استهداف نظام Glutamatergic لعلاج المقامرة المرضية: الأدلة الحالية ووجهات النظر المستقبلية (2014)

انتقل إلى:

ملخص

تم تحديد اضطراب المقامرة المرضي أو القمار بواسطة DSM-5 كإدمان سلوكي. حتى الآن ، لا يُفهم الفسيولوجيا المرضية تمامًا ولا يوجد علاج معتمد من قِبل إدارة الأغذية والعقاقير لعلاج اضطرابات المقامرة. الغلوتامات هو ناقل عصبي رئيسي مثير في الجهاز العصبي ، وقد شارك مؤخراً في الفيزيولوجيا المرضية للسلوكيات الإدمانية. في هذه الورقة ، نستعرض الأدبيات الحالية على فئة من الأدوية التي تعمل بمثابة نظام الغلوتامات في تعديل PG. تم تضمين إجمالي دراسات 19 ، وفقًا لمعايير التضمين والاستبعاد. سيتم تقديم التجارب السريرية وسلسلة الحالات التي تستخدم الأدوية الغلوتومية (N-acetylcysteine ​​، و memantine ، و amantadine ، و topiramate ، و acamprosate ، و baclofen ، و gabapentin ، و pregabalin ، و modafinil) لتوضيح فعالية سلوكيات المقامرة والأبعاد الإكلينيكية ذات الصلة (الرغبة والانسحاب) ، والأعراض المعرفية) في مرضى PG. وقد نوقشت النتائج لكسب المزيد من المعرفة في الفيزيولوجيا المرضية وعلاج PG. في الختام ، يبدو أن التلاعب في النقل العصبي الجلدي مبشر في تطوير عوامل علاجية محسنة لعلاج اضطرابات المقامرة. مطلوب مزيد من الدراسات. وأخيرًا ، نقترح التوجيهات المستقبلية والتحديات في هذا المجال البحثي.

1. خلفية

يتميز المقامرة الباثولوجية (PG) بسلوك المقامرة المستمر والمتعايش ، حيث يشارك الأفراد في نوبات متكررة ومكررة من القمار على الرغم من العواقب الوخيمة الخطيرة [1]. يؤثر اضطراب المقامرة على 0.2 - 5.3٪ من البالغين في جميع أنحاء العالم ؛ غالبًا ما تترتب على العواقب المدمرة لهذا الاضطراب السلوكي ضرر شديد لحياة المرضى وأسرهم. حتى الآن ، لا يوجد علاج معتمد من إدارة الغذاء والدواء (FDA) لـ PG ، على الرغم من مرور عشر سنوات من البحث المكثف ، ولا تزال استراتيجيات العلاج الفعالة صعبة للغاية. في الآونة الأخيرة ، أدرجت PG في فئة التشخيص من تعاطي المخدرات والاضطرابات الإدمانية في الطبعة 5th من الدليل التشخيصي والإحصائي للاضطرابات العقلية (DSM-V).

Glutamate (Glu) هو ناقل عصبي رئيسي مثير في الجهاز العصبي. وقد اقترح مؤخرا أن الإدمان يمكن أن ينظر إليه على أنه نتيجة لضعف القدرة على تثبيط البحث عن الدواء استجابة لحالات الطوارئ البيئية ، بسبب تغيرات في استتباب Glu ، مع التنشيط المشترك للدوبامين المتحسس (DA) و N-methyl-d- مستقبلات glutamatergic الأسبارتية (NMDA)2]. منع حظر إطلاق Glu سلوكيات البحث عن المخدرات في الحيوانات وكذلك المرضى الذين يعانون من اضطرابات تعاطي المخدرات [3, 4]. التشابهات السريرية والبيولوجية بين PG وإدمان المخدرات5] تشير إلى أن المرضى PG قد تستفيد من الأدوية المستخدمة لعلاج إدمان المخدرات وأن النماذج الفيزيولوجية المرضية لإدمان المخدرات قد تكون ذات صلة PG كذلك.

في هذه الورقة ، نراجع الأدبيات الحالية حول الأدوية التي تعدل العصبية في الجلوتامات في PG. نحن أيضا توضيح الفرضيات الحالية على بيولوجيا الأعصاب من PG ، مع التركيز على العصبية glutamatergic وتفاعلاته مع الناقلات العصبية الأخرى. سيتم تقديم التجارب السريرية وسلسلة الحالات التي تستخدم العقاقير المضادة للجلتوما لتوضيح فعالية سلوكيات المقامرة والأبعاد الإكلينيكية ذات الصلة (الحنين والانسحاب والأعراض المعرفية) في مرضى PG. وستتم مناقشة النتائج للحصول على مزيد من التبصر في الفيزيولوجيا المرضية وعلاج PG. وأخيرًا ، نقترح التوجيهات المستقبلية والتحديات في هذا المجال البحثي.

2. أساليب

شارك مراجعان بشكل منفصل في هذه المراجعة ، باتباع نفس البروتوكول الببليوجرافي وبحث استخراج البيانات. تألف البحث الببليوغرافي من الفحص المحوسب لقاعدة البيانات Medline و Scopus و Google Scholar في يناير 2014. تمت مراجعة دراسات اللغة الإنجليزية المنشورة في السنوات العشر الأخيرة فقط. استخدمنا التساؤلات التالية: "gambl *" مقترنة بـ "glutamate" ومع قائمة من عوامل تحوير العصبية الغلوتاماتية تشمل N-acetylcysteine ​​و memantine و amantadine و acamprosate و topiramate و lamotrigine و baclofen و gabapentin و pregabalin و modafinil و riluzole و dizocilpine، LY354740، D-cycloserine، methadone، and dextromethorphan. البحث أسفرت في البداية عن نتائج 99. ثم قمنا بعد ذلك بتفتيش المراجع ذات الصلة لكل مقالة ، بما في ذلك الدراسات السابقة حول هذا الموضوع.

من المقالات 99 المحتملة ، تم تضمين 19 (الشكل 1) وفقا للمعايير التالية: (أ) المشكلة المستهدفة هي PG ؛ (ب) الملخص متاح. (ج) المنشور هو ورقة أصلية ، باستثناء المراجعات ؛ (د) الدراسة عبارة عن بحث نيوبيولوجي أو سريري عن موضوعات PG.

الشكل 1 

عملية ببليوغرافية.

الجدول 1 يعرض البيانات ذات الصلة من المقالات المدرجة في الدراسة: المخدرات المستخدمة ، والجرعة ، وتصميم الدراسة ، وحجم العينة والسكان المستهدفين ، والأساليب ، والنتيجة المعرفية ، والنتيجة الرئيسية على نتائج المقامرة.

الجدول 1 

التجارب السريرية وسلسلة الحالات باستخدام الأدوية الغلوتاماتية لعلاج القمار المرضي.

