.001 ، *p = 0.023. ...

تأثيرات ذاتية

عند عتبة غير مصححة ، كان المشاركون أكثر هدوءًا بشكل ملحوظ (p = 0.033) و نعسان (p = 0.017) ، وأبلغ أيضًا عن صداع أكثر قليلاً (p = 0.020) ، على cabergoline نسبة إلى الدواء الوهمي. ومع ذلك ، فإن التغيير في أي من هذه التدابير لم يكن مرتبطًا بشكل كبير بأيٍّ من مؤشرات تأثير الدواء ، أو نتيجة SS المبلغ عنها ذاتيًا (جميعها p > 0.4) ، مما يشير إلى أن هذا لم يساهم في التأثيرات الرئيسية للكابيرجولين أو الفروق الفردية في تأثير كابيرجولين. لم يتم العثور على آثار كبيرة للدواء على أي آثار جانبية جسدية أخرى محتملة (p > 0.25) أو الحالة المزاجية أو تؤثر على المقاييس (p > 0.16 ؛ 26 مقياسًا في المجموع) ومعرفة التلاعب بالعقار / الدواء الوهمي لم يتم العثور عليهما يختلفان بشكل كبير بين جلسات الاختبار (t1,18 = 1.681، p = 0.110).

مناقشة

In في هذه الدراسة ، وجدنا تأثيرات مهمة لجرعة واحدة من الكيرجولين الناهض D2 / D3 على اتخاذ القرارات في ظل ظروف عدم اليقين أو المخاطر ، والتي تعتمد بشكل أساسي على الاختلافات الأساسية في سمة SS المبلغ عنها ذاتياً. بشكل عام ، كان تأثير cabergoline هو المبالغة في تعديل سلوك الاختيار وفقًا لإشارات واضحة حول احتمال الفوز ، وفي الوقت نفسه لتخفيف تعديل الاختيار وفقًا لمعلومات حول حجم الخسائر المحتملة (التين 1). الأهم من ذلك ، كان حجم تأثير المخدرات خاضعة للإشراف بشكل كبير من قبل درجة الأساس UPPS SS (التين 2) - والتي تمثل نسبة كبيرة من التباين في حجم كل من آثار cabergoline على صنع القرار المحفوف بالمخاطر (N23 - 34٪). في كلتا الحالتين ، أظهر الأفراد الذين أبلغوا عن مستويات أقل من سمة SS تأثير أقوى من cabergoline على السلوك الذي يختارونه.

تشير مجموعة من الأدلة من كل من الدراسات البشرية والحيوانية إلى التباين في النقل العصبي بوساطة D2R في الاختلافات الفردية في سلوك SS (Ratsma et al.، 2001; Blanchard et al.، 2009; Hamidovic et al.، 2009; Gjedde وآخرون ، 2010). ومع ذلك ، فإن المحاولات السابقة لمعالجة الاختيار المحفوف بالمخاطر بشكل مباشر في كل من الحيوانات والبشر الذين يستخدمون أدوية D2ergic قد أسفرت عن نتائج غير متسقة (Hamidovic et al.، 2008; ربا وآخرون ، 2008; سانت Onge و Floresco ، 2009; سيمون وآخرون ، 2011). قد يعزى هذا جزئيًا إلى الاختلافات في تعريفات الخطر (مثل التباين في حجم المكافأة المحتملة مقابل فرصة النتيجة البغيضة) ، أو بسبب التأثيرات المعتمدة على الجرعة في عمل الدواء.

يعني وجود مستقبلات D2 قبل المشبك وبعد المشبكي أن إضافة الدواء يمكن أن يكون له آثار معاكسة على انتقال الدوبامين (Usiello et al.، 2000). في حين أن مستقبلات مستقبلات D2 قبل المشبك السالب تنظم استجابات DA المرحلية ، فإن D2Rs بعد المشبك السيني تنظم إشارة DA منشط متورطة في تمثيل الخطر (نعمة ، 1991; Fiorillo et al.، 2003; شميتز وآخرون ، 2003; شولتز ، 2010). هذا يؤدي إلى صعوبات في تفسير آثار المخدرات ، وخاصة في الجرعات المنخفضة حيث لا يمكن تحفيز سوى مستقبلات مثبطة ذات تقارب أعلى. لقد حاولنا ضمان تحفيز D2Rs بعد المشبكي عن طريق استخدام cabergoline D2 / D3 الناهض عالي التقارب (Kvernmo et al.، 2006), في جرعة أعلى من دراسة سابقة حيث لوحظت آثار المخدرات غير متناسقة (فرانك وأوريلي ، 2006). تم استخدام إخفاء دومبيريدون لتقليل الآثار الجانبية غير الملزمة المحتملة ، مثل الغثيان ، وكانت المواضيع العامة غير مدركة للتلاعب بالمخدرات / الغفل. لم نعثر أيضًا على أي دليل على زيادة التأثير السلبي على الدواء ، والذي تم اعتباره من قبل مؤشرا على تأثير الدواء قبل المشبكي (على سبيل المثال ، Hamidovic et al.، 2008).

