تحليل السلوكيات القهرية والاندفاعية من نماذج حيوانية إلى نماذج Endophenotypes: مراجعة سردية (2010)

نعومي فاينبرج,^1,2,3,* مارك إن بوتنزا,⁴ صموئيل آر. تشامبرلين,^1,3 هيذر أ برلين,⁵ لارا مينزيس,³ انطوان بشارة,⁶ باربرا ي ساهاكيان,³ تريفور دبليو روبنز,⁷ إدوارد تي بورمور,^3,8 و اريك هولاندر⁹

معلومات المؤلف ► تلاحظ المادة ► حقوق النشر ومعلومات الترخيص ►

ملخص

مقدمة

في حين أن الأفعال ذات السمات الاندفاعية أو القهرية قد تساهم بشكل خاص في الإبداع والقدرة على التحمل وبشكل عام في السلوك البشري التكيفي ، فإن التنظيم المضطرب للسلوك الاندفاعي أو القهري قد يرتبط بعواقب ضارة وله وظيفة في تطور الاضطراب النفسي. يمكن تعريف الاندفاع بأنه `` استعداد للتفاعل السريع غير المخطط له مع المنبهات الداخلية أو الخارجية مع مراعاة التقليل من النتائج السلبية لردود الفعل هذه على الفرد المندفع أو تجاه الآخرين '' (تشامبرلين و ساهاكيان ، 2007; بوتنزا ، 2007b). وعلى النقيض من ذلك ، فإن الإكراه يمثل نزعة للقيام بأفعال متكررة غير مستساغة بطريقة معتادة أو نمطية لمنع العواقب السلبية المتصورة ، مما يؤدي إلى ضعف وظيفي (منظمة الصحة العالمية ، 1992; هولاندر وكوهين ، 1996; حاجب الملك وآخرون، 2006b). يمكن النظر إلى هذين التركيبين على أنهما متعارضان تمامًا ، أو بدلاً من ذلك ، على أنهما متشابهان ، في أن كل منهما يتضمن خللاً في التحكم في الدوافع (شتاين وهولاندر ، 1995). ومن المحتمل أن يتضمن كل تغيير في نطاق واسع من العمليات العصبية ، بما في ذلك الانتباه والإدراك وتنسيق الاستجابات الحركية أو الإدراكية.

تفترض النماذج التشريحية العصبية وجود دوائر قشرية-مخططة قشرية منفصلة ولكنها متصلة ببعضها البعض ، والتي يتم تعديلها تفاضليًا بواسطة الناقلات العصبية (روبنز ، 2007; Brewer and Potenza، 2008). في الدائرة القهرية ، قد يؤدي المكون المخطط (نواة المذنبات) إلى دفع السلوكيات القهرية ومكون قبل الجبهي (القشرة الأمامية الأمامية ، OFC) قد تمارس السيطرة المثبطة عليها. وعلى نحو مشابه ، في الدائرة الاندفاعية ، قد يؤدي المكون المخطط (قشرة المخاط / النواة المتكئة) إلى تحفيز السلوكيات المندفعة ومكونًا قبل الجبهي (قشرة الفص الجبهي الأمامي / البطني الأمامي ، VMPFC) قد تمارس السيطرة المثبطة. وهكذا ، في هذا النموذج ، توجد على الأقل دائرتين عصبيتين عصبيتين (واحدة قهرية وواحدة اندفاعية) تقود هذه السلوكيات ، ودائرتين أماميتين متطابقتين تقيدان هذه السلوكيات. فرط النشاط داخل مكونات المخطط أو حالات الشذوذ (يفترض أن نقص النشاط) في مكونات ما قبل الجبهي قد يؤدي بالتالي إلى زيادة الميل التلقائي لتنفيذ السلوكيات المندفعة أو القهرية ، اعتمادًا على المكون الفرعي المصاب. قد تساهم بعض التشوهات المحتملة الأخرى في الدارات القشرية-المخاطية (على سبيل المثال المرتبطة بتقلص المجهود المخفف إلى المكافأة) في السلوكيات المندفعة أو القهريّة على ما يبدو أثناء التعامل مع السلوكيات المرتبطة بالثواب. ويمكن استكشاف هذه الأمراض باستخدام مهام الأداء المعرفي التي تستغل هذه الوظائف المحددة و / أو دراسات التصوير الوظيفي التي تقيس النشاط داخل هذه الأنظمة العصبية. التداخل بين هذه الأنظمة الوظيفية ، بحيث أن ما يبدأ كمشكلة في الدائرة الاندفاعية قد ينتهي به المطاف كمشكلة في الدائرة القهرية والعكس بالعكس ، قد يسهم في نموذج الاستدلال المتهور القهري المقترح هولاندر وونغ (1995) (Brewer and Potenza، 2008).

توجد بعض الاضطرابات العقلية التي يبدو أن السلوكيات الاندفاعية والقهرية لها ، على الأقل على أسس نمطية ، هي العنصر الأساسي والأكثر ضررًا. غالبًا ما تكون هذه الاضطرابات شديدة الوراثة ، المصنفة حاليًا عبر عدة فئات تشخيصية DSM-IV-TR (APA) ، وتشمل اضطراب الوسواس القهري (OCD) ، واضطراب تشوه الجسم ، ومتلازمة توريت ، وهوس نتف الشعر ، واضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة (ADHD) ، والمقامرة المرضية ، وإدمان المخدرات (SAs). من المثير للاهتمام أن التوحد يتميز بكل من السلوك القهري (كأحد مجالات الأعراض الأساسية الثلاثة) وكذلك السلوك الاندفاعي (كأحد مجالات الأعراض المرتبطة).

تقليديا ، كان ينظر إلى الاضطرابات القهرية والاندفاعية على طرفي نقيض من بعد واحد ؛ الأولى مدفوعة بالرغبة في تجنب الأذى والأخيرة مدفوعة بسلوك السعي وراء المكافأة. ومع ذلك ، تشير الدلائل المتقاربة من الدراسات متعدية إلى أن الميل المشترك نحو التثبيط السلوكي ، الذي يُفترض أنه ناتج عن فشل في التحكم القشري "من أعلى إلى أسفل" في الدوائر الأمامية-المخطط ، أو بدلاً من ذلك من فرط النشاط داخل الدوائر الخطية ، قد يدعم بشكل حاسم كل من الاضطرابات الاندفاعية والقهرية . وبالتالي ، بدلاً من الأضداد القطبية ، قد يمثل الإكراه والاندفاع عوامل متعامدة رئيسية يساهم كل منها بدرجات متفاوتة عبر هذه الاضطرابات.

كثير من هذه الاضطرابات تميل إلى أن تحدث معًا ، إما داخل نفس الفرد أو التكتل داخل الأسرة ، مما يعني إمكانية وجود آليات فسيولوجية مشتركة (هولاندر وآخرون، 2007b). علاوة على ذلك ، هناك أدلة على وجود تداخل في الاستجابة العلاجية في بعض الاضطرابات. يستجيب OCD عادة لمثبطات امتصاص السيروتونين (SRIs ، كلوميبرامين ومركبات SRI الانتقائية ، SSRIs) وإلى SSRIs جنبا إلى جنب مع وكلاء مضادات الذهان (فاينبرغ وآخرون، 2005). تمثل مضادات الذهان علاج الخط الأول لمتلازمة توريت ، وبالتالي ، فمن المثير للاهتمام أن الجمع بينها وبين مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية يُظهر فعالية أكبر في الوسواس القهري المرتبط بالتشنجبلوخ وآخرون، 2006). قد تستجيب أيضًا الإرتباطات المرتبطة باضطرابات التوحد إلى جرعة منخفضة من الـ SSRI وإلى مضادات الذهان (Kolevzon وآخرون، 2006). قد يستجيب نتف الشعر (Trichotillomania) لمضادات الفيروسات القهقرية (SRIs) وإلى مضادات الذهان (antipsychotics) ، على الرغم من أنه يلزم التأكيد على إجراء دراسات مضبوطة (حاجب الملك وآخرون، 2007d). من ناحية أخرى ، يستجيب ADHD لمثبطات إعادة امتصاص النورأدرينرجية وكذلك العوامل الدوبامينية (مثل الأمفيتامين) ، والمقامرة المرضية ، واضطرابات تعاطي المواد التي يمكن أن تشارك أيضًا في الاستجابة العلاجية للمضادات الأفيونية (مخمر الجعة أو صانعها وآخرون، 2008).

