صنع القرار القهري للأدوية والإدمان على المخدرات (2006)

انتقل إلى:

ملخص

المُقدّمة

إن قدرتنا على تكوين توقعات حول الرغبة أو قيمة الأحداث الوشيكة تكمن وراء الكثير من عواطفنا وسلوكنا. في الواقع ، هناك وظيفتان عريضتان توضعان بشكل حاسم من خلال تكوين مثل هذه التوقعات. من ناحية ، توجه التوقعات سلوكنا الفوري ، مما يسمح لنا بمتابعة الأهداف وتجنب الأضرار المحتملة. من ناحية أخرى ، يمكن مقارنة التوقعات بالنتائج الفعلية لتسهيل التعلم بحيث يصبح السلوك المستقبلي أكثر تكيفًا. تتطلب هاتان الوظيفتان الاحتفاظ بالمعلومات حول النتائج المتوقعة في الذاكرة بحيث يمكن مقارنتها ودمجها مع المعلومات حول الحالة الداخلية والأهداف الحالية. إن مثل هذه العملية التكاملية تولد إشارة سنشير إليها كمؤشر متوقع ، وهو مصطلح استخدمه علماء النظريات منذ زمن طويل للإشارة إلى تمثيل داخلي للعواقب التي يحتمل أن تتبع فعلًا محددًا [1]. ومن المتوقع أن يؤدي اختلال هذه الإشارة إلى خلق عدد لا يحصى من الصعوبات ، في القدرة على اتخاذ قرارات تكيفية والتعلم من النتائج السلبية للقرارات. في هذه المراجعة ، نعرض أولاً دليلاً حديثًا على أن القشرة الأمامية المدارية (OFC) تلعب دورًا حاسمًا في توليد واستخدام النتائج المتوقعة. في وقت لاحق ، سوف نناقش الأدلة الأخيرة على أن القرارات غير المؤاتية التي تميز إدمان المخدرات تعكس ، جزئيا ، تعطيل هذه الإشارة نتيجة للتغيرات الناجمة عن المخدرات في OFC ومناطق الدماغ ذات الصلة.

يعكس النشاط العصبي في السلوك OFC و OFC الاعتماد على دور حاسم من OFC في توليد النتائج المتوقعة

تم وصف القدرة على الحفاظ على المعلومات بحيث يمكن التلاعب بها ، والمتكاملة مع معلومات أخرى ثم استخدامها لتوجيه السلوك بشكل مختلف على أنه عمل ، scratchpad أو الذاكرة التمثيلية ، ويعتمد بشكل حاسم على القشرة الأمامية الجبهية [2]. داخل القشرة المخية قبل الجبهية ، يتم وضع OFC ، من خلال صلاته بالمناطق الحوفية ، بشكل فريد لتمكين المعلومات الترابطية فيما يتعلق بالنتائج أو النتائج للوصول إلى الذاكرة التمثيلية (مربع 1). والواقع أن عددًا متزايدًا من الدراسات يشير إلى وجود علاقة ارتباطية عصبية للقيمة المتوقعة للنتائج ، وربما يتم تكوينها في OFC. على سبيل المثال ، تظهر دراسات التصوير العصبي البشري أن تدفق الدم يتغير في OFC أثناء توقع النتائج المتوقعة وكذلك عندما يتم تعديل قيمة النتيجة المتوقعة أو عدم تسليمها [3-6]. يبدو أن هذا التنشيط يعكس القيمة الحافزة لهذه العناصر ويلاحظ عند استخدام تلك المعلومات لتوجيه القرارات [7]. هذه النتائج تشير إلى أن الخلايا العصبية في OFC زيادة النشاط عند معالجة هذه المعلومات. وبناءً على ذلك ، فإن النشاط العصبي في OFC الذي يسبق المكافآت أو العقوبات المتوقعة يزيد ، ويعكس عادة القيم الحافزة لهذه النتائج [8-11]. على سبيل المثال ، عندما تُعرض القرود مع إشارات بصرية مقترنة بمكافآت مختلفة بشكل مفضل ، فإن الخلايا العصبية في النار OFC تنتقي بشكل انتقائي وفقًا لما إذا كانت النتيجة المتوقعة هي المكافأة المفضلة أو غير المفضلة داخل كتلة التجربة هذه [10]. علاوة على ذلك ، Roesch وأولسون [11] أثبتت مؤخرا أن إطلاق النار في OFC يتتبع عدة مقاييس محددة أخرى لقيمة النتيجة. على سبيل المثال ، تطلق العصبونات بشكل مختلف من أجل المكافأة اعتمادًا على حجمها المتوقع ، والوقت المتوقع المطلوب للحصول عليها ، والعواقب المحتملة المحتملة المرتبطة بالسلوك غير المناسب [11,12].