قد يبدو اكتشافنا للتأثير الأكبر للكيرجولين في LSSs مفاجئًا إلى حد ما بالنظر إلى التقارير السابقة التي تفيد بأن HSSs تظهر استجابات فسيولوجية وشخصية متزايدة لمنبهات الدوبامين ، مثل الأمفيتامين (كيلي وآخرون ، 2006; Stoops et al.، 2007) ، وأن درجة SS مرتبطة بشكل إيجابي مع إطلاق DA الناجم عن الأمفيتامين في المخطط (Riccardi وآخرون ، 2006). ومع ذلك ، فقد جادل Gjedde وزملاؤه مؤخرًا على أساس أدلة PET على أن LSSs لها كثافة مستقبلات D2 / D3 أقل ومستويات DA داخلية أقل من نظيراتها HSS ، مثل "كسب" نظام DA (التفاعل مع الدوبامين) في المخطط مرتبط عكسيا بنتيجة SS (Gjedde وآخرون ، 2010). وبالتالي قد يكون لدى المشاركين LSS ارتفاع DA. لذلك من المتوقع أن تؤدي نواتج D2 المباشرة ، كما هو مستخدم في دراستنا ، إلى تأثيرات أكبر على هؤلاء الأفراد.

لدعم هذه الفرضية ، هناك بعض الأدلة على أن LSSs قد يكون لها مستويات DA داخلية أقل من HSSs. LSSs يحمل مستويات أعلى من الصفائح الدموية من أوكسيديز أحادي الأمين (عامل تقوية DA ؛ زوكرمان ، 1985; كاراسكو وآخرون ، 1999) ، وقد ارتبطت حالة LSS مع انخفاض نشاط نسبيا دوبا كربوكسيلاز دكا (DDC ؛ إنزيم الحد من معدل لتوليف DA) في المخطط ؛ عبر كل الاختلاف في DDC الجين نفسه (ديرينجر وآخرون ، 2010) وتعدد الأشكال Taq1a (Ratsma et al.، 2001; لاكسو وآخرون ، 2005; أيزنبرغ وآخرون ، 2007). ومع ذلك ، لا يوجد حاليًا أي دليل على زيادة "الكسب" (على سبيل المثال ، عبر فرط الحساسية للمستقبلات) في النقل العصبي DA في الأفراد LSS كنتيجة لهذا.

دراسة لديها بعض القيود. أولاً ، كابيرجولين ليس محددًا تمامًا في تقارب D2R. كما أن لديها نشاط ناهض محدود في 5-HT2A، 5-HT2Bو D1 مستقبلات (Kvernmo et al.، 2006). لذلك ليس من الممكن أن تكون على يقين تام من الآلية الكامنة وراء آثارها السلوكية. ثانيًا ، على الرغم من عدم وجود دليل يدعم تأثير الفروق الفردية الأساسية أو زيادة ندرة D2 على "المخاطرة" من حيث التباين في النتائج المحتملة ، فمن المحتمل أن تكون هذه المقارنة ضعيفة على أربعة مستويات ، لذلك لا ينبغي اعتبار هذه النتيجة قاطعة . التجارب المستقبلية التي تستخدم مجموعة أكبر من مخاطر المقامرة قد تبحث في هذا الأمر بشكل أكبر. بالإضافة إلى ذلك ، بالنظر إلى عينة من موضوعات 20 ، فقد لا تكون الدراسة مدعومة على النحو الأمثل وستستفيد استنتاجاتها من التكرار في المستقبل.

على الرغم من أهميتها السريرية الواضحة ، فإن التلاعب الدوائي باتخاذ القرارات المعرضة للخطر غير مستكشَف حاليًا في كل من البشر والحيوانات (وينستانلي ، 2011). في هذه الدراسة ، نحن نقدم لأول مرة إلى الاختلافات الأساسية دليل الأدلة لدينا في سمة SS تؤثر على الطريقة التي التلاعب الدوائية يعدل سلوك المخاطرة. تؤكد هذه النتائج على أهمية مراعاة الفروق الفردية ، مثل SS ، عند التحقيق في اتخاذ القرارات الخطرة ، وقد تكون ذات صلة بتطوير العلاجات الدوائية للاضطرابات التي تنطوي على المخاطرة المفرطة ، مثل المقامرة المرضية.

