دور القشرة الدماغية الأمامية في إدمان المخدرات: مراجعة للدراسات قبل السريرية (2008)

بيول الطب النفسي. 2008 February 1؛ 63(3): 256-262. نشرت على الانترنت 2007 أغسطس 23. دوى:  10.1016 / j.biopsych.2007.06.003

ملخص

وقد أظهرت الدراسات التي تستخدم أساليب تصوير الدماغ أن النشاط العصبي في القشرة الدماغية الأمامية ، وهي منطقة دماغية يعتقد أنها تعزز القدرة على التحكم في السلوك وفقًا لنتائج أو عواقب محتملة ، تتغير في مدمني المخدرات. وقد أدت نتائج التصوير البشري هذه إلى فرضية مفادها أن السمات الأساسية للإدمان مثل تعاطي المخدرات القهرية وانتكاس المخدرات تتوسط في جزء منها بالتغيرات التي يسببها الدواء في الوظيفة المدارية الأمامية. هنا ، ونحن نناقش النتائج من الدراسات المختبرية باستخدام الفئران والقرود على تأثير التعرض للمخدرات على مهام التعلم بوساطة الجبهة وعلى بنية الخلايا العصبية والنشاط في القشرة الأمامية المدارية. نحن نناقش أيضا نتائج من الدراسات حول دور القشرة الأمامية المدارية في إدارة المخدرات الذاتية والانتكاس. استنتاجنا الرئيسي هو أنه في حين أن هناك أدلة واضحة على أن التعرض للمخدرات يضعف المهام التعليمية التي تعتمد على المستقبل ، ويغير نشاط الخلايا العصبية في القشرة المخية الأمامية ، فإن الدور الدقيق الذي تلعبه هذه التغييرات في تعاطي المخدرات القهرية والانتكاس لم يتم تحديده بعد.

المُقدّمة

يتميز إدمان المخدرات عن طريق البحث عن المخدرات القهري وارتفاع وتيرة الانتكاس لتعاطي المخدرات 1-3. لعقود من الزمان ، كانت الأبحاث الأساسية حول إدمان المخدرات مكرسة بشكل كبير لفهم الآليات الكامنة وراء الآثار المجزية الحادة للأدوية 4. هذا البحث يشير إلى أن نظام الدوبامين mesolimbic واتصالاته efferent وارد هو الركيزة العصبية للآثار مجزية من تعاطي المخدرات 4-7. في السنوات الأخيرة ، أصبح من الواضح أن التأثيرات المكافئة الحادة للعقاقير لا يمكن أن تفسر العديد من السمات الرئيسية للإدمان ، بما في ذلك الانتكاس إلى تعاطي المخدرات بعد الامتناع عن ممارسة الجنس لفترة طويلة 8-10 والانتقال من تناول الدواء المتحكم به إلى تعاطي المخدرات المفرط والقهري. 11-14.

واستناداً إلى عدة أدلة ، فقد تم الافتراض بأن التماس الدواء القهري وانتكاس الدواء يتوسطان جزئياً بالتغيرات التي تحرضها المخدرات في القشرة الأمامية المدارية (OFC) 14-18. وقد تورط نشاط فرط التمثيل الغذائي في OFC في المسببات من اضطرابات الوسواس القهري (OCD) 19-22 ، وهناك أدلة على أن الإصابة بالوسواس القهري في متعاطي المخدرات أعلى من المعدل في عموم السكان 23-25. دراسات التصوير في الكوكايين 26. 27، methamphetamine 28؛ يكشف 29 ومستخدمو الهيروين 15 عن تغير في عملية التمثيل الغذائي في OFC وزيادة التنشيط العصبي استجابةً للعواطف 15 المرتبطة بالعقاقير. 30. على الرغم من أنه من الصعب معرفة ما إذا كانت التغييرات الأيضية تعكس وظيفة عصبية معززة أو متقطعة ، فإن الإشارة العصبية المعدلة في كل من مرضى الوسواس القهري ومدمني المخدرات تعكس على الأرجح اندماجًا غير طبيعي للمدخلات من المناطق المختلفة. تمشيا مع هذه المضاربة ، فشل مدمنو المخدرات ، مثل المرضى الذين يعانون من تلف OFC من 31 ، في الاستجابة بشكل مناسب في العديد من المتغيرات لمهمة "القمار" 32-34. هذا الأداء الضعيف مصحوب بتنشيط غير عادي لـ OFC 35. وتشير نتائج هذه الدراسات السريرية إلى أن وظيفة OFC تضعف في مدمن المخدرات ، ولكن الأهم من ذلك أن هذه البيانات لا يمكن أن تميز ما إذا كانت التغييرات في وظيفة OFC مستحثة بالتعرض للعقاقير أو تمثل حالة موجودة مسبقاً تهيئ الأفراد للإدمان على المخدرات. يمكن معالجة هذه المسألة في الدراسات التي تستخدم النماذج الحيوانية.

في هذه المراجعة ، نناقش أولاً الوظيفة المفترضة لـ OFC في توجيه السلوك. ثم نناقش الأدلة من الدراسات المختبرية على تأثير التعرض للمخدرات على السلوك OFC بوساطة وعلى بنية الخلايا العصبية والنشاط في OFC. ثم نناقش الأدبيات المحدودة حول دور OFC في إدارة الأدوية الذاتية وانتكاس المخدرات في النماذج الحيوانية. نخلص إلى أنه في حين أن هناك أدلة واضحة على أن التعرض للعقاقير يسبب تغييرات طويلة الأمد في بنية الخلايا العصبية والنشاط في OFC ويضعف السلوكيات التي تعتمد على OFC ، فإن الدور الدقيق الذي تلعبه هذه التغييرات في تعاطي المخدرات القهرية والانتكاس لم يثبت بعد. يوفر الجدول 1 مسردًا للمصطلحات المستخدمة في مراجعتنا (الحروف المائلة في النص).

دور OFC في توجيه السلوك

بشكل عام ، يمكن التوسط في السلوك من خلال الرغبة في الحصول على نتيجة معينة ، والتي تتضمن التمثيل النشط لقيمة تلك النتيجة ، أو عن طريق العادات ، التي تملي استجابة معينة في ظرف معين بغض النظر عن القيمة أو الرغبة (أو عدم الرغبة) من النتيجة. هناك أدلة وافرة تثبت الآن أن وجود دائرة بما في ذلك OFC مهم بشكل خاص لتعزيز السلوك القائم على التمثيل النشط لقيمة النتيجة المتوقعة 36. هذه الوظيفة واضحة في قدرة الحيوانات على ضبط الاستجابات بسرعة عندما تتغير النتائج المتوقعة 37-39. في الفئران والقرود ، غالباً ما يتم تقييم هذه القدرة في مهام التعلم الانعكاسية التي يتنبأ فيها التنبؤ بالمكافأة بعدم مكافأة (أو عقاب) ، ويتنبأ التنبأ بعدم المكافأة (أو العقوبة) بالتنبؤ بالمكافأة. تشير الدراسات التصويرية إلى OFC في تعلم الانعكاس لدى البشر 40-42 ، كما أن الجرذان والرئيسيات التي تعاني من تلف في OFC قد انخفضت عند تعلم الانعكاسات حتى عندما يكون تعلم المواد الأصلية سليماً 38 ؛ 43-51. يتم توضيح هذا العجز في الفئران في الشكل 1A. قد تؤدي آفات OFC إلى تعطيل وظيفة مماثلة في مهام "المقامرة" التي يتعلم فيها الأشخاص السليمون تغيير استجاباتهم للحصول على إشارة تتنبأ في البداية بقيمة عالية ، ولكن يأتي لاحقًا للتنبؤ بمخاطر عالية للخسارة 31. على الرغم من أنه موضوع مثير للجدل حاليًا في علم الأعصاب الإدراكي ، إلا أن هناك أدلة على أن دور OFC في مهمة المقامرة يُعزى إلى حد كبير إلى الحاجة إلى تعلم الانعكاس المتأصل في تصميم معظم مهام المقامرة 51.
الشكل 1
الشكل 1
يعرض التعرض للكوكايين عجز تعلم الانعكاس المعتمد على OFC والذي له نفس حجم العجز في التعلم الناجم عن الآفات OFC