المربع 1. تشريح الدائرة المدارية الأمامية في الجرذان والرئيسيات

روز وويلسي53] اقترح أن القشرة المخية قبل الجبهية يمكن تعريفها من خلال إسقاط المهاد الوسيط (MD) بدلاً من "التشبيه الستراتوغرافي" [54]. يوفر هذا التعريف أساسًا يمكن من خلاله تحديد homologs prefrontal عبر الأنواع. ومع ذلك ، فإن التشابه الوظيفي والتشريحي هو الذي يحدد المناطق المتجانسة (الشكل الأول من هذا المربع).

في الفئران ، يمكن تقسيم MD إلى ثلاثة أجزاء [55,56]. تحدد الإسقاطات من الأجزاء الوسطى والمركزية من MD منطقة تتضمن المناطق المدارية والقشور المعزولة الزلقية البطنية والظهرية [55-58]. هذه المناطق من الـ MD في الفئران تتلقى عاهرات مباشرة من اللوزة الدماغية ، الفص الصدغي الوسيط ، الشظية البطنية ومنطقة tegmental البطنية ، وتتلقى مدخلات حاسة الشم من القشرة الكمثري [55,56,59]. يشبه هذا النمط من التوصيلية نمط التقسيم المذهل للخلية المنوية في الرئيسيات ، والذي يحدد التقسيم الفصامي الأمامي المداري في الرئيسيات [60-62]. وبالتالي ، من المحتمل أن تتلقى منطقة محددة في المنطقة المدارية من القشرة الفصية قبل الجبهية مدخلاً من المهاد يشبه إلى حد كبير ذلك الذي يصل إلى القشرة الأمامية prefrontal القشرة. استنادًا جزئياً إلى هذا النمط من المدخلات ، تم اقتراح حقول الإسقاط لعنصر MD الوسطي والمركزي في المناطق المدارية والزجاجية من القشرة المخية قبل الجبهية على أنها متماثلة مع المنطقة الرئيسة المدارية الرئيسة [55,57,63-65]. وتشمل هذه المناطق في القوارض القشرة الظهارية الزهرية البطنية والبطنية ، والمناطق المدارية الجانبية والنافذة. هذا المفهوم من القشرة الفأرية الأمامية (OFC) لا يشمل القشرة المدارية الإنسية أو البطنية الإنسية ، التي تقع على طول الجدار الإنسي في نصف الكرة الأرضية. تحتوي هذه المنطقة على أنماط اتصال مع MD وغيرها من المناطق التي تشبه أكثر المناطق الأخرى على الجدار الإنسي.

اتصالات هامة أخرى تسليط الضوء على التشابه بين الفئران OFC و OFC الرئيسيات. ولعل من أبرزها العلاقات المتبادلة مع المركب الجانبي لللوزة (ABL) ، وهي منطقة يعتقد أنها تشارك في الجوانب العاطفية أو التحفيزية للتعلم [66-74]. في الرئيسيات ، تم استدعاء هذه الاتصالات لشرح أوجه الشبه المحددة في التشوهات السلوكية الناجمة عن الأضرار التي تصيب إما OFC أو ABL [14,17,75-77]. روابط متبادلة بين اللوزة القاعدية الباطنية ومناطق داخل الفئران OFC ، ولا سيما القشرة الخلوية الزلزالية [58,78-80] ، تشير إلى أن التفاعلات بين هذه الهياكل قد تكون ذات أهمية مماثلة لتنظيم الوظائف السلوكية في الجرذان. بالإضافة إلى ذلك ، في كل من الجرذان والرئيسيات ، يوفر OFC إسقاطًا قويًا متقاربًا للنواة المتكئة ، متداخلاً مع التعصيب من الهياكل الحوفية مثل ABL و subiculum [81-84]. تقدم الدوائر المحددة التي تربط بين OFC ، والهياكل الحوفية ونواة المتكئفين ، توازيًا لافتًا عبر الأنواع التي تشير إلى أوجه تشابه محتملة في التفاعلات الوظيفية بين هذه المكونات الرئيسية في الدماغ الأمامي [81,84,85].

الشكل الأول

العلاقات التشريحية OFC (الأزرق) في الفئران والقرود. استنادا إلى نمط الاتصال مع المهاد mediodorsal (دكتوراه في الطب ، الأخضر) ، اللوزة (البرتقالي) والمخطط (الوردي) ، والمناطق المدارية ودائنية الزاوي في القشرة الفئران الفص الجبهي متناظرة مع الرئيسيات OFC. في كلا النوعين ، يتلقى OFC مدخلات قوية من القسيمات الحسية والمعلومات الارتباطية من اللوزة المخية ، ويرسل المخرجات إلى النظام الحركي من خلال المخطط. كل مربع يوضح قسم الاكليلية التمثيلية. اختصارات إضافية: AID ، insaur الزاحف الظهرية. AIv ، insula agranular البطني ؛ ج ، مركزي ؛ CD، caudate؛ LO ، المدار الجانبي ؛ م ، وسطي ؛ NAc، nucleus accumbens core؛ rABL ، اللوزة القاعدية الوحشية المنقارية ؛ VO ، المداري البطني ، بما في ذلك المناطق المدارية البطنية والبطنية ventromedial. نائب الرئيس ، البطنية الشاحبة.