الحواشي

تم دعم هذا العمل من قبل Wellcome Trust ومجلس البحوث الطبية في المملكة المتحدة.

الكتاب تعلن أي المصالح المالية المتنافسة.

مراجع حسابات

  • Abler B، Hahlbrock R، Unrath A، Grön G، Kassubek J. At-risk for gaming gaming: imaging neural response processing under under dopamine agonists المزمن. الدماغ. 2009، 132: 2396-2402. دوي: 10.1093 / الدماغ / awp170. [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Andreotti AC، Pianezzola E، Persiani S، Pacciarini MA، Strolin Benedetti M، Pontiroli AE. الحرائك الدوائية ، الديناميكا الدوائية ، والتحمل للكابيرجولين ، وهو دواء لخفض البرولاكتين ، بعد تناول جرعات متزايدة عن طريق الفم (0.5 ، 1.0 ، و 1.5 ملليغرام) في المتطوعين الذكور الأصحاء. J Clin Endocrinol Metab. 1995، 80: 841-845. doi: 10.1210 / jc.80.3.841. [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Blanchard MM، Mendelsohn D، Stamp JA. نموذج الموارد البشرية / LR: دليل إضافي كنموذج حيواني للبحث عن الإحساس. Neurosci Biobehav Rev. 2009؛ 33: 1145 – 1154. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2009.05.009. [مجلات] [الصليب المرجع]
  • كارمودي تي بي ، بريشيتو سي إس ، ماتارازو جي دي ، أودونيل آر بي ، كونور وي. الاستخدام المتزامن للسجائر والكحول والقهوة لدى الرجال والنساء الأصحاء الذين يعيشون في المجتمع. الصحة النفسية. 1985 ؛ 4: 323-335. دوى: 10.1037 / 0278-6133.4.4.323. [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Carrasco JL، Sáiz-Ruiz J، Díaz-Marsá M، César J، López-Ibor JJ. انخفاض نشاط أحماض أوكسيديز الصفائح الدموية في مصارعي الثيران الباحثين عن الإحساس. CNS Spectr. 1999، 4: 21-24. [مجلات]
  • كوفنتري KR ، براون ري. الإحساس تسعى الإدمان ، القمار والقمار. إدمان. 1993، 88: 541-554. doi: 10.1111 / j.1360-0443.1993.tb02061.x. [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Derringer J، Krueger RF، Dick DM، Saccone S، Grucza RA، Agrawal A، Lin P، Almasy L، Edenberg HJ، Foroud T، Nurnberger JI، Jr، Hesselbrock VM، Kramer JR، Kuperman S، Porjesz B، Schuckit MA، بيروت إل جي ، بيروت إل جي. توقع الإحساس بالسعي من جينات الدوبامين. نهج نظام المرشح. Psychol Sci. 2010، 21: 1282-1290. دوي: 10.1177 / 0956797610380699. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Eisenberg DT، Campbell B، Mackillop J، Lum JK، Wilson DS. موسم الجينات الوراثية ومستقبلات الدوبامين المرتبطة بالاندفاع والسعي وراء الإحساس والسلوك الإنجابي. بلوس واحد. 2007، 2: e1216. doi: 10.1371 / journal.pone.0001216. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Ersche KD، Turton AJ، Pradhan S، Bullmore ET، Robbins TW. الأنماط الداخلية لإدمان المخدرات: سمات شخصية دافعة مقابل الإحساس بالبحث عن الإحساس. بيول الطب النفسي. 2010، 68: 770-773. doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.06.015. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Fiorillo CD، Tobler PN، Schultz W. ترميز منفصل لاحتمال المكافأة وعدم اليقين من قبل الخلايا العصبية الدوبامين. علم. 2003، 299: 1898-1902. doi: 10.1126 / science.1077349. [مجلات] [الصليب المرجع]
  • فرانك إم جي ، أورايلي آر سي. حساب ميكانيكي لوظيفة الدوبامين القاتلة في الإدراك البشري: دراسات نفسية مع كابيرجولين وهالوبيريدول. Behav Neurosci. 2006 ؛ 120: 497-517. دوى: 10.1037 / 0735-7044.120.3.497. [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Gillespie NA، Lubke GH، Gardner CO، Neale MC، Kendler KS. نمذجة نمو الآثار المؤلفة من جزأين لتحديد المخاطر المرتبطة بتناول الكحول والقنب ، والاستخدام المتوسط ​​الأولي والتغيرات في استهلاك المخدرات في عينة من التوائم الذكور البالغين. تعاطي الكحول المخدرات. 2012، 123: 220-228. