الدوبامين والوقت والاندفاع عند البشر (2010)

J Neurosci. 2010 يونيو 30;30(26):8888-96. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.6028-09.2010.

الصنوبر أ1, شاينر تي, سيمور ب, دولان RJ.

معلومات الكاتب

ملخص

يتورط الاضطراب العصبي في الدوبامين في اندفاع الوساطة عبر مجموعة من السلوكيات والاضطرابات بما في ذلك الإدمان ، القمار القهري ، اضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط ، ومتلازمة خلل الدوبامين. في حين أن النظريات الموجودة للدوبامين تعمل على تسليط الضوء على الآليات المبنية على تعلم مكافأة الشذوذ أو التصرف السلوكي ، فإنها لا تقدم حسابًا وافياً عن فرط الحساسية المرضية للتأخر الزمني الذي يشكل نمطًا صوريًا سلوكيًا حرجًا يشاهد في هذه الاضطرابات. نقدم هنا دليلاً على أن دور الدوبامين في التحكم في العلاقة بين توقيت المكافآت المستقبلية وقيمتها الذاتية يمكن أن يزيل هذه الفجوة التفسيرية. باستخدام مهمة الاختيار الزمني الزمني ، نثبت أن النشاط الدوبامين يعزز دوائيا يزيد الاندفاع عن طريق تعزيز تأثير ضئيل من زيادة التأخير على قيمة المكافأة (الخصم الزمني) والتمثيل العصبي المقابل لها في المخطط. وهذا يؤدي إلى حالة من التخفيض المفرط في المسافات البعيدة ، مقارنة بالمكافآت في وقت أقرب. وهكذا تكشف النتائج التي توصلنا إليها إلى آلية جديدة تؤثر فيها الدوبامين على صنع القرار البشري الذي يمكن أن يفسر الانحرافات السلوكية المرتبطة بنظام الدوبامين المفرط الاختلالات.

المُقدّمة

تتمثل الخسارة المميزة للتحكم في النفس والاندفاع المرتبطة بوظيفة الدوبامين الشاذة في الاضطرابات مثل الإدمان ، واضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط (ADHD) ، ومتلازمة خلل الدوبامين (وينستانلي وآخرون ، 2006; داغر وروبنز ، 2009; O'Sullivan وآخرون ، 2009). في الحالة الأخيرة ، فإن العلاج ببدائل الدوبامين في علاج مرض باركنسون (PD) يجعل بعض المرضى عرضة للسلوك القهري ، والذي يتجلى على أنه الإفراط في القمار والتسوق والأكل وسلوكيات أخرى قصيرة النظر. ومع ذلك ، فإن النمط الظاهري الواسع للاندفاع الذي يميز هذه السلوكيات يشتمل على مجموعة متنوعة من عمليات صنع القرار المتميزة التي يمكن فصلها بيولوجيًا عصبيًا وصيدليًا (Evenden ، 1999; هو وآخرون ، 1999; وينستانلي وآخرون ، 2004a, 2006; داللي وآخرون ، 2008). ويشمل ذلك عدم تثبيط الاستجابات التلقائية للحركة ، وزيادة الوزن من المكافآت مقارنة بالخسائر ، والفشل في التباطؤ في مواجهة نزاع القرار ، والميل إلى اختيار أصغر في وقت أقرب على المكافآت الأكبر في وقت لاحق.

من حيث المبدأ ، يمكن أن ترتبط بعض أوجه القصور المذكورة أعلاه بتأثيرات الدوبامين عن طريق الدور الثابت للدوبامين في التعلم بالمكافأة (Redish ، 2004; فرانك وآخرون ، 2007; داغر وروبنز ، 2009). ومع ذلك ، فإن الاندفاع الزمني (أو الاختيار) هو التفضيل للأصغر - المكلف أكثر من المكافآت الأكبر في وقت لاحق ، بسبب الخصم المفرط للمكافآت المستقبلية (Ainslie ، 1975; Evenden ، 1999; هو وآخرون ، 1999; Cardinal et al.، 2004) - من الأصعب حساب ذلك من حيث التعلم ، على الرغم من أنه لا يزال سمة مهمة من سمات الاندفاع الدوباميني المفترض. في الواقع ، تشير الاختبارات المعملية للاختيار الزمني إلى أن المدمنين ومجموعة فرعية من مرضى اضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه تظهر لديهم معدلات خصم زماني عالية بشكل غير طبيعي ، ويفضلون بشدة مكافآت أصغر سُرعًا (Sagvolden والرقيب ، 1998; Bickel and Marsch، 2001; Solanto et al.، 2001; وينستانلي وآخرون ، 2006; بيكل وآخرون ، 2007). يطرح هذا السؤال حول ما إذا كان للدوبامين دور محدد في حساب كيفية ارتباط القرب الصدغي للمكافأة بقيمته الشخصية (أي معدل الخصم الزمني) ، بغض النظر عن إسهامه في مكافأة التعلم.

وللتحقق مما إذا كان الدوبامين يقوم بتحوير الترميز المعتمد على الوقت ، قمنا بإعطاء الدوبامين l-dopa ، و haloperidol antagonist الدوبامين ، وهمي إلى متطوعين أصحاء يقومون بمهمة الاختيار الزمني. تطلبت هذه المهمة من الموضوعات اتخاذ خيارات حقيقية بين مبالغ مختلفة من المال ، عرضت على فترات زمنية متغيرة ، معظمها تنطوي على الاختيار بين المكافآت النقدية الأصغر - مقابل مقابل أكبر - في وقت لاحق. تتميز هذه الاختيارات بشكل جيد بالنماذج التي تتضمن كلا من آثار الخصم للوقت وآثار الخصم لزيادة حجم المكافأة (تناقص المنفعة الحدية) (Pine et al.، 2009). وفقًا لذلك ، يتم تحديد المنفعة المخصومة أو القيمة الذاتية للمكافأة المتأخرة بواسطة منتج عامل الخصم (رقم بين صفر وواحد) وفائدة المكافأة. إذا قام الدوبامين بتعديل اختيار الفرد في هذه المهمة ، فقد يعكس تغيرًا إما في معدل الخصم أو تقعر / تحدب المنفعة (انظر المواد والطرق) - وهو تمييز تمكنا من تحقيقه هنا على المستويين السلوكي والفسيولوجي العصبي ، باستخدام التصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي (fMRI). بالإضافة إلى ذلك ، قمنا بتقييم ما إذا كان للدوبامين أي تأثير على معدل التباطؤ الناتج عن القرار والصراع (فرانك وآخرون ، 2007; Pochon وآخرون ، 2008) لتمييز عالمي من التأثيرات المنفصلة على الاندفاع.

مواد وطرق

استخدمنا الرنين المغناطيسي الوظيفي في حين اختيرت المواد الدراسية بين خيارين تم عرضهما بشكل متسلسل بحجم مختلف (من 1 إلى 150) والتأخر (من أسبوع 1 إلى 1 عامًا) (التين 1). قام كل موضوع بالمهمة في ثلاث مناسبات منفصلة (تتعلق بشروط الدواء الثلاثة). كانت هذه الخيارات غالبًا خيارات أصغر - عاجلاً مقابل أكبر - لاحقًا. تم اختيار أحد اختيارات الأشخاص بشكل عشوائي في نهاية التجربة (في كل جلسة تجريبية) ودفع مقابل حقيقي (أي في التاريخ المستقبلي المحدد) عن طريق التحويل المصرفي. استخدمنا اختيارات الأشخاص لتقييم مدى الخصم لكل من الحجم والوقت. قمنا بتقييم نموذج يجمع بين وظيفة المنفعة (تحويل الحجم إلى المنفعة) مع وظيفة الخصم الزائدية القياسية. بعبارات بسيطة ، وظيفة المنفعة المخصومة (القيمة الذاتية) للمكافأة المتأخرة (V) مساوي ل D × U أين D هو عامل خصم بين 0 و 1 و U هو فائدة غير محسوم. D عادة ما تكون دالة زائدية للتأخير في المكافأة وتضم معلمة معدل الخصم (K) ، والذي يحدد مدى سرعة واحد يقلل من قيمة المكافآت المستقبلية. U هو (عادة) وظيفة مقعرة من حجم مكافأة ويعتمد على معلمة فردية (r) يحدد التقعر / التحدب للوظيفة ، أو معدل تناقص المنفعة الحدية للمكاسب ، وبالتالي القيمة الآنية للأكبر نسبةً إلى المكافأة الأصغر. الأعظم K or r، كلما كان من المرجح أن يختار الفرد الخيار الأسرع ، وبالتالي يكون الشخص الأكثر اندفاعًا هو الفرد (هو وآخرون ، 1999; Pine et al.، 2009). وفقا لنظرية المنفعة ، يتم تحديد الخيار من خلال مبدأ تعظيم المنفعة حيث يتم اختيار الخيار مع أكبر فائدة مخفضة.

الشكل 1 

تصميم المهمة. تم إعطاؤهم مجموعة من الخيارات الثنائية متعددة السنوات 220 ، معظمها بين المكافآت الأصغر - العاجلة والأكبر - الأحدث ، والتي تباينت في الكميات من 1- 150 £ مع التأخيرات المرتبطة بأسابيع 1-52. ملحوظة ...