يمكن عزل إشراك OFC في تمثيل قيمة النتائج المتوقعة في مهام تخفيض قيمة المعزز ، حيث يتم التحكم في قيمة النتيجة مباشرة من خلال الاقتران بالمرض أو الإشعاع الانتقائي 52. في هذه الإعدادات ، تستجيب الحيوانات العادية بشكل أقل من أجل الإشارات التنبؤية بعد تخفيض قيمة النتائج المتوقعة. فشلت الجرذان والرئيسيات غير البشرية التي أضرت بالـ OFC في إظهار هذا التأثير لتخفيض قيمة النتائج 37 ؛ 38. 53. تكشف هذه الدراسات عن وجود عجز محدد في قدرة الحيوانات المقاتلة OFC على استخدام تمثيل للقيمة الحالية للنتيجة لتوجيه سلوكها ، ولا سيما في الاستجابة إلى الإشارات المكيفة. ونتيجة لذلك ، فإن السلوك الذي تثيره الإشارات يصبح أقل اعتمادًا على قيمة النتيجة المتوقعة ، وبشكل افتراضي أكثر ، مثل العادة. على الرغم من أن هذه الدراسات قد أجريت في حيوانات مختبرية ، فقد أظهرت الدراسات التصويرية أن ردود BOLD المفعمة بالحيوية في OFC حساسة للغاية لخفض قيمة الأطعمة التي توقعهاt 54. فيما يلي ، نناقش الدليل على أن التعرض المتكرر للمخدرات يؤدي إلى تغيرات في العلامات العصبية والجزيئية للوظيفة في OFC ؛ ومن المرجح أن تؤدي هذه التغييرات إلى التوسط في الانحطاط المرصود في السلوكيات التي تتم بوساطة OFC في الحيوانات المختبرية المختبرة. وقد تؤدي مثل هذه التغييرات ، في جزء منها ، إلى أنماط الاستجابة الشبيهة بالعادة ، والتي تتجلى في سلوك المدمنين والحيوانات المختبرة بالمخدرات.

تأثير التعرض للعقار على OFC

ويبقى السؤال المفتوح ما هي المجالات والتغيرات الدماغية توسط عدم قدرة المدمنين على التحكم في سلوكهم. إحدى طرق معالجة هذا السؤال هي فحص ما إذا كانت السلوكيات العادية ، التي تعتمد على مناطق أو دوائر دماغية معينة ، تتأثر بالتعرض للعقاقير ، ولربط التغييرات في التعلم العادي بسلوك البحث عن المخدرات في نموذج حيواني ذي صلة. إذا كان فقدان السيطرة على المخدرات يعكس التغيرات التي يسببها الدواء في دوائر دماغية معينة ، فعندئذ يجب أن يكون تأثير هذه التغييرات واضحا في السلوكيات التي تعتمد على تلك الدارات. في هذا الصدد ، تبين أن التعرض للعقاقير يؤثر على العديد من السلوكيات المتعلمة بوساطة مناطق قبل الجبهية ، اللوزة ، والمخطط في الفئران 55-58. كما يعرّض التعرّض للمخدرات أيضًا الطريقة التي تعالج بها العصبونات المعلومات المستقاة في مناطق الدماغ هذه 59. 60. من بين هذه الدراسات ، يوجد الآن دليل على أن التعرض للكوكايين يعطل السلوك الموجه بالنتيجة والذي يعتمد على OFC. على سبيل المثال ، فشلت الجرذان التي سبق تعرضها للكوكايين في أيام 14 (30 mg / kg / day، ip) لتعديل الاستجابة الشرطية بعد تخفيض قيمة المعزز تقريبًا بعد 1 شهر من السحب 57. تستجيب الفئران ذات الخبرة الكوكايين باندفاع عندما يتم التلاعب بحجم المكافأة ووقت المكافأة في مهام الاختيار بعد عدة أشهر من سحب 61. 62. هذه العيوب مشابهة لتلك الناجمة عن آفات OFC 37. 63.

يتم أيضًا تعطيل التعلم العكسي بعد تعرض الكوكايين. تم عرض هذا لأول مرة بواسطة Jentsch و Taylor 64 في القرود بعد التعرض المتقطع المزمن للكوكايين في أيام 14 (2 أو 4 mg / kg / day، ip). كانت هذه القرود أبطأ في الحصول على انعكاسات تمييز الكائن عند اختبار 9 و 30 بعد الانسحاب من الكوكايين. وبالمثل ، وجدنا أن الفئران التي تعرضت في السابق للكوكايين (30 mg / kg / day ip لـ 14 days) تُظهر أداء انعكاس ضعيف تقريباً بعد 1 شهر بعد الانسحاب من 65. كما هو موضح في الشكل 1B ، فإن هذا العجز في تعلم الانعكاس له نفس حجم الفئران ذات آفات OFC 50 ؛ 65. 66.

يرتبط عجز التعلم الانعكاس هذا بفشل الخلايا العصبية OFC للإشارة إلى النتائج المتوقعة بشكل مناسب 59. تم تسجيل الخلايا العصبية من OFC في مهمة مماثلة لتلك المستخدمة أعلاه لإظهار ضعف التعلم الانعكاس ؛ كل يوم تعلمت الجرذان رواية الذهاب ، والتمييز ، والرائحة ، والتي استجابت لمنبهات الرائحة للحصول على السكروز وتجنب الكينين. الخلايا العصبية OFC ، المسجلة في الفئران المعرضة للكوكايين منذ أكثر من شهر ، أطلقت بشكل طبيعي على نتائج السكروز والكينين ، لكنها فشلت في تطوير ردود انتقائية جديلة بعد التعلم. وبعبارة أخرى ، فإن العصبونات في الجرذان المعالجة بالكوكايين لا تشير إلى النتائج أثناء أخذ عينات الرائحة ، عندما يمكن استخدام هذه المعلومات لتوجيه الاستجابة. كان فقدان هذه الإشارة واضحا بشكل خاص خلال أخذ عينات من جديلة التي توقعت نتائج الكينين مكره وارتبطت مع تغييرات غير طبيعية في الاستجابة الكامنة في هذه التجارب مكره. علاوة على ذلك ، عند عكس ارتباطات جديلة النتيجة ، فشلت الخلايا العصبية OFC في الجرذان المعالجة بالكوكايين مع ضعف انعكاسي دائم في عكس انتقائها. وتتسق هذه النتائج مع الفرضية القائلة بأن التركيبات العصبية المستحثة بالكوكايين تعطل وظيفة إشارات النتيجة الطبيعية لـ OFC ، وبالتالي تغير قدرة الحيوان على المشاركة في عمليات صنع القرار التكيفية التي تعتمد على هذه الوظيفة 14 ؛ 67. وتشير هذه النتائج أيضا إلى أن وظيفة OFC غير الطبيعية الملاحظة في المدمنين تعكس على الأرجح التغيرات الناجمة عن المخدرات بدلا من أو بالإضافة إلى خلل وظيفي من قبل OFC.