قد يتم الخلط بين إسناد السبب والنتيجة ، باستخدام البيانات السريرية وحدها ، من خلال تعدد مجالات الأعراض المرتبطة التي تحدث داخل الاضطرابات العقلية المعقدة. في الواقع ، تتميز هذه المجموعة من الاضطرابات بعدم تجانس ظاهري كبير وتداخل. على سبيل المثال ، لا تظهر بعض حالات التوحد أي أعراض لاضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه أو السلوك القهري ، بينما تظهر حالات أخرى اضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه ، والبعض الآخر الوسواس القهري ، ومع ذلك تظهر حالات أخرى سلوكيات حركية متكررة لا تشبه الوسواس القهري. يبحث البحث المترجم من منظور الآليات الأساسية ، وبالتالي قد يكون قادرًا على تحديد المساهمات العصبية التي تقود جوانب معينة من الاضطراب العقلي. الطرز الداخلية هي سمات قابلة للقياس وراثية ، وتقع نظريًا في موقع وسيط بين النمط الظاهري السريري والنمط الجيني القابلية للمرض. يُفترض أن تكون هذه "الأنماط الظاهرية الوسيطة" أكثر ارتباطًا بالمخاطر الجينية للاضطرابات العقلية متعددة الجينات أكثر من السلوكيات المعبر عنها سريريًا (جوتسمان وجولد ، 2003; Chamberlain و Menzies ، 2009). قد يكون من المفيد استخدام النماذج المبتكرة للمرض في توضيح فهمنا للأساس الوراثي لاضطرابات الدماغ المعقدة ، وبالتالي للإبلاغ عن التصنيف التشخيصي. حاليا ، تصنف الاضطرابات الاندفاعية والقسري ضمن فئات DSM-IV المتباينة. كما تعتبر الجمعية الأمريكية للطب النفسي إعادة تصنيف اضطراب الوسواس القهري واضطرابات القلق واضطرابات السيطرة على الانفعالات (ICDs) من أجل مراجعة DSM-V القادمة (فاينبرغ وآخرون، 2007a) ، لقد حان الوقت لمراجعة آليات الدعم لهذه الاضطرابات.

في هذا الاستعراض السردي ، نعتبر الآليات العصبية والنفسية العصبية المرتبطة بالأفعال المندفعة والقهرية ومساهمتهم في أمثلة من الاضطرابات الاندفاعية والقهرية. نحن نجمع النتائج ذات الصلة من مجموعة واسعة من البيانات التكميلية ، التي تشمل الدراسات التي تم نشرها مؤخرًا والتي لم تنشر بعد ، والبحوث حول نمو البشر ، وتجارب العلاج السريري ، بما في ذلك العمل المستمر من وحداتنا الخاصة في المملكة المتحدة والولايات المتحدة. يركز تحليلنا على التحقق من الإسقاطات العصبية الموازية وظيفيا والمفصولة القشرية من OFC إلى المخطط الإنسي (النواة المذنبة) ، التي تقترح لدفع النشاط القهري ، ومن الحزامية الأمامية / VMPFC إلى المخطط البطني (shell numbleus accumbens) ، المقترح لدفع النشاط المتهور ، والكلام المتبادل بينهما (روبنز ، 2007; Brewer and Potenza، 2008()الشكل 1).

  

الشكل 1

الإكراه والاندفاع: العمليات العصبية المرشحة التي تسهم في الاضطرابات العقلية. على الرغم من أن الاضطرابات الاندفعية والقهرية يمكن اعتبارها كأضداد قاتلة ، إلا أن الفشل في السيطرة القشرية للدوائر العصبية الجدارية يمكن أن يدعم كلا من ...

باستخدام هذه البيانات ، نحاول معالجة الأسئلة الأساسية بما في ذلك: (1) كم تساهم القهرية والاندفاع في هذه الاضطرابات ، (2) إلى أي مدى تعتمد على الدوائر العصبية المشتركة أو المنفصلة ، (3) ما هي الوسيطات أحادية المفعول. آليات ، (د) هل العناصر السلوكية المندفعة أو القهرية لها أي قيمة تكهنية تتعلق بالعلاج السريري ، و (5) هل هناك نموذج موحِّد للأبعاد يستوعب هذه البيانات بالكامل؟ كما نسترعي الانتباه إلى آفاق الأبحاث المستقبلية التي نعتقد أنها قد تحقق تقدمًا كبيرًا في هذا المجال.

TRANSLATIONAL MODELS OF IMPULSIVITY AND COMPULSIVITY

تمتلك الاختبارات العصبية المعرفية المحتملة إمكانية توضيح الآليات التي يمارس بها العاملون الدوائية التأثيرات السريرية المفيدة والتنبؤ بالنتائج السريرية (حاجب الملك وآخرون، 2007e; Brewer and Potenza، 2008). باستخدام المهام العصبية المعرفية الحساسة والمحددة المجال ، قد يتم تجزئ الاندفاع والقسطرة إلى مجالات محددة عصبية محددة وقابلة للقياس الكمي في الكائنات البشرية والحيوانات التجريبية ، مع جوانب محددة تشمل مكونات قابلة للانفصال من الدوائر شبه الجدارية المخطط (ينستانلي وآخرون، 2006).

تشير البيانات إلى أن الاندفاع قد ينبع من واحد أو أكثر من الآليات العصبية المعرفية المتميزة. وتشمل هذه النزعة إلى التخلص من الحركية القوية السابقة ، والتي يتم قياسها من خلال مهمة وقت رد فعل الإشارة (SSRT) (آرون وبولدراك ، 2005) ، تتوسط في البشر من خلال تفعيل القشرة الأمامية اليمنى (RIF) القشرة ووصلاتها دون القشرية (روبيا وآخرون، 2003) وتكوينها في الفئران والبشر من قبل بافراز (حاجب الملك وآخرون، 2006c, 2007a; كوتريل وآخرون، 2008) ، ولكن ليس السيروتونين (كلارك وآخرون، 2005; حاجب الملك وآخرون، 2006d). هناك جانب آخر يشتمل على صعوبة في تأخير الإشباع واختيار مكافآت صغيرة فورية على الرغم من النتائج السلبية طويلة الأجل ، والتي تقاس بمهام صنع القرار أو المقامرة مثل مهمة كامبريدج للمقامرة (CANTAB) ، التي تتوسطها دارات القسطرة الأمامية والمتصلة بالموجات القشرية تحت التشكيل المحتمل لهرمون السيروتونين (روجرز وآخرون، 1999b) ، والدارات تحت القشرية تحت السيطرة المشتركة الدوبامين والسيروتونين (ينستانلي وآخرون، 2006). يتكون المكون الثالث من عدم كفاية أخذ العينات من المعلومات قبل اتخاذ القرار ، ويقاس بمهام أخذ العينات المعلوماتية مثل مهمة الانعكاس (كلارك وآخرون، 2006) ومن المحتمل مهمة زمن التفاعل التسلسلي (5-Choice) (5-CSRTT) (روبنز ، 2002()الجدول 1).

  

الجدول 1

التقسيم النشط والاندفاع بحسب النطاقات العصبية: المهام والعواقب العصبية / العصبية

ربما يكون الإكراه مفهومًا بشكل أقل. حالات الفشل في (1) تعلم الانعكاس (أي القدرة على التكيف مع السلوك بعد التغذية المرتدة السلبية ، التي تقاس بمهام تعلم الانعكاس المحددة) و (2) التحويل المتعمد بعيد المدى (ED) ، قد يساهم كل منهما في التعبير عنه (يوم وآخرون، 1996; كلارك وآخرون، 2005). يشكل كل من العجزين معايير عدم المرونة الإدراكية ، ولكن يبدو أن كل منها تحتضن بواسطة دوائر عصبية منفصلة.