المشاركون

أدرجت أربعة عشر متطوعا أصحاء ، في التجربة (ذكور 6 ، إناث 8 ، متوسط ​​العمر ، 21 ، النطاق ، 18 – 30). تم تقييم الموضوعات لاستبعاد أولئك الذين لديهم تاريخ سابق من الأمراض العصبية أو النفسية. أعطت جميع المواد موافقة مستنيرة وتمت الموافقة على الدراسة من قبل لجنة أخلاقيات جامعة كوليدج لندن. انخفض موضوع واحد من الدراسة بعد الجلسة الأولى ولم يتم تضمينها في النتائج. آخر لم يكمل الدورة النهائية (الدواء الوهمي) في الماسح الضوئي ، ولكن تم تضمين البيانات السلوكية من جميع الجلسات وبيانات التصوير من دورتين في النتائج.

الإجراء ووصف المهمة

تم اختبار كل موضوع في ثلاث مناسبات منفصلة. لدى وصوله في كل مناسبة ، أعطيت الموضوعات ورقة تعليمات لقراءة شرح كيفية تنفيذ تعمية المخدرات. ثم أكملوا مقياسًا تناظريًا بصريًا (Bond and Lader، 1974) التي قيّمت حالات ذاتية مثل اليقظة ، وأعطيت لاحقًا مغلفًا يحتوي على حبتين كانت إما 1.5 mg من هالوبيريدول أو دواء وهمي. بعد ساعة ونصف من تناول المجموعة الأولى من الحبوب ، تم إعطاء مظروف آخر يحتوي على اثنين من الأقراص التي كانت إما Madopar (التي تحتوي على 150 ملغ من l-dopa) أو وهمي. كانت أقراص الدواء الوهمي (فيتامين ج أو الفيتامينات المتعددة) لا يمكن تمييزها عن الأدوية. في كل شيء ، تلقى كل موضوع جرعة واحدة من Madopar في جلسة واحدة ، جرعة واحدة من هالوبيريدول على آخر ، وعلى جلسة واحدة كانت كلتا المجموعتين من أقراص وهمي. كان ترتيب كل حالة من حالات المخدرات فيما يتعلق بجلسة الاختبار موازٍ للموازنة بين الموضوعات وكان غير معروف للمُجرب لتحقيق تصميم مزدوج التعمية. بدأ الاختبار بعد 30 دقيقة بعد ابتلاع المجموعة الثانية من الأجهزة اللوحية. كانت التوقيتات تهدف إلى تحقيق ذروة تركيز البلازما للعقار في منتصف الطريق تقريباً خلال الاختبار. بعد الاختبار ، أكملت الموضوعات مقياس تمثيلي بصري آخر (متطابق). لم يتم عقد جلستين اختبار خلال أسبوع 1 لبعضهما البعض.

كانت المهمة السلوكية في الغالب كما وصفها باين وآخرون. (2009). تتألف كل محاكمة من اختيار بين مكافأة أصغر سناً ومكافأة أكبر في وقت لاحق. تم تقديم الاختيار بشكل متسلسل على ثلاث مراحل (التين 1). تكونت المرحلتان الأوليان من عرض تفاصيل كل خيار ، أي مقدار المكافأة بالجنيه والتأخير حتى استلامها في الأشهر والأسابيع. بعد عرض الخيارات ، دفعت شاشة ثالثة الموضوع للاختيار بين الخيار 1 (الخيار المعروض أولاً) أو الخيار 2 ، عن طريق صندوق زر ، باستخدام اليد اليمنى. وتبع تأخير 3 s كل من المراحل الثلاث. يمكن إجراء الاختيار فقط أثناء عرض 3 التالي لشاشة الاختيار. بمجرد أن يتم الاختيار ، تم تمييز الخيار المختار باللون الأزرق. توفير الوقت الكافي ، يمكن للموضوع أن يغير رأيه. كان هناك تأخير شديد من 1-4 s بعد مرحلة الاختيار ، متبوعًا بعرض تقاطع تثبيت لـ 1 s.

تتألف التجربة من إجمالي تجارب 200. كان الخيار 1 هو المكافأة الأصغر - العاجلة في 50٪ من التجارب. بالإضافة إلى ذلك ، قمنا بتضمين محاكمات أخرى "اصطياد" 20 ، حيث كان أحد الخيارات أكبر في القيمة ومتاح في وقت أقرب من الآخر. وقعت تجارب الصيد هذه تقريباً كل 10 تجارب ، ومكنتنا من التأكد من مدى تركيز الموضوعات على المهمة ، في ظل افتراض أن القاعدة هي تفضيل مكافأة أكبر في هذه الخيارات. تم إعطاء كل موضوع نفس مجموعة الخيارات في كل جلسة اختبار (أي ، كل شرط من شروط الدواء) باستثناء الموضوعين الأولين اللذين تم إعطاؤهما مجموعة مختلفة من الاختيارات في أول جلسة اختبار. تم إنشاء قيم الخيارات باستخدام مقادير تم إنشاؤها عشوائيًا تتراوح من 1 إلى 150 جنيهًا إسترلينيًا ووحدات 1 جنيهًا إسترلينيًا والتأخير يتراوح من أسبوع 1 إلى 1 عامًا في وحدات أسبوع واحد (ولكن يتم تقديمها بعدد من الأشهر والأسابيع) ، مرة أخرى مع توزيع عشوائي. ساعدت هذه الطبيعة العشوائية للقيم في زيادة الحجم والتأخير. ولإيجاد خيارات بين المكافآت الأصغر سرعًا والأكبر ، قدمنا ​​القيد بأن الخيار ذو حجم أكبر يجب أن يتأخر أكثر من الأصغر ، والعكس بالعكس لمحاولات الصيد. تم تعيين الموضوعات إلى واحدة من صفيفتي الاختيار بناءً على ردودهم في التجارب العملية في جلستهم الأولى. تم ذلك لتتناسب مع الخيارات المقدمة إلى مستوى الاندفاع من هذا الموضوع.

تم الدفع باستخدام اليانصيب لاختيار نسخة تجريبية واحدة من كل جلسة اختبار. لفرض الصحة الإيكولوجية ، استخدمنا نظام الدفع الذي يضمن أن جميع الخيارات ستتم بطريقة واقعية ، مع عواقب واقعية. كان من الأمور الحاسمة في هذا التصميم الاختيار العشوائي لأحد الخيارات التي تم إجراؤها أثناء التجربة ، مع الدفع الحقيقي للخيار الذي تم اختياره لهذا الاختيار. وقد تحقق ذلك عن طريق التحويل المصرفي في الوقت المقترن به ، ويتكون من مبلغ الخيار المحدد. تم تنفيذ اختيار الدفع باستخدام اليانصيب اليدوي بعد الانتهاء من جميع الاختبارات. احتوى اليانصيب على كرات مرقمة من 220 ، كل منها يمثل تجربة واحدة من المهمة. تتوافق الكرة التي تم اختيارها مع النسخة التجريبية المكافأة في جلسة الاختبار هذه. تم تحديد وحجم الخيار وتأخير الخيار الذي اختاره الموضوع في التجربة المختارة باستخدام التحويل المصرفي. وهكذا ، فإن الدفع لكل موضوع يتم تحديده من خلال الجمع بين اليانصيب والخيارات التي قاموا بها - وهو التلاعب الذي يضمن التعامل مع جميع الموضوعات على أنها حقيقية. تم تصميم نظام الدفع بحيث يحصل كل فرد في المتوسط ​​على 75 جنيهًا إسترلينيًا لكل جلسة. لم يتم منح أي مدفوعات أخرى للمشاركة في التجربة.

قبل أخذ المشاركين في الماسح الضوئي ، تم عرضهم على آلة اليانصيب وقدموا شرحًا لكيفية تنفيذ التحويل المصرفي ، لطمأنتهم بأن نظام الدفع والاختيار حقيقي. بعد ممارسة قصيرة من ست تجارب ، تم أخذهم إلى الماسح الضوئي حيث قاموا بإجراء جلستين من تجارب 110 لكل منهما ، وتدوم في المجموع ~ 50 دقيقة.

إجراء التصوير

تم إجراء التصوير الوظيفي باستخدام ماسح التصوير بالرنين المغناطيسي 3-tesla Siemens Allegra head-only MRI للحصول على صور متجاوزة صدى تباين الصدى T2 * متوازن (EPI) مع تباين معتمد على مستوى الأكسجين في الدم (BOLD). استخدمنا التسلسل المصمم لتحسين الحساسية الوظيفية في القشرة الأمامية المدارية (Deichmann et al.، 2003). ويتكون ذلك من الاستحواذ المائل في اتجاه مائل عند 30 ° إلى الخط الحزامي الأمامي الخلفي الحزامي AC-PC الأمامي ، وكذلك تطبيق نبضة تحضيرية مع مدة 1 مللي واتساع −2 mT / m في اختيار الشريحة اتجاه. تمكّن التسلسل شرائح 36 المحورية لسمك 3 مم وقرار 3 mm داخل الطائرة ليتم اكتسابها بوقت التكرار (TR) لـ 2.34 s. تم وضع المواضيع في تقييد الرأس الخفيف داخل الماسح الضوئي للحد من حركة الرأس أثناء الاستحواذ. تم الحصول على بيانات التصوير الوظيفي في جلستين منفصلتين لحجم 610. كما تم الحصول على صورة هيكلية مرجعية ومخططات ميدانية لـ T1 لكل موضوع بعد جلسات الاختبار.