بالطبع ، هناك مخاطر كبيرة في استخدام نتائج دراسات الآفة لاستنتاج ما هي المناطق التي تتأثر بتعرض العقاقير. من الواضح أن تأثيرات التعرض للعقاقير لا تعادل الآفة ، ويمكن للآثار البعيدة في الهياكل الأخرى أن تحاكي آثار الآفات. ومع ذلك ، يثبت العمل في الحيوانات المختبرية أن التعرض لمخاطر نفسية يسبب تغيرات في علامات الوظيفة في OFC. على سبيل المثال ، تظهر الفئران المدربة على التدبير الذاتي للأمفيتامين انخفاضات طويلة الأمد في الكثافة التغصنية OFC من 68. بالإضافة إلى ذلك ، تظهر الفئران ذات الخبرة بالأمفيتامين أقل قدر من اللدونة في حقولها التغصنية في OFC بعد التدريب الفعال عند المقارنة مع عناصر التحكم 68. ومن الجدير بالذكر أن هذه النتائج تتناقض مع النتائج في معظم مناطق الدماغ الأخرى التي تمت دراستها ، بما في ذلك أجزاء أخرى من القشرة المخية قبل الجبهية ، حيث يزيد التعرض للتهديد النفسي بشكل نموذجي من كثافة العمود الفقري الشجيري ، مما يعكس على الأرجح زيادة اللدونة العصبية 69-71. هذه النتائج تحدد OFC كمنطقة تظهر انخفاض دائم في اللدونة - أو القدرة على تشفير معلومات جديدة - نتيجة التعرض لمضادات نفسية. واتساقا مع ذلك ، يبيّن مدمنو الكوكايين أن تركيز المادة الرمادية انخفض في OFC 72.

هناك العديد من القضايا التي يجب وضعها في الاعتبار فيما يتعلق بأهمية نتائج الدراسات السلوكية التي تمت مراجعتها أعلاه للظروف البشرية. إحدى المسائل هي أنه في جميع الدراسات التي تمت مراجعتها أعلاه ، تم إعطاء الأدوية بطريقة غير متوقعة ، وذلك باستخدام أنظمة التعرض التي تؤدي إلى التحسس النفسي الحركي 73. 74. أظهرت العديد من الدراسات اختلافات مهمة في تأثيرات التعرض الطارئ وغير الطارئ للعقاقير على وظيفة الدماغ وسلوكه 75-78. بالإضافة إلى ذلك ، هناك القليل من الأدلة على أن التحسس النفسي النفسي يتجلى إما في مدمني الكوكايين المزمن أو في القرود ذات التاريخ الواسع للإدارة الذاتية للكوكايين 79. ومن ثم ، من المهم إثبات أن حالات العجز في الوظائف المعتمدة على OFC والتي لوحظت بعد نظم التعرض للكوكايين غير المشروط قد لوحظت أيضاً في نماذج إدمان المخدرات التي تتضمن استخدام مخدّر للطوارئ (أي الإدارة الذاتية للمخدرات). وبناءً على ذلك ، أبلغنا مؤخرًا أن الفئران التي تم تدريبها على تعاطي الكوكايين ذاتيًا لـ 14 d من أجل 3 h / d (0.75 mg / kg / infusion) أظهرت عجزًا عميقًا في التعلم حتى بعد ثلاثة أشهر من الانسحاب من عقار 80. كما هو موضح في الشكل 1C ، كان هذا العجز في انقلاب مماثل في الحجم إلى ما لوحظ بعد التعرض للكوكايين غير الطارئ 65 أو بعد الآفات OFC OF 50.

مسألة أخرى للنظر هو أنه في جميع هذه الدراسات ، تم توضيح العجز OFC في حيوانات المختبر التي امتنعت لبعض الوقت. ونتيجة لذلك ، فإن الدورة الزمنية ومدة تأثير التعرض للعقاقير على وظيفة OFC غير معروفة إلى حد كبير. أحد الاستثناءات هو دراسة أجرتها Kantak وزملاؤها 81 حيث اختبروا تأثير التعرض المستمر للكوكايين على مهمة تحويل win-shift تعتمد على رائحة OFC. وأفاد هؤلاء المؤلفون بأن السلوك في هذه المهمة قد أضعف من جراء الكوكايين الطارئ لكن ليس الكوكايين غير الطارئ في الفئران التي تم اختبارها على الفور بعد جلسات التدبير الذاتي للكوكايين. وتبين هذه النتيجة أن التعرض للكوكايين يمكن أن يكون له تأثير فوري على الوظائف التي تعتمد على OFC. ومن المثير للاهتمام أن فشل التعرض للكوكايين غير الطارئ في السلوكيات التدخلية OFC في هذه الدراسة مقارنة بالتقارير التي تمت مراجعتها أعلاه يشير إلى أن تأثير التعرض للعقاقير على وظيفة OFC قد يزداد بعد الانسحاب من العقار.

وفي الختام ، يؤدي التعرض للكوكايين (سواء كان طارئًا أو غير طارئ) إلى عجز طويل الأمد في السلوكيات التي تعتمد على OFC والتي تتشابه في الحجم مع تلك التي لوحظت بعد آفات OFC. كما يؤدي التعرض للكوكايين غير الطارئ إلى تغييرات هيكلية في الخلايا العصبية OFC ، مما يعكس على الأرجح انخفاض اللدونة في هذه العصبونات ، وكذلك ترميز عصبي غير طبيعي في OFC. بعد ذلك ، وصفنا النتائج من الدراسات التي درست دور OFC في مكافأة الدواء والانتكاس ، كما تم قياسه في 83 إدارة الذات الذاتي وإعادة نماذج 84.

دور OFC في إدارة الدواء الذاتي والانتكاس

وتشير البيانات التي تم استعراضها أعلاه إلى أن وظيفة OFC قد تغيرت بسبب التعرض المتكرر للعقاقير. والسؤال المستمد من هذه البيانات هو الدور الذي يلعبه OFC في التوسط في سلوك تعاطي المخدرات في النماذج الحيوانية. من المستغرب أن بعض الأوراق قد قيمت هذا السؤال بشكل مباشر. في دراسة مبكرة ، Phillips et al. أفاد 85 أن أربعة قرود ريسوس يمكن الاعتماد عليها بشكل موثوق أمفيتامين (10-6 M) في OFC. والمثير للدهشة أن نفس القرود لم تقم بإدارة الأمفيتامين ذاتيًا في النواة المتكئة ، وهي منطقة معروفة بأنها متورطة في التأثيرات المكافئة للأمفيتامين في الجرذان 86. Hutcheson and Everitt 87 and Fuchs et al. أفاد 88 أن آفات OFC السمية العصبية لا تضعف من اكتساب الإدارة الذاتية للكوكايين في إطار جدول التعزيز الثابت 1 في الجرذان. كما أفاد Hutcheson و Everitt 87 بأن آفات OFC لم يكن لها أي تأثير على منحنى الاستجابة للجرعة من الكوكايين ذي الإدارة الذاتية (0.01 إلى 1.5 mg / kg). على الرغم من صعوبة مقارنة الفئران والدراسات القرد بسبب الاختلافات في الأدوية المستخدمة وطرق الإعطاء ، والاختلافات المحتملة في الأنواع في تشريح OFC 89 ، فإن نتائج دراسات الفئران تشير إلى أن OFC ليس حاسما للآثار المجزية للذات. - تعاطي الكوكايين عن طريق الوريد. تشبه هذه الملاحظة النتائج في دراسات التعلم العادية ، التي تُظهر أن آفات OFC ليس لها أي تأثير على تعلم الاستجابة للمكافآت غير الدوائية في مجموعة متنوعة من الإعدادات 37 ؛ 50. 90.