3. انتقال Glutamatergic في السلوك الإدماني: الصلة بالمقامرة المرضية

Glu هو الناقل العصبي الأكثر انتشارا في الجهاز العصبي المركزي وينظم عمله من قبل نوعين من المستقبلات: مستقبلات الأيونية (iGlu) و metabotropic (mGlu). إن المستقبلات الأيونية الأيونية هي القنوات الأيونية التي تزيد من ترابط الغلو و الصوديوم و التي تؤدي إلى زيادة استقطاب الغشاء19]. وهي مقسمة إلى ثلاثة أنواع فرعية: N-methyl-D-aspartate (NMDA) ، α-الامينو- 3-hydroxy-5-methyl-4-isoazole-propionic acid (AMPA) ، و kainate. مستقبلات metabotropic عبارة عن مستقبلات مقترنة بالبروتين G وتنقسم إلى ثلاث مجموعات (I، II، و III) استنادًا إلى تجانس المتواليات ، وآلية نقل الإشارة ، والانتقائية الدوائية [20]. تقع المستقبلات metabotropic في المقام الأول في المناطق الحوفية والجبهية ، والتي تشارك بشكل محدد في آليات الإدمان. على وجه الخصوص ، يبدو أن مستقبلات المجموعة الأولى لها دور مهم في تنظيم التأثيرات المعززة للعقاقير ، في حين أن مستقبلات النوع الثاني متورطة في التغيرات المشبكية التي تحدث نتيجة للتعرض لفترات طويلة للدواء ومتلازمات الانسحاب [21]. بعد تعاطي أي مادة ، يحدث انتقال متزايد للجلوتاميت في الجهاز الحوفي والقشرة الأمامية الجبهية التي تبدو مسؤولة ، أولاً وقبل كل شيء ، عن إطلاق أكبر من DA ، وكذلك التأثير المعتمد على DA. على وجه الخصوص ، على الرغم من أن الظواهر مثل التوعية والشغف والانتكاسة والتعزيز مرتبطة بالتغيرات في كل من أنظمة الدوبامين والدهون ، فإن سياق محدد وسلوكيات مشروطة مرتبطة باستخدام المادة تعتمد في المقام الأول على آليات الجلوتامين22]. باختصار ، إن نظام الدوبامين الجلوتاماتيكي (في النواة المتكئة) مسؤول عن بداية "البحث عن عقار" ، في حين أن الانتكاس ينطوي فقط على نظام الجلوتامينات [23]. يبدو أن انخفاض مستويات الغلوتامات خارج الخلية في المناطق الحوفية يرتبط ارتباطًا وثيقًا بمتلازمة الانسحاب من المثيرات النفسية ؛ يبدو أن ناهضات مستقبلات الغلوتامات metabotropic قادرة على تقليل الرغبة الشديدة ومنع الانتكاس عبر آلية التعويض. كذلك ، فإن مناهضات المستقبلات المعادية تعيق التأثيرات السلوكية للكوكايين والنيكوتين والكحول ، كما أن مضادات NMDA هي مرشحة محتملة لعلاج المتلازمات الأفيونية والكحولية والاسطوانية المهدئة [24].

لقد تم افتراض أن PG تم تعديله بشكل أساسي من قبل DA و Gl ، على الرغم من أن النتائج متناقضة. يتورط DA في السلوكيات المجزية ، والتعزيزية ، والادمان. في حالة إدمان المخدرات ، تدعم البيانات وجود حالة نقص الوباء في كل من مستويات ما قبل التشابك وقبل المشبكي [25]. في حين أن إصدار DA قد يعزز التعلم [26, 27] ، قد يكون Glu متورطًا في عمليات تدعيم عصبية دائمة في الدوائر الكورتيكوستريترية التي تمثل الركيزة العصبية المفترضة لضعف دائم للانتكاس [2]. يشارك غلو في التعلم والذاكرة وقد ينشط أنواعًا مختلفة من مستقبلات غلو ، بما في ذلك مستقبلات NMDA المعبر عنها في مناطق الدماغ التي تضم دوائر المكافآت [2]. مستويات غلو داخل النواة المتكئة تتوسط سلوك البحث عن المكافأة2]. يشير المقامرون الباثولوجيون إلى مشاعر النشوة أثناء نوبات المقامرة ، مقارنة مع "عالية" في استخدام المواد ، مما يجعلهم أكثر عرضة للمقامرة المستمرة. بالإضافة إلى ذلك ، أظهرت التقارير الأولية انخفاضا في قدرة hedonic استجابة للمنبهات التي ينظر إليها عادة على أنها مكافأة [28]. من خلال استمرار القمار ، يتم تعزيز الإحساس بالانبعاث إلى السلوك ويحفز تفاعل الإشارات التي يمكن أن تؤدي إلى ظواهر شاقة وربما زيادة تعزيز النقل العصبي DA. وأخيرًا ، يمكن أن يؤدي استمرار المقامرة وما تلاها من تغير في انتقال العدسة الديناميكية DA إلى تكيّف الخلايا العصبية في مسارات الجلوتامينات قبل الجبهية والميسورية [29]. ويرتبط تناول المخدرات المزمن مع neuroadaptation neurotransic العصبي glutamatergie في المخطط البطني والقشرة الحوفي [30]. بالإضافة إلى ذلك ، تم العثور على التعرض جديلة تعتمد على توقعات قوية من الخلايا العصبية glutamatergic من قشرة الفص الجبهي إلى النواة المتكئة [31]. السلوكيات المتكررة التي تتبعها المكافآت تزيد من مستويات جلو خارج الخلية32]. في إحدى الدراسات ، ارتفعت مستويات السائل الدماغي الشوكي (CSF) من حمض الغلوتاميك والحمض الأسبارتيك ، وكلاهما يرتبط بمستقبلات NMDA ، بين المرضى PG بالمقارنة مع موضوعات التحكم [33]. يؤدي اختلال توازن غلو إلى تغييرات في المرونة العصبية التي تضعف التواصل بين القشرة المخية قبل الجبهية والنواة المتكئة ، مما يؤيد المشاركة في سلوكيات البحث عن الثواب ، مثل PG [34].

4. استراتيجيات معالجة Glutamatergic في القمار المرضي

يعتبر التلاعب في النقل العصبي الجلدي هو وسيلة شابة نسبيا ولكنها واعدة لتطوير عوامل علاجية محسنة لعلاج المخدرات والإدمان السلوكي [10, 35]. تراكمت أدلة كبيرة تشير إلى أن الرباطات التي تعمل على انتقال العدوى الجلوتينية هي أيضا ذات فائدة محتملة في علاج إدمان المخدرات ، فضلا عن مختلف الإدمان السلوكي مثل القمار المرضي. تشير الدلائل المتزايدة إلى أن نظام الجلوتاميراتية هو مركزية لعلم الأعصاب وعلاج اضطرابات المزاج [36] وأنها يمكن أن تمثل هدفا قيما في PG مع الظروف المرضية [37].

4.1. N-أسيتيل

يمكن أن يزيد N-Acetylcysteine ​​(NAC) ، وهو عقاقير أولية من السستئين والأحماض الأمينية ، من المستويات خارج الخلية لتركيز Glu في النواة المتكئة وقد أظهر فعالية أولية في علاج إدمان المواد [38, 39]. NAC قد تحفز مستقبلات Glu المثبطة للميتوبوتروبيك ، مما قد يؤدي إلى انخفاض في إطلاق متشابك من الغلوتامات. تظهر الدراسات في مجموعات الفئران أن NAC فعالة في الحد من سلوك البحث عن المكافأة40] والبيانات الأولية في PG مشجعة.