يبدو أن مثل هذا النشاط الاستباقي سمة مشتركة في نشاط إطلاق النار في OFC عبر العديد من المهام التي تحدث فيها الأحداث في ترتيب متسلسل ، وبالتالي يمكن التنبؤ به (مربع 2). الأهم من ذلك ، مع ذلك ، يمكن ملاحظة هذه الاستجابات الانتقائية في غياب أي إشارات إشارات ، ويتم الحصول عليها كحيوانات تعلم أن تنبيهات معينة تتنبأ بنتائج محددة. بعبارة أخرى ، يمثل هذا النشاط الانتقائي توقعًا لحيوان ، استنادًا إلى الخبرة ، للنتائج المحتملة. هذه الميزات موضحة في الشكل 1، مما يدل على استجابة السكان من الخلايا العصبية OFC المسجلة في الفئران لأنها تعلم وعكس مشاكل الروائح التمييزية الجديدة [8,9,13]. في هذه المهمة البسيطة ، يجب على الفأر أن يتعلم أن إحدى الروائح تتنبأ بمكافأة في بئر سائل قريب ، في حين أن الرائحة الأخرى تتنبأ بالعقاب. في وقت مبكر من التعلم ، تستجيب الخلايا العصبية في OFC إلى واحد ولكن ليس إلى النتيجة الأخرى. في نفس الوقت ، تبدأ الخلايا العصبية في الاستجابة تحسبًا لنتائجها المفضلة. على عدد من الدراسات ، قام 15 – 20٪ من الخلايا العصبية في OFC بتطوير مثل هذا النشاط في هذه المهمة ، بإطلاق النار تحسبًا إما لعرض السكروز أو الكينين [8,9,13]. يعكس النشاط في هذه المجموعة العصبية قيمة النتائج المتوقعة ، والمحافظة عليها في ما حددناه هنا كذاكرة تمثيلية.

المربع 2. يوفر النشاط المداري المستمر إشارة مستمرة لقيمة الأحداث الوشيكة

القشرة الأمامية المدارية (OFC) في وضع جيد لاستخدام المعلومات الترابطية للتنبؤ ثم الإشارة إلى قيمة الأحداث المستقبلية. على الرغم من أن النص الرئيسي لهذه المراجعة يركز على النشاط خلال فترات التأخير قبل المكافآت لعزل هذه الإشارة ، فإن الامتداد المنطقي لهذه الحجة هو أن النشاط في OFC يشفر هذه الإشارة طوال أداء المهمة. وبالتالي ، يوفر OFC تعليقًا جارًا على القيمة النسبية للحالة الحالية وعلى مسارات العمل الممكنة قيد النظر.

هذا الدور واضح في نشاط إطلاق النور من الخلايا العصبية OFC أثناء أخذ العينات من الإشارات التي تنبئ بالثواب أو العقاب [86-88]. على سبيل المثال ، في الجرذان المدربة على أداء مهمة تمييز ثماني الرائحة ، التي ارتبطت بها أربعة روائح مع المكافأة وارتبطت أربعة روائح مع غير مكافأة ، كانت الخلايا العصبية OFC متأثرة بشكل أكبر بالأهمية الترابطية لمنبهات الرائحة من خلال الهويات الفعلية للرائحة87]. في الواقع إذا كانت هوية الرائحة غير ذات صلة ، فستقوم الخلايا العصبية OFC بتجاهل هذه الخاصية الحسية للجديلة. وقد تجلى هذا من قبل Ramus و Eichenbaum [89] ، الذين قاموا بتدريب الجرذان على مهمة متواصلة مؤلفة من ثماني رائحة متواصلة غير مطابقة للعينة ، حيث لم تكن البنية ذات الصلة المرتبطة بالمكافاة هي هوية الرائحة ، بل مقارنة "مقارنة" أو "غير مطابقة" بين جديلة على المحاكمة الحالية والسابقة. ووجدوا أن 64٪ من الخلايا العصبية المستجيبة يميز هذه المقارنة غير المطابقة ، في حين أن 16٪ فقط يطلق بشكل انتقائي على واحدة من الروائح.