على النقيض من ذلك ، وجد Hutcheson و Everitt 87 أن OFC كان مطلوبًا للتأثيرات المعززة المكيّفة من الإشارات المرتبطة بالكوكايين ، كما تم قياسها في جدول من الدرجة الثانية من إجراء التعزيز 91. 92. وأفادوا بأن آفات OFC السمية العصبية قد أعاقت قدرة مضادات الكوكايين Pavlovian على الحفاظ على استجابة مفيدة. وبالمثل ، Fuchs وآخرون. أفاد 88 أن تعطيل تعطل OFC (ولكن ليس الإنسي) OFC مع خليط من منبهات GABAa + GABAb (muscimol + baclofen) قد أضعف التأثيرات المعززة المكيفة لعظة الكوكايين ، كما تم قياسه في إجراء الاستعادة المنفرد المستحث. هناك أدلة محتملة إضافية على دور OFC في البحث عن الكوكايين عن طريق التلميح هو أن التعرض للإشارات التي سبق إقرانها بالإدارة الذاتية للكوكايين يزيد من التعبير عن الجين المبكّر على الفور Zif268 (علامة التنشيط العصبي) في هذه المنطقة 93. وتشير هذه البيانات مجتمعةً إلى أن OFC تلعب دورًا مهمًا في التوسط في القدرة الخاصة للعناقيد المرتبطة بالمخدرات لتحفيز سلوك البحث عن المخدرات. قد يعكس هذا الدور دور OFC الموصوف سابقاً في اكتساب واستخدام اقترانات جديلة النتيجة 37 ؛ 38. 53. في الواقع ، فإن آفات OFC تضعف من الاستجابة للتعزيزات المشروطة في إعدادات غير العقاقير 94-96 وقد تم الإبلاغ عنها مؤخرًا أنها تؤثر على نقل Pavlovian إلى أداة 90 ، مما يشير إلى أن OFC يدعم قدرة الإشارات Pavlovian لتوجيه استجابة مفيدة.

ومن المثير للاهتمام ، Fuchs وآخرون. ذكر 88 نمطًا مختلفًا من النتائج عندما قاموا بعمل آفات في OFC الجانبي أو الإنسي قبل التدريب. ووجدوا أن هذه الآفات السابقة للتكوين لم يكن لها أي تأثير على إعادة البحث عن الكوكايين. ولما كانت هذه الإصابات قد تمت قبل التدريب على الإدارة الذاتية ، فإن شركة OFC لم تكن متاحة للمشاركة في اقتناء جمعيات الكوكايين. ونتيجة لذلك ، ربما تعلمت الجرذان المصابة بالعدوى اعتمادًا أكبر على مناطق الدماغ الأخرى المتضمنة في الكوكايين المستحث بالطحلب الذي يسعى إلى 97.

وأخيرًا ، يبدو أيضًا أن OFC مهمًا للإحساس بالإجهاد الناتج عن إعادة البحث عن المخدرات. الدراسات السابقة باستخدام إجراء الاستعادة 10 ؛ وقد أظهرت 98 أن التعرض لضرر متقطع من الصدمات العاتية يعيد البحث عن المخدرات بعد التدريب على العلاج الذاتي للمخدرات والانقراض اللاحق لاستجابة 99 المعززة بالعقاقير ؛ 100. مؤخرا ، Capriles وآخرون. وقارن 101 دور OFC في الإعادة المحرضة على الإجهاد وإعادة الوضع بسبب حقن الكوكايين. ووجد الباحثون أن تعطيل تعطل OFC مع tetrodotoxin قلل من الإجهاد المتصاعد ، لكنه لم يحفز إعادة الكوكايين إلى الظهور. وأفادوا أيضا أن حقن مضادات مستقبلات تشبه D1 SCH 23390 ولكن ليس Raclopride خصم مستقبلات تشبه D2 إلى OFC منعت إعادتها الإجهاد.

في الختام ، تشير الأدبيات المحدودة التي تمت مراجعتها أعلاه إلى أن منظمة OFC على الأرجح لا تتوسط في الآثار المكافئة الحادة للكوكايين الذي يديره ذاتياً ، ولكنها تشارك في قدرة عقاقير ومكثفات الكوكايين على تشجيع البحث عن المخدرات. بالإضافة إلى ذلك ، مستقبلات الدوبامين D1 تشبه في OFC تشارك في الانتكاس الناجم عن الإجهاد إلى السعي الكوكايين.

الاستنتاجات والاتجاهات المستقبلية

وتشير نتائج الدراسات التي تستخدم إجراءات الإدارة الذاتية وإعادة الوضع إلى دور معقد لـ OFC في مكافأته المخدرات وانتكاسه. سنستخلص عدة استنتاجات مؤقتة من هذه الدراسات ما قبل السريرية. أولاً ، لا يبدو أن OFC تلعب دوراً هاماً في التأثير المكافح الحاد للكوكايين أو في الانتكاس الناجم عن التعرض الحاد للدواء. وتتسق هذه النتيجة مع البيانات التي تشير إلى أن OFC نادراً ما يكون من الضروري أن تتعلم الحيوانات الاستجابة من أجل المكافأة ، ربما بسبب تشغيل أنظمة التعلم المتوازية المتعددة 37 ؛ 50. 90.

ثانياً ، يبدو أن OFC تلعب دوراً هاماً في قدرة العظة المرتبطة بالمخدرات على استفزاز الكوكايين. وتتفق هذه النتائج مع نتائج الدراسات التصويرية التي تثبت التنشيط القوي لـ OFC بواسطة العظة 15 المرتبطة بالعقاقير. قد تقلل الآفات أو التثبيط العكسي للـ (OFC) من المخدرات التي يتسبب فيها الطاعون ، وذلك بسبب الفشل في تنشيط المعلومات عادة فيما يتعلق بالقيمة المتوقعة للعقار 36. سؤال واحد للأبحاث المستقبلية هو الدورة الزمنية للتغييرات المستحثة بالمخدرات في OFC وما إذا كان الـ OFC متورطا في الزيادات التي تعتمد على الوقت في الكوكايين المستحث من خلال التلويث بعد الانسحاب 102-104 ، وهي ظاهرة تسمى حضانة الحنين.

ثالثًا ، يبدو أيضًا أن OFC مهمًا في إعادة الإجهاد الناجم عن استعادة الكوكايين. وقد أفيد بأن تأثير شدة الصدمة على استعادة الكوكايين من البحث يعتمد على وجود جديلة ضوئية غير متجانسة 105. وبالتالي ، قد يكون دور OFC في التوسط في إعادة الإجهاد الناجم عن الاستعادة ثانويًا لتأثير تفاعلات الإجهاد على الاستجابة التي يتم التحكم فيها من خلال توجيه الإشارات.

من المهم التأكيد على أن استنتاجاتنا فيما يتعلق بدور OFC في الإدارة الذاتية للمخدرات والانتكاس هي إلى حد ما مضاربة بالنظر إلى البيانات المحدودة للغاية. ومن المسائل التي يجب أخذها في الاعتبار أن مساهمة OFC في سلوكيات البحث عن المخدرات قد تعكس تغيرات في الـ OFC بسبب التعرض السابق للدواء. وبسبب هذا الاعتبار ، يجب توخي الحذر بتفسير آثار الآفات أو التلاعبات الدوائية الأخرى لـ OFC على البحث عن المخدرات الناتج عن الإشارات أو الإجهاد في الفئران التي لها تاريخ من تعاطي العقاقير ذاتيًا.