التحليل السلوكي

للحصول على مقياس شامل للاختيار المندفع ، قمنا بحساب عدد الخيارات التي تم اختيارها في وقت مبكر من تجارب 220 ، تحت كل حالة من حالات المخدرات ، لكل موضوع. استبعدت التجارب التي لم تجر فيها استجابة من هذا المبلغ في جميع حالات المخدرات الثلاثة. على سبيل المثال ، إذا لم يستجب أحد الموضوعات في الوقت المناسب لرقم 35 التجريبي في حالة الغفل ، فقد تم استبعاد هذه التجربة من العد في الشرطين الآخرين لهذا الموضوع. وهذا يضمن إجراء المقارنات على أساس التجربة على أساس التجربة (كما تم إعطاء نفس مجموعة التجارب في كل جلسة اختبار) ولم يكن أي تأثير للدواء على هذا الإجراء مرتبطًا بعدد الخيارات في كل حالة. تم استخدام ANOVA للتكرار بحثًا عن أي اختلافات في هذا المقياس الإجمالي عبر شروط العقاقير.

تقدير المعلمة

قمنا بتنفيذ قاعدة قرار softmax لتعيين احتمال (PO1 للخيار 1) لكل خيار من الخيارات مع تحديد قيمة الخيار (VO1 للخيار 1) بموجبه

POi=e(VOi/β)e(VO1/β)+e(VO2/β).
(1)

VOi يمثل قيمة خيار (أي مكافأة متأخرة) وفقًا لنموذج معين من تقييم الخيار (انظر أدناه). ال β تمثل المعلمة درجة العشوائية في سلوك الشخص (أي الحساسية لقيمة كل خيار).

استخدمنا نموذج فائدة مُخفَّض لتقييم الخيارات ، والذي أبلغنا عنه سابقًا (Pine et al.، 2009) باعتبارها توفر ملاءمة دقيقة لاختيارات الموضوع في هذه المهمة. يوضح هذا النموذج أن الأداة المساعدة المخصومة (V) من مكافأة من حجمها (M) وبتأخير (d) يمكن التعبير عنها على النحو التالي:

V=D(d)⋅U(M)=1-e(-r⋅M)r(1+K⋅d),
(2)

أين

D=11+K⋅d

و

U=1-e(-r⋅M)r.

D يمكن اعتباره كعامل خصم - العامل الذي يعتمد على التأخير (بين 0 و 1) والذي يتم بواسطته خصم المنفعة بطريقة قياسية زائدية (مازور ، 1987). معلمة معدل الخصم K يحدد ميل الفرد إلى خصم المستقبل بحيث يكون الشخص صاحب السعادة K يخفض قيمة المكافآت بسرعة عندما تصبح أكثر بعدًا. U هو فائدة غير محسوب ويحكمها حجم كل خيار و r، معلمة حرة تحكم انحناء العلاقة. كلما زادت قيمة r، وأكثر مقعرة وظيفة الأداة ، وأين r هو سلبي ، وظيفة الأداة هي محدبة. الأعظم r (فوق الصفر) ، كلما زاد معدل تناقص المنفعة الحدية والمزيد من الاندفاع هو الفرد المختار. لاحظ أنه وفقًا للنماذج التقليدية لتقييم الاختيار الزمني ، والتي لا تأخذ في الاعتبار خصم الحجم (مازور ، 1987) ، والاندفاعية ، التي يحددها الميل إلى اختيار الخيار الأصغر سنا ، هي فقط وظيفة K ومن المتوقع أن يرتبط الاثنين بشكل مثالي. بالتالي، K غالبًا ما يُعتبر مقياسًا لهذه السمة. ومع ذلك ، بما أن خصم القيمة قد تم تحديده أيضًا لتحديد نتيجة الاختيار في الحيوانات والبشر (هو وآخرون ، 1999; Pine et al.، 2009) ، نحن نفضل مساواة الاندفاع مع سلوك الاختيار لأن معدل الخصم الزمني لا يرتبط تمامًا بهذا الإجراء الأساسي.

لحساب الحد الأقصى لمعلمات الاحتمالية لكل نموذج بالإضافة إلى مقياس للملاءمة ، تم استخدام تقدير أقصى احتمال. كل من المعلمات (بما في ذلك β) سمح ليختلف بحرية. لكل موضوع ، تم حساب الاحتمالية لكل من خيارات 220 المختارة من اختيارات 220 (بما في ذلك تجارب المصيد) ، باستخدام صيغة softmax وتنفيذها باستخدام وظائف التحسين في Matlab (MathWorks). تم حساب احتمالية السجل باستخدام احتمالية الخيار المختار في التجربة t (PO(t)) من عند مكافئ. 1 مثل ذلك

lnL=ΣtlnPO(t).
(3)

تم استخدام ANOVA بشكل متكرر لاختبار أي اختلافات في معدل الخصم (K) والمرافق التقعر (r) عبر شروط المخدرات.

ولأغراض تحليل وقت التصوير والتفاعل ، تم إجراء تقدير إضافي حيث تم تجميع كل الخيارات من كل موضوع في كل حالة معًا (كما لو تم إجراؤها بواسطة موضوع واحد) وتمت صياغتها كموضوع قانوني لتقدير قيم المعلمات الأساسية (باستخدام الإجراء المناسب أعلاه ، تقدير المعلمة). تم تنفيذ ذلك لتقليل الضوضاء المرتبطة بإجراءات تركيب في مستوى موضوع واحد. بالإضافة إلى ذلك ، لم نرغب في بناء الاختلافات السلوكية في نماذج الانحدار عند تحليل بيانات الرنين المغناطيسي الوظيفي ، حيث سعينا للحصول على أدلة مستقلة عن نتائجنا السلوكية.

تحليل التصوير

تم إجراء تحليل الصور باستخدام SPM5 (www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). لكل جلسة ، تم تجاهل الصور الخمس الأولى لحساب تأثيرات موازنة T1. تم إعادة ضبط الصور المتبقية إلى المجلد السادس (لتصحيح حركات الرأس) ، بدون استخدام خرائط ميدانية ، وتطبيع مكانيا إلى قالب الدماغ القياسي لمعهد الأعصاب في مونتريال (MNI) ، وسلاسة مكانية بنواة غوسية ثلاثية الأبعاد من 8 mm full- العرض في نصف أقصى (FWHM) (و resampled ، مما أدى إلى 3 × 3 × 3 مم voxels). تمت إزالة القطع الأثرية ذات التردد المنخفض باستخدام مرشح مرور عالي 1 / 128 Hz والتشخيص الذاتي الزمني الداخلي إلى سلسلة الوقت fMRI تم تصحيحها باستخدام عملية AR (1).

تم إنشاء خرائط تباين بموضوع مفرد باستخدام تشكيل حدودي في سياق النموذج الخطي العام. أجرينا تحليلاً ، وفحص التباين في استجابة BOLD الإقليمية التي تعزى إلى اختلافات المصالح: U, Dو V لجميع الخيارات على جميع حالات المخدرات. هذا سمح لنا بتحديد المناطق المتورطة في تقييم ودمج مكونات مختلفة من القيمة (في حالة الغفل) والبحث عن أي اختلافات في هذه التنشيطات عبر شروط الدواء.

U, Dو V لكل خيار (اثنان لكل محاكمة) تم حسابها باستخدام تقديرات البارامترات المتعارف عليها (K و r) في سياق نموذج المنفعة الخاص بنا والمتناسق مع وظيفة استجابة ديناميكية الدورة الدموية (HRF) في بداية كل خيار. تم تصميم كل الأشكال على شكل وظائف عصا وتم توحيد جميع المتغيرات في نفس النموذج (في الأوامر المذكورة أعلاه) قبل التحليل بواسطة SPM5. لتصحيح التحركات المتحركة ، تم تصميم معايير إعادة التجميع الستة على أنها متنازعة لا مصلحة في كل تحليل. في تحليل إضافي ، قمنا بإزالة أي ارتباك محتمل يتعلق بالتعديل المتعامد للمراجع في تحليل الرنين المغناطيسي الوظيفي الخاص بنا عن طريق تنفيذ نموذج انحدار آخر ولكن الآن إزالة خطوة تعامد. سمح للقائمين على التنافس بالتنافس على التباين بحيث تم إزالة أي مكونات تباين مشتركة في هذا النموذج الأكثر تحفظًا ، مما يكشف عن مكونات فريدة فقط U, Dو V. تحت هذا النموذج ، لاحظنا مرة أخرى نفس الاختلافات في D و V عبر شروط المخدرات ولا فرق في U، على الرغم من أن حجم الاختلافات انخفض.

في المستوى الثاني (التحليل الجماعي) ، تم تحديد المناطق التي تظهر تشكيلًا مهمًا لكل من أجهزة الارتداد المحددة في المستوى الأول من خلال تحليل التأثيرات العشوائية β الصور من الخرائط على النقيض موضوع واحد. قمنا بتضمين التغير في مقياس الاندفاع (الاختلاف في عدد المختارين قبل الأوان) كمتغير مشترك عند إجراء التباين المتعلق بالاختلافات في تجارب l-dopa و placebo. نحن تقرير النتائج للمناطق حيث ذروة مستوى فوكسل t قيمة تتوافق مع p <0.005 (غير مصحح) ، بحد أدنى لحجم الكتلة خمسة. تم تحويل الإحداثيات من مجموعة MNI إلى مصفوفة التجسيمي لـ تاليراش وتورنو (1988) (http://imaging.mrc-cbu.cam.ac.uk/imaging/MniTalairach).