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2011.11.015. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Gjedde A ، Kumakura Y ، Cumming P ، Linnet J ، Møller A. علاقة على شكل حرف U مقلوب بين توفر مستقبلات الدوبامين في التخطيط والبحث عن الإحساس. Proc Natl Acad Sci US A. 2010؛ 107: 3870 – 3875. doi: 10.1073 / pnas.0912319107. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  • غريس AA. طوري مقابل إطلاق الدوبامين منشط وتعديل استجابة نظام الدوبامين: فرضية المسببات لمرض انفصام الشخصية. علم الأعصاب. 1991، 41: 1-24. doi: 10.1016 / 0306-4522 (91) 90196-U. [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Hamidovic A، Kang UJ، de Wit H. تأثيرات الجرعات الحادة المنخفضة إلى المتوسطة من براميبيكسول على الاندفاع والإدراك لدى المتطوعين الأصحاء. J Clin Psychopharmacol. 2008، 28: 45-51. doi: 10.1097 / jcp.0b013e3181602fab. [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Hamidovic A، Dlugos A، Skol A، Palmer AA، de Wit H. تقييم التباين الوراثي في ​​مستقبلات الدوبامين D2 فيما يتعلق بالتثبيط السلوكي والاندفاع / البحث عن الإحساس: دراسة استكشافية مع د-الأمفيتامين في المشاركين الأصحاء. إكسب كلين Psychopharmacol. 2009، 17: 374-383. دوى: 10.1037 / a0017840. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Kahneman D و Tversky A. الخيارات والقيم والأطر. أنا Psychol. 1984، 39: 341-350. doi: 10.1037 / 0003-066X.39.4.341. [الصليب المرجع]
  • Kelly TH، Robbins G، Martin CA، Fillmore MT، Lane SD، Harrington NG، Rush CR. الاختلافات الفردية في التعرض لتعاطي المخدرات: د الأمفيتامين وحالة البحث عن الإحساس. علم الأدوية النفسية (بيرل) 2006 ؛ 189: 17 – 25. doi: 10.1007 / s00213-006-0487-z. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  • King KM، Nguyen HV، Kosterman R، Bailey JA، Hawkins JD. حدوث السلوكيات المرتبطة بالمخاطر الجنسية وتعاطي المخدرات عبر البلوغ الناشئ: دليل على الارتباطات على مستوى الدولة والصفات. إدمان. 2012، 107: 1288-1296. doi: 10.1111 / j.1360-0443.2012.03792.x. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Kvernmo T، Härtter S، Burger E. مراجعة لخصائص مستقبلات الارتباط والدواء الدوائي لخصائص الدوبامين. كلين ثير 2006، 28: 1065-1078. doi: 10.1016 / j.clinthera.2006.08.004. [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Laakso A، Pohjalainen T، Bergman J، Kajander J، Haaparanta M، Solin O، Syvälahti E، Hietala J. يرتبط أليل A1 لجين مستقبلات الدوبامين D2 البشري بزيادة نشاط نشاط هرمون L-amino acid decarboxylase. الجينوميات 2005، 15: 387-391. دوى: 10.1097 / 01213011-200506000-00003. [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Murphy SE، Longhitano C، Ayres RE، Cowen PJ، Harmer CJ، Rogers RD. دور السيروتونين في اختيار محفوف بالمخاطر غير طبيعي: آثار مكملات التربتوفان على "تأثير الانعكاس" في المتطوعين البالغين الأصحاء. J Cogn Neurosci. 2008، 21: 1709-1719. [مجلات]
  • أولسن CM ، ويندر DG. البحث عن إحساس فعال يشرك ركائز عصبية متشابهة للسعي للحصول على عقار فعال في فئران C57. Neuropsychopharmacology. 2009، 34: 1685-1694. doi: 10.1038 / npp.2008.226. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  • باتون جيه إتش ، ستانفورد MS ، بارات إس. هيكل عامل مقياس بارات الاندفاعية. ياء نوتر بسيتشول. 1995 ؛ 51: 768-774. دوى: 10.1002 / 1097-4679 (199511) 51: 6 <768 :: AID-JCLP2270510607> 3.0.CO٪ 3B2-1. [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Ratsma JE ، van der Stelt O ، Schoffelmeer AN ، Westerveld And A ، Boudewijn Gunning W. P3 ذات الصلة بالإمكانات ذات الصلة ، مستقبلات الدوبامين D2 A1 ، والبحث عن الإحساس لدى الأطفال البالغين من مدمني الكحول. الإدمان على الكحول. 2001، 25: 960-967. [مجلات]