وهناك مسألة ثانية وربما أكثر جوهرية للنظر فيها هي أن النماذج الحيوانية الحالية للإدارة الذاتية للعلاج والانتكاس قد لا تكون مناسبة لتقييم الدور الذي يلعبه OFC في إدمان البشر على المخدرات. بالإضافة إلى دوره العام في التوسط في السلوكيات الموجهة نحو النتائج ، يبدو أن OFC مهم بشكل خاص للاعتراف بالتغييرات في النتائج المتوقعة 38 والاستجابة لها ؛ 43. 50. وهذا واضح بشكل خاص عندما تتغير النتائج من جيد إلى سيء أو عندما تصبح متأخرة أو احتمالية 37 ؛ 50. 63. 106-108. لقد راجعنا هنا أدلة على أن هذه الوظيفة المحددة لـ OFC تتعطل بسبب التعرض للأدوية المسببة للإدمان ، مما يؤدي إلى اتخاذ القرارات المتعسرة والمتهورة 57 ؛ 58. 61. 62. 64. 65. 80. وبالنظر إلى أن سلوك البحث عن المخدرات لدى البشر هو على الأرجح نتيجة للتوازن بين الرغبة المؤقتة للدواء وتقييم النتائج الاحتمالية التي غالبا ما تؤخر ظهور العقاقير التي تسعى إلى 109-111 ، فإن آثار المخدرات على قدرة OFC على إشارة صحيحة تأخر أو نتائج احتمالية قد تكمن وراء عدم قدرة المدمنين للتخلي عن الإشباع على المدى القصير والفوري من تعاطي المخدرات. ومع ذلك ، فإن مثل هذه التأثيرات لن تكون واضحة في معظم النماذج الحالية من تعاطي المخدرات وانتكاسها ، والتي لا تشكل نموذجًا لصراع المدمن بين النتائج المباشرة والمؤجلة.

على الرغم من أن الدراسات السابقة لم تتضمن إجراءات العقاب لتقييم تقوية الأدوية 112 ؛ 113 ، في الآونة الأخيرة فقط عاد العديد من الباحثين في مجال الإدمان إلى هذه النماذج. وقد أفاد هؤلاء الباحثون أن بعض الفئران التي لها تاريخ طويل من التعرض للعقاقير سوف تستمر في الانخراط في سلوك تعاطي المخدرات عندما تواجه العقاب أو العواقب السلبية التي من شأنها أن تكبح عادة تناول المخدرات أو تناول الطعام استجابة 114-116. كما تم مؤخراً تطبيق إجراءات العقوبة أو النزاع على أساس تقييم الانتكاس المستحث على المخدرات والإنتقال إلى عقار يسعى إلى 117. قد تكون هذه الإجراءات أكثر ملاءمة لعزل دور OFC في الإدمان على المخدرات ، لأنها أكثر قربًا من الأدوار المعروفة لـ OFC في السلوك وكذلك سلوك مدمن المخدرات البشري. وبالتالي ، فإن تقييم دور OFC في نماذج العقوبة أو النزاعات هو مجال هام في البحث المستقبلي. وفي هذا الصدد ، واستناداً إلى النتائج المتعلقة بعجز تعلم الانعكاس بعد التعرض للكوكايين ، نتوقع أن التغييرات المرتبطة بالكوكايين في وظائف OFC سترتبط بقدرة متضائلة على كبت الاستجابة في وجود عواقب سلبية.

المواد التكميلية
01
انقر هنا للعرض. (27K، doc)
انتقل إلى:
شكر وتقدير

وقد تم دعم كتابة هذه المراجعة من قبل R01-DA015718 (GS) وبرنامج البحث الجماعي داخل المعهد الوطني لتعاطي المخدرات (YS).
انتقل إلى:
الحواشي

الإفصاحات المالية: الدكاترة. ليس لدى شوينبوم وشاهام أي تضارب مالي في المصالح للكشف عنه.

إخلاء مسؤولية الناشر: هذا ملف PDF لمخطوطة غير محررة تم قبولها للنشر. كخدمة لعملائنا ، نقدم هذه النسخة المبكرة من المخطوطة. ستخضع المخطوطة للتدقيق والتنضيد ومراجعة الدليل الناتج قبل نشرها في شكلها النهائي القابل للاستدلال عليه. يرجى ملاحظة أنه أثناء عملية الإنتاج قد يتم اكتشاف أخطاء يمكن أن تؤثر على المحتوى ، وجميع إخلاء المسؤولية القانونية التي تنطبق على المجلة مرتبطة.