على الرغم من أن إطلاق الإشارات الانتقائية قد تم تفسيره على أنه ترميز ارتباطي ، فإننا نقترح أن هذا النشاط العصبي يمثل في الواقع التقييم المستمر للنتائج المحتملة من قبل الحيوان. وبالتالي ، فإن إطلاق النار الانتقائي لهذه العصبونات لا يعكس ببساطة حقيقة أن جديلة معينة قد ارتبطت بشكل موثوق بنتيجة معينة في الماضي ، ولكنها عوضًا عن ذلك تعكس حكم الحيوان نظرًا للظروف الحالية التي ، بناءً على تلك المعلومات الارتباطية ، سوف تؤدي إلى تلك النتيجة في المستقبل. يتم تمثيل هذا الحكم كقيمة تلك النتيجة المحددة المتعلقة بالأهداف أو الرغبات الداخلية ، ويتم تحديث هذه التوقعات باستمرار. وبالتالي ، فإن إطلاق النار في OFC يعكس في جوهره القيمة المتوقعة للحالة اللاحقة التي سيتم توليدها في ضوء استجابة معينة ، سواء كانت تلك الدولة هي المعزز الأساسي أو مجرد خطوة نحو هذا الهدف النهائي. بالتوافق مع هذا الاقتراح ، تظهر مراجعة للأدبيات أن التشفير في OFC يميز العديد من الأحداث بشكل موثوق ، حتى تلك التي تمت إزالتها من تسليم المكافأة الفعلية ، إذا كانت توفر معلومات حول احتمال مكافأة المستقبل (الشكل الأول من هذا المربع). على سبيل المثال ، في التدريب على تمييز الرائحة ، تطلق الخلايا العصبية OFC تحسبًا لأكفة الأنف التي تسبق أخذ عينات الرائحة. تختلف استجابة هذه العصبونات باختلاف تسلسل التجارب الحديثة [87,90] أو المكان [91يتنبأ باحتمالية عالية من المكافأة.

الشكل الأول

النشاط العصبي في OFC تحسبا لأحداث المحاكمة. تم تسجيل الخلايا العصبية في الفئران OFC خلال أداء مهمة التمييز رائحة-الذهاب ، نو جو نو. يتم عرض النشاط في أربعة عصبونات مدارية مختلفة ، متزامنة مع أربعة أحداث مهمة مختلفة (ميلادي). يتم عرض النشاط بالتنسيق النقطي في الأعلى وكجدول زمني لكل حدث في أسفل كل لوحة ؛ تشير الملصقات فوق كل رقم إلى حدث المزامنة وأي أحداث حدثت قبل أو بعد بداية الضوء (LT-ON) ، أو كزة الرائحة (OD-POK) ، أو ظهور الرائحة (OD-ON) ، أو كزة الماء (WAT-POK) أو توصيل المياه (WAT-DEL). تشير الأرقام إلى عدد التجارب (n) وعدد من المسامير في الثانية الواحدة. أطلقت كل خلية من الخلايا العصبية الأربعة مع حدث مختلف ، وزاد إطلاق النار في كل عصبون تحسبًا لهذا الحدث. مقتبس ، مع إذن ، من [87].

 

الشكل 1

التشوير للنتائج المتوقعة في القشرة الأمامية المدارية. تظهر الأشرطة السوداء الاستجابة في التجارب التي تنطوي على النتيجة المفضلة للخلايا العصبية في مرحلة ما بعد المعيار. تظهر الأشرطة البيضاء الاستجابة للنتيجة غير المفضلة. النشاط متزامن ...

بعد التعلم ، يتم تنشيط هذه الخلايا العصبية من خلال الإشارات التي تتنبأ بنتائجها المفضلة ، مما يشير إلى النتيجة المتوقعة حتى قبل أن يتم الاستجابة. هذا واضح في استجابة السكان المقدمة في الشكل 1، والتي تظهر نشاط أعلى ، بعد التعلم ، ردا على جديلة الرائحة التي تتنبأ النتيجة المفضلة للسكان العصبية. تسمح هذه الإشارات للحيوان باستخدام توقعات النتائج المحتملة لتوجيه الاستجابات إلى الإشارات وتيسير التعلم عند انتهاك التوقعات.

إن فكرة أن OFC يرشد السلوك من خلال الإشارة إلى توقعات النتائج تتسق مع تأثيرات ضرر OFC على السلوك. وعادة ما تكون هذه التأثيرات واضحة عندما لا يمكن اختيار الاستجابة المناسبة باستخدام ارتباطات بسيطة ، ولكنها تتطلب بدلاً من ذلك أن تتكامل النتائج مع مرور الوقت أو أن تقارن بين الاستجابات البديلة. على سبيل المثال ، لا يستطيع البشر الذين يعانون من ضرر في OFC توجيه السلوك بشكل مناسب استنادًا إلى عواقب أفعالهم في مهمة المقامرة في ولاية أيوا [14]. في هذه المهمة ، يجب على المشاركين الاختيار من بين أسطح البطاقات ذات المكافآت والعقوبات المختلفة الممثلة على البطاقات. ولجعل الاختيارات المفيدة ، يجب أن تكون الموضوعات قادرة على دمج قيمة هذه المكافآت والعقوبات المتغيرة بمرور الوقت. الأفراد الذين لديهم تلف OFC في البداية يختارون الطوابق التي تعطي مكافآت أعلى ، مما يشير إلى أنه يمكنهم استخدام الارتباطات البسيطة لتوجيه السلوك وفقًا لحجم المكافأة ؛ ومع ذلك ، فإنهم يفشلون في تعديل ردودهم لتعكس العقوبات الكبيرة العرضية في تلك الطوابق. سيتم تسهيل دمج المعلومات حول العقوبات الاحتمالية العرضية من خلال القدرة على الحفاظ على معلومات حول قيمة النتيجة المتوقعة في الذاكرة التمثيلية بعد الاختيار ، بحيث يمكن التعرف على انتهاكات هذا التوقع (العقوبات العرضية). وهذا العجز مماثل لعجز الانعكاس الذي ظهر في الجرذان والقرود والبشر بعد حدوث ضرر في OFC [15-21].