  • Riba J، Krämer UM، Heldmann M، Richter S، Münte TF. يزيد ناهض الدوبامين من المخاطرة ولكنه يضعف نشاط المخ المتصل بالمكافأة. بلوس واحد. 2008، 3: e2479. doi: 10.1371 / journal.pone.0002479. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Riccardi P ، و Zald D ، و Li R ، و Park S ، و Ansari MS ، و Dawant B ، و Anderson S ، و Woodward N ، و Schmidt D ، و Baldwin R ، و Kessler R. ، الاختلافات الجنسية في النزوح الناجم عن الأمفيتامين لـ [18F] fallypide : دراسة PET. أنا ي الطب النفسي. 2006، 163: 1639-1641. doi: 10.1176 / appi.ajp.163.9.1639. [مجلات] [الصليب المرجع]
  • روبرتتي JW. مراجعة الارتباط السلوكي والبيولوجي للبحث عن الإحساس. J Res Pers. 2004، 38: 256-279. doi: 10.1016 / S0092-6566 (03) 00067-9. [الصليب المرجع]
  • Rogers RD، Tunbridge EM، Bhagwagar Z، Drevets WC، Sahakian BJ، Carter CS. يغير استنفاد التربتوفان عملية اتخاذ القرارات للمتطوعين الأصحاء من خلال المعالجة المتغيرة لمنبهات المكافآت. Neuropsychopharmacology. 2003، 28: 153-162. doi: 10.1038 / sj.npp.1300001. [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Schmitz Y، Benoit-Marand M، Gonon F، Sulzer D. Presynaptic التنظيم of dopaminergic neurotransmission. J Neurochem. 2003، 87: 273-289. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2003.02050.x. [مجلات] [الصليب المرجع]
  • إشارات Schultz W. Dopamine لقيمة المكافأة والمخاطر: البيانات الأساسية والحديثة Behav الدماغ الدماغ Funct. 2010، 6: 24. doi: 10.1186 / 1744-9081-6-24. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Shin R، Cao J، Webb SM، Ikemoto S. Amphetamine administration into the vental striatum يسهل التفاعل السلوكي مع الإشارات البصرية غير المشروطة في الجرذان. بلوس واحد. 2010، 5: e8741. doi: 10.1371 / journal.pone.0008741. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Simon NW، Montgomery KS، Beas BS، Mitchell MR، LaSarge CL، Mendez IA، Bañuelos C، Vokes CM، Taylor AB، Haberman RP، Bizon JL، Setlow B. Dopaminergic modulation of risky لصنع القرار. J Neurosci. 2011، 31: 17460-17470. دوى: 10.1523 / JNEUROSCI.3772-11.2011. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  • St. Onge JR، Floresco SB. تعديل الدوبامين في صنع القرار القائم على المخاطر. Neuropsychopharmacology. 2009، 34: 681-697. doi: 10.1038 / npp.2008.121. [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Stoops WW، Lile JA، Robbins CG، Martin CA، Rush CR، Kelly TH. التأثيرات المعززة ، المصنفة ، الأداء ، و القلب والأوعية الدموية لـ d-amphetamine: تأثير حالة البحث عن الإحساس. مدمن Behav. 2007، 32: 1177-1188. doi: 10.1016 / j.addbeh.2006.08.006. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  • Usiello A ، و Baik JH ، و Rougé-Pont F ، و Picetti R ، و Dierich A ، و LeMeur M ، و Piazza PV ، و Borrelli E. ، الدوال المميزة لاثنين من الأشكال الإسوية لمستقبلات الدوبامين D2. طبيعة. 2000، 408: 199-203. دوي: 10.1038 / 35041572. [مجلات] [الصليب المرجع]
  • وايت سايد ، لينام د. نموذج العوامل الخمسة والاندفاع: استخدام نموذج هيكلي للشخصية لفهم الاندفاع. بيرس Indiv تختلف. 2001، 30: 669-689. doi: 10.1016 / S0191-8869 (00) 00064-7. [الصليب المرجع]
  • وينستانلي فائدة نماذج الفئران من الاندفاع في تطوير العلاجات الدوائية لاضطرابات السيطرة على الدافع. Br J Pharmacol. 2011، 164: 1301-1321. doi: 10.1111 / j.1476-5381.2011.01323.x. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  • زوكرمان م. بروغ إكسب بر الدقة. 1974، 7: 79-148. [مجلات]
  • Zuckerman M. الإحساس تسعى ، والهوس ، و monoamines. Neuropsychobiology. 1985، 13: 121-128. دوي: 10.1159 / 000118174. [مجلات] [الصليب المرجع]