تم العثور على NAC أن تكون فعالة في الحد من الحوافز والسلوك القمار (درجات أقل على مقياس القهري الوسواس ييل براون تعديل ل PG (PG-YBOCS)) في تجربة سريرية صغيرة [14]. تم علاج سبعة وعشرين موضوع PG (نساء 12) لأسابيع 8 مع NAC (كانت الجرعة المتوسطة 1476.9 ± 311.3 mg / day). تم اختيارهم بصورة عشوائية المستجيبين في محاكمة 6 أسبوع التعمية مزدوجة التعمية (NAC مقابل وهمي). لا تزال هناك نسبة أعلى بكثير من المواضيع التي عولجت باستخدام NAC لمعايير المستجيب في نهاية الدراسة (83.3٪ في NAC مقابل 28.6٪ في مجموعة العلاج الوهمي). بالإضافة إلى ذلك ، أكدت RCT الأخيرة فعالية NAC زيادة العلاج السلوكي في علاج PG [15]. أجريت الدراسة على مواضيع 28 مع الاعتماد على النيكوتين و PG. تلقوا العلاج السلوكي وتم اختيارهم بصورة عشوائية لزيادة مع NAC (ما يصل إلى 3,000 ملغ / يوم) أو وهمي في محاكمة مزدوجة التعمية. أثناء المتابعة الأخيرة لشهر 3 ، كان هناك فائدة إضافية هامة لـ NAC مقابل العلاج الوهمي على مقاييس خطورة المقامرة (PG-YBOCS).

تبقى العديد من الأمور دون حل. الجرعة المثلى من NAC لـ PG لا تزال غير معروفة. كانت الجرعة المستخدمة في تكبير- RCT أعلى بشكل ملحوظ من تلك المستخدمة في الدراسة السابقة. وفقا للبيانات قبل السريرية في الفئران ، تمنع تركيزات أقل من NAC انتقال Glu في النواة المتكئة النواة بينما تركيزات أعلى تتعارض مع هذا التأثير [41]. بالنظر إلى خصائص الغلوتاماتيرج NAC ودور الغلوتامات في التعلم والذاكرة في عمليات الإدمان [42] ، تم اقتراح استخدامه للمرضى الذين يبلغون عن الرغبة الشديدة في المقامرة وبالنسبة لأولئك الذين يخضعون أيضًا للتدخل النفسي الاجتماعي القائم على التعرض.

4.2. ميمانتين

تمت الموافقة على ميمانتين ، وهو مضاد غير تنافسي لمستقبل NMDA بخصائص الحماية العصبية ، لمرض الزهايمر ويتم دراسته بشكل متزايد في مجموعة متنوعة من الاضطرابات النفسية [43]. في المرضى PG انخفض ميمانتين عشرات PG-YBOCS والوقت الذي يقضيه القمار ، وأيضا تحسين الوظيفة العصبية المرتبطة المرونة الإدراكية [11]. تم تسجيل تسعة وعشرين موضوعًا في تجربة علامة مفتوحة في 10 أسبوع. بعد العلاج ميمانتين (10 - 30 ملغ / يوم) ، انخفض عشرات PG-YBOCS وساعات قضى القمار بشكل ملحوظ. بالإضافة إلى ذلك ، خضعت المواضيع تقييم المعرفي قبل و posttreatment باستخدام مهمة وقف إشارة ومهمة التحول مجموعة intradimensional / extradimensional (IDED) لتقييم الاندفاعية والمرونة المعرفية ، على التوالي. في نقطة النهاية للدراسة ، تم العثور على تحسن كبير في أداء IDED ، ربما بسبب تعديل ميمانتين لانتقال الجلوتامين في PFC [44]. ومع ذلك ، فإن المدى الذي تمارسه ميمانتين تأثيراتها على سلوكيات المقامرة من خلال التأثير على الاندفاع أو القهرية ما زال غير واضح [45].

تشير دراسة الحالة السريرية إلى فعالية ميمانتين في علاج مريض عمره 23 مع اضطراب الوسواس القهري واضطراب تشوه الجسم و PG الشديد [12]. وقد لوحظت استجابة سريرية بعد أسابيع 8 من علاج ميمانتين ، مع مزيد من السيطرة على القمار وأقل حدة التوتر والتوتر.

يبدو أن ميمانتين يقلل من استثارة غلو ويحسن من اتخاذ القرارات المندفع. بالإضافة إلى ذلك ، فإنه يظهر في علاج الأعراض المعرفية والإلزامية في مرضى PG [11, 45].

4.3. أمانتادين

تم تقييم عقار أمانتادين ، وهو دواء مضاد للجلوتامات مع إجراءات إضافية على النقل العصبي للدوبامين ، في علاج PG والسلوكيات القهرية الأخرى لدى الأفراد المصابين بمرض باركنسون [9, 46]. تم الإبلاغ عن بيانات متضاربة فيما يتعلق باستخدام الأمانتادين بين مرضى باركنسون [47]. تم العثور على أنها آمنة وفعالة في مرضى 17 مع PG ، مما يقلل أو يوقف الموانع والسلوكيات المتعلقة بالمقامرة9]. في دراسة مستعرضة ، ارتبط amantadine بـ PG واضطرابات أخرى في التحكم في الاندفاع48].

بالإضافة إلى ذلك ، اقترحت دراسة حالة الفائدة المحتملة في علاج مرضى PG [8]. يشير التحسن الكبير في أعراض القمار إلى أن التعديل الدوائي المتزامن لأنظمة الجلوتاميراتيك والدوباميني قد يقلل من القمار في PG ، ومن المحتمل عكس التغيرات المرضية المرتكزة على المرونة العصبية التي تحددها السلوكيات الإدمانية [2].

4.4. توبيراميت

Topiramate هو مضاد للجلوتاماتي والدواء GABAergic الذي يقلل بشكل كبير من السلوك المتهور والاندفاع. وقد تم اختباره ووجد أنه فعال ضد الغفل في الاضطرابات التي تمثل فيها الاندفاع والحيوية الملامح الأساسية ، مثل الاعتماد على الكحول ، والاعتماد على الكوكايين ، والشره العصبي ، واضطراب الإفراط في تناول الطعام. بالإضافة إلى ذلك ، فقد اقترح مؤخرا أن توبيراميت هو أيضا مضاد لمستقبلات AMPA ، وهو نوع فرعي لمستقبل Glu يتوسط السلوكيات الشبيهة بالانتكاس ويتورط في التغيرات العصبية التي تنتجها المخدرات من سوء المعاملة أيضا [49].

استقصت تجربة 14-week ، العشوائية ، مزدوجة التعمية ، التي خضعت للتحكم بالغفل ، توبيراميت في PG [17]. على الرغم من عدم وجود فروق ذات دلالة إحصائية بين مجموعة العقار الوهمي ومجموعة معالجة توبيراميت فيما يتعلق بمقاييس النتائج الأولية (تغير في هوس مشترك من PG-YBOCS) ، توبيراميت انخفاض الاندفاع (خاصة ، الاندفاع الحركي وعدم التخطيط) ، كما تم القياس مع مقياس الاندفاع Barratt (BIS). يقترح المؤلفون أن توبيراميت يمكن أن يكون مفيدا في المجموعات الفرعية PG التي تتميز بمستويات عالية من الاندفاع. دانون وآخرون. [16] مقارنة فعالية توبيراميت مقابل فلوفوكسامين في علاج PG في أسبوع 12 ، محاكمة المقارنة أعمى المقارنة. على الرغم من أن المؤلفين استنتجوا أن كلا من العلاجات الجانبية توبيراميت و fluvoxamine قد تكون فعالة في علاج PG ، فإن التحسن في PG-CGI للفلوفوكسامين لم يصل إلى دلالة إحصائية. أيضا ، تم الإبلاغ عن عدد أقل من المتسربين في مجموعة توبيراميت.