تم توثيق صور T1 الهيكلية إلى صور متوسطات الأداء الوظيفي لكل موضوع وتم تطبيعها باستخدام المعلمات المشتقة من صور EPI. تم تنفيذ توطين تشريحي عن طريق تراكب t خرائط على صورة هيكلية تطبيع متوسط ​​عبر الموضوعات ومع الإشارة إلى الأطلس التشريحي ل مي وآخرون. (2003).

بيانات وقت الاستجابة القرار

لدراسة تأثير نزاع القرار (صعوبة الاختيار) على وقت استجابة القرار ، حسبنا مقياس الصعوبة لكل خيار من خيارات 220 من خلال حساب الفرق في المنفعة المخفضة (ΔV) من الخيارين. تم حساب هذا القياس باستخدام نموذج المنفعة المخصوم وتقديرات المعلمات الأساسية (لنفس السبب الذي تم استخدامه في تحليلات الرنين المغناطيسي الوظيفي). ثم تم إجراء الانحدار الخطي لتوضيح العلاقة بين وقت تأخر القرار لكل اختيار ومقياس الصعوبة. تقديرات المعلمة (βق) تم استخدامها كإحصاء موجز وتم إجراء تحليل المستوى الثاني عن طريق عينة واحدة t اختبار مقارنة βق ضد الصفر. تم إجراء هذا بشكل منفصل للمجموعة في كل حالة من حالات المخدرات. لاختبار أي اختلافات في العلاقة بين الصراع والكمون عبر شروط المخدرات ، استخدمنا عينات مقترنة t الاختبارات.

النتائج

لقد قمنا أولاً بتحليل تأثيرات التلاعب بالمخدرات على السلوك من خلال النظر في نسبة النسب الأصغر - النسبية إلى الخيارات الأكبر في وقت لاحق المختارة ، من إجمالي اختيارات 220 ، في كل حالة. كشفت هذه البيانات عن زيادة ملحوظة في عدد الخيارات التي تم اختيارها في وقت مبكر في حالة l-dopa نسبة إلى حالة الغفل (متوسط ​​136 مقابل 110 ، p = 0.013) (الجدول 1, التين 2). ومن اللافت للنظر أن هذا النمط لوحظ في جميع المواد التي يمكن إجراء هذه المقارنة فيها. لم يكن هناك اختلاف كبير بين شروط haloperidol وهمي على هذا الترتيب. لاحظ أن المهمة تتكون من نفس مصفوفة الاختيار في كل حالة.

الشكل 2 

المقارنات السلوكية وتقديرات المعلمات في حالات الغفل و l-dopa. a، أجريت الموضوعات بالضبط نفس مجموعة من الخيارات (220) تحت جميع ظروف العلاج الثلاثة ولكن في كثير من الأحيان اختار أصغر - أسرع من أكبر - في وقت لاحق ...
الجدول 1 

ملخص النتائج السلوكية

استخدمنا في ما بعد تقدير أقصى احتمال للعثور على أفضل المعلمات الملائمة (K و r) لنموذج المنفعة المخصوم ، لكل موضوع في كل حالة ، لتحديد ما إذا كان هناك تأثير معين على أي من هذه المعلمات توسط الزيادة الملحوظة في الاندفاع السلوكي. من خلال مقارنة المعلمات التقديرية المتحكمة في معدل الخصم ومرفقة المرافق عبر الظروف ، تم العثور على تأثير معين من l-dopa على معدل الخصم ، مع عدم وجود تأثير على تقعر المرافق (الجدول 1, التين 2و جدول تكميلي 1، متاح على www.jneurosci.org as مادة تكميلية). وهكذا ، تحت l-dopa ، لوحظ معدل خصم أعلى بالنسبة للعلاج الوهمي (p = 0.01) ، مما يؤدي إلى تخفيض قيمة المكافآت المستقبلية. من خلال التوضيح ، باستخدام تقدير معلمة جماعية للمجموعة لرسم دالة خصم لكل حالة من حالات المخدرات ، يمكن ملاحظة أنه في ظل الغفل ، تطلب الأمر تأجيلًا لمدة ~ 35 أسابيع لمكافأة 150 جنيه إسترليني الحصول على قيمة (ذاتية) شخصية لكن 100 ، مع ذلك ، تحت L-dopa حدث نفس التخفيض مع تأخر أسابيع 15 فقط (التين 2). كانت تقديرات المعلمة الكنسي المستخدمة في تحليلات التصوير 0.0293 لـ K و شنومك ل r (كل قيم K يتم حسابها وفقًا للوحدات الزمنية لأسابيع).

وفقا لل باين وآخرون. (2009)كانت تقديرات المعلمات لكل موضوع (عبر الشروط) أكبر من الصفر ، وكشفت عن كلا من التأثير الهام للخصم الزمني (p <0.001) وغير الخطية (التقعر) للمنفعة الآنية (p <0.05). لاحظ أنه على عكس النماذج التقليدية للاختيار بين الأوقات (مازور ، 1987) ، حيث تكون نتيجة الاختيار دالة فقط Kيستلزم النموذج المستخدم هنا أن عدد الخيارات التي يتم اختيارها في وقت أقرب يعتمد أيضًا على r المعلمة (انظر المواد والطرق) (Pine et al.، 2009) وبالتالي K ليس في حد ذاته مقياسًا خالصًا للاندفاع في الاختيار. علاوة على ذلك ، تعتمد دقة المعلمات المقدرة على كل من العشوائية واتساق استجابات الموضوعات. على سبيل المثال ، كانت المعلمات المقدرة في تجربة العلاج الوهمي للموضوع 13 شاذة فيما يتعلق ببقية البيانات (جدول تكميلي 1، متاح على www.jneurosci.org as مادة تكميلية) ، مما يدل على أن هذا الموضوع كان من الممكن أن يؤدي إلى خيارات غير متناسقة في هذه الجلسة. عند المقارنة بين الموضوعات ، لاحظ أن عدد الخيارات التي تم إجراؤها مبكرًا يعتمد أيضًا على الاختيار المحدد للموضوع المستقبَل (واحد من اثنين).

بالإضافة إلى ذلك ، قمنا بفحص ما إذا كان التباطؤ في حالات تأخر القرار واضحًا مع تزايد صعوبة الاختيارات - نتيجة زيادة التقارب في قيم الخيارات - وما إذا كانت أي اختلافات في المجموعة واضحة في هذا الإجراء. لقد أجرينا تراجعاً لتقييم العلاقة بين وقت استجابة القرار وصعوبة كل اختيار وفقًا للاختلاف في المنفعة المخصومة (ΔV) بين خيارين ، يتم حسابهما باستخدام قيم المعلمات التقديرية. في العلاج الوهميp <0.001) ، ل دوبا (p <0.001) ، وهالوبيريدول (p <0.001) ، زادت فترات الاستجابة لقرار الأشخاص بمقدار ΔV أصبح أصغر ، وهذا هو ، حيث أن الفرق في القيمة الذاتية بين الخيارات أصبحت أصغر. ومع ذلك ، لم يلاحظ أي فرق عام في هذا التدبير عبر ظروف الدواء. يشير هذا إلى أنه على عكس نتيجة الاختيار ، لم يؤثر تلاعب الدوبامين على مقدار الوقت المعطى لوزن القرار ، أو القدرة على "الاحتفاظ بخيولك" ، ويؤكد على أن الاندفاع ليس بناء أحاديًا (Evenden ، 1999; هو وآخرون ، 1999; وينستانلي وآخرون ، 2004a; داللي وآخرون ، 2008). تتوافق هذه الملاحظة مع النتيجة السابقة التي مفادها أن حالة دواء الدوبامين في PD لم ترتبط بالتغيير في اختطارات القرار في مهمة اختيار مختلفة (فرانك وآخرون ، 2007).

تم تحليل الآثار الذاتية بمقارنة التغييرات في العوامل الثلاثة التي تم تحديدها بواسطة السندات والسلالم (1974)، وهي اليقظة والمراعاة والهدوء ، نسبة إلى التغيير في الدرجات التي لوحظت في حالة الغفل. تم العثور على الاختلافات في haloperidol مقابل حالات الدواء الوهمي ، حيث كانت الموضوعات أقل يقظة تحت هالوبيريدول (p <0.05).

لتحديد كيف تم تمثيل الاندفاعية المحسّنة تحت l-dopa على المستوى العصبي ، قمنا بتطبيق ثلاثة متعرّجات حدودية (متعامدة) ، U, Dو V، المرتبط بعرض كل خيار ، وفقًا لما يمليه نموذجنا ، على بيانات تصوير الدماغ. تم إنشاء الانحدار لكل موضوع ، في كل حالة ، باستخدام قيم المعلمات الأساسية المقدرة من اختيارات جميع الأشخاص في جميع الجلسات ، في اختبار للفرضية الصفرية أن نشاط الدماغ لا يختلف بين الحالات.

في تحليل أولي ، درسنا الارتباطات لهذه الثلاثة regressors في حالة الدواء الوهمي لتكرار النتائج السابقة (Pine et al.، 2009). نتائجنا (النتائج التكميلية، متاح على www.jneurosci.org as مادة تكميلية) كانت متسقة مع تلك المعروضة سابقا ، في ذلك D, Uو V جميع ترتبط بشكل مستقل مع النشاط في نواة المذنبات (من بين المناطق الأخرى). وهذا يدعم النظرة التراتبية والمتكاملة لتقييم القيمة حيث يتم ترميز المكونات الفرعية للقيمة بشكل منفصل ثم يتم دمجها لتوفير قيمة إجمالية تستخدم لتوجيه الاختيار.