مراجع حسابات
1. Leshner AI. بحوث تعاطي المخدرات والعلاج من الإدمان. الجيل القادم. القوس العام للطب النفسي. 1997، 54: 691-694. [مجلات]
2. ميندلسون جيه إتش ، ميلو إن كيه. إدارة تعاطي الكوكايين والاعتماد عليه. إن إنجل جا ميد. 1996، 334: 965-972. [مجلات]
3. O'Brien CP. مجموعة من العلاجات الصيدلانية القائمة على الأبحاث للإدمان. علم. 1997، 278: 66-70. [مجلات]
4. الحكيمة RA. علم الأعصاب الإدمان. Curr Opin Neurobiol. 1996، 6: 243-251. [مجلات]
5. الحكيمة RA. نظريات الكاتيكولامين للمكافأة: مراجعة نقدية. الدماغ الدقة. 1978، 152: 215-247. [مجلات]
6. Roberts DC، Koob GF، Klonoff P، Fibiger HC. الانقراض والانتعاش من الإدارة الذاتية للكوكايين بعد آفات 6-hydroxydopamine للنواة المتكئة. Pharmacol Biochem Behav. 1980، 12: 781-787. [مجلات]
7. Pierce RC، Kumaresan V. نظام دوبامين mesolimbic: الطريق المشترك النهائي للتأثير المعزز من تعاطي المخدرات؟ Neurosci Biobehav Rev. 2006 ؛ 30: 215 – 238. [مجلات]
8. Shalev U، Grimm JW، Shaham Y. Neurobiology of relapse to heroin and cocaine seeking: a review. Pharmacol Rev. 2002 ؛ 54: 1 – 42. [مجلات]
9. Kalivas PW، Volkow ND. الأساس العصبي للإدمان: علم الأمراض من التحفيز والاختيار. صباحا J Psychiatry. 2005، 162: 1403-1413. [مجلات]
10. إبستين DH ، بريستون KL ، ستيوارت J ، Shaham Y. نحو نموذج من الانتكاسات المخدرات: تقييم لصحة الإجراء إعادة. علم الأدوية النفسية. 2006، 189: 1-16. [مقال PMC المجاني] [PubMed]
11. Robinson TE، Berridge KC. إدمان. انو القس Psychol. 2003، 54: 25-53. [مجلات]
12. Everitt BJ، Wolf ME. الإدمان المنشطة الحركية: منظور الأنظمة العصبية. ي Neurosci. 2002، 22: 3312-3320. [مجلات]
13. Wolffgramm J، Galli G، Thimm F، Heyne A. Animal models of addiction: models for therapeutic strategies؟ J Neural Transm. 2000، 107: 649-668. [مجلات]
14. Jentsch JD، Taylor JR. الاندفاع الناجم عن خلل الوظيفة الأمامية في تعاطي المخدرات: الآثار المترتبة على التحكم في السلوك من خلال المحفزات المرتبطة بالمكافأة. علم الأدوية النفسية. 1999، 146: 373-390. [مجلات]
15. Volkow ND، Fowler JS. الإدمان ، وهو مرض من الإكراه والقيادة: مشاركة القشرة الأمامية المدارية. Cereb Cortex. 2000، 10: 318-325. [مجلات]
16. Schoenbaum G، Roesch MR، Stalnaker TA. القشرة الأمامية المدارية ، صنع القرار والإدمان على المخدرات. اتجاهات neurosci. 2006، 29: 116-124. [مقال PMC المجاني] [PubMed]
17. London ED، Ernst M، Grant S، Bonson K، Weinstein A. Orbitofrontal cortex and human drug abuse: functional photography functional. القشرة الدماغية. 2000، 10: 334-342. [مجلات]
18. Porrino LJ، Lyons D. Orbital and medial prefrontal cortex and psychostimulant abuse: studies in animal models. القشرة الدماغية. 2000، 10: 326-333. [مجلات]
19. Micallef J، Blin O. Neurobiology and pharmacology clinical of obsessive-compulsive disorder. عيادة Neuropharmacol. 2001، 24: 191-207. [مجلات]
20. Saxena S، Brody AL، Schwartz JM، Baxter LR. تصوير عصبي والدائرة الأمامية تحت القشرية في اضطراب الوسواس القهري. Br J Psychiatry. 1998. (ملحق): 26-37. [مجلات]
21. Saxena S، Brody AL، Maidment KM، Dunkin JJ، Colgan M، Alborzian S، et al. تغيّرات الأيض المتواليات الموضعية دون القشرية و تحت القشرية و تنبّؤات الاستجابة لمعالجة الباروكستين في اضطراب الوسواس القهري. Neuropsychopharmacology. 1999، 21: 683-693. [مجلات]
22. Rauch SL، Jenike MA، Alpert NM، Baer L، Breiter HC، Savage CR، Fischman AJ. قياس تدفق الدم الدماغي الإقليمي أثناء استفزاز الأعراض في اضطراب الوسواس القهري باستخدام أكسجين ثاني أكسيد الكربون المسمى 15 و التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني. القوس العام للطب النفسي. 1994، 51: 62-70. [مجلات]
23. فريدمان الأول ، دار R ، Shilony E. الإكراه والهوس في إدمان المواد الأفيونية. J Nerv Ment Dis. 2000، 188: 155-162. [مجلات]
24. Crum RM، Anthony JC. استخدام الكوكايين وعوامل الخطر الأخرى المشتبه فيها للاضطراب الوسواسي القهري: دراسة استطلاعية مع بيانات من مسوحات منطقة الأوبئة. المخدرات المخدرات تعتمد. 1993، 31: 281-295. [مجلات]
25. Fals-Stewart W، Angarano K. Obsessive-compulsive Disorder بين المرضى الذين يدخلون علاج تعاطي المخدرات. انتشار ودقة التشخيص. J Nerv Ment Dis. 1994، 182: 715-719. [مجلات]
26. Volkow ND، Fowler JS، Wolf AP، Hitzemann R، Dewey S، Bendriem B، et al. التغييرات في استقلاب الجلوكوز في الدماغ في الاعتماد على الكوكايين والانسحاب. صباحا J Psychiatry. 1991، 148: 621-626. [مجلات]
27. Stapleton JM، Morgan MJ، Phillips RL، Wong DF، Yung BC، Shaya EK، et al. استخدام الجلوكوز الدماغي في إساءة استخدام polysubstance. Neuropsychopharmacology. 1995، 13: 21-31. [مجلات]
28. Volkow ND، Chang L، Wang GJ، Fowler JS، Ding YS، Sedler M، et al. مستوى منخفض لمستقبلات الدوبامين D2 في متعاطي الميتامفيتامين: الارتباط مع التمثيل الغذائي في القشرة الأمامية المدارية. صباحا J Psychiatry. 2001، 158: 2015-2021. [مجلات]
29. London ED، Simon SL، Berman SM، Mandelkern MA، Lichtman AM، Bramen J، et al. الاضطرابات المزاجية والشذوذات الأيضية الدماغية الإقليمية في المسيئين المتعثرين حديثًا ضد الميثامفيتامين. Archives in General Psychiatry. 2004، 61: 73-84. [مجلات]
30. Childress AR، Mozley PD، McElgin W، Fitzgerald J، Reivich M، O'Brien CP. التنشيط الحوفي أثناء شغف الكوكايين الناجم عن التلقيح. المجلة الأمريكية للطب النفسي. 1999، 156: 11-18. [مقال PMC المجاني] [PubMed]
31. Bechara A، Damasio H، Damasio AR، Lee GP. مساهمات مختلفة من اللوزة الدماغية البشرية وقشرة الفص الجبهي البطني إلى صنع القرار. مجلة علم الأعصاب. 1999، 19: 5473-5481. [مجلات]
32. Grant S، Contoreggi C، London ED. يُظهر منتهكي المخدرات ضعف الأداء في اختبار مختبري لصنع القرار. Neuropsychologia. 2000، 38: 1180-1187. [مجلات]
33. Bechara A، Dolan S، Denburg N، Hindes A، Andersen SW، Nathan PE. العجز في اتخاذ القرار ، مرتبطة بقشرة فصامية قبلية ناقصة وظيفية ، كشفت في الكحول ومسيئي استخدام المنبهات. Neuropsychologia. 2001، 39: 376-389. [مجلات]
34. Rogers RD، Everitt BJ، Baldacchino A، Blackshaw AJ، Swainson R، Wynne K، et al. العجز العجزية في الإدراك اتخاذ القرار من المتعاطين الأمفيتامين المزمن ، المنتهكين الأفيونيين ، والمرضى الذين يعانون من ضرر التنسيق لقشرة الفص الجبهي ، والمتطوعين العاديين المستعصي على التربتوفان: دليل على آليات monoaminergic. Neuropsychopharmacology. 1999، 20: 322-339. [مجلات]