بالإضافة إلى ذلك ، في مريض يعاني من اضطراب ثنائي القطب والمرض المرضي PG ، نيكولاتو وآخرون. [18الإبلاغ عن مغفرة كاملة من حنين القمار والسلوك بعد إضافة توبيراميت لمعالجة الليثيوم القياسية.

4.5. أكامبروسيت

أكامبروسيت (الكالسيوم أسيتيل هوميوريسينات) هو مشتق توراين و ناهض GABA غير محدد يعزز التوازن بين الناقلات العصبية المثيرة والمثبطة (Glu و GABA). يرتبط بشكل محدد بمستقبلات GABAB ويبدو أنه يحجب مستقبلات Glu ويثبط إشارات glutamatergic مفرطة النشاط [50]. على الرغم من وجود أدلة متراكمة تشير إلى أن acamprosate يتداخل مع نظام Glu عن طريق استعداء نشاط مستقبل NMDA51] ، ولا تزال آلية عملها غير واضحة. تشير النتائج الحديثة إلى مشاركة مسارات بوساطة الكالسيوم52]. قد تكون هذه التناقضات مرتبطة بعوامل مثل منطقة الدماغ التي تم فحصها ، تكوين الوحدة الفرعية لمستقبل NMDA ، حالة الإثارة العصبية ، ووجود العديد من neuromodululators المستقبلات الذاتية NMDA مثل polyamines [50, 53]. تمت الموافقة أكامبروسيت من قبل ادارة الاغذية والعقاقير للاعتماد على الكحول. استعادة عدم التوازن بين الناقلات العصبية المثيرة والمثبطة الناجمة عن التعرض المزمن للكحول53] ، تم العثور على زيادة معدل الامتناع عن الكحول المستمر ومضاعفة أيام الامتناع التراكمي من الكحول [54].

تم الإبلاغ عن نتائج متناقضة حول استخدامه في العلاج PG55]. في أسبوع 8 ، تجربة مفتوحة التسمية بعد مراقبة 2 - أسبوع ، acamprosate تحسنا كبيرا PG-YBOCS ودرجات تقييم مقياس القابلية الشدة (G-SAS) ، على حد سواء جداول CGI ، وعدد من نوبات القمار [6]. تلقى ستة وعشرون المرضى الدواء (1,998 ملغ / يوم). وكان مقياس الفعالية الأولية هو PG-YBOCS. تضمنت تدابير الفعالية الثانوية G-SAS ، وموازين التحسن السريري العالمي (CGI) وقياس درجة الخطورة ، والتقييم العالمي الذاتي للمريض ، ومقياس تقييم الكساد في هاميلتون (HDRS) ، ومقياس الإعاقة الشيهان (SDS) ، والإطار الزمني المتبع. العودة (TLFB).

في المقابل ، فشلت دراسة موازية في تأكيد فعاليتها على سلوك المقامرة [7]. في هذه الدراسة المفتوحة التسمية ، تم تقييم المقامرين المرضية 8 تعامل مع اكامبروسيت 999 ملغ / يوم شهريا لأشهر 6 لتقييم الانتكاس. لم يحصل أي من المرضى على 6 أشهر من الامتناع عن ممارسة الجنس ، وهو ما يُعرف بعدم وجود أي سلوك مقامرة خلال الشهر الذي يسبق زيارة المتابعة. لم تظهر نتائج VAS في الأساس ، بعد شهر 1 ، وفي الانتكاسات وجود فروق ذات دلالة إحصائية. تم استخدام أي جداول التحقق من صحة لتحديد فعالية أكامبروسيت على حثنات القمار والشغف.

4.6. باكلوفين

Baclofen (beta- (4-chlorophenyl) -GABA) هو ناهض مستقبل GABAB تم العثور عليه لمنع كل من اكتساب سلوكيات شرب الكحول في الجرذان وتناول الكحول اليومي في الجرذان الخبيرة. من خلال تثبيط إطلاق متعدد الأضلاع من الطرف قبل المشبكي ، فإنه يقلل من إشارات Glu المشبكية56] ويمنع نفاذية Ca2 + من مستقبلات NMDA. في الفئران ، يمنع أيضًا إطلاق الدوبامين المحفّز بالكحول في قشرة النواة المتكئة [57].

في تجربة مفتوحة التسمية7] ، تم تقييم المرضى 9 تلقي باكلوفين على أساس شهري من أجل تقييم تدابير التحسين المستمر (أي الامتناع عن ممارسة الجنس) والانتكاس. لم يحصل أي من المرضى على 6 أشهر من الامتناع عن ممارسة الجنس ، وهو ما يُعرف بعدم وجود أي سلوك مقامرة خلال الشهر الذي يسبق زيارة المتابعة ؛ حصل مريض واحد فقط حصل على baclofen 4 أشهر من الامتناع عن ممارسة الجنس. لم تظهر نتائج VAS في الأساس ، بعد شهر 1 ، وفي الانتكاسات وجود فروق ذات دلالة إحصائية.

4.7. جابابنتين و Pregabalin

مضادات الاختلاج ، مثل gabapentin و pregabalin ، لديها آليات عمل متعددة ، بما في ذلك تثبيط قنوات Na + و Ca2 + ذات الجهد العالي المشبكي ، وبالتالي تثبيط انقلاب الناقلات العصبية بما في ذلك الغلوتامات. جابابنتين ينظم كل من GABAergic و gluramatergic neurotransmissions. استكشف العديد من الباحثين استخدام الجابابنتين في اضطرابات استخدام المواد. يعكس جابابنتين عجز GABA وفكر غلو الزائد الذي يكمن وراء انسحاب الكحول والامتناع المبكر. يقلل من استهلاك الكحول والشغف ، مما يسهل الامتناع عن ممارسة الجنس [58]. Pregabalin هو نظير بنيوي من GABA ، على غرار جابابنتين. كما أنه يقلل من إطلاق الناقل العصبي الاستثاري والاستثارة بعد المشبكي. وافقت ادارة الاغذية والعقاقير pregabalin للصرع الجزئي ، ألم الأعصاب ، واضطرابات القلق المعمم. بالإضافة إلى ذلك ، تمت دراسة ما قبل الجبن على نطاق واسع في الكحول والتبعية البنزوديازيبين [59]. حققت تجربة تجريبية لشهر 6 بشكل أولي في الفائدة المحتملة لاستخدامها في المرضى PG (تلقى مرضى 6 pregabalin ؛ تلقى مرضى 4 gabapentin) ، مع انخفاض في الرغبة في المقامرة وفقًا لقياس G-SAS [10]. أيضا ، تم استخدام pregabalin لعلاج حالة ظهور القمار المرتبطة بالسيتالوبرام60]. يجب على الدراسات المستقبلية التحقيق في استخدام جابابنتين و pregabalin في علاج PG ، بالنظر إلى أن هذا الدواء يستهدف على وجه التحديد السمات المركزية للاندفاع والقلق والشغف.