ركزت تحليلات الرنين المغناطيسي الوظيفي الحرجة على الفرق السلوكي الرئيسي في تقييم الخيار تحت l-dopa مقارنة مع حالات الدواء الوهمي. عند مقارنة النشاط العصبي ل U, Dو V، تم العثور على اختلافات كبيرة لكل منهما D و V، النتيجة التي تطابق النتيجة السلوكية. على وجه التحديد ، لاحظنا تعزيز النشاط في المناطق المتعلقة بعامل الخصم D تحت l-dopa نسبة إلى حالات الغفل (التين 3a و النتائج التكميلية، متاح على www.jneurosci.org as مادة تكميلية) وليس له تأثير هالوبيريدول (أي أن معاملات الانحدار في الدواء الوهمي وحالة هالوبيريدول لم تختلف بشكل كبير). وشملت هذه المناطق المخطط ، insula ، الحزامي تحت المجهرية ، والقشور الجانبية الأمامية الأمامية. تظهر هذه النتائج أن الانخفاض المميز في نشاط هذه المناطق كمكافآت يصبح أكثر تأخراً (أو يزداد كلما اقترب وقتياً) (McClure وآخرون ، 2004; Tanaka وآخرون ، 2004; Kable and Glimcher، 2007; Pine et al.، 2009) (أنظر أيضا النتائج التكميلية لالوهمي ، وهي متاحة في www.jneurosci.org as مادة تكميلية) أكثر وضوحًا في l-dopa بالنسبة إلى حالات الغفل ، بطريقة تتوازى مع النتيجة السلوكية ، حيث زادت l-dopa الأفضلية للحصول على مكافآت عاجلة بزيادة معدل الخصم ، مما يجعل المكافآت أسرع أكثر جاذبية مقارنة بالمكافآت في وقت لاحق. علاوة على ذلك ، كما لم يكن هناك اختلاف كبير في التقديرات r المعلمة عبر هذه التجارب ، لاحظنا أي اختلاف كبير في U النشاط بين تجارب l-dopa و placebo ، مما يشير إلى أن l-dopa لم يؤثر على ترميز الأداة المساعدة المكافئة.

الشكل 3 

الاختلافات في النشاط العصبي بين l-dopa والعلاج الوهمي استجابة لقيمة ذاتية وعامل الخصم (الخرائط البارامترية الإحصائية وتقديرات المعلمات). a، المناطق التي ترتبط بعامل الخصم (D(أي القرب من المكافأة) ...

الدراسات السابقة (Kable and Glimcher، 2007; Pine et al.، 2009) ، فضلا عن تحليل لمجموعة العقار الوهمي وحده ، وتورط المناطق المخطط ، من بين أمور أخرى ، في ترميز فائدة مخفضة (V). عند المقارنة بين المناطق المرتبطة V، لوحظ انخفاض النشاط في المذنبات ، insula ، والمناطق الأمامية السفلية الجانبية ، في l-dopa مقارنة مع حالات الدواء الوهمي (التين 3b و النتائج التكميلية، متاح على www.jneurosci.org as مادة تكميلية). تشير هذه النتيجة إلى أنه بالنسبة لمكافأة ذات حجم معين وتأخير ، فإن النشاط المنخفض في المناطق التي ترمز إلى القيمة الذاتية (المنفعة المُخفَّضة) قد تم توليده بواسطة l-dopa. وارتبط هذا الانخفاض بالخصم الزمني المحسّن ، وأدى إلى زيادة في اختيار الخيارات الأصغر (العاجلة) في هذا الشرط بالنسبة إلى العلاج الوهمي.

نظرًا لأن بيانات الرنين المغناطيسي الوظيفي تستخدم نفس المجموعة الفردية من المعلمات الكنسيّة (عبر جميع الظروف ، واختبار فرضية العدم بأنها جميعها متشابهة) ، فإن هذه النتائج تتوافق مع النتائج السلوكية حيث يؤدي رفع معدل الخصم تحت L-dopa إلى انخفاض Dمما يؤدي إلى انخفاض مماثل في V وبالتالي ، زيادة التفضيل النسبي للحصول على مكافآت عاجلة. لاحظ أنه إذا كان الدوبامين مشفّرًا بخصم منفرد لوحده ، فيمكن للمرء أن يتنبأ بالنتيجة المعاكسة ، مع زيادة النشاط في حالة l-dopa.

فحص النتائج السلوكيةالجدول 1, التين 2كشفت أن زيادة في الاندفاع بعد l-dopa تم التعبير عنها إلى حد كبير في بعض المواد أكثر من غيرها. على هذا الأساس ، أجرينا تحليلاً مشتركًا حول التناقضات السابقة عن طريق حساب درجة فارق عدد الخيارات التي تم اختيارها في وقت سابق في التجارب الوهمية و l-dopa. كلما زاد هذا المقياس ، زادت الزيادة في الاندفاع (معدل الخصم) الناجمة عن l-dopa. عن طريق تراجع هذه الكمية كمتغير مشترك في المقارنة مقارنة D في حالات l-dopa ناقص وهمي (التين 3a) ، وجدنا علاقة كبيرة مع النشاط في اللوزة (ثنائية) (التين 4). نظرًا لأن الاختلاف في درجات الاختيار بين الموضوعات قد يكون تأثر جزئيًا بحقيقة أنه تم تعيين الموضوعات إلى واحدة من مجموعتي الاختيار الممكنة ، ولزيادة الطاقة (القدرة على تضمين المزيد من الموضوعات) ، فقد كررنا هذا التحليل ، هذه المرة باستخدام الفرق في المقدرة K القيم من العلاج الوهمي إلى التجارب l-dopa. نتيجة هذا التحليل (انظر النتائج التكميلية، متاح على www.jneurosci.org as مادة تكميليةأثبتت مرة أخرى وجود علاقة إيجابية قوية بين نشاط اللوزة ودرجة الزيادة فيها K من العلاج الوهمي إلى التجارب l-dopa. هذه النتائج تشير إلى أن التعرض للموضوع الفردية للاندفاع تحت تأثير l-dopa يتشكل من درجة استجابة اللوزة إلى القرب المؤقت للمكافأة.

الشكل 4 

تباين Intersubject في زيادة في الاندفاع بعد l-dopa. aخريطة إحصائية معنوية تبين المناطق التي تعبر عن حساسية عامة لعامل الخصم (في حالة l-dopa ناقص وهمي) والتي تشابه مع درجة ...

مناقشة

تركز النظريات الحالية للدوبامين على دورها في تعلم الثواب ، حيث يعتقد أن الدوبامين يتوسط إشارة خطأ التنبؤ المستخدمة لتحديث قيم الحالات والإجراءات التي تسمح بالتنبؤ والتحكم ، على التوالي ، أثناء عملية صنع القرار. وقد استخدمت هذه النماذج لتوضيح كيف يمكن أن تؤدي معالجة الدوبامين غير الطبيعية إلى سلوكيات متهورة ومسببة للإدمان ، على أساس التجربة (أي من خلال التعلم) (Redish ، 2004; فرانك وآخرون ، 2007; داغر وروبنز ، 2009). هنا ، تم فحص جانب مميز من الاندفاع بشكل واضح ، على أساس العلاقة بين توقيت المكافآت وفائدتها ، بشكل مستقل عن التغذية الراجعة والتعلم. في الاختيار الزمني الزمني ، يجب على صانعي القرار أن يختاروا بين المكافآت ذات الحجم المختلف والتأخير. يتم تحقيق ذلك عن طريق خصم قيمة المبالغ المستقبلية من المنفعة (وفقًا لتأخيرها) لمقارنة قيمها الحالية. ضمن هذا الإطار ، من المحتمل أن يزيد الدوبامين من خيار الاندفاع بطريقتين مختلفتين (Pine et al.، 2009) ، على النحو التالي: نتيجة لزيادة معدل تناقص المنفعة الحدية للمكاسب (التي من شأنها أن تقلل من القيمة اللحظية الذاتية للحجم الأكبر بالنسبة إلى المكافآت ذات الحجم الأصغر) ، أو من خلال التخفيض الزمني المعزز للمكافآت المستقبلية. نتائجنا تشير إلى أن الدوبامين يؤثر بشكل انتقائي على معدل الخصم ، دون أي تأثير كبير على وظيفة المرافق. علاوة على ذلك ، تم دعم هذه النتائج السلوكية بشكل مستقل من قبل بيانات الرنين المغناطيسي الوظيفي حيث أن الاختلاف الرئيسي الناتج عن l-dopa كان عبارة عن تعديل للاستجابات العصبية في المناطق المرتبطة بخصم المكافآت ، وبالتالي قيمة ذاتية ذاتية ، مع عدم وجود آثار واضحة الفائدة الفعلية من المكافآت. باختصار ، تقدم هذه الدراسة أدلة على أن الدوبامين يتحكم في كيفية دمج توقيت المكافأة في بناء قيمته النهائية. هذا يشير إلى آلية جديدة من خلالها يتحكم الدوبامين في الاختيار البشري ، وبالمثل ، سمات مثل الاندفاع.