يتعرقل التعلم العكسي عن طريق الآفات إلى OFC (ولكن ليس قشرة الفص الجبهي الجانبي الجانبي ، DLPFC) عبر الأنواع (يوم وآخرون، 1996; برلين وآخرون، 2004; هورناك وآخرون، 2004; Boulougouris وآخرون، 2007). في البشر ، ينشط OFC بشكل انتقائي أثناء التعلم الانعكاس (هامبشاير وأوين ، 2006). على النقيض من ذلك ، فإن آفات PFC الجانبية تتسبب في تعطيل التحولات في الحيوانات الرئيسية (يوم وآخرون، 1996) ، ويرتبط أداء الإنسان في المهمة مع التنشيط الانتقائي للقشرة البطنية الأمامية الجبهية الثنائية (VLPFC) (هامبشاير وأوين ، 2006()الجدول 1).

هناك الآن أدلة كبيرة تربط بين تعلم الانعكاس مع آليات 5-HT ، بما في ذلك القوارض (ماساكي وآخرون، 2006; Boulougouris وآخرون، 2008; Lapiz بلوم وآخرون، 2009) ، الرئيسيات غير البشرية (كلارك وآخرون، 2004, 2005; ووكر وآخرون، 2009) ، والبشر (متنزهات وآخرون، 1994; روجرز وآخرون، 1999a; إيفرز وآخرون، 2005) استنادًا إلى التلاعبات الدوائية والكيميائية العصبية والغذائية ، والأدلة على تعدد الأشكال الجينية في قرود الريسوس (غادر وآخرون، 2007). عموما ، الحد من السيروتونين في الدماغ ، وخاصة في مناطق محددة مثل OFC (على سبيل المثال كلارك وآخرون، 2004) ، يضعف التعلم الانعكاس. وقد تبين أيضا أن الإدارة المنهجية لمضاد مستقبلات 5-HT-2A تضعف التعلم الانعكاس المكاني (Boulougouris وآخرون، 2008). وقد ثبت أيضا أن مضادات مستقبلات 5-HT6 تعزز كل من التعلم الانعكاس والتحويل المتعمد في الجرذان (راخم حاضن وآخرون، 2005). ومع ذلك ، كان هناك بعض الإخفاقات في العثور على آثار على التعلم الانعكاس ، في كثير من الأحيان بعد استنزاف التربتوفان ، في البشر (تالبوت وآخرون، 2006) والجرذان (van der Plasse and Feenstra، 2008) ، ولا يبدو أن نقص ناقلة السيروتونين في الجرذان يؤثر على الانعكاس المكاني البسيط (هومبرغ وآخرون، 2007).

5-HT2 RECEPTOR SUBTYPES قد يفقد سلوكه الإيكولوجي

تم تحديد تعدد مستقبلات 5-HT التي يتم تطوير بروابط محددة لها. تشير الأدلة الأولية من الدراسات الحيوانية والإنسانية إلى وجود وظيفة لمستقبلات 5-HT2 في السلوكيات القهرية. الفئران المعدلة وراثيا تفتقر إلى مستقبلات 5-HT2C تطوير أنماط السلوك القهري التي تشكل نموذجا معقولا ل OCD (تشو الخضراء وآخرون، 2003). ومع ذلك ، هناك عدم تطابق واضح للبيانات التي تم الحصول عليها من هذا التحضير الوراثي مع بيانات أخرى ، ربما بسبب عمليات تعويضية غير محددة تم تطويرها في التحضير المعدّل وراثيًا ، حيث تشير البيانات الدوائية الأخيرة إلى النتيجة العكسية التي تشير إلى أن تنشيط مستقبلات 5-HT2C مرتبط بزيادة الإلزامية. وهكذا ، في نموذج الفئران البديل المتكافئ T- المتاهة من الوسواس القهري ، Tsaltas وآخرون (2005) وجدت أن إدارة m-chlorophenylpiperazine (mCPP) ، ناهض السيروتونين مختلطة مع تأثيرات ناهض 5-HT2C قوية ، زيادة استمرارية أو إجبارية على الاستجابة ، في حين أن المعالجة المسبقة المزمنة مع SSRI (fluoxetine) ، ولكن ليس البنزوديازيبين أو desipramine ، ألغت آثار mCPP. لم يكن للتحدي مع نينتاتريبتان ناهض المستقبلة 5-HT1B أي تأثير على القهرية ضمن هذا النموذج ، مما يوحي بوجود وظيفة محددة لمستقبل 5-HT2C ، والتي قد تكون خاضعة للتنظيم عن طريق العلاج SSRI المزمن. في مرضى الوسواس القهري ، التحدي الصيدلاني الحاد مع MCPP تفاقم أعراض الوسواس القهري (هولاندر وآخرون، 1991b). تم تخفيف هذا التأثير أيضا من خلال المعالجة المسبقة مع فلوكستين (هولاندر وآخرون، 1991a) وكلوميبرامين (زوهار وآخرون، 1988). علاوة على ذلك ، بما يتفق مع هذه النتائج ، Boulougouris وآخرون 2008 وجدت أن أحد مستقبلي مستقبل 5-HT2C حسّن تعلم الانعكاس. من ناحية أخرى ، تم اقتراح تفعيل مستقبلات 5-HT2A قبل الجبهية لدعم التأثير المضاد لـ SSRIs (Westenberg وآخرون، 2007). قد يتسبب الجيل الثاني من مضادات الذهان في تفاقم السلوكيات القهرية لدى مرضى الفصام ، وقد اقترح أن يحدث هذا من خلال العداء القوي 5-HT2A (Poyurovsky وآخرون، 2008) ، على الرغم من أن مستقبلات الدوبامين (DA) تمثل آلية أخرى ممكنة. علاوة على ذلك ، تظهر مضادات الذهان من الجيل الثاني والجيل الأول فعالية سريرية عند دمجها مع SSRI في OCD (فاينبرج وغيل ، 2005) ، ربما عن طريق زيادة نشاط DA داخل القشرة الأمامية (دنيس وآخرون، 2004).

الاختلاف الهيكلي للانعكاس والميول ؛ RECEPTOR LIGANDS

في النماذج الحيوانية ، وقد لوحظ تفكك مثير للاهتمام بين آثار 5-HT2A و 5-HT2C مضادات مستقبلات على التدابير من الاندفاع والالزامية. على 5-CSRTT ، أدت الإدارة الشاملة لمضاد مستقبلات 5-HT2C (SB24284) إلى تفاقم الاندفاع المحسَّن الذي تمت ملاحظته عادةً بعد استنفاد 5-HT العالمي الناتج عن الإدارة داخل الأدمة لـ 5,7-dihydroxytryptamine ؛ شوهد تحسين مماثل SB24284 ذات الصلة في الاندفاع في الجرذان التي يشغلها الشام (ينستانلي وآخرون، 2004). في المقابل ، كان للإدارة النظامية لمضاد مستقبلات 5-HT2A الانتقائي (M100907) إجراءات معاكسة ، مما أدى إلى علاج الاندفاع في كل من الفئران المستنفدة التي تعمل على حدٍ سواء و 5-HT-depleted. تم محاكاة هذه التأثيرات المتناقضة لمضادات مستقبلات 5-HT2A و 5-HT2C عن طريق ضخ الأدوية في النواة المتكئة ، ولكن ليس mPFC ، في الحيوانات السليمة (كوتريل وآخرون، 2008). ومع ذلك ، في الاختلافات في 5-CSRTT ، كان من الممكن الكشف عن انخفاض كبير في الاندفاع بعد التسريب داخل mPFC لمضاد مستقبلات 5-HT2A. كانت النتائج الأخيرة متسقة مع الملاحظات التي تشير إلى أنه ، في مجموعة من الفئران المقنّعة لليستر ، كانت بشكل عام أكثر الحيوانات اندفاعًا التي كانت تحتوي على أكبر تركيزات من 5-HT في الـ mPFC ، مما يشير إلى أن الفروق الفردية والخصوصية الإقليمية هي اعتبارات مهمة في فهم العلاقة بين 5-HT و disinhibition السلوكي.

آثار التلاعب المركزي 5-HT على الاندفاع تقف في بعض النقيض من أفعالهم على وظيفة attentional في حد ذاته في 5-CSRTT. لاحظت عدة أبحاث إما عدم وجود تأثيرات أو تحسين فعلي للدقة المتعمدة عند تعزيز السلوك الاندفاعي (هاريسون وآخرون، 1997) أو بعد العلاج بمضادات مستقبلات النظامية أو PFC 5-HT2A مثل ketanserin أو M100907 (Passetti وآخرون، 2003; ينستانلي وآخرون، 2003) فضلا عن ناهض مستقبل 5-HT1A 8-OHDPAT (ينستانلي وآخرون، 2003). تتوافق هذه النتائج مع الفرضية القائلة بأن السيطرة المثبطة على السلوك المندفع والوظيفة المقصودة لا تقترن إلا في حالة الاختبار هذه ، وتشير إلى أنه لن تكون هناك علاقة بسيطة بين الاثنين في مثل هذه المتلازمات مثل اضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه.