هذه القدرة على الاحتفاظ بالمعلومات حول النتائج المتوقعة في الذاكرة التمثيلية قد تم بحثها أيضًا في دراسة حديثة حيث قامت الموضوعات باختيارات بين اثنين من المنبهات التي تنبأت بالعقاب أو المكافأة بمستويات متفاوتة من الاحتمالات [22]. في جزء واحد من هذه الدراسة ، تم إعطاء المشاركين ملاحظات حول قيمة النتيجة التي لم يختاروها. تمكنت المواد الطبيعية من استخدام هذه التعليقات لتعديل عواطفهم حول اختيارهم وتعلم كيفية اتخاذ خيارات أفضل في التجارب المستقبلية. على سبيل المثال ، جعلتهم مكافأة صغيرة أكثر سعادة عندما عرفوا أنهم تجنبوا عقوبة كبيرة. أظهر الأفراد المصابون بضرر OFC استجابات عاطفية طبيعية للمكافآت والعقوبات التي اختاروها ؛ ومع ذلك ، لم يكن للتغذية المرتدة حول النتيجة غير المنتخبة أي تأثير على عواطفهم أو على أدائهم اللاحق. أي أنهم كانوا سعداء عندما حصلوا على مكافأة ، لكنهم لم يكونوا أكثر سعادة إذا ما أُبلغوا بأنهم تجنبوا عقوبة كبيرة. ويتسق هذا الانخفاض مع دور OFC في الحفاظ على المعلومات الارتباطية في الذاكرة التمثيلية لمقارنة النتائج المتوقعة المختلفة. بدون هذه الإشارة ، لا يستطيع الأفراد مقارنة القيمة النسبية للنتائج المختارة وغير المنتقاة ، وبالتالي يفشلون في استخدام هذه المعلومات المقارنة لتعديل ردود الفعل العاطفية وتسهيل التعلم.

على الرغم من أن هذه الأمثلة تكشف ، إلا أن عرضاً أكثر مباشرة للدور الحاسم الذي يلعبه OFC في توليد نتائج متوقعة لتوجيه عملية صنع القرار يأتي من مهام تخفيض قيمة التعزيز. تقوم هذه المهام بتقييم التحكم في السلوك عن طريق التمثيل الداخلي لقيمة النتيجة المتوقعة. على سبيل المثال ، في إصدار Pavlovian من هذا الإجراء (الشكل 2) ، يتم تدريب الفئران لأول مرة لربط جديلة الضوء بالطعام. بعد تحديد الاستجابة المشروطة للضوء ، يتم تقليل قيمة الطعام عن طريق الاقتران بالمرض. في وقت لاحق ، في اختبار التحقيق ، يتم تقديم جديلة الضوء مرة أخرى في جلسة الانقراض غير مكافأة. تستجيب الحيوانات التي استقبلت أزواج الغذاء المرضي أقل إلى جديلة الضوء مما تفعله ضوابط غير ذات قيمة. الأهم من ذلك ، هذا الانخفاض في الاستجابة واضح منذ بداية الجلسة ويتم فرضه على الانخفاضات العادية في الاستجابة التي تنتج عن تعلم الانقراض أثناء الجلسة. يجب أن يعكس هذا الانخفاض المبدئي في الاستجابة استخدام تمثيل داخلي للقيمة الحالية للغذاء بالاشتراك مع جمعية الأغذية الخفيفة الأصلية. وبالتالي ، توفر مهام تخفيض قيمة التعزيز مقياسا مباشرا للقدرة على التلاعب واستخدام توقعات النتائج لتوجيه السلوك.

 

الشكل 2

آثار الآفات السمية العصبية من القشرة الأمامية المدارية (OFC) على الأداء في مهمة تخفيض قيمة المقوِّية. (A) تم تدريب الفئران والجرذان مع الآفات العصبية الثنائية من OFC لربط التحفيز مشروط (CS ، الضوء) مع ...

فشلت الجرذان المصابة بآفات OFC في إظهار أي أثر لخفض قيمة العملة على الاستجابة المشروطة في هذا النموذج ، على الرغم من التكييف الطبيعي وخفض قيمة النتائج [23]. بعبارة أخرى ، يستمرون في الاستجابة لمصباح الضوء ومحاولة الحصول على الطعام ، على الرغم من أنهم لن يستهلكوه إذا تم تقديمه (الشكل 2). والأهم من ذلك ، أن الجرذان المصابة بـ OFC تظهر قدرة طبيعية على القضاء على استجاباتها خلال جلسة الاختبار ، مما يدل على أن عجزها لا يعكس عدم قدرة عامة على تثبيط ردود الفعل المشروطة [24]. بدلا من ذلك ، OFC لديها دور محدد في السيطرة على الاستجابات المشروطة وفقا لتمثيل داخلي للقيمة الجديدة للنتيجة المتوقعة. تبعاً لذلك ، تستمر آفات OFC بعد التعلم في التأثير على السلوك في هذه المهمة [25]. تم الإبلاغ عن نتائج مماثلة في القرود المدربة على أداء إصدار أساسي لهذه المهمة [19].