تضيف نتائجنا وزنا إلى الاقتراح بأن الاندفاع ليس بناء وحدوي ، وعلاوة على ذلك يمكن فصل الأنواع الفرعية المختلفة من الاندفاع الدوائية وعلم البيولوجيا العصبية (Evenden ، 1999; هو وآخرون ، 1999; وينستانلي وآخرون ، 2004a; داللي وآخرون ، 2008). كانت تأثيرات الدوبامين قابلة للاكتشاف فقط في حالة التسرع ، حيث تم قياسها باختيار / تفضيل الاختيار ولكنها لم تؤثر على المداولات - "عقد خيولك" (فرانك وآخرون ، 2007) - يحدث ذلك عندما يتم تقييم الخيارات عن كثب ، مما يؤدي إلى تعارض القرارات (بوتفينك ، 2007; Pochon وآخرون ، 2008) ذات الصلة أيضا إلى الاندفاع أو التحضير الاندفاع (Evenden ، 1999; كلارك وآخرون ، 2006).

لم تثبت أي دراسة بشرية حتى الآن ميل الدوبامين لتعزيز الاندفاع الزمني. أظهرت التلاعبات السابقة بالدوبامين في القوارض تأثيرات غير متسقة في الاختيار بين الزمن ، حيث أظهر البعض أن تعزيز الدوبامين يؤدي إلى انخفاض في الاختيار الاندفاعي أو أن توهين الدوبامين يؤدي إلى زيادة (ريتشاردز وآخرون ، 1999; Cardinal et al.، 2000; واد وآخرون ، 2000; الجزر وآخرون ، 2003; وينستانلي وآخرون ، 2003; van Gaalen et al.، 2006; Bizot وآخرون ، 2007; فلوريسكو وآخرون ، 2008) ، في حين أن الآخرين يبرهن على عكس ذلك ، تأثير تعتمد على الجرعة ، أو أي تأثير (Logue et al.، 1992; Charrier و Thiébot ، 1996; Evenden and Ryan، 1996; ريتشاردز وآخرون ، 1999; Cardinal et al.، 2000; الجزر وآخرون ، 2003; Helms et al.، 2006; Bizot وآخرون ، 2007; فلوريسكو وآخرون ، 2008). قد يسهم عدد من العوامل في حدوث هذه التناقضات ، أي ما إذا كان التلاعب يحدث في مرحلة ما قبل التعلّم أو في مرحلة ما بعد التعرّض ، سواء كان هناك جديلة أثناء التأخير ، أو تأثيرات ما قبل المشبّة مقابل ما بعد المشبكي ، والنموذج المستخدم ، والمخدّر / المستقبِل المستهدف ، وإشراك السيروتونين ، وخاصة جرعة الدواء. وقد لاحظت الدراسات البشرية للاختيار بين الزمان زيادة في ضبط النفس (de Wit et al.، 2002) أو أي تأثير (Acheson and de Wit، 2008; Hamidovic et al.، 2008) عند تعزيز وظيفة الدوبامين. معظم هذه الدراسات معقدة بسبب استخدامها للمنشطات الأحادية مثل أمفيتامين أو ميثيلفينيديت ، والتي يعتقد أنها تقلل من الاندفاع. هذه الدراسات يمكن أن تكون مرتبكة من خلال الإفراج المصاحب للسيروتونين (Kuczenski و Segal ، 1997) ، والذي يتورط أيضًا في تعديل الاختيار الزمني. على وجه التحديد ، فقد ثبت أن تعزيز وظيفة السيروتونين يمكن أن يقلل من الاندفاع في الاختيار بين الوقت أو العكس (Wogar et al.، 1993; ريتشاردز وسيدن ، 1995; Poulos et al.، 1996; هو وآخرون ، 1999; Mobini et al.، 2000) وأن تدمير الخلايا العصبية السيروتونينية يمكن أن تمنع آثار الأمفيتامين (وينستانلي وآخرون ، 2003). علاوة على ذلك ، يُعتقد ، على أساس أدلة مستفيضة ، أن الجرعات المعتدلة من الأمفيتامين تقلل من انتقال العصبونات الدوبامين عن طريق تأثيرات ما قبل التشابك ، والتي قد تفسر آثارها المعتمدة على الجرعة في العديد من الدراسات السابقة وكذلك نجاعتها العلاجية (في الجرعات المعتدلة) في فرط نشاطي فرط الدوبامين (ADHD)Seeman و Madras ، 1998, 2002; Solanto ، 1998, 2002; Solanto et al.، 2001; de Wit et al.، 2002). لم يتم استخدام L-Dopa سابقًا للتأثير على الاختيار الاندفاعي ، وربما يقدم أدلة أكثر إقناعًا ومباشرة على دور الدوبامين. على الرغم من أن L-dopa يمكن أن يؤدي إلى زيادات في النورأدرينالين وأن طريقة عمله الدقيقة غير مفهومة جيدًا ، إلا أنه لا يُعتقد أن النورأدرينالين يلعب دورًا رئيسيًا في تنظيم الاختيار بين الأوقات (van Gaalen et al.، 2006). بالإضافة إلى ذلك ، من الممكن أن تكون l-dopa قد تسببت في تأثيرات ذاتية لم يتم التقاطها بواسطة المقاييس الشخصية المستخدمة هنا.

من المحتمل أن يعكس فشلنا في إيجاد انخفاض مقابل في الاندفاع بالنسبة إلى الدواء الوهمي مع إعطاء هالوبيريدول مضاد الدوبامين المفترض عددًا من العوامل. وتشمل هذه التأثيرات الدوائية غير المحددة والواسعة الانتشار للهالوبيريدول - تشير بعض الدراسات إلى أن هالوبيريدول قد يزيد بشكل متناقض الدوبامين بجرعات صغيرة ، بسبب تأثيرات ما قبل المشبكي على مستقبلات D2 الذاتية (فرانك وأوريلي ، 2006). بالإضافة إلى ذلك ، قد تكون التأثيرات الشخصية التي يسببها الدواء ، بما في ذلك انخفاض اليقظة ، قد جعلت البيانات أكثر ضجيجًا. يجب أن تستخدم المزيد من الدراسات مضادات الدوبامين الأكثر تحديدًا لتقييم ما إذا كان الانخفاض في وظيفة الدوبامين يمكن أن يقلل من الاندفاع لدى البشر.

من المعروف أن الدوبامين له تأثير مهيمن على سلوكيات المكافأة البدائية مثل النهج والدخول (باركنسون وآخرون ، 2002). تتوافق هذه التأثيرات مع دور واسع في بناء البصيرة التحفيزية (Berridge ، 2007; روبنسون وبيريدج ، 2008) وتكون أكثر صعوبة في حساب من حيث التعلم ، في حد ذاتها. ترتبط الوساطة في الاستجابات غير المشروطة والمشروطة من قبل الدوبامين بمفهوم الاندفاع بافلوفي ، حيث تشكل الاستجابات المرتبطة بالقيم الأولية والفطرية مجموعة عمل بسيطة محددة من الناحية التطورية تعمل جنبًا إلى جنب ، وأحيانًا في منافسة مع ، آليات التحكم الأخرى ، مثل العادة العمل القائم على الهدف والموجّه نحو الهدف (دايان وآخرون ، 2006; سيمور وآخرون ، 2009). والأهم من ذلك ، أن هذه "القيم والأعمال بافلوف" تعتمد بشكل مميز على القرب المكاني والزماني من المكافآت ، وعلى هذا النحو ، توفر آلية واحدة يمكن من خلالها الدوبامين التحكم في المعدل الظاهر للخصم الزمني. إذا كانت هذه العملية تقوم على أساس الاندفاع الناجم عن الدوبامين في هذه المهمة ، عندها تقترح أن نظام الاستجابة الفطري (Pavlovian) يعمل في سياق أوسع بكثير مما يتم تقديره حاليًا ، لأن المكافآت في هذه المهمة هي مكافآت ثانوية تحدث عند حد أدنى من 1 أسبوع. هذا التفسير يقف على النقيض من فكرة تعزيز الدوبامينية الانتقائية لنظام (على أساس المناطق الحوفية) التي تقدر فقط المكافآت على المدى القصير (McClure وآخرون ، 2004). سيكون من الصعب التوفيق بين حساب نظام المبارزة هذا والدراسات السابقة (Kable and Glimcher، 2007; Pine et al.، 2009) ، مما يدل على أن المناطق الحوفية تقدر قيمة المكافآت في جميع حالات التأخير.

يثير مثل هذا الحساب أسئلة مهمة حول القابلية المعتمدة على اللوزة تجاه الاندفاع الناجم عن الدوبامين الذي لاحظناه في بياناتنا. هنا ، نشاط اللوزة استجابة D covaried مع درجة السلوك الذي أصبح أكثر اندفاعا بعد l-dopa. في نقل بافلوفي-فاين (PIT) ، وهي ظاهرة تعتمد على الاتصال بين اللوزة المخية والمخطط (Cardinal et al.، 2002; سيمور ودولان ، 2008) ، والذي يعرف تعبيره بأنه مُعد بواسطة الدوبامين (ديكنسون وآخرون ، 2000; Lex و Hauber ، 2008) ، قيم بافلوفيت الشهية تزيد من الاستجابة للمكافآت. والجدير بالذكر أن القابلية الفردية لهذا التأثير ترتبط بنشاط اللوزة الدماغية (Talmi وآخرون ، 2008) ، مما يوحي بأن اللوزة يمكن أن تعدل إلى أي مدى تؤثر قيم المكافأة الأساسية وغير المشروطة على الاختيار الفعال (القائم على العادة والموجهة نحو الهدف). إذا كان هذا هو الحال بالفعل ، فإنه يتنبأ بأن العرض المتزامن والمستقل لعواطف المكافأة أثناء الاختيار بين الدرجات قد يؤدي إلى اندفاع زمني محسن من خلال آلية تعتمد على اللوزة. نلاحظ وجود أدلة على أن الآفات اللوزة القاعدية الجانبية الجانبي تزيد من الاندفاع في اختيار القوارض (Winstanley et al.، 2004b) ، وهي ملاحظة عكس ما نتوقعه استنادًا إلى البيانات الحالية. وعلى النقيض من ذلك ، فقد تم الإبلاغ سابقًا بأن نشاط اللوزة الدماغية مرتبط بحجم ضياع الوقت في دراسة الرنين المغناطيسي الوظيفي (هوفمان وآخرون ، 2008). توفر هذه القضايا أساسًا للبحث المستقبلي الذي يمكنه بشكل منهجي اختبار هذه التنبؤات المتباينة لدى البشر.