يتم إدخال عنصر إضافي من التعقيد عند النظر في تأثيرات هذه الأدوية نفسها على تدابير القهرية. استخدام اختبار انعكاس مكاني بسيط تسلسلي حساس لآفات OFC (Boulougouris وآخرون، 2007) ، تم العثور على أن العداء مستقبلات 5-HT2C (التي تنتجها الإدارة النظامية) يسر تعلم الانعكاس. كان M1000907 له التأثير المعاكس لإعاقة ذلك (Tsaltas وآخرون، 2005). لاحظ أنه من حيث العلاج ، وهذا هو عكس ما تم العثور عليه لقياسات الاندفاع. تم العثور على تحسينات مماثلة للتعلم عكس بعد العلاج مع خصم 5-HT2C أيضا بعد التسريب في OFC (بولوغوريس ، جلينون ، روبينز ، نتائج غير منشورة) (الجدول 2).

  

الجدول 2

التأثيرات التفاضلية لمضادات مستقبلات 5-HT2C و 5-HT2A على نماذج الفئران من الاندفاع والالزامية

بغض النظر عن التوضيح الدقيق للآلية ، فإن هذه البيانات تفصل بين هذه الأشكال من الاندفاع والالزامية ، مما يوحي انهم لا يستطيعون يتوقف على عملية مشتركة للتثبيط السلوكي. لا يمكن تفسير التفكك بسهولة من حيث الاختلافات في الأنواع ، المخدرات ، أو جرعة من مضادات المستقبل المستخدمة أو شكل الحافز المستخدم ؛ يجب أن تكون معتمدة على المهام - لأن كلا المهمتين تتطلبان تثبيط استجابة للأداء الفعال. وبالتالي ، فإننا نستنتج أن هناك جانبًا آخر من العمليات التي تقوم بها المهمة ، والتي تميزها. تشير هذه النتائج أيضًا إلى أن الاندفاع والقسطرة منفصلان وظيفيًا ومتبادلًا ، مما يدعم نموذج الاستهداف المتهور.هولاندر وونغ ، 1995). كما أنها تشير إلى أن الاندفاع والقسطرة يمكن فصلهما عن طريق بروتينات مستقبلية 5-HT2 انتقائية والتلميح إلى التطبيقات السريرية الجديدة لمثل هذه العوامل. ومع ذلك ، سيكون من المهم حل الكيفية التي تتناسب بها هذه البيانات مع الاستنتاج الثابت بأن استنفاد 5-HT في OFC يعوق تعلم الانعكاس المرئي للكائنات في قرود marmoset (كلارك وآخرون، 2004, 2005; يوجل وآخرون، 2007). بالإضافة إلى ذلك ، يبدو من المرجح أن هذه التأثيرات التي تبدو متناقضة يتم توسطها من خلال مسارات عصبية منفصلة: في حالة الاندفاع ، من خلال الإسقاطات من VMPFC (المنطقة 25) دون الإقليمية ، وهي منطقة غنية بالعواصف بمستقبلات 5-HT2A ومتورطة بقوة في العاطفة تنظيم ، نحو قذيفة من النواة المتكئة (Vertes ، 2004) ، وفي حالة الإكراه ، في العلاقات بين OFC والنواة المذنبة (أو المخطط الظهاري الظهري في الفئران) (Schilman وآخرون، 2008).

نبذ اضطرابات إملائية وتعقيدات باستخدام مهام نيوروسية

عادةً ما تتضمن الاضطرابات الاندفاعية والقهرية قدرًا متضائلًا نسبيًا من التأخير أو تمنع الأفكار أو السلوكيات المتكررة. وبالتالي ، فإن المشكلات التي تعوق أو تثبط السلوك غير المناسب يمكن أن تدعم كلا من الأعراض الاندفاعية والقهرية (حاجب الملك وآخرون، 2005; شتاين وآخرون، 2006). اضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه هو اضطراب في بداية ظهوره يتميز بتصرفات ضعيفة ومفهومة وضعف قوي في تثبيط المحرك وفقًا لمهام مثل SSRT (آرون وآخرون، 2003; Lijffijt وآخرون، 2005). يحسّن إدارة عوامل تعزيز الإدراك مثل الأتوموكسيتين والميثيلفينيديت الأعراض ويخفف من عجز SSRT لدى البالغين المصابين باضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه ، ويفترض أنه يعمل من خلال زيادة النقل العصبي النورادريني (أو ربما الدوباميني)حاجب الملك وآخرون، 2007a).

كشفت الدراسات التي أجريت على مرضى الوسواس القهري اختلال SSRT وضعف الأداء على مهام تحويل ED (حاجب الملك وآخرون، 2006a, 2007c; مينزيس وآخرون، 2007a) ، مما يدل على كل من المساهمات المندفعة والاندفاعية إلى الاضطراب. تتشابه قريبات الدرجة الأولى غير المتأثرة بمتطلبات الوسواس القهري مع اضطراب مماثل في مهمتي SSRT و ED-shifting (حاجب الملك وآخرون، 2007c) وبالتالي يبدو أنها تظهر مستويات متشابهة من الاندفاع الحركي وعدم المرونة في الإدراك ، على الرغم من عدم وجود أعراض الوسواس القهري. وعلى النقيض من الوسواس القهري ، فإن تطبيق بطارية اختبار عصبية مشابهة للأفراد المصابين بمرض نتف الشعر أظهر ضعفًا أكثر تركيزًا وانتقائية في تثبيط المحرك ، بما يتفق مع التصنيف DSM-IV باعتباره التصنيف الدولي للأمراض (ICD).حاجب الملك وآخرون، 2006b, 2007b). أظهر التصوير بالرنين المغناطيسي ذي الدماغ الكامل في شلل نت غير محدد زيادة كثافة المادة الرمادية في اللحاء الأيسر والمناطق المتعددة القشرية (حاجب الملك وآخرون، 2008b). كما تم الإبلاغ عن زيادة المادة الرمادية في المناطق المخططه في دراسات متلازمة توريت (Bohlhalter وآخرون، 2006; Garraux وآخرون، 2006) والوسواس القهريمينزيس وآخرون، 2008a). من ناحية أخرى ، وُجد أن المرضى الذين يعانون من متلازمة توريت يتشاركون في عدم المرونة الإدراكية ويكونون أكثر ضعفًا بشكل ملحوظ من مرضى الوسواس القهري في مهام صنع القرار ، لكنهم أقل ضعفًا في مهمة تثبيط حركي (واتكينز وآخرون، 2005) ، على الرغم من أن دراسة أخرى تبحث في المراهقين المصابين بمتلازمة توريت لم تجد دليلًا على ضعف تعلم المكافأة مقارنةً بالضوابط في مهمة مقامرة (كروفورد وآخرون، 2005). Li وآخرون 2006 فشل في إظهار عجز في الأداء مقارنة مع الضوابط على SSRT في 30 طفلا يعانون من متلازمة توريت.

يثير التداخل في الاستجابة القهرية والمندفعة داخل الوسواس القهري التساؤل عما إذا كانت الاندفاعية تدفع عادة إلى الإكراه ، وبالتالي ما إذا كان من الممكن إظهار القابلية المرضية بدون الاندفاع الحركي. إذا كان الأمر كذلك ، فما هي الاضطرابات التي قد تظهر إكراهًا "نقيًا"؟ أظهر الأفراد المصابون باضطراب الوسواس القهري المرضي المصاحب للوسواس القهري ضعفًا متزايدًا على وجه التحديد في مجال التحول في الضعف الجنسي. تتوافق هذه النتيجة مع العرض السريري لاضطراب الوسواس القهري ، والذي يتميز بعدم المرونة المعرفية والسلوكية المفرطة ، ولكنه لا ينطوي على سلوكيات متكررة (مثل الوساوس أو الإكراه). وبالتالي ، قد يشكل اضطراب الشخصية الوسواسية القهرية اضطرابًا نمطيًا قهريًا (فاينبرغ وآخرون، 2007b). سوف يتم الترحيب بالدراسات التوكيدية التي تستخدم الأفراد الذين لديهم OCPD غير مرضية.