كما تظهر الفئران المصابة بآفات OFC تغيرات عصبية في مناطق مجرى النهر تتسق مع فقدان النتائج المتوقعة. في دراسة واحدة26] ، تم تسجيل الردود من الوحدات المفردة في اللوزة القاعدية الجانبية ، وهي منطقة تتلقى إسقاطات من OFC ، في الفئران تعلم وعكس التمييز الجديد للرائحة في المهمة الموضحة سابقًا. في ظل هذه الظروف ، عطلت الآفات OFC إطلاق الموجات المتوقعة عادة في اللوزة القاعدية الجانبية. علاوة على ذلك ، بدون دخل OFC ، أصبحت الخلايا العصبية من اللوزة القاعدية الوحشية انتقائية بشكل أكثر بطئًا ، خصوصًا بعد أن تم عكس ارتباطات جديلة النتيجة. إن الترميز البطاني الأبطأ في اللوزة الوحشية الجانبية نتيجة لآفات OFC ، لا سيما أثناء الانعكاس ، يتطابق مع الفكرة القائلة بأن توقعات النتائج تسهل التعلم في الهياكل الأخرى ، خاصة عندما يتم خرق التوقعات كما هي في الانتكاسات. وهكذا ، يبدو أن OFC تولد وتمثل النتائج المتوقعة التي تعتبر حرجة ليس فقط لتوجيه السلوك وفقا لتوقعات المستقبل ، ولكن أيضا إلى القدرة على التعلم من انتهاكات تلك التوقعات. بدون هذه الإشارة ، تنخرط الحيوانات في سلوك غير مؤهل ، مدفوعًا بالعواطف السابقة وعادات الاستجابة التحفيزية ، بدلاً من التمثيل المعرفي للنتيجة أو الهدف.

السلوك الإدماني والنتائج المتوقعة

وتشير النتائج الأخيرة إلى أن هذا المفهوم لوظيفة OFC لديه الكثير ليقدم فهمًا لإدمان المخدرات. وفقا ل الدليل التشخيصي والإحصائي للاضطرابات العقلية [27] ، يتطلب تشخيص الاعتماد على المادة أن الفرد يُظهر عدم قدرته على التحكم في سلوكه في البحث عن المخدرات ، على الرغم من العواقب السلبية. هذا السلوك الإدماني يتميز بشكل مختلف بأنه قهري أو اندفاعي أو مثابر أو تحت سيطرة الإشارات المرتبطة بالعقاقير. وعلاوة على ذلك ، غالبا ما يتم ملاحظتها على الرغم من الرغبة المعلنة من جانب المدمنين للتوقف. وبالتالي ، فإن تشخيص الاعتماد على المادة يتطلب نمطًا من السلوك شبيهًا بسلوك الجرذان والقرود والبشر المصابة بـ OFC.

وبناءً على ذلك ، يرتبط إدمان المخدرات بالتغيرات في هيكل ووظيفة OFC. على سبيل المثال ، كشفت دراسات التصوير عن المدمنين باستمرار وجود خلل في تدفق الدم في OFC [28-33] (للحصول على مراجعة ممتازة ، انظر [34]). مدمني الكحول والكوكايين يعرضون تخفيضات في القياسات الأساسية لتفعيل OFC خلال الانسحاب الحاد وحتى بعد فترات طويلة من الامتناع. وعلى العكس من ذلك ، فإنه أثناء التعرض للعينات المتعلقة بالمخدرات ، يظهر المدمنون فرط نشاط OFC الذي يرتبط بدرجة الرغبة الشديدة التي يواجهونها. ترتبط هذه التغييرات بانحطاط السلوكيات المعتمدة على OFC في مدمني المخدرات [35-39]. على سبيل المثال ، يتعاطى مدمني الكحول والكوكايين ، على الرغم من أنه ليس حادًا في المتوسط ​​، اختلالًا في مهمة المقامرة التي تم وصفها سابقًا ، كما يفعل الأفراد الذين يعانون من آفات OFC. وبالمثل ، كشفت اختبارات مختبرية أخرى عن اتخاذ القرار أن متعاطي الأمفيتامين يستغرقون وقتا أطول وأنهم أقل احتمالا لاختيار الخيار الأكثر مكافأة من الضوابط. ولكن هل تعكس هذه العجوزات هشاشة سابقة في الإدمان لدى بعض الناس؟ أم أنها ناتجة عن عمليات تجديد عصبي ناجمة عن المخدرات على المدى الطويل؟ وإذا كان الأمر كذلك ، فهل تعكس التغييرات في البنية و / أو الوظيفة داخل OFC ، أم أنها ناتجة عن تغييرات في أماكن أخرى في شبكات corticolimbic تحاكي تأثيرات آفات OFC؟