4.8. مودافينيل

مودافينيل هو منبه شاذ ، تم تصميمه أصلا لتعزيز اليقظة والحذر في علاج الخدار وأحيانا يوصف بأنه علاج خارج عن التسمية لاضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط (ADHD). على الرغم من أن آليات عملها غير مفهومة تمامًا ، إلا أن modafinil لا يبدو أنه يعمل كمحيل للأحاديات كما هو الحال بالنسبة للمنشطات الشبيهة بالامفيتامين. بدلا من ذلك ، قد يعمل modafinil عن طريق تحفيز α-المدافعات الأدبية ، قمع نفاذ GABA ، أو تثبيط ناقل الدوبامين بشكل ضعيف ، أو تحفيز الخلايا العصبية المحتوية على الأويكسين61, 62]. في حين أن معظم الدراسات تشير إلى أساس الدوبامين للتأثيرات المنشطة [63[، تم إظهار modafinil لرفع مستويات الخلية خارج الخلية في العديد من مناطق الدماغ بما في ذلك المخطط الظهري ، الحصين ، والدماغ دون التأثير على تخليق الغلوتامات [35, 64]. وقد أظهرت العديد من التقارير الإكلينيكية أن عقار مودافينيل يوضح الفعالية المحتملة في علاج إدمان الكوكايين [62].

زاك وبولوس13] ، في تجربة مزدوجة التعمية التي تسيطر عليها بلاسيبو ، حاول تحديد ما إذا كان modafinil (الجرعة المتوسطة 200 ملغ / يوم) يقلل من الآثار المعززة من المقامرة آلة القمار في مواضيع PG وإذا كان هذا التأثير أقوى في مواضيع الاندفاع عالية مقابل منخفضة (N = 20). انخفض حجم الرهان بشكل موحد في كل من المشاركين النشطين المرتفع والمنخفض الذين يتناولون modafinil. في المشاركين الاندفاعية العالية ، انخفض modafinil الرغبة في المقامرة ، والبراعة من الكلمات القمار ، والفك ، واتخاذ القرارات محفوف بالمخاطر. في المشاركين منخفض الاندفاع ، زاد Modafinil الدرجات على هذه المؤشرات. أظهرت النتائج أن مودافينيل كان له تأثيرات ثنائية الاتجاه في المجموعتين. تم إعادة تقييم نفس العينة من المرضى في دراسة استطلاعية ، حيث سلطت النتائج السريرية الضوء على أن مودافينيل قد يثبط عزيمة المقامرين المرضي من مطاردة الخسائر ولكن أيضًا يشجعهم على مواصلة المراهنة ، بدلاً من الإقلاع عن التدخين بينما هم متقدمون []65]. كما تم الإبلاغ عن حالة من العلاقة الزمنية الواضحة بين علاج مودافينيل والمقامرة المرضية في مريض عمره عشر سنوات مع تاريخ من الخدار وندب المرتبطة.66].

5. نقاش

هناك أدلة قوية تشير إلى أن العلاجات الدوائية التي تستهدف نقل العدوى الجلوتينية هي ذات فائدة محتملة في علاج إدمان المخدرات. بالنظر إلى أن النتائج العصبية الحيوية تشير إلى أن PG وإدمان المخدرات يشتركان في مسارات مشتركة للمرض5, 45يمكن أن تكون العقاقير التي تستهدف نقل العدوى الجلوتينية مفيدة في علاج الإدمان السلوكي (أي PG) أيضًا.

يبدو أن البيانات تؤكد فائدة استخدام نظام glutamatergic لعلاج PG ، لا سيما من خلال العمل على التوق وتزايد الاحتفاظ بالعلاج [10, 15]. في الواقع ، قد توفر الأدوية المضادة للجلتوما بعض المزايا لمنع الانتكاس [4]. وقد اقترح مؤخرا أن الإدمان يمكن أن ينظر إليه على أنه نتيجة لضعف القدرة على تثبيط البحث عن الدواء استجابة لحالات الطوارئ البيئية ، وذلك بسبب تغيرات في استتباب غلو ، مع تفعيل التنشيط المشترك لمستقبلات الغلوتاميتين DA و NMDA2]. قد تعمل الأدوية المضادة للجلتامات على تنظيم التفاعلات المعقدة بين أنظمة الجلوتاماتيك والدوبامين ، والتي تعمل في وقت واحد على كلا النظامين ، بطرق تحتاج إلى استكشاف أفضل.

الدراسات التي تمت مناقشتها ليست متجانسة فيما يتعلق بالمعايير المستخدمة لتقييم فعالية العلاجات الدوائية ل PG. في الواقع ، تعتبر بعض الدراسات غياب سلوك القمار النتيجة الأولية في حين تتغاضى عن الأبعاد السريرية الهامة بما في ذلك أعراض الحنين والانسحاب. من المثير للاهتمام ، أن الأبحاث التي أجريت على أدوية الجلوتامين تبرز أهمية توجيه الانتباه السريري إلى الكشف عن الأعراض الإدراكية ومعالجتها29]. يظهر المقامرون الباثولوجيون نمطًا من صنع القرار يتجاهل بشكل متكرر العواقب السلبية طويلة المدى من أجل الحصول على الإشباع الفوري أو الإغاثة من الدول غير المريحة المرتبطة بإدمانهم. مجموعة متنوعة من العمليات المعرفية والعاطفية تؤثر على صنع القرار11]. قد تساهم هذه التغييرات (أي عدم المرونة في الإدراك) في اختيار منحرف في مرضى PG والحفاظ على الاضطراب ، كما تأكد بشكل غير مباشر من الفعالية المحتملة للعلاج المعرفي الذي يركز على تغيير الإدراك اللاعقلاني للمقامرة [67]. إن استهداف هذا البعد السريري ، من خلال التعديل الدوائي للنظام الغلوتامي ، يمكن أن يكون منظوراً مفيداً ويحتاج إلى مزيد من الدراسة.

الأدوية التي تعزز القدرة على اتخاذ القرار والقدرات الوظيفية التنفيذية هي أقل شهرة بسبب تعقيد هذه الوظائف التي تشتمل على معالجات فرعية مختلفة (مثل المكافأة ، حساسية العقاب ، والاندفاعية). ومع ذلك ، يمكن القول إن العملاء الذين يستهدفون هذه العمليات الفرعية قد يحسنون عملية صنع القرار أيضًا. بالإضافة إلى ذلك ، قد يكون للوسائل المعرفية مثل modafinil تأثيرات مفيدة ، خاصة في حالات الاندفاع العالي.13].

6. الآفاق المستقبلية

يبدو أن البيانات تؤكد فائدة استخدام نظام glutamatergic لعلاج PG ، ولا سيما من خلال العمل على شغف والمجالات المعرفية (الاندفاعية وعدم المرونة الادراكية). في حين أن العلاجات التجريبية الصالحة تجريبياً لـ PG لها درجات متفاوتة من الدعم ، لا يُعرف الكثير عن آليات عملها أو كيف يمكن أن تعمل علاجات معينة بشكل أفضل لأفراد محددين. أجريت العديد من الدراسات لاختبار فعالية مضادات الأفيون في علاج الاضطراب ، وقد تم الافتراض بأن الاستعداد الوراثي أو تاريخ العائلة للإدمان على الكحول ينظم الاستجابة لمضادات الأفيون عبر المجموعات التشخيصية [68]. وبالمثل ، ينبغي أن الدراسات المستقبلية التحقيق في السمات البيولوجية والنفسية للمرضى PG لمن العلاج المناسب glutamatergic. استنادًا إلى المعرفة الحالية ، فإننا نقترح المجالات السريرية ومسائل الاعتلال المشترك التي قد تساعد في توجيه الأطباء في اختيار استراتيجيات العلاج المناسبة للعلاج بالجلوتاماتالشكل 2). قد يوفر هذا النموذج الأساس والأساس المنطقي لتوجيه اختيار العلاجات الدوائية في بعض مجموعات مرضى PG. هناك حاجة بالتأكيد لمزيد من التحقيقات لتأكيد خوارزمية العلاج نقترح.