الأنهيدوئيات العصبية ، والوسواس القهري ، وما بعدها

في حين يمكن استخدام المهام العصبية المعرفية لتحديد نطاقات نفسية عصبية محددة إلى حد ما ، يمكن استخدام تصوير الأعصاب التكميلي لتصور الركائز التشريحية والدوائر العصبية التي تشكل المخاطر الوراثية لاضطراب ما. من خلال دمج معلمات MRI المعرفية العصبية والهيكلية ، باستخدام تحليل متعدد المتغيرات في الدماغ بالكامل (تقنية المربعات الصغرى الجزئية ، McIntosh و Lobaugh ، 2004) واختبار التقليب الجديد ، مينزيس وآخرون (2007a) التأثيرات العائلية المحددة على الأداء في مهمة تثبيط المحرك (SSRT) التي ارتبطت بالتنوع في المواقع التشريحية المتعددة. كلا مرضى الوسواس القهري وأقاربهم من الدرجة الأولى غير المتأثر تم التحكم في تثبيط المثبطات الحركية المُعرَّضة ، بفهرسة زمن الاستجابة الطويل لـ SSRT وارتباط الكمون الطويل مع كل من انخفاض حجم المادة الرمادية في قشرة OFC و RIF (المناطق المرتبطة تقليديًا بتنشيط الوسواس القهري و SSRT على التوالي) وزيادة حجم المادة الرمادية في مناطق من المخطط ، الحزامي ، والقشرة الجدارية. هذه النتائج تدل على أول خلل بنيوي في نمط endophenotype-mediating ، وربما الوراثية ، للاندفاع المتصل بالوسواس القهري. قد تختبر الدراسات المستقبلية بشكل مربح التأثيرات الجينية المحددة على التباين في مثل هذه الأشكال الظاهرية الوسيطة ، كبديل لتصاميم الرابطة الكلاسيكية ، لاكتشاف الأليلات الحساسة.

تثير النتائج مع SSRT ، وهي مهمة غير محددة نسبيًا للمرض من الاندفاع الحركي ، احتمال أن مثل هذا النوع من الغدد التناسلية قد لا يقتصر على الوسواس القهري ، ولكن بالإضافة إلى ذلك يرتبط باضطرابات أخرى داخل ، وربما بالخارج ، الاضطرابات الاندفاعية القهرية. الطيف. على سبيل المثال ، يبدو أن الأفراد الذين يعانون من اضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه وأقاربهم يعانون من ضعف في مهام منع الحركة (Crosbie و Schachar ، 2001) ، ولكن ليس من الواضح حتى الآن ما إذا كان الارتباط التشريحي للانحطاط بالنسبة لأولئك الذين لديهم خطر عائلي على اضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه هو نفسه أو يختلف عن الأشخاص الذين لديهم مخاطر عائلية للوسواس القهري.

يرتبط الارتباط داخل المادة بين تناقص حجم المادة الرمادية في المناطق الأمامية من القشرة الدماغية وزيادة الأحجام في المخطط المخطط مع نماذج OCD تجريبية مستمدة من دراسات التصوير الوظيفي في وقت مبكر (باكستر وآخرون، 1987) وبعد ذلك دراسات التصوير بالرنين المغناطيسي الهيكلية والوظيفية (للمراجعة انظر ، مينزيس وآخرون، 2008a). النتائج الأولية من دراسة لاحقة باستخدام التصوير الموسع انتشار داخل أفراد الأسرة الوسواس القهري (مينزيس وآخرون، 2008b() أدلة محددة من تشوهات المادة البيضاء في مناطق الدماغ التكميلية بما في ذلك الجبهة الإنسية اليمنى (المتاخمة للقشرة الحزامية الأمامية ، ACC) ومناطق الجداري الأيمن الأدنى (المجاورة للقشرة الجدارية) ، متوافقة مع نتائج من دراسة سابقة شملت مرضى الوسواس القهري (Szeszko وآخرون، 2005). ومع ذلك ، من خلال توسيع هذه الدراسة لتشمل أعضاء الأسرة غير المصاب بالوسواس القهري ، اقترحنا هذه النتائج على أنها endophenotypes محتملة للمادة البيضاء ل OCD (مينزيس وآخرون، 2008b).

بالإضافة إلى تشوهات هيكلية في الدماغ لدى مرضى الوسواس القهري وأقاربهم ، بدأت الأبحاث في التحقق من السلامة الوظيفية للدارات الأمامية للمخططات باستخدام نماذج الرنين المغناطيسي الوظيفي المكيفة لهذا الغرض. باستخدام نموذج المرونة الإدراكية للرنين المغناطيسي الوظيفي ، تبين أن المرضى الذين يعانون من الوسواس القهري وأقاربهم من الدرجة الأولى غير المتأثرة أظهروا نقصًا في تنشيط ثنائي الفينيل متعدد الكلور الجانبي أثناء عكس الاستجابات ؛ أنها تميل أيضا إلى تعطيل الجوانب الجانبية لل PFC خلال ED التحول في مستويات الاتجاه (حاجب الملك وآخرون، 2008a).

تشير هذه النتائج معًا إلى أن تقنيات التصوير العصبي يمكن أن توفر مصدرًا غنيًا للأنماط الداخلية المرشحة للوسواس القهري. تتوافق النتائج مع النظريات التي تشير إلى فشل التثبيط القشري من أعلى إلى أسفل للسلوكيات التي تتوسط المخطط. يقترحون أن اجترار الوسواس الفردي والطقوس القهرية التي تميز الوسواس القهري مصحوبة بميول أكثر عمومية نحو السلوك الجامد والمثبط الذي يتم مشاركته بين أفراد الأسرة غير المتأثرين. وبالتالي ، فإن الصعوبات في "التثبيط المعرفي والمرونة" قد تساهم سببيًا في ظهور أعراض الوسواس القهري. يجب أن يدرس العمل المستقبلي ما إذا كان هذا النهج يمكن تعميمه بنجاح على اضطرابات أخرى في الطيف الاندفاعي القهري. تتطلب الأهمية السريرية للأنماط الداخلية المفترضة تحقيقًا إضافيًا لتحديد ما إذا كان (وكيف) الأقارب غير المتأثرين الذين يتشاركون علامات السمات مع احتمالات الوسواس القهري يمكن تمييزهم عن الضوابط غير المرتبطة بالوسواس القهري. هناك حاجة إلى فهم أفضل للآليات التي يمكن من خلالها للعوامل البيئية أن تثير الوسواس القهري لدى الأفراد المعرضين للخطر وراثيًا ، وما إذا كانت العلاجات يمكن أن تساعد في تعديل بداية المرض أو كيف يمكن.

ICDS وأنماط المكافأة

على عكس الاضطرابات القهرية مثل اضطراب الوسواس القهري ، فإن بعض أنواع ICDs ، مثل القمار المرضي ، تتميز باختيار الإشباع على المدى القصير بغض النظر عن النتائج السلبية طويلة المدى. برلين وآخرون 2008 مقارنة الأفراد مع وبدون القمار المرضي على بطارية عصبية مختارة (برلين وآخرون، 2008). الأفراد الذين لديهم القمار المرضي الذي سجلوا بدرجة عالية على مقاييس ذاتية للاندفاع مثل مقياس اندفاع بارات كان لديهم في المتوسط ​​إحساس شخصي أسرع للوقت (الوقت المبالغة في التقدير) مقارنة مع الضوابط وأظهروا عجزًا تم قياسه بواسطة استبيان سلوك أمامي تم اعتباره يعكس ما قبل الجبهي ضعف القشرية. أظهرت المواضيع مع القمار المرضي أيضا اتخاذ قرار غير ملائم في مهمة أيوا قمار (بشارة وآخرون، 1994) وعجز التخطيط التنفيذي (على سبيل المثال في التخطيط المكاني والجوارب لاختبارات كامبريدج الفرعية من CANTAB) ، مما يدل على الدوائر الجبهية بما في ذلك منطقة OFC / VMPFC. على النقيض من الوسواس القهري (واتكينز وآخرون، 2005; حاجب الملك وآخرون، 2006b) ، لم يكن تغيير الترتيب في القمار المرضي. ومع ذلك ، تشير دراسات أخرى إلى أن الأفراد ذوي القمار المرضي بدرجة عالية على مقاييس محددة للالقهر أو تجنب الأذى ، وأن مقاييس الاندفاع والقسطرة قد تتغير بمرور الوقت (على سبيل المثال ، خلال فترة العلاج)بوتنزا ، 2007a; أبيض وآخرون، 2009). تشير هذه النتائج إلى أن الاندفاع والاقتباس لا يتعارضان تمامًا ويشتركان في علاقة معقدة ومتعامدة ، مع وجود اضطرابات محددة تظهر غلبة بناء واحد على الآخر قد يتحول بطريقة ديناميكية مؤقتة.