35. Bolla KI، Eldreth DA، London ED، Keihl KA، Mouratidis M، Contoreggi C، et al. قشرة الدماغ الأمامية المتورطة في متعاطي الكوكايين الممتنعين عن أداء مهمة صنع القرار. Neuroimage. 2003، 19: 1085-1094. [مقال PMC المجاني] [PubMed]
36. Schoenbaum G، Roesch MR. القشرة الأمامية المدارية ، التعلم الترابطية ، والمتوقع. الخلايا العصبية. 2005، 47: 633-636. [مقال PMC المجاني] [PubMed]
37. Gallagher M، McMahan RW، Schoenbaum G. Orbitofrontal cortex وتمثيل قيمة الحافز في التعلم النقابي. مجلة علم الأعصاب. 1999، 19: 6610-6614. [مجلات]
38. Izquierdo AD، Suda RK، Murray EA. آفات القشرة الجبهية المدارية الثنائية في القردة الريصية تعطل الخيارات المسترشدة بكل من قيمة المكافأة ومكافأة الإعانة. مجلة علم الأعصاب. 2004، 24: 7540-7548. [مجلات]
39. Baxter MG، Parker A، Lindner CCC، Izquierdo AD، Murray EA. السيطرة على اختيار استجابة من خلال قيمة reinforcer يتطلب تفاعل اللوزة والقشرة الأمامية المدارية. مجلة علم الأعصاب. 2000، 20: 4311-4319. [مجلات]
40. Cools R، Clark L، Owen AM، Robbins TW. تحديد الآليات العصبية لتعلم الانعكاس الاحتمالي باستخدام التصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي المرتبط بالأحداث. مجلة علم الأعصاب. 2002، 22: 4563-4567. [مجلات]
41. Hampton AN، Bossaerts P، O'Doherty JP. دور قشرة الفص الجبهي البطني ventromedial cortex في الاستدلال المجرد القائم على الحالة أثناء اتخاذ القرار في البشر. مجلة علم الأعصاب. 2006، 26: 8360-8367. [مجلات]
42. موريس JS ، دولان RJ. اللوزة الفصامية والاستجابات المدارية الأمامية أثناء تكييف الخوف الانعكاس. Neuroimage. 2004، 22: 372-380. [مجلات]
43. Chudasama Y، Robbins TW. مساهمات منقطعة من القشرة الأمامية المائلة للمترية والقناة اللامركزية إلى autoshaping pavlovian autoshaping والتعلم عكس التمييز: مزيد من الأدلة على عدم التجانس الوظيفي للقشرة الأمامية القوارض. مجلة علم الأعصاب. 2003، 23: 8771-8780. [مجلات]
44. Brown VJ، McAlonan K. Orbital prefrontal cortex mediates reversal learning and not attentional set in the rat. بحوث الدماغ السلوكية. 2003، 146: 97-130. [مجلات]
45. كيم جيه ، راغيزينو ك. إشراك القشرة الأمامية الأمامية في التعلم تحت طوارئ المهام المتغيرة. علم الأعصاب التعلم والذاكرة. 2005، 83: 125-133. [مقال PMC المجاني] [PubMed]
46. Clark L، Cools R، Robbins TW. علم النفس العصبي للقشرة الفص الجبهي البطني: صنع القرار والتعلم الانعكاس. الدماغ والإدراك. 2004، 55: 41-53. [مجلات]
47. Hornak J، O'Doherty J، Bramham J، Rolls ET، Morris RG، Bullock PR، Polkey CE. التعلم الانعكاس المرتبط بالمكافأة بعد الاستئصال الجراحي في قشرة الفص الجبهي الأمامية الأمامية أو الأمامية الظاهرة عند البشر. مجلة علم الأعصاب الإدراكي. 2004، 16: 463-478. [مجلات]
48. Fellows LK، Farah MJ. تتوسط القشرة الأمامية البطنية الباطنية التحول العاطفي في البشر: أدلة من نموذج التعلم الانعكاس. الدماغ. 2003، 126: 1830-1837. [مجلات]
49. Meunier M، Bachevalier J، Mishkin M. Effects of orbital frontal and fronted cingulate lesions on object and spatial memory in rhesus monkeys. Neuropsychologia. 1997، 35: 999-1015. [مجلات]
50. Schoenbaum G، Setlow B، Nugent SL، Saddoris MP، Gallagher M. Lesions of orbitofrontal cortex and basolateral amygdala complex disrupt acquisition of odor-guided discrimination and reversals. التعلم والذاكرة. 2003، 10: 129-140. [مقال PMC المجاني] [PubMed]
51. Fellows LK، Farah MJ. اختلالات كامنة مختلفة في اتخاذ القرار بعد تلف الفص الجبهي البطني الخلفي والظهري عند البشر. القشرة الدماغية. 2005، 15: 58-63. [مجلات]
52. Holland PC، Straub JJ. التأثيرات التفاضلية لطريقتين لتقليل الحافز غير المشروط بعد تكييف بافلوفان الشهواني. مجلة علم النفس التجريبي: عمليات سلوك الحيوان. 1979، 5: 65-78. [مجلات]
53. Pickens CL، Setlow B، Saddoris MP، Gallagher M، Holland PC، Schoenbaum G. Different roles for the endofrontal cortex and basolateral amygdala in a reinforcer defaluation task. مجلة علم الأعصاب. 2003، 23: 11078-11084. [مجلات]
54. Gottfried JA، O'Doherty J، Dolan RJ. ترميز قيمة المكافأة التنبؤية في اللوزة الدماغية وقشرة الدماغ الأمامية. علم. 2003، 301: 1104-1107. [مجلات]
55. Wyvell CL، Berridge KC. التحسس التحفيزي عن طريق التعرض السابق للأمفيتامين: زيادة "الرغبة" المسببة للجوع لمكافأة السكروز. مجلة علم الأعصاب. 2001، 21: 7831-7840. [مجلات]
56. Simon NW، Setlow B. إدارة الأمفيتامين بعد التدريب يعزز دمج الذاكرة في تكييف بافلوفان المحبب: التضمين لإدمان المخدرات. علم الأعصاب التعلم والذاكرة. 2006، 86: 305-310. [مجلات]
57. Schoenbaum G، Setlow B. الكوكايين يجعل الأعمال غير حساسة للنتائج ولكن ليس الانقراض: الآثار المترتبة على وظيفة amygdalar تغيير المداري. القشرة الدماغية. 2005، 15: 1162-1169. [مجلات]
58. Nelson A، Killcross S. Amphetamine التعرض يعزز تشكيل العادة. مجلة علم الأعصاب. 2006، 26: 3805-3812. [مجلات]
59. Stalnaker TA، Roesch MR، Franz TM، Burke KA، Schoenbaum G. Abnormal associative encoding in orbitofrontal neurons in cocaine-experienced pats during decision-making. المجلة الأوروبية لعلم الأعصاب. 2006، 24: 2643-2653. [مقال PMC المجاني] [PubMed]
60. Homayoun H، Moghaddam B. Progression of cellular adaptations in medial prefrontal and orterofrontal cortex in react to المتكررة amphetamine. مجلة علم الأعصاب. 2006، 26: 8025-8039. [مقال PMC المجاني] [PubMed]
61. Roesch MR ، تاكاهاشي Y ، Gugsa N ، Bissonette GB ، Schoenbaum G. تعرض الكوكايين السابق يجعل الفئران شديدة الحساسية لكل من تأخير ومكافأة الحجم. مجلة علم الأعصاب. 2007، 27: 245-250. [مقال PMC المجاني] [PubMed]
62. سيمون NW ، منديز IA ، التعرض Setlow B. الكوكايين يسبب زيادات طويلة الأجل في اختيار الاندفاعية. علم الأعصاب السلوكي في الصحافة.
63. Mobini S، Body S، Ho MY، Bradshaw CM، Szabadi E، Deakin JFW، Anderson IM. آثار آفات القشرة الأمامية المدارية على الحساسية للتأخر والتعزيز الاحتمالي. علم الأدوية النفسية. 2002، 160: 290-298. [مجلات]
64. Jentsch JD، Olausson P، De La Garza R، Taylor JR. ضعف في تعلم الانعكاس ومقاومة الاستجابة بعد تكرار تعاطي الكوكايين المتقطع مع القرود. Neuropsychopharmacology. 2002، 26: 183-190. [مجلات]
65. Schoenbaum G، Saddoris MP، Ramus SJ، Shaham Y، Setlow B. يواجه الفئران الخاضعون للكوكايين نقصًا في التعلم في مهمة حساسة لآفات قشرة الدماغ الأمامية. المجلة الأوروبية لعلم الأعصاب. 2004، 19: 1997-2002. [مجلات]
66. Schoenbaum G، Nugent S، Saddoris MP، Setlow B. Orbitofrontal lesions in rats impair reversal but not acquisition of go، no-go odor discriminations. Neuroreport. 2002، 13: 885-890. [مجلات]