الشكل 2 

المجالات السريرية ومسائل الاعتلال المشترك في اختيار استراتيجيات العلاج الجلوتاماتي لعلاج القمار المرضي.

بعد تعاطي الكوكايين ، تم ملاحظة انسداد Glu في النواة المتكئة النواة. السمة المميزة لتوازن التوازن هو انخفاض في التعبير عن وظيفة ناقلة Glu الرئيسية ، GLT-1 [69]. يجب أن تبحث الدراسات المستقبلية دورها في PG والفائدة المحتملة للأدوية التي تعمل على تعديل التعبير عن ناقلات ناقلات النواة Glu عبر تنشيط الجينات (أي ceftriaxone) [70].

إلى جانب Glu و DA ، يمكن أن تشترك عوامل أخرى ، مثل العامل العصبي المشتق من الدماغ (BDNF) ، في عمل عوامل الجلوتامين في PG [71]. وقد ثبت أن عوامل التغذية العصبية يتم تشكيلها من خلال الأحداث البيئية في مختلف الظروف النفسية [72] ، وقد تأكد دورهم في الفيزيولوجيا المرضية لل PG [73]. يجب أن تساعد الدراسات المستقبلية في فهم الدور المحتمل لتشكيل الجلوتاماتيك على مستويات الخلايا العصبية في مرضى PG.

سوف تستفيد التحقيقات المستقبلية من التجارب السريرية التي تسيطر عليها وهمي لتوضيح الفوائد الحقيقية للأدوية glutamatergic لعلاج PG. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن للبحوث في المستقبل الاستفادة من التحديات الدوائية في تركيبة مع تقنيات التصوير العصبي لإلقاء الضوء على دور غلو في الفيزيولوجيا المرضية لل PG. يجب أن تتضمن بحوث PG العصبية الجديدة عناصر تحكم متطابقة وحساب مشكلات الاعتلال المشترك والتفريق بين تفضيلات القمار. لذلك من المتوقع أن تعطي التحقيقات في مجموعات فرعية معينة المزيد من التبصر في الفيزيولوجيا المرضية للاضطراب في هذه المجموعات وربما تؤدي إلى علاجات أكثر ملائمة وفعالة. يجب أن تركز الدراسات المستقبلية أيضًا على الروابط الوظيفية بين أنظمة الدوبامين والجلوتاميرات ، من أجل إلقاء الضوء على الآليات العصبية الحيوية المعقدة الكامنة وراء تطوير سلوك المقامرة غير القادرة على التكيف.

الاختصارات

PG:القمار المرضي
غلو:الغلوتامات
DA:الدوبامين
NMDA:N-ميثيل د اسبارتاتي
AMPA:α-الامينو- 3-hydroxy-5-methyl-4-isoazole- بروبيونيك
GABA:حمض الغاما غاما
CSF:السائل النخاعي
NAC:N أسيتيل
RCT:محاكمة عشوائية
PG-YBOCS:ييل براون مقياس الوسواس القهري المعدل ل PG
G-SAS:مقياس تقييم خطورة المقامرة.
 

تضارب المصالح

يعلن المؤلفان أنه لا يوجد تضارب في المصالح فيما يتعلق بنشر هذه الورقة.