هولاندر وآخرون (2007a) مقارنة ثلاث مجموعات من الأفراد المتطابقين في العمر والجنس ، وتشمل القمار المرضي (غالبًا اندفاعي) واضطرابات الوسواس القهري والتوحد (الغالبة في الغالب) ، باستخدام بطارية من مهام التصوير السريرية والمعرفية والوظيفية. أثناء تنفيذ مهام تثبيط الاستجابة (go / no-go) التي عادةً ما تقوم بتفعيل الدوائر الأمامية للمخططات ، أظهرت جميع مجموعات اضطرابات الطيف الثلاث تنشيطًا غير عادي للهيكل الرنين المغناطيسي الوظيفي في المناطق الظهرية (المعرفية) والبطنية (العاطفية) في ACC مقارنةً بالضوابط الصحية . لم تكن هناك فروق كبيرة في الأداء بين المجموعات الأربع. ومع ذلك ، أظهرت التحليلات بين المجموعة انخفاض تنشيط الظهرية ACC في جميع مجموعات المرضى الثلاثة النسبية لضوابط صحية. وهكذا ، أثناء تثبيط الاستجابة ، تميزت الاضطرابات القهرية والاندفاعية بتناقص تنشيط الظهرية ACC ، الأمر الذي قد يساهم في الفشل في منع السلوكيات الحركية بشكل صحيح عبر هذه الاضطرابات.

عندما ترتبط أنماط التنشيط الفردية لل ACC البطني مع تدابير من الاندفاع أو القهرية ، ظهرت فروق بين المجموعات بين اضطراب معين. ضمن مجموعة القمار المرضية ، ترتبط زيادة نشاط تنشيط القلب البطني ACC / البطني إيجابًا بالتدابير السريرية للسلوك المتزايد المندفع للمكافأة (كما تم قياسه من خلال TCI Impulsiveness وتجنب إجمالي الضرر ، والتخلف من NEO-FFI ، وإجمالي تقدير الوقت ، ومهمة Iowa للمقامرة ). وعلاوة على ذلك ، أظهر المقامرون الذين لديهم زيادة في التنشيط في منطقة ACC البطنية (المنطقة 25) درجات أقل في الإلزامية في مهام تحويل المجموعات المعرفية (المراحل ID / ED مكتملة). في المقابل ، في مجموعة التوحد (القهري) ، زيادة النشاط البطني ACC / البطني الباطن مع زيادة شدة القهري عادات (تعزيز) الاستغاثة ، وزيادة التنشيط داخل نفس المناطق من ACC البطنية (المنطقة 25) ترتبط مع زيادة الإلزامية (ID / ED التحول الكلي أخطاء تعديل) وانخفاض الاندفاع في مهمة تقدير الوقت.

يشير هذا `` التفكك المزدوج '' إلى أنه في المقامرة المرضية والتوحد ، فإن الاختلافات السائدة في تأثير التعديل العصبي على المسارات القشرية البطنية أثناء التثبيط السلوكي ، والتي قد تؤدي في المقام الأول في القمار المرضي إلى الاندفاع وفي التوحد. كما أنه يذكرنا بالبيانات المأخوذة من الفئران الموصوفة في مكان آخر هنا والتي تُظهر تأثيرات معاكسة لمضادات مستقبلات 5-HT2C و 5-HT2A على الاندفاع في 5-CSRTT والقسرية (التعلم الانعكاسي التسلسلي المكاني) (Tsaltas وآخرون، 2005; Boulougouris وآخرون، 2007) - وأيضاً من نتائج كارلي المتضاربة بشكل مضاعف وآخرون—خلال دفعات من ناهض 5-HT1A في المنطقة اللعابية تقليل السلوك الاستباقي (على 5-CSRTT) دون التأثير على الاستجابة المندفعة ، مع خصم مستقبلات 5-HT2A له تأثير معاكس (شامبرز وآخرون، 2004). تقترح هذه النتائج مجتمعةً أن نفس الدارات العصبية قد تدفع بجوانب اندفاعية أو قهرية للسلوك البشري ، وأن الأنواع الفرعية 5-HT في VMPFC (5-HT2A) و OFC (5-HT2C) ، وعيوب الظهرية ACC قد يكون لها وظيفة في فشل تثبيط الاستجابة في الغالب الاندفاع (القمار المرضي) والاضطرابات القهرية (الوسواس القهري ، التوحد).

المكافأة والتكامل و DA

لها مسارات DA في النظام mesolimbic وظيفة مهمة في المكافأة والتعزيز (الحكمة ، 2002). في اضطرابات التحكم في الانفعالات ، قد يكون زيادة تنشيط البطين ACC أثناء تثبيط الاستجابة مرتبطًا بزيادة سلوك البحث عن المكافأة. تشير النتائج الأولية إلى أن المقامرين المرضيين أقل حساسية للمكافأة على جرد الاعتماد على مكافأة مركز الاستثمار في جزر تركس وكايكوس من الضوابط الصحية ويسعون إلى مستويات أعلى من التحفيز (البحث عن الجدة) (برلين وآخرون، 2008). ومع ذلك ، فقد وجدت دراسات أخرى للمصابين بالمقامرة المرضية تضاؤلًا نسبيًا في عملية ACC ، لا سيما في مكوناتها البطنية ، خلال حالات التجربة وتجارب التحكم المعرفي (بوتنزا وآخرون، 2003a, 2003b). في ما يتعلق بالاضطرابات القهرية ، قد يعكس الارتباط الإيجابي بين زيادة تنشيط ACC البطني خلال مهام تثبيط الاستجابة وزيادة الإلزامية في مراحل ID / ED والأخطاء الإجمالية المعدلة زيادة نشاط الدوبامين من عجز نسبي ، تماشياً مع نموذج DA mesolimbic لـ OCD (جويل ، 2006).

افتراضيًا ، قد يؤدي التحفيز المتقطع والمتكرر لمسارات DA الوسيطة إلى "توعية" نظام المكافأة ويؤدي إلى تصعيد السعي للحصول على المكافأة (روبنسون وبيريدج ، 1993) ، التي ، إذا ما تم دمجها مع التحكم المثبط الضعيف في الفص الجبهي قبل الفص الجبهي ، فقد تسهل السلوكيات المرتبطة بدوافع DA والتي تبدو بدواغية. الإفراط في الإفراج عن مادة DA وتحفيزها قد يؤدي إلى استنزاف مخزونات DA ويؤدي إلى أنثونيا والاكتئاب (Koob و Le Moal، 1997). في الواقع ، في منتهكي المواد ، انخفض نشاط نظام DA mesolimbic / mesocortical ، كما تقاس بالتسجيلات الكهربية و في الجسم الحي غسيل الكلى ، يتكثف بعد تصاعد تناول الأدوية قد يولد هذا دافعًا (إكراهًا) للبحث عن مكافآت أقوى لـ "تعويض" نقص DA. مظاهرة انخفاض مستقبلات شبيهة بـ D2 في مستخدمي الكوكايين المزمن ، عن طريق التصوير PET (Volkow وآخرون، 1999) ، يقترح تنظيم لأسفل استجابة لتركيزات DA بعد المشبوكة مرتفعة باستمرار ، بما يتفق مع فرضية نظام DA غير منظم بعد التحفيز المتكرر لإطلاق DA. وبالتالي ، ما يبدأ زيادة إصدار DA مما يؤدي إلى زيادة نشاط لجنة التنسيق الإدارية البطنية وزيادة البحث عن مكافأة (الحكمة ، 2002) قد ينتهي كدافع قهري نحو زيادة مستويات تحفيز الثواب لاستعادة عوز DA الناتج. قد يتفاقم هذا الدافع القهري عن طريق التحكم في النبض وصنع القرار ، المرتبطين بالجبهة الأمامية الأمامية الفكية الأمامية ، و ACC ،Adinoff ، 2004). ومع ذلك ، فإن المدى الذي ترتبط به هذه الفرضية مع أجهزة ICDs محددة يتطلب إجراء تحقيق مباشر.