للإجابة على هذه الأسئلة ، من الضروري اللجوء إلى النماذج الحيوانية ، التي يمكن فيها إيصال العقاقير المدمِرة بطريقة محكومة ضد خلفية وراثية وثابتة نسبياً. يظهر عدد متزايد من هذه الدراسات الآن أن التعرض لفترات طويلة للعقاقير المسببة للإدمان - وخاصة المثيرات النفسية - يؤدي إلى تغيرات دماغية وسلوكية طويلة الأمد نسبياً [40-50]. والأهم من ذلك أن هذه التأثيرات يتم ملاحظتها عادة بعد أشهر من التوقف وفي الإعدادات السلوكية غير المرتبطة بالتعرض للعقار ، بما يتفق مع الفرضية القائلة بأن الأدوية المسببة للإدمان تعدل دارات الدماغ التي تعتبر ضرورية للتحكم الطبيعي في السلوك. في الآونة الأخيرة ، أظهرت العديد من الدراسات آثار على OFC. على سبيل المثال ، تم الإبلاغ عن أن الفئران التي تم تدريبها على إعطاء الأمفيتامين ذاتيًا لعدة أسابيع أظهرت انخفاضًا في كثافة العمود الفقري الشجيري في OFC بعد شهر واحد [46]. وعلاوة على ذلك ، أظهرت هذه الفئران من ذوي الخبرة المخدرات إعادة عرض أقل من التشعبات في ردهم على التدريب مفيدة apetitive. هذه النتائج جديرة بالملاحظة بشكل خاص في ضوء زيادة كثافة العمود الفقري التي تم الإبلاغ عنها سابقا في قشرة الفص الجبهي الإنسي والنواة المتكئة وغيرها في أماكن أخرى بعد العلاج بمضادات نفسية.41]. وهكذا ، يبدو أن OFC ، من بين هذه المناطق القشرية ، فريدة في إظهار الدليل على انخفاض اللدونة المشبكية بعد تعرضها للعقاقير.

ومن المتوقع أن يؤثر انخفاض اللدونة في OFC على الوظائف المعتمدة على OFC. بالتوافق مع هذا التخمين ، تظهر الفئران التي أعطيت دورة علاج لمدة أسبوعين مع الكوكايين إعاقات طويلة الأمد في السلوك المعتمد على OFC. وعلى وجه التحديد ، لا تستطيع هذه الحيوانات استخدام قيمة النتائج المتوقعة لتوجيه سلوكها. في تجربة واحدة51] ، تم إعطاء الجرذان يومياً حقن الكوكايين لمدة أسبوعين. وبعد مرور أكثر من شهر ، تم اختبار هذه الجرذان في مهمة تمييز الرائحة Go – NoGo. في هذه المهمة ، تتعلم الفئران الذهاب إلى منفذ السائل للحصول على السكروز بعد شم رائحة واحدة ومنع حجب نفس المنفذ السائل لتجنب الكينين بعد شم رائحته الثانية. وقد تعلمت الجرذان التي عولجت بالكوكايين هذه التمييزات بنفس المعدل الذي عولت به الضوابط المعالجة بالملوحة ، ولكنها لم تكن قادرة على الحصول على انعكاسات التمييز بنفس السرعة التي كانت بها الضوابط. كما ظهرت حالات عجز مماثلة في حالات الرئيسات التي تعطى على فترات متقطعة للحصول على الكوكايين [43]. مثل هذه العجوزات العكسية هي سمات مميزة للحيوانات والبشر15-21] ، حيث يعتقد أنها تعكس عدم القدرة على تغيير السلوكيات القائمة بسرعة. نقترح أن دور OFC في دعم هذه المرونة السريعة يتعلق بأهميته في الإشارة إلى النتائج المتوقعة [26]. أثناء تعلم الانعكاس ، من شأن مقارنة هذه الإشارة مع النتيجة الفعلية المعكوسة أن تولد إشارات خطأ حاسمة للتعلم الجديد [1]. وبدون هذه الإشارة ، ستتعلم الفئران المصابة بآفة OFC ببطء أكثر. كما سبق لنا أن ناقشنا ، فقد تم في الآونة الأخيرة تبيان الارتباط العصبي لهذا التعلم البطيء في الترميز النقابي غير المرنة لعصبونات اللوزة الباسدية الوحشية في الفئران المصابة بـ OFC [26].