وأخيرًا ، تتحدث هذه النتائج إلى سياق سريري أوسع ، وتقدم تفسيرًا لسبب حدوث زيادة في السلوكيات المندفعة والمحفوفة بالمخاطر في متلازمة خلل الدوبامين ، والإدمان ، و ADHD ، وكلها مرتبطة بالدول مفرطة الدوبامين الناجمة عن فيضان الدوبامين أو التوعية (Solanto ، 1998, 2002; Seeman و Madras ، 2002; Berridge ، 2007; روبنسون وبيريدج ، 2008; داغر وروبنز ، 2009; O'Sullivan وآخرون ، 2009). دعماً لهذه الأطروحة ، فون وآخرون. (2009) وجد أن حالة دواء الدوبامين في مرضى PD الذين يعانون من اضطرابات التحكم في الانفعالات مرتبطة بزيادة معدلات الخصم الزمني. في الختام ، توضح النتائج المقدمة هنا قدرة الدوبامين على تعزيز الاندفاع لدى البشر وتقديم نظرة ثاقبة جديدة لدوره في تعديل الاختيار الاندفاعي في سياق الخصم الزمني. تشير هذه النتائج إلى أن البشر قد يكونون عرضة لفترات مؤقتة من الاندفاع المتزايد عندما تكون العوامل التي تزيد من نشاط الدوبامين ، مثل الصفات الحسية للمكافآت ، موجودة أثناء اتخاذ القرار.

المواد التكميلية

معلومات suppl

شكر وتقدير

وقد تم تمويل هذا العمل من خلال منحة برنامج Wellcome Trust إلى RJD ، وتم دعم AP من قبل مجلس البحث الطبي. نشكر K. Friston ، J. Roiser ، و V. Curran للمساعدة في التخطيط والتحليلات ، والمناقشات المتبصرة.