مراجع حسابات

1. Hodgins DC، Stea JN، Grant JE. اضطرابات المقامرة. لانسيت. 2011;378(9806):1874–1884. [مجلات]
2. كاليفاس PW. الغلوتامات التوازن الداخلي فرضية الإدمان. طبيعة علم الأعصاب تعليقات. 2009;10(8):561–572. [مجلات]
3. Krupitsky EM، Rudenko AA، Burakov AM، et al. استراتيجيات مكافحة الجراثيم للسموم إزالة الإيثانول: مقارنة مع الدواء الوهمي والديازيبام. إدمان الكحول: الأبحاث السريرية والتجريبية. 2007;31(4):604–611. [مجلات]
4. Rösner S، Leucht S، Lehert P، Soyka M. Acamprosate تدعم الإمتناع ، النالتريكسون يمنع الإفراط في شرب الكحول: دليل من التحليل التلوي مع النتائج غير المبلغ عنها. مجلة علم الادوية النفسية. 2008;22(1):11–23. [مجلات]
5. بوتنزا مينيسوتا. علم الأعصاب من القمار المرضي وإدمان المخدرات: لمحة عامة والنتائج الجديدة. المعاملات الفلسفية للجمعية الملكية ب: العلوم البيولوجية. 2008;363(1507):3181–3189. [بك المادة الحرة] [مجلات]
6. أسود DW ، McNeilly DP ، بورك WJ ، شو MC ، ألن J. تجربة مفتوحة من أكامبروسيت في علاج القمار المرضي. حوليات الطب النفسي السريري. 2011;23(4):250–256. [مجلات]
7. Dannon PN، Rosenberg O، Schoenfeld N، Kotler M. Acamprosate and baclofen was not effective in the treatment of patrisical gambling: initial premage rater comparison study. الحدود في الطب النفسي. 2011 ؛ 2 ، المقالة 33 [بك المادة الحرة] [مجلات]
8. Pettorruso M، Martinotti G، di Nicola M، et al. Amantadine في علاج القمار المرضي: تقرير حالة. الحدود في الطب النفسي. 2012 ؛ 3 ، المقالة 102 [بك المادة الحرة] [مجلات]
9. Thomas A، Bonanni L، Gambi F، Di Iorio A، Onofrj M. Pathological Gambling in parkinson disease by amantadine. دورية حوليات طب الاعصاب. 2010;68(3):400–404. [مجلات]
10. Pettorruso M، Conte G، Righino E، et al. استراتيجيات 2876-Glutamatergic في علاج القمار المرضي: دراسة تجريبية. الطب النفسي الأوروبي. 2013 ؛ 28 (ملحق 1): صفحات 1.
11. Grant JE، Chamberlain SR، Odlaug BL، Potenza MN، Kim SW. ميمانتين تبشر بالخير في تقليل شدة القمار وعدم المرونة الإدراكية في المقامرة المرضية: دراسة تجريبية. علم الادوية النفسية. 2010;212(4):603–612. [بك المادة الحرة] [مجلات]
12. بافلوفيك زد. العلاج النفسي الفسيولوجي للاضطراب الوسواس القهري يصاحب اضطراب تشوه الجسم واضطراب القمار المرضي. مجلة الطب النفسي العصبي وعلم الأعصاب السريري. 2011;23(3):E42–E43. [مجلات]
13. Zack M، Poulos CX. آثار modafinil منبه غير نمطية في حلقة قمار قصيرة في المقامرين المرضية مع الاندفاع عالية مقابل منخفضة. مجلة علم الادوية النفسية. 2009;23(6):660–671. [مجلات]
14. Grant JE، Kim SW، Odlaug BL. N-acetyl cysteine ​​، وهو عامل تشكيل الغلوتامات ، في علاج القمار المرضي: دراسة تجريبية. الطب النفسي البيولوجي. 2007;62(6):652–657. [مجلات]
15. Grant JE، Odlaug BL، Chamberlain SR، et al. تجربة عشوائية محكومة بالغفل لـ N-acetylcysteine ​​بالإضافة إلى إزالة التحسس الخيالي للمقامرين المرضيين الذين يعتمدون على النيكوتين. مجلة الطب النفسي السريري. 2014;75(1):39–45. [مجلات]
16. Dannon PN، Lowengrub K، Gonopolski Y، Musin E، Kotler M. Topiramate versus fluvoxamine in the treatment of patrickical Gambling: a randomized، blind-rater comparative study. علم العقاقير العصبية السريري. 2005;28(1):6–10. [مجلات]
17. Berlin HA، Braun A، Simeon D، et al. محاكمة مزدوجة التعمية ، وهمي من توبيراميت للمقامرة المرضية. مجلة العالم للطب النفسي البيولوجي. 2013;14(2):121–128. [مجلات]
18. Nicolato R، Romano-Silva MA، Correa H، Salgado JV، Teixeira AL. رابطة الليثيوم و توبيراميت في علاج القمار المرضي المرضي والاضطراب ثنائي القطب. مجلة الاسترالية ونيوزيلندا للطب النفسي. 2007;41(7):628–629. [مجلات]
19. Dingledine R، Borges K، Bowie D، Traynelis SF. قنوات أيونات مستقبلات الغلوتامات. مراجعات الدوائية. 1999;51(1):7–61. [مجلات]
20. Conn PJ، Pin JP. الصيدلة ووظائف مستقبلات الغلوتامات ميتابوتروبيك. المراجعة السنوية لعلم الصيدلة وعلم السموم. 1997، 37: 205-237. [مجلات]
21. Kenny PJ، Markou A. The ups and downs of addiction: role of metabotropic glutamate receptors. الاتجاهات في العلوم الدوائية. 2004;25(5):265–272. [مجلات]
22. Tzschentke TM، Schmidt WJ. آليات Glutamatergic في الإدمان. الجزيئية الطب النفسي. 2003;8(4):373–382. [مجلات]
23. Cornish JL، Kalivas PW. تحسس الكوكايين والشغف: أدوار مختلفة للدوبامين والغلوتامات في النواة المتكئة. مجلة الأمراض الإدمانية. 2001;20(3):43–54. [مجلات]
24. أهداف Heidbreder C. Novel pharmacotherapeutic لإدارة إدمان المخدرات. المجلة الأوروبية لعلم الصيدلة. 2005;526(1-3):101–112. [مجلات]
25. Melis M، Spiga S، Diana M. The dopamine hypothesis of drug addiction: hypodopaminergic state. المجلة الدولية لعلم الأعصاب. 2005، 63: 101-154. [مجلات]
26. Berridge KC، Robinson TE. ما هو دور الدوبامين في المكافأة: تأثير المتعة ، مكافأة التعلم ، أو التحفيز؟ مراجعات أبحاث الدماغ. 1998;28(3):309–369. [مجلات]
27. بوتنزا مينيسوتا. ما مدى أهمية الدوبامين في القمار المرضي أو القمار المرضي؟ الحدود في علم الأعصاب السلوكي. 2013 ؛ 7 ، المقالة 206 [بك المادة الحرة] [مجلات]
28. بيتوروزو إم ، مارتينوتي جي ، فاسانو إيه وآخرون. Anhedonia في مرضى باركنسون مع أو بدون مقامرة مرضية: دراسة الحالات والشواهد. أبحاث الطب النفسي. 2014;215(2):448–452. [مجلات]
29. van Holst RJ، van den Brink W، Veltman DJ، Goudriaan AE. لماذا يفشل المقامرون في الفوز: مراجعة لنتائج الإدراك والإشعاع العصبي في المقامرة المرضية. علم الأعصاب والمراجعات Biobehavior. 2010;34(1):87–107. [مجلات]
30. McFarland K، Lapish CC، Kalivas PW. إن إطلاق الغلوتامات قبل الجبهية في قلب النواة المتكئة يتوسط استعادة الكوكايين لسلوك البحث عن المخدرات. مجلة العلوم العصبية. 2003;23(8):3531–3537. [مجلات]
31. LaLumiere RT، Kalivas PW. الغلوتامات الإفراج في النواة المتكئة الأساسية أمر ضروري للحصول على الهيروين. مجلة العلوم العصبية. 2008;28(12):3170–3177. [مجلات]
32. McFarland K، Kalivas PW. تتوسط الدوائر التي تتوسط الكوكايين استعادة سلوك البحث عن المخدرات. مجلة العلوم العصبية. 2001;21(21):8655–8663. [مجلات]
33. نوردين C ، Gupta RC ، Sjödin I. الأحماض الأمينية السائل Cerebrospinal في المقامرين المرضية والضوابط الصحية. Neuropsychobiology. 2007;56(2-3):152–158. [مجلات]
34. Kalivas PW، Volkow ND. أدوية جديدة لإدمان المخدرات تختبئ في المرونة العصبية glutamatergic. الجزيئية الطب النفسي. 2011;16(10):974–986. [بك المادة الحرة] [مجلات]
35. Olive MF، Cleva RM، Kalivas PW، Malcolm RJ. الأدوية الجلوتاماتيكية لعلاج المخدرات والإدمان السلوكي. الصيدلة الكيمياء الحيوية والسلوك. 2012;100(4):801–810. [بك المادة الحرة] [مجلات]
36. Machado-Vieira R، Ibrahim L، Henter ID، Zarate CA.، Jr. Novel glutamatergic agents for major depressive disorder and bipolar disorder. الصيدلة الكيمياء الحيوية والسلوك. 2012;100(4):678–687. [بك المادة الحرة] [مجلات]
37. di Nicola M، et al. اضطراب المزاج ثنائي القطب والاعتلال المشترك في القمار: الأدلة الحالية والآثار المترتبة على العلاج الدوائي. مجلة للاضطرابات العاطفية. في الصحافة.