تكامل آليات التحكم في التخليص والمكافأة و DA

نماذج من الإلزامية والاندفاع يفترض وجود توازن بين نشاط مستقبل 5-HT (2A، 2C) في مناطق VMPFC / OFC التي تنظم جوانب تثبيط الاستجابة ونغمة DA في الحلقات البطنية التي تربط بين البطين ACC وبين النواة البينية الوسطى / النواة المتكافلة التي تنظم المكافأة والتعزيز سلوك. وقد ارتبط الناقل العصبي DA ، وخاصة إطلاق طوري ، في النواة المتكئة مع السعي الثواب والتعزيز (شولتز ، 2002). تم اقتراح عقوبة غير متوقعة (خسارة مالية) تؤدي إلى انخفاض في النشاط الدوباميني المركزي ، والتعلم الانعكاس ، وتناقص المكافأة المطلوبة (صريح وآخرون، 2007). ارتبطت أدوية Pro-dopamanergic ، بما في ذلك levo-dopa و pramipexole (ناهض مستقبلات DA تشبه D2) ، بتغيير التعلم الانعكاسي إلى عقاب غير متوقع و ICDs في المرضى الذين يعانون من مرض باركنسون (يبرد ، 2006; يبرد وآخرون، 2006). ارتبط Pramipexole أيضًا بضعف اكتساب السلوك المرتبط بالمكافأة في المشاركين الأصحاء ، بما يتفق مع البيانات التي تشير إلى أن الإشارة DA الطورية مرتبطة بتعزيز الإجراءات التي تؤدي إلى المكافأة (Pizzagalli وآخرون، 2008). ومع ذلك ، تشير بيانات أخرى إلى أن براميبيكسول ، عند إعطائه للبالغين الأصحاء ، لا يغير الاندفاع السلوكي ، أو الإكراه ، أو التركيبات ذات الصلة بما في ذلك خصم التأخير ، أو أخذ المخاطر ، أو تثبيط الاستجابة ، أو التحفيز (Hamidovic وآخرون، 2008). علاوة على ذلك ، فإن olanzapine ، وهو عقار له خصائص مضادة في عائلة مستقبل D2 المشابهة لمستقبلات DA ، لم يظهر تفوقًا على العلاج الوهمي في تجربتين مضبوطتين شملت موضوعات ذات مقامرة مرضية (فونغ وآخرون، 2008; مسيلروي وآخرون، 2008) ، وقد وجد أن مضادات D2 أخرى ، هالوبيريدول ، تزيد من الدوافع والسلوكيات المتعلقة بالمقامرة لدى الأفراد ذوي القمار المرضي (Zack and Poulos، 2007). تعتبر دراسات Radioligand مهمة لتوضيح الوظائف المحتملة لمستقبلات D3 و D2 في الفيزيولوجيا المرضية للمقامرة المرضية ، وهذه الدراسات معقدة من قبل هذه المستقبلات التي تتقاسم الصلات مع الجسيمات الإشعاعية الموجودة.

مع أخذ هذه النتائج في الحسبان ، هناك حاجة إلى مزيد من الأبحاث لفهم العلاقة بين الاندفاعية والاقتباس ووظيفة DA بشكل أفضل لأنها تتعلق باضطرابات نفسية معينة مثل القمار المرضي. يمكن أن تنشأ الاضطرابات الاندفاعية أو القهرية من نقص DA متوسط ​​الجانب. ومع ذلك ، أظهرت مضادات تشبه D2 فائدة علاجية في بعض (اضطراب الوسواس القهري) ، ولكن ليس غيرها (اضطرابات القمار المرضية) التي تتميز بالميزات الاندفاعية و / أو القهري. إن تحليل كل من الدارات البطنية والباطنة في الأجسام البشرية مع اضطرابات اندفاعية وقهرية محددة باستخدام بروابط هرمون السيروتونين ودينامينات الدوبامين الخاصة بالمستقبلة ستكون خطوة مهمة في فهم هذه الحالات. قد يكون من الأهمية بمكان استكشاف تأثيرات مضادات 5-HT2A و 2C على إرسال DA في هذه الدائرة. هذه التحليلات يمكن أن توفر رؤية إضافية في جوانب مثل تقلص الجسم البطني وتفعيل الـ VMPFC في الدراسات التي تنطوي على اضطرابات تشترك في سمات اندفاعية وقهرية ، مثل المقامرة المرضية و SAs (رويتر وآخرون، 2005; بوتنزا ، 2007a).

إن تعريفنا الأسبق للالارْتِمام (الميل إلى أداء أعمال متكررة بطريقة معتادة / نمطية لمحاولة منع التداعيات السلبية) والتعريف الحالي (التخفيف من حالة الطوارئ المجهضة مثل الانسحاب) مرتبطان من الناحية النظرية. على سبيل المثال ، قد يُفسَّر الرد عادة على الإشارات الدوائية كآلية للتنبؤ تلقائيًا بمتلازمة الانسحاب التي قد تكون مكروهة وتجنبها قبل حدوثها فعليًا. تربط البيانات هذه آليات التعلم المعتادة (أو الإكراه) إلى أجزاء من المخطط الظهري (المذنبة على سبيل المثال) ، كما تمت مراجعته في وقت سابق. تربط بين أدلة حديثة الصلة بالمخطط الظهري (الجزء الخلفي) للتعلم التحفيزي المجحف (سيمور وآخرون، 2007). ومن ثم ، فمن المنظور العصبي ، تدعم الأدلة وجود تداخل بين هذين المفهومين للالتباس.

الاندفاع والإدمان "السلوكي"

المقامرة المرضية و SAs حصة العديد من الميزات. تحدث الاضطرابات بشكل متكرر وتظهر أوجه تشابه فيما يتعلق بمحات الأعراض ، والاختلافات بين الجنسين ، والتاريخ الطبيعي ، والعوائق العائلية (جرانت وبوتينزا ، 2006). تظهر المقامرة الباثولوجية و SA مستويات عالية من الاندفاع على مهام الخصم المكافئ ، والتي ترتبط مع ضعف الأداء الوظيفي (بشارة ، 2003) ونتائج العلاج السيئة (كريشنان-سارين وآخرون، 2007) للأفراد الذين يعانون من SAs ، وبالتالي قد يكون لها قيمة النذير للمقامرة المرضية وغيرها من أجهزة إزالة الرجفان. تشير بيانات التحفيز العصبي والعلاج بالرنين المغناطيسي الوظيفي إلى القمار المرضي وتتشارك SAs مع عصبية عصبية متداخلة مشابهة ، حيث تم مقارنة التنشيط النسبي للمخاطب البطني و VMPFC في معالجة المكافأة والنماذج الأخرى ، مقارنة بموضوعات التحكم.بوتنزا وآخرون، 2003a, 2003b). تم تحديد تفعيل الرنين المغناطيسي الوظيفي الشاذ للجنين البطني خلال معالجة المكافأة في عائلات الأفراد المصابين بالتهاب المخاطي (SA) وقد يمثلون نموذجًا طائفيًا وظيفيًا مناسبًا للاضطرابات الإدمانية ، على الرغم من أن هذه الفرضية تتطلب فحصًا مباشرًا في أقارب غير متأثرين بمتريات القمار المرضية.