يظهر فقدان هذه الإشارة أيضًا في التجربة الثانية التي عولجت فيها الفئران بالكوكايين لمدة أسبوعين ثم اختبرت في مهمة خفض قيمة المعزز من بافلوفان التي تم وصفها سابقًا [24]. مرة أخرى ، تم إجراء الاختبار بعد شهر واحد من معالجة الكوكايين الأخيرة. أظهرت هذه الفئران تكييفًا طبيعيًا وتراجعًا في قيمة العملة ، وأطفأت الاستجابة بشكل طبيعي في مرحلة الاختبار النهائي ؛ ومع ذلك ، فإن الجرذان المعالجة بالكوكايين التي تم تخفيض قيمتها لم تظهر التقليل العفوي الطبيعي استجابةً للإشعار التنبئي. هذا العجز (الشكل 3) هو مماثل للعجز بعد الآفات OFC في هذه المهمة (الشكل 2). هذه النتائج تتفق مع عدم القدرة على الإشارة إلى قيمة النتيجة المتوقعة. في الواقع ، لأنه في هذه المهمة لا يوجد أي غموض فيما يتعلق بالتمثيلات المطلوبة للتوسط في الأداء العادي ، فالعواقب الموصوفة هنا تشير بشكل لا لبس فيه إلى فقدان النتائج المتوقعة في الجرذان المعالجة بالكوكايين.

 

الشكل 3

آثار علاج الكوكايين على الأداء في مهمة تخفيض قيمة المقوِّية (الشكل 2). تم تدريب الفئران المعالجة بالملح والكوكايين على ربط محفز مشروط (CS ، ضوء) مع حافز غير مشروط (الولايات المتحدة ، الطعام). (A) أكثر من أربع كتل جلسات ، ...

إن فقدان آلية الإشارة هذه من شأنه أن يفسر ميل المدمنين إلى مواصلة البحث عن المخدرات ، على الرغم من العواقب السلبية التي لا مفر منها لهذا السلوك ، لأنه يجعلهم غير قادرين على دمج هذه المعلومات التنبؤية في عملية صنع القرار وربما غير قادرين على التعلم. حتى تجربة متكررة من هذه النتائج السلبية. وعلى الرغم من أن بعض أنظمة الدماغ الأخرى قد تكون متورطة ، فإن التغييرات التي يسببها الدواء لهذه الإشارة التي تعتمد على OFC قد تسهم في حد ذاتها بقوة في الانتقال من السلوك الطبيعي الموجه نحو الهدف إلى الاستجابة المعتادة للاعتلال. سيعكس هذا التحول تغييرا في التوازن بين هذه الآليات المتنافسة للتحكم السلوكي. إن مثل هذا التفسير سيحمل سلوك المدمنين على البحث عن المخدرات ، وكذلك النتائج الحديثة في العديد من النماذج الحيوانية للإدمان التي لا تستطيع الفئران فيها منع سلوك البحث عن المخدرات ، حتى عندما تكون النتائج السلبية متوقفة على هذا السلوك [45,47].

ملاحظات ختامية

لقد راجعنا النتائج التي توصلنا إليها مؤخراً لدعم الاقتراح الداعي إلى أن OFC أمر بالغ الأهمية للإشارة إلى قيمة النتائج أو النتائج المتوقعة. ناقشنا أيضًا كيف يمكن أن تكون هذه الفكرة مهمة لفهم علم الأمراض الذي يكمن وراء الإدمان على المخدرات. بالطبع تطرح هذه الأفكار الكثير من الأسئلة. إذا كان OFC يولد إشارات فيما يتعلق بالنتائج المتوقعة ، يصبح من الضروري فهم كيفية استخدام مناطق المصب لهذه الإشارات - في الحيوانات العادية ، بالإضافة إلى أولئك الذين يتعرضون للأدوية التي تسبب الإدمان. لقد اقترحنا كيف يمكن أن تكون اللوزة القاعدية الجانبية متورطة [26]. ومع ذلك ، فإن فهم الدور الذي تلعبه هذه الإشارات في النواة المتكئة - وكيفية تفاعلها مع مدخلات "حابضية" أخرى - قد يكون أكثر ملاءمة لفهم الإدمان. تعمل العديد من المختبرات بجد لحل هذه القضايا المهمة. وبالإضافة إلى ذلك ، سيكون من المهم توضيح ما إذا كانت التغييرات في السلوك المعتمد على OFC بعد تعرض العقار تعكس فعلاً وظيفة جزيئية أو عصبية فسيولوجية متغيرة في OFC ، على النحو الذي اقترحته بيانات التسجيل الأولي [52، أو بدلاً من ذلك ما إذا كانت قد تعكس التغييرات في مكان آخر في الدائرة ، كما هو الحال في النواة المتكئة ، وهي منطقة متورطة منذ فترة طويلة في الإدمان. وبطبيعة الحال ، فإن أي نموذج حيواني للمرض يكون ذا قيمة فقط إذا اقترح علاجًا للتغييرات المرضية. هذا أمر صعب في حالة الآفات ولكن قد يكون من الممكن حدوث عجز ناجم عن التعرض للمخدرات. ومع ذلك ، يبقى أن نرى ما إذا كان من الممكن القيام بالتلاعب لتطبيع السلوك وربما أي ارتباطات جزيئية أو عصبية فسيولوجية محددة في الحيوانات المعالجة بالمخدرات. نتوقع أن يتم تناول هذه القضايا وغيرها الكثير في السنوات القادمة (مربع 3).

شكر وتقدير

مراجع حسابات