67. Robinson TE، Berridge KC. علم النفس وعلم الأعصاب من الإدمان: وجهة نظر تحفيز-التحفيز. إدمان. 2000، 95: S91-S117. [مجلات]
68. Crombag HS، Gorny G، Li Y، Kolb B، Robinson TE. عكس الآثار المترتبة على تجربة الأمفيتامين الإدارة الذاتية على العمود الفقري شجيري في القشرة الفص الجبهي وسطي المداري. القشرة الدماغية. 2004، 15: 341-348. [مجلات]
69. روبنسون TE ، Kolb B. التعديلات الهيكلية المستمرة في النواة المتكئة والخلايا العصبية القشرة الجبهية المنتجة بواسطة تجربة مع الأمفيتامين. مجلة علم الأعصاب. 1997، 17: 8491-8497. [مجلات]
70. Robinson TE ، Gorny G ، Mitton E ، Kolb B. الكوكايين الإدارة الذاتية يغير مورفولوجيا التشعبات والأشواك الشجيري في النواة المتكئة والقشرة المخية الحديثة. تشابك عصبى. 2001، 39: 257-266. [مجلات]
71. روبنسون TE ، Kolb B. التعديلات في مورفولوجيا التشعبات والأشواك الشجيري في النواة المتكئة والقشرة الجبهية الأمامية بعد العلاج المتكرر مع الأمفيتامين أو الكوكايين. المجلة الأوروبية لعلم الأعصاب. 1999، 11: 1598-1604. [مجلات]
72. Franklin TR، Acton PD، Maldjian JA، Grey JD، Croft JR، Dackis CA، et al. تناقص تركيز المادة الرمادية في القسيمات المنعزلة ، والموجبة ، والصدرية والزمنية لمرضى الكوكايين. الطب النفسي البيولوجي. 2002، 51: 134-142. [مجلات]
73. Kalivas PW، Stewart J. Dopamine transmission in the initiiation and expression of drug-stress stress-drivenduced of motor motor activity. Brain Res Rev. 1991؛ 16: 223 – 244. [مجلات]
74. Vanderschuren LJ، Kalivas PW. تغيرات في انتقال الدوبامين والجلوتاميت في التحريض والتعبير عن التحسس السلوكي: مراجعة نقدية للدراسات قبل السريرية. علم الأدوية النفسية. 2000، 151: 99-120. [مجلات]
75. Dworkin SI، Mirkis S، Smith JE. الاستجابة المعتمدة على الاستجابة مقابل الاستجابة المستقلة للكوكايين: الاختلافات في الآثار المميتة للدواء. علم الأدوية النفسية. 1995، 117: 262-266. [مجلات]
76. Hemby SE، Co C، Koves TR، Smith JE، Dworkin SI. الاختلافات في تركيزات الدوبامين خارج الخلية في النواة المتكئة خلال تعاطي الكوكايين المعتمد على الاستجابة واستجابة الاستجابة في الجرذان. علم الأدوية النفسية. 1997، 133: 7-16. [مجلات]
77. Kiyatkin EA، Brown PL. التقلبات في النشاط العصبي أثناء تعاطي الكوكايين الذاتي: القرائن التي يوفرها تسجيل حراري للدماغ. علم الأعصاب. 2003، 116: 525-538. [مجلات]
78. كاليفاس PW ، هو XT. تثبيط مثيرة في إدمان psychostimulant. الاتجاهات في العلوم العصبية. 2006، 29: 610-616. [مجلات]
79. برادبيري CW. توعية الكوكايين والدوبامين بوساطة التأثيرات في القوارض ، والقرود ، والبشر: مجالات الاتفاق ، والخلاف ، والآثار المترتبة على الإدمان. علم الأدوية النفسية. 2007، 191: 705-717. [مجلات]
80. Calu DJ، Stalnaker TA، Franz TM، Singh T، Shaham Y، Schoenbaum G. الانسحاب من تعاطي الكوكايين الذاتي ينتج عجزًا طويل الأمد في تعلم الانعكاس المداري المستمر على الفئران. التعلم والذاكرة. 2007، 14: 325-328. [مقال PMC المجاني] [PubMed]
81. Kantak KM، Udo T، Ugalde F، Luzzo C، Di Pietro N، Eichenbaum HB. تأثير إدارة الذات الكوكايين على التعلم المتعلق بقشرة الفص الجبهي أو الحصين تعمل في الفئران. علم الأدوية النفسية. 2005، 181: 227-236. [مجلات]
82. DiPietro N، Black YD، Green-Jordan K، Eichenbaum HB، Kantak KM. مهام تكميلية لقياس الذاكرة العاملة في مناطق شبه القشرة الأمامية الفصيلية المميزة في الجرذان. علم الأعصاب السلوكي. 2004، 118: 1042-1051. [مجلات]
83. Schuster CR، Thompson T. الإدارة الذاتية والاعتماد السلوكي على المخدرات. Annu Rev Pharmacol. 1969، 9: 483-502. [مجلات]
84. Shaham Y، Shalev U، Lu L، De Wit H، Stewart J. The reinstatement model of drug renapse: history، methodology and major results. علم الأدوية النفسية. 2003، 168: 3-20. [مجلات]
85. Phillips AG، Mora F، Rolls ET. تعاطي الأمفيتامينات الذاتية داخل الدماغ بواسطة قرود الريسوس. Neurosci Lett. 1981، 24: 81-86. [مجلات]
86. Ikemoto S، Wise RA. رسم خرائط لمناطق الزناد الكيميائية لمكافأتها. الفارماكولوجيا العصبية. 2004 و 47 (Suppl 1): 190 – 201. [مجلات]
87. Hutcheson DM، Everitt BJ. آثار آفات القشرة الأمامية الانتقائية على اكتساب وأداء الكوكايين المتحكم فيه في الفئران. Ann NY Acad Sci. 2003، 1003: 410-411. [مجلات]
88. Fuchs RA، Evans KA، Parker MP، See RE. التداخل التفاضلي للمناطق الفرعية القشرة الأمامية في القشرة المخية في ظروف مشروطة مستمدة من الكوكب وتعود إلى الكوكايين وتسعى إلى تعاطي الكوكايين في الجرذان. ي Neurosci. 2004، 24: 6600-6610. [مجلات]
89. Ongur D، Price JL. تنظيم شبكات داخل قشرة الفص الجبهي المداري والإنسي للفئران والقرود والبشر. القشرة الدماغية. 2000، 10: 206-219. [مجلات]
90. Ostlund SB، Balleine BW. تتوسط القشرة اللمفية القوقعة ترميز النتائج في Pavlovian ولكن ليس التعلم الفعال. مجلة علم الأعصاب. 2007، 27: 4819-4825. [مجلات]
91. Schindler CW، Panlilio LV، Goldberg SR. جداول من الدرجة الثانية للدواء الإدارة الذاتية في الحيوانات. علم الأدوية النفسية. 2002، 163: 327-344. [مجلات]
92. Everitt BJ، Robbins TW. جداول من الدرجة الثانية من تعزيز المخدرات في الفئران والقرود: قياس فعالية التعزيز وسلوك البحث عن المخدرات. علم الأدوية النفسية. 2000، 153: 17-30. [مجلات]
93. Thomas KL، Arroyo M، Everitt BJ. تحريض الجين المرتبط بالتعلم والجين Zif268 بعد التعرض إلى حافز مرتبط بالكوكايين. المجلة الأوروبية لعلم الأعصاب. 2003، 17: 1964-1972. [مجلات]
94. Pears A، Parkinson JA، Hopewell L، Everitt BJ، Roberts AC. آفات قشرة الفص الجبهي الأمامية ولكن ليس الإنسالي تعطل التعزيز المشروط في الرئيسيات. مجلة علم الأعصاب. 2003، 23: 11189-11201. [مجلات]
95. Burke KA، Miller DN، Franz TM، Schoenbaum G. Orbitofrontal lesions abholish rein reinforced spending mediated by a representation of the expected result. حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم. 2007 في الصحافة.
96. Cousens GA، Otto T. Neural T. Neural Tuber Neural T. Neural T. Neural Tural Neural T. Neural T. 1. مساهمات المركب اللامي الوحشي الجانبي والقشرة الأمامية الأمامية. العلوم الفيزيولوجية والسلوكية التكاملية. 2003، 38: 272-294. [مجلات]
97. انظر RE. الركائز العصبية من الانتكاس مشروط الانتكاس لسلوك البحث عن المخدرات. علم الصيدلة والكيمياء الحيوية والسلوك. 2002، 71: 517-529. [مجلات]
98. de Wit H، Stewart J. Reinstatement of cocaine-reinforced response in the rat. علم الأدوية النفسية. 1981، 75: 134-143. [مجلات]
99. Shaham Y، Rajabi H، Stewart J. الانتكاس