مع مرور الوقت ، قد يتحول التجاوب المعتاد في المقامرة المرضية و SA إلى نمط سلوك أكثر قسوة ، وقد تم الافتراض بأن التجنيد التدريجي للحلقات المجاورة المتوازية والظهيرة القشرية والموجودة بشكل متزايد يحدث بطريقة متصاعدة (Brewer and Potenza، 2008) تذكرنا بالدائرة المتقلبة لطلاء المريء nigrostriatal التي تم تحديدها في الرئيسيات (Lynd-Balta and Haber، 1994) والقوارض (بيلين وآخرون، 2008) نماذج من السلوكيات المحفزة رسم خرائط العمليات الانتقالية من بطني إلى ظهري الظهرية. سوف تكون الدراسات المستقبلية الطولية بعد هذه التغييرات داخل الأفراد مع مرور الوقت مفيدة وغنية بالمعلومات السريرية. البحوث الواعدة من علاج الأفراد مع القمار المرضي مع مضادات الأفيونية (مخمر الجعة أو صانعها وآخرون، 2008) ليس فقط التمييز بين القمار المرضي من اضطراب الوسواس القهري ، حيث ثبت أن مضادات الأفيون مثل النالوكسون تجعل الوسواس القهري أسوأ (Insel و Pickar ، 1983) ، ولكن أيضا اقتراح وظيفة علاجية لمضادات الأفيونية في ICDs الأخرى ذات الصلة (منحة وآخرون، 2007).

الأهداف الجديدة

لفهم البيولوجيا العصبية للاندفاعية والقهرية وإمكانية تطوير علاجات جديدة تمامًا ، قد نحتاج إلى استكشاف ما وراء الدوائر العصبية التي تمت مناقشتها في هذه المقالة لتشمل الهياكل العصبية الأخرى ، مثل insula. تشير البيانات إلى أن الأنسولا مهم في تنسيق الحوافز "الواعية". ارتبطت آفات الجزيرة ، على سبيل المثال بعد السكتة الدماغية ، بالإقلاع السريع عن التدخين (نقفي وآخرون، 2007). قد يؤدي التعرض للإشارات في البيئة ، أو حالات التماثل الساكن مثل الانسحاب أو التوتر أو القلق ، إلى استحضار تمثيلات "اعتراضية" في الجزيرة تترجم إلى "دوافع" متصورة بوعي. يرتبط العزل تشريحيا ووظيفيا بالنظم العصبية المذكورة أعلاه المتورطة في الاندفاع والاكراه والتحكم المثبط. من المعقول أن تتفاعل الجزيرة مع آليات الاندفاع والقهرية عن طريق نقل الإشارات (من البيئة أو الأحشاء) إلى 5-HT 2C vs مستقبلات 5-HT 2A في قشرة الفص الجبهي. وبالتالي ، فإن الإشارات البينية التي يتم التوسط فيها من خلال insula قد تؤدي ، من ناحية ، إلى تحسيس الدوائر العصبية التي تقود الاندفاع أو القهرية. من ناحية أخرى ، قد `` يختطف '' نشاط insula آليات السيطرة المثبطة لقشرة الفص الجبهي ويخرب الانتباه ، والتفكير ، والتخطيط ، وعمليات صنع القرار بعيدا من التنبؤ بالنتائج السلبية لأي إجراء معين ، و نحو صياغة خطط للبحث عن محفزات مجزية مثل الأدوية (نقفي وآخرون، 2007).

الخلاصة

إذاً ، عند العودة إلى أسئلتنا المحفزة: (1) إلى أي مدى تساهم الإكراهات والاندفاع في هذه الاضطرابات ، (2) إلى أي مدى تعتمد على دوائر عصبية مشتركة أو منفصلة ، (3) ما هي الآليات الأحاديية الوسيطية ، ( 4) هل العناصر السلوكية المندفعة أو القهرية لها أي قيمة تكهنية متعلقة بالعلاج ، و (v) هل هناك نموذج موحد الأبعاد يلائم البيانات؟ ووفقًا للدليل المتوفر ، فإن الاندفاع والاقتباس ، كل منهما يبدو متعدد الأبعاد ويعزز على الأقل بعض الاضطرابات الاندفاعية والقهرية ، على الرغم من أن الاضطرابات تظهر متداخلة ، ولكن أيضًا ملامح متميزة. وبالتالي ، فقد لوحظت حالات فشل شاملة داخل الدوائر العصبية القشرية ذات الجذور القشرية التي تنظم جوانب من السيطرة المثبطة في الدراسات المعرفية والتصويرية لجميع الاضطرابات قيد المراجعة ، على الرغم من أنه لبعض الاضطرابات تبقى البيانات غير مكتملة. قد يتوقف توتر الشعر عن كونه اضطرابًا في التحكم بدوافع الحركة واختلال وظيفي داخل القشرة RIF وقرائها القشرية تحت القشرية ، في حين يرتبط المقامرة المرضية بالاندفاع المرتبط بضعف عملية اتخاذ القرار ودوائر الكورتيكو القشرية البطنية غير السوية ، ولا سيما التي تنطوي على VMPFC والبطن المخطط ، الذي يحدده عن كثب مع SAs. ترتبط المستويات العالية للاندفاع المتصل بالمكافأة بنتائج المعالجة السيئة للـ SAs وقد يكون لها أهمية تنبؤية للمقامرة المرضية وغيرها من أجهزة ICDs. ترتبط السلوكيات القهرية التي تحدث بالتوحد مع تشوهات مماثلة في دائرة المكافأة البطنية. من ناحية أخرى ، يظهر اضطراب الوسواس القهري اندفاعة المحرك والالزامية ، ويفترض أنه تم توسطه من خلال تعطيل دوائر OFC-caudate ، وكذلك VLPFC و RIF cortex والحزامية والروابط الجدارية. بالنسبة لهذه الاضطرابات ، من المرجح أن يكون لوظائف السيروتونين ، DA ، والنورادرينالين المتداخلة وظائف تحوير مهمة ، بالإضافة إلى أنظمة أخرى لم يتم توصيفها بعد بشكل كامل. بمرور الوقت ، قد يتطور الاندفاع إلى إجباري والعكس صحيح.

وهكذا ، تبدو الصورة بعيدة كل البعد عن أهبة خطية بسيطة مع الاندفاع والقهرية التي تشغل أقطاب متقابلة ، ومن المحتمل أن يتضمن "النموذج" تفاعلًا معقدًا لأوهات متعددة ومتعامدة ، يتم التعبير عنها بشكل متنوع عبر هذه الدوائر والاضطرابات. الاضطرابات الاندفاعية والقهرية غير متجانسة بشكل واضح ، وتشترك في جوانب الاندفاع والاكراه ، وتصبح أكثر تعقيدًا وبالتالي يصعب فصلها بمرور الوقت. على سبيل المثال ، بالنسبة للاضطرابات الاندفاعية والإدمان ، قد يتطور تحمل المكافأة وقد تستمر السلوكيات كوسيلة لتقليل الانزعاج (أي أنها تصبح أكثر قهرية). بالنسبة للاضطرابات القهرية ، من الممكن أن يؤدي أداء السلوكيات المتكررة نفسها إلى تعزيز مع مرور الوقت ، على الرغم من عواقبها السلبية طويلة المدى (أي أنها تصبح أكثر اندفاعًا). قد يؤدي رسم خرائط لهذه الاضطرابات باستخدام مجموعة متفق عليها من علامات النمط الداخلي المرشح إلى زيادة توضيح علاقتها مع بعضها البعض ، وينبغي تشجيع مؤسسات البحث التعاونية المستقبلية عبر المراكز ذات الخبرة التكميلية. قد تكون هناك حاجة إلى مناهج جديدة للتحقيق بشكل مناسب من خلال مناهج "التثليث" مثل التفاعلات المعقدة. في هذا الصدد ، قد يكون لتقنيات تحديد أنظمة وظائف الدماغ في بيانات التصوير العصبي ، مثل طريقة المربعات الصغرى الجزئية (التي تسمح أيضًا باستكشاف متغيرات سلوكية وتصويرية متعددة) ، إمكانات كبيرة كإجراءات للمستقبل في هذا المجال. قد نحرز أيضًا مزيدًا من التقدم في تشريح آليات المستقبل المتورطة في التحكم في السلوك القهري والاندفاعي باستخدام مستحضرات الماوس المعدلة وراثيًا في نفس المهام المصممة للفئران (على سبيل المثال 5-CSRTT والتعلم العكسي) واستكشاف النطاق الكامل من 5- مستقبلات HT باستخدام روابط دوائية جديدة.

شكر وتقدير

الحواشي

مراجع حسابات