38. Baker DA، McFarland K، Lake RW، et al. عمليات إعادة التأهيل العصبية في التبادل السيستاني الجلوتاماتي هي أساس انتكاسة الكوكايين. طبيعة علم الأعصاب. 2003;6(7):743–749. [مجلات]
39. Moran MM، McFarland K، Melendez RI، Kalivas PW، Seamans JK. ينظم تبادل السيستامين / الغلوتامات تحفيز مستقبلات الغلوتامات المتجلدة قبل المشبكي للانتقال الاستثاري والتعرض للكوكايين. مجلة العلوم العصبية. 2005;25(27):6389–6393. [بك المادة الحرة] [مجلات]
40. Baker DA، McFarland K، Lake RW، Shen H، Toda S، Kalivas PW. N-acetyl الحصار الناجم عن السيستين الناتج عن استعادة الكوكايين. حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم. 2003، 1003: 349-351. [مجلات]
41. Kupchik YM، Moussawi K، Tang XC، et al. تأثير N-acetylcysteine ​​في النواة المتكئة على النقل العصبي والانتكاس إلى الكوكايين. الطب النفسي البيولوجي. 2012;71(11):978–986. [بك المادة الحرة] [مجلات]
42. Kalivas PW، O'Brien C. Drug addiction as a pathology of a norroplasticity staged. Neuropsychopharmacology. 2008;33(1):166–180. [مجلات]
43. Sani G، Serra G، Kotzalidis GD، et al. دور ميمانتين في علاج الاضطرابات النفسية بخلاف الخرف: مراجعة للأدلة السريرية والإكلينيكية الحالية. المخدرات CNS. 2012;26(8):663–690. [مجلات]
44. Van Wageningen H، Jørgensen HA، Specht K، Hugdahl K. A 1H-MR spectroscopy study of changes in glutamate and glutamine (Glx) concentrates in frontal spectra after managing of memantine. القشرة الدماغية. 2010;20(4):798–803. [مجلات]
45. Leeman RF، Potenza MN. أوجه التشابه والاختلاف بين القمار المرضي واضطرابات تعاطي المخدرات: التركيز على الاندفاع والاقتباس. علم الادوية النفسية. 2012;219(2):469–490. [بك المادة الحرة] [مجلات]
46. Fasano A، Ricciardi L، Pettorruso M، Bentivoglio AR. إدارة العفونة في مرض باركنسون: دراسة استطلاعية مفتوحة. مجلة علم الأعصاب. 2011;258(4):656–660. [مجلات]
47. Seppi K، Weintraub D، Coelho M، et al. تحديث مراجعة الطب المستندة إلى الأدلة المجتمع المجتمع مراجعة: العلاجات للأعراض غير الحركية لمرض باركنسون. اضطرابات الحركة. 2011;26(3):S42–S80. [بك المادة الحرة] [مجلات]
48. Weintraub D، Sohr M، Potenza MN، et al. استخدام Amantadine المرتبطة اضطرابات السيطرة على الدوافع في مرض باركنسون في دراسة مستعرضة. دورية حوليات طب الاعصاب. 2010;68(6):963–968. [مجلات]
49. Gass JT، Olive MF. ركائز Glutamatergic من إدمان المخدرات والإدمان على الكحول. الكيمياء الحيوية. 2008;75(1):218–265. [بك المادة الحرة] [مجلات]
50. De Witte P، Littleton J، Parot P، Koob G. Neuroprotective and impastros-promote effects of acamprosate: clarue the mechanism of action. المخدرات CNS. 2005;19(6):517–537. [مجلات]
51. Rammes G، Mahal B، Putzke J، et al. يعمل الأكسوبروسيت كمضاد لمستقبلات NMDA الضعيفة ، ولكنه ينظم تعبير الوحدة الفرعية لمستقبل NMDA على غرار Memantine و MK-801. الجهاز العصبي. 2001;40(6):749–760. [مجلات]
52. Spanagel R، Vengeliene V، Jandeleit B، et al. ينتج أكامبروسيت تأثيراته المضادة للارتجاع عن طريق الكالسيوم. Neuropsychopharmacology. 2014;39(4):783–791. [بك المادة الحرة] [مجلات]
53. Kiefer F، Mann K. Acamprosate: how، where، and for who does it work؟ آلية العمل وأهداف العلاج والعلاج الفردي. التصميم الدوائية الحالية. 2010;16(19):2098–2102. [مجلات]
54. Boothby LA، Doering PL. أكامبروسيت لعلاج إدمان الكحول. العلاجات السريرية. 2005;27(6):695–714. [مجلات]
55. راج ي. المقامرة على أكامبروسيت: تقرير حالة. مجلة الطب النفسي السريري. 2010;71(9):1245–1246. [مجلات]
56. Chalifoux JR، Carter AG. GABAB مستقبلات تشبه وظيفة التشابك. الرأي الحالي في علم الأعصاب. 2011;21(2):339–344. [بك المادة الحرة] [مجلات]
57. Addolorato G، Leggio L، Cardone S، Ferrulli A، Gasbarrini G. Role of the GABAB receptor system in alcoholism and stress: focus on clinical studies and treatment perspectives. كحول. 2009;43(7):559–563. [مجلات]
58. Furieri FA، Nakamura-Palacios EM. جابابنتين يقلل من استهلاك الكحول والشغف: تجربة عشوائية ، مزدوجة التعمية ، بالغفل. مجلة الطب النفسي السريري. 2007;68(11):1691–1700. [مجلات]
59. مارتينوتي G. Pregabalin في الطب النفسي السريري والإدمان: إيجابيات وسلبيات. رأي الخبراء بشأن المخدرات التحقيقية. 2012;21(9):1243–1245. [مجلات]
60. Cuomo I، Kotzalidis GD، Caccia F، Danese E، Manfredi G، Girardi P. Citalopram-associated gambling: a case report. مجلة دراسات المقامرة. 2014;30(2):467–473. [مجلات]
61. بالون JS ، Feifel D. مراجعة منهجية لل modafinil: الاستخدامات السريرية المحتملة وآليات العمل. مجلة الطب النفسي السريري. 2006;67(4):554–566. [مجلات]
62. Martínez-Raga J، Knecht C، Cepeda S. Modafinil: وهو دواء مفيد لإدمان الكوكايين؟ استعراض الأدلة من الدراسات العصبية والدوائية التجريبية والسريرية. مراجعات تعاطي المخدرات الحالية. 2008;1(2):213–221. [مجلات]
63. Volkow ND، Fowler JS، Logan J، et al. آثار modafinil على الدوبامين وناقلات الدوبامين في الآثار السريرية الدماغ البشري الذكور. مجلة الجمعية الطبية الأميركية. 2009;301(11):1148–1154. [بك المادة الحرة] [مجلات]
64. Ferraro L، Antonelli T، O'Connor WT، Tanganelli S، Rambert F، Fuxe K. يزيد العقاقير المضادة للمغص في زيادة إفراز الغلوتامات في المناطق المهادية والحصين. NeuroReport. 1997;8(13):2883–2887. [مجلات]
65. Smart K، Desmond RC، Poulos CX، Zack M. Modafinil يزيد من ثبات الجوائز في لعبة ماكينات القمار في المقامرات المرضية المنخفضة والعالية. الجهاز العصبي. 2013، 73: 66-74. [مجلات]
66. Tarrant N، Cavanna AE، Rickards H. Pathological jambling associated with modafinil. مجلة الطب النفسي العصبي وعلم الأعصاب السريري. 2010;22(1):E27–E28. [مجلات]
67. Ladouceur R، Sylvain C، Boutin C، Lachance S، Doucet C، Leblond J. Group therapy for gamblers pathological: a cognitive approach. بحوث السلوك والعلاج. 2003;41(5):587–596. [مجلات]
68. Grent JE، Kim SW، Hollander E، Potenza MN. توقع الاستجابة لمضادات الأفيون وهمي في علاج القمار المرضي. علم الادوية النفسية. 2008;200(4):521–527. [بك المادة الحرة] [مجلات]
69. Tanaka K، Watase K، Manabe T، et al. الصرع وتفاقم إصابة الدماغ في الفئران التي تفتقر إلى ناقل الغلوتامات GLT-1. علوم. 1997;276(5319):1699–1702. [مجلات]
70. ساري واي ، ساكاي م ، وايدمان جي إم ، ريبيك جي في ، بيل ر. يقلل سيفترياكسون ، وهو مضاد حيوي لاكتام بيتا ، من استهلاك الإيثانول في الجرذان المفضلة للكحول. الكحول وإدمان الكحول. 2011;46(3):239–246.agr023 [بك المادة الحرة] [مجلات]
71. جينبلان J ، Coune F ، Botia B ، Naassila M. يتأرجح العامل العصبي المشتق من الدماغ في قمع الكحول الذاتي الإدارة بواسطة ميمانتين. ادمان بيولوجيا. 2013 [مجلات]
72. Angelucci F، Ricci V، Gelfo F، et al. مستويات مصل الدم BDNF في المواضيع النامية أم لا اضطراب ما بعد الصدمة بعد التعرض للصدمة. الدماغ والإدراك. 2014;84(1):118–122. [مجلات]
73. Angelucci F، Martinotti G، Gelfo F، et al. تعزيز مستويات المصل BDNF في المرضى الذين يعانون من القمار المرضية الشديدة. ادمان بيولوجيا. 2013;18(4):749–751. [مجلات]