مراجع حسابات

  1. يحسن Acheson A و de Wit H. Bupropion الانتباه لكنه لا يؤثر على السلوكيات الاندفاعية لدى البالغين الأصحاء. إكسب كلينيك Psychopharmacol. 2008، 16: 113-123. [مجلات]
  2. Ainslie G. مكافأة خادعة: نظرية السلوكية من الاندفاع والسيطرة على الاندفاعات. Psychol Bull. 1975، 82: 463-496. [مجلات]
  3. بيريدج كيه سي. الجدل حول دور الدوبامين في المكافأة: قضية بروز الحافز. علم الادوية النفسية. 2007 ؛ 191: 391-431. [مجلات]
  4. Bickel WK، Marsch LA. نحو فهم اقتصادي سلوكي للاعتماد على المخدرات: عمليات إبطاء التأخير. إدمان. 2001، 96: 73-86. [مجلات]
  5. Bickel WK، Miller ML، Yi R، Kowal BP، Lindquist DM، Pitcock JA. السلوك السلوكي والاقتصاد العصبي لإدمان المخدرات: الأنظمة العصبية المتنافسة وعمليات الخصم الزمني. المخدرات المخدرات تعتمد. 2007 و 90 (Suppl 1): S85 – S91. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  6. Bizot JC، Chenault N، Houzé B، Herpin A، David S، Pothion S، Trovero F. Methylphenidate يقلل من السلوكيات الاندفاعية في فئران ويستار الصغار ، ولكن ليس في فئران Wistar و SHR و WKY البالغة. علم الادوية النفسية (Berl) 2007 ؛ 193: 215 – 223. [مجلات]
  7. Bond AJ، Lader MH. استخدام المقاييس التناظرية في تقدير المشاعر الذاتية. Br J Med. Psychol. 1974، 47: 211-218.
  8. بوتفنيك MM. مراقبة الصراع وصنع القرار: التوفيق بين منظورين حول الوظيفة الحزامية الأمامية. Cogn Affect Behav Neurosci. 2007، 7: 356-366. [مجلات]
  9. Cardinal RN، Robbins TW، Everitt BJ. آثار د-الأمفيتامين، الكلورديازيبوكسيد، ألفا فلوبينتكسول والتلاعب السلوكية على اختيار أشار وunsignalled تأخير التعزيز في الفئران. علم الأدوية النفسية. 2000، 152: 362-375. [مجلات]
  10. Cardinal RN، Parkinson JA، Hall J، Everitt BJ. العاطفة والدافع: دور اللوزة الدماغية ، المخطط البطني ، وقشرة الفص الجبهي. Neurosci Biobehav Rev. 2002 ؛ 26: 321 – 352. [مجلات]
  11. Cardinal RN، Winstanley CA، Robbins TW، Everitt BJ. نظم الكورتيكوستريبتيك Limbic والتأخر التعزيز. Ann NY Acad Sci. 2004، 1021: 33-50. [مجلات]
  12. Charrier D، Thiébot MH. آثار المؤثرات العقلية على الاستجابة الفئران في نموذج operant التي تنطوي على الاختيار بين معززات المتأخرة. Pharmacol Biochem Behav. 1996، 54: 149-157. [مجلات]
  13. Clark L، Robbins TW، Ersche KD، Sahakian BJ. الانعكاس الانعكاس في مستخدمي المواد الحالية والسابقة. بيول الطب النفسي. 2006، 60: 515-522. [مجلات]
  14. داغر أ ، روبينز تي دبليو. الشخصية ، والإدمان ، والدوبامين: رؤى من مرض باركنسون. عصبون. 2009 ؛ 61: 502-510. [مجلات]
  15. Dalley JW، Mar AC، Economidou D، Robbins TW. الآليات العصبية السلوكية للاندفاع: أنظمة الصدفة الأمامية والكيمياء العصبية الوظيفية. Pharmacol Biochem Behav. 2008، 90: 250-260. [مجلات]
  16. Dayan P، Niv Y، Seymour B، Daw ND. سوء سلوك القيمة وانضباط الإرادة. العصبية Netw. 2006، 19: 1153-1160. [مجلات]
  17. Deichmann R، Gottfried JA، Hutton C، Turner R. Optimized EPI for fMRI studies of the orbitofrontal cortex. Neuroimage. 2003، 19: 430-441. [مجلات]
  18. de Wit H، Enggasser JL، Richards JB. يقلل التدبير الحاد للأمفيتامين من الاندفاع لدى المتطوعين الأصحاء. Neuropsychopharmacology. 2002، 27: 813-825. [مجلات]
  19. Dickinson A، Smith J، Mirenowicz J. Dissociation of Pavlovian and instrumental learning under proponine agonists. Behav Neurosci. 2000، 114: 468-483. [مجلات]
  20. Evenden JL. أصناف من الاندفاعية. علم الأدوية النفسية. 1999، 146: 348-361. [مجلات]
  21. Evenden JL، Ryan CN. علم الصيدلة من السلوك المتهور في الفئران: آثار المخدرات على اختيار الاستجابة مع تأخر متفاوتة من التعزيز. علم الأدوية النفسية. 1996، 128: 161-170. [مجلات]
  22. Floresco SB، Tse MT، Ghods-Sharifi S. Dopaminergic and glutamatergic regulation of effort-and delay-based decision making. Neuropsychopharmacology. 2008، 33: 1966-1979. [مجلات]
  23. فرانك إم جي ، أورايلي آر سي. حساب ميكانيكي لوظيفة الدوبامين القاتلة في الإدراك البشري: دراسات نفسية مع كابيرجولين وهالوبيريدول. Behav Neurosci. 2006 ؛ 120: 497-517. [مجلات]
  24. فرانك إم جي ، سامانتا جيه ، مصطفى أيه إيه ، شيرمان إس جي. عقد الخيول الخاصة بك: الاندفاع ، وتحفيز الدماغ العميق والأدوية في باركينسونيس. علم. 2007، 318: 1309-1312. [مجلات]
  25. Hamidovic A، Kang UJ، de Wit H. Effects of low to average dose perject of pramipexole on impulsivity and cognition in healthy volunteers. J Clin Psychopharmacol. 2008، 28: 45-51. [مجلات]
  26. Helms CM، Reeves JM، Mitchell SH. تأثير الإجهاد و D- الأمفيتامين على الاندفاع (خصم تأخير) في الفئران. علم الادوية النفسية (Berl) 2006 ؛ 188: 144 – 151. [مجلات]
  27. Ho MY، Mobini S، Chiang TJ، Bradshaw CM، Szabadi E. Theory and method in the quantitative analysis of "impulsive choice" behavior: implications for psychopharmacology. علم الأدوية النفسية. 1999، 146: 362-372. [مجلات]
  28. Hoffman WF، Schwartz DL، Huckans MS، McFarland BH، Meiri G، Stevens AA، Mitchell SH. تنشيط القشرية أثناء خصم تأخير في أفراد تعتمد على الميتامفيتامين الامتناع. علم الأدوية النفسية. 2008، 201: 183-193. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  29. Isles AR، Humby T، Wilkinson LS. قياس الاندفاع في الفئران باستخدام وظيفة جديدة متجددة تأجيل رواية: آثار التلاعب السلوكي و d- الأمفيتامين. علم الادوية النفسية (Berl) 2003 ؛ 170: 376 – 382. [مجلات]
  30. Kable JW، Glimcher PW. الارتباطات العصبية للقيمة الذاتية أثناء الاختيار بين الوقت. نات نيوروسكي. 2007، 10: 1625-1633. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  31. Kuczenski R، Segal DS. آثار methylphenidate على الدوبامين خارج الخلية ، السيروتونين ، والنورادرينالين: مقارنة مع الأمفيتامين. ي Neurochem. 1997، 68: 2032-2037. [مجلات]
  32. Lex A ، هاوبر دبليو دوبامين D1 ومستقبلات D2 في النواة المتكئة النواة وقذيفة تتوسط نقل بافلوفي-مفيدة. تعلم ميم. 2008، 15: 483-491. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  33. Logue AW، Tobin H، Chelonis JJ، Wang RY، Geary N، Schachter S. Cocaine reduces self control in animals: a primary report. علم الأدوية النفسية. 1992، 109: 245-247. [مجلات]
  34. مي JK ، Assheuer J ، Paxinos G. أطلس الدماغ البشري. Ed 2 Academic؛ سان دييجو: 2003.
  35. مازور جي. تعديل الإجراء المتبع من أجل الدراسة أخر التعزيزات. In: Commons ML، Mazur JE، Nevin JA، Rachlin H، editors. التحليلات الكمية للسلوك. V. تأثير التأخير والأحداث المتداخلة على قيمة التعزيز. لورنس إرلبوم Hillsdale، NJ: 1987. pp. 55 – 73.
  36. McClure SM، Laibson DI، Loewenstein G، Cohen JD. الأنظمة العصبية المنفصلة تُقدر قيمة المكافآت المالية الفورية والمؤجلة. علم. 2004، 306: 503-507. [مجلات]
  37. Mobini S، Chiang TJ، Al-Ruwaitea AS، Ho MY، Bradshaw CM، Szabadi E. Effect of Central 5-hydroxytryptamine depletion on inter-time choice: a quantitative analysis. علم الادوية النفسية (Berl) 2000 ؛ 149: 313 – 318. [مجلات]
  38. O'Sullivan SS، Evans AH، Lees AJ. متلازمة خلل تنظيم الدوبامين: نظرة عامة على علم الأوبئة وآلياتها وإدارتها. أدوية الجهاز العصبي المركزي. 2009 ؛ 23: 157-170. [مجلات]
  39. Parkinson JA، Dalley JW، Cardinal RN، Bamford A، Fehnert B، Lachenal G، Rudarakanchana N، Halkerston KM، Robbins TW، Everitt BJ. النواة المتكئة dopamine depletion يضعف على حد سواء اكتساب وأداء سلوك نهج بافلوفان appetitive: الآثار المترتبة على mesoaccumbens وظيفة الدوبامين. Behav Brain Res. 2002، 137: 149-163. [مجلات]
  40. Pine A، Seymour B، Roiser JP، Bossaerts P، Friston KJ، Curran HV، Dolan RJ. ترميز المنفعة الهامشية عبر الزمن في الدماغ البشري. ي Neurosci. 2009، 29: 9575-9581. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  41. Pochon JB، Riis J، Sanfey AG، Nystrom LE، Cohen JD. التصوير الوظيفي لصراع القرار. ي Neurosci. 2008، 28: 3468-3473. [مجلات]
  42. Poulos CX، Parker JL، Le AD. يقوم كل من Dexfenfluramine و 8-OHDPAT بتعديل الاندفاع في نموذج التأخير للمكافأة: الآثار المترتبة على المراسلات مع استهلاك الكحول. Behav Pharmacol. 1996، 7: 395-399. [مجلات]
  43. إعادة م. الإدمان في عملية حسابية اختفت. علم. 2004، 306: 1944-1947. [مجلات]
  44. Richards JB، Seiden LS. يزيد استنزاف سيروتونين من السلوك الاندفاعي في الجرذان. Soc Neurosci Abstr. 1995، 21: 1693.
  45. Richards JB، Sabol KE، de Wit H. Effects of methamphetamine on the adjust amount procedure ، وهو نموذج للسلوك الاندفاعي في الجرذان. علم الأدوية النفسية. 1999، 146: 432-439. [مجلات]
  46. Robinson TE، Berridge KC. نظرية تحفيز الحافز من الإدمان: بعض القضايا الحالية. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008، 363: 3137-3146. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  47. Sagvolden T، Sergeant JA. اضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط - من اختلالات الدماغ إلى السلوك. Behav Brain Res. 1998، 94: 1-10. [مجلات]
  48. Seeman P، Madras BK. دواء مضاد للفرط: ميثيل سلفيني والتاريخ الأمفيتامين. الطب النفسي للمل. 1998، 3: 386-396. [مجلات]
  49. Seeman P، Madras B. Methylphenidate ترفع الدوبامين المستريح الذي يقلل من إطلاق الدوبامين الذي يسبب الاندفاع: فرضية. Behav Brain Res. 2002، 130: 79-83. [مجلات]
  50. سيمور ب ، دولان ر. العاطفة ، وصنع القرار ، واللوزة. الخلايا العصبية. 2008، 58: 662-671. [مجلات]
  51. Seymour B، Yoshida W، Dolan R. Altruistic learning. الجبهة Behav Neurosci. 2009، 3: 23. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  52. Solanto MV. آليات Neuropsychopharmacological من عمل المخدرات منبه في اضطراب نقص الانتباه وفرط الانتباه: استعراض والتكامل. Behav Brain Res. 1998، 94: 127-152. [مجلات]
  53. Solanto MV. ضعف الدوبامين في م / HD: دمج البحوث السريرية والأساسية علم الأعصاب. Behav Brain Res. 2002، 130: 65-71. [مجلات]
  54. Solanto MV، Abikoff H، Sonuga-Barke E، Schar R، Logan GD، Wigal T، Hechtman L، Hinshaw S، Turkel E. The ecological validour delay depersion and response tohibition as measures of impulsivity in AD / HD: a supplement to دراسة NIMH العلاج متعدد الوسائط من م / HD. J Abnorm الطفل Psychol. 2001، 29: 215-228. [مجلات]
  55. Talairach J ، Tournoux P. Co-planar الأطلس التجسيمي للدماغ البشري. Thieme Publishing Group؛ شتوتغارت: 1988.
  56. Talmi D، Seymour B، Dayan P، Dolan RJ. نقل بافلوفيان فعال. ي Neurosci. 2008، 28: 360-368. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  57. Tanaka SC، Doya K، Okada G، Ueda K، Okamoto Y، Yamawaki S. Prediction of instant and future Rewards Recularits cortico-basal ganglia loops. نات نيوروسكي. 2004، 7: 887-893. [مجلات]
  58. van Gaalen MM، van Koten R، Schoffelmeer AN، Vanderschuren LJ. المشاركة الحاسمة من الناقل العصبي الدوباميني في اتخاذ القرار المتهور. بيول الطب النفسي. 2006، 60: 66-73. [مجلات]
  59. Voon V، Reynolds B، Brezing C، Gallea C، Skaljic M، Ekanayake V، Fernandez H، Potenza MN، Dolan RJ، Hallett M. Impulsive choice and response in dopamine-imponse defulencies behaviors. علم الادوية النفسية (Berl) 2009 ؛ 207: 645 – 659. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  60. Wade TR، de Wit H، Richards JB. آثار الأدوية الدوبامينية على مكافأة تأخير كمقياس للسلوك الاندفاعي في الفئران. علم الأدوية النفسية. 2000، 150: 90-101. [مجلات]
  61. Winstanley CA، Dalley JW، Theobald DE، Robbins TW. إن استنزاف 5-HT العالمي يخفف من قدرة الأمفيتامين على تقليل الاختيار المندفع في مهمة التخفيض المتأخر في الجرذان. علم الأدوية النفسية. 2003، 170: 320-331. [مجلات]
  62. Winstanley CA، Dalley JW، Theobald DE، Robbins TW. تجزئة الاندفاعية: تأثيرات متناقضة لاستنزاف 5-HT المركزي على مقاييس مختلفة للسلوك الاندفاعي. Neuropsychopharmacology. 2004a، 29: 1331-1343. [مجلات]
  63. Winstanley CA، Theobald DE، Cardinal RN، Robbins TW. تناقض الأدوار من اللوزة القاعدية الوحشية والقشرة الأمامية المدارية في اختيار الاندفاعي. ي Neurosci. 2004b، 24: 4718-4722. [مجلات]
  64. Winstanley CA، Eagle DM، Robbins TW. النماذج السلوكية للاندفاع فيما يتعلق باضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه: الترجمة بين الدراسات السريرية وما قبل السريرية. Clin Psychol Rev. 2006؛ 26: 379 – 395. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  65. Wogar MA، Bradshaw CM، Szabadi E. Effects of lesions of the ascending 5-hydroxytryptaminergic pathways on choice between paidayed reinforcers. علم الأدوية النفسية. 1993، 113: 239-243. [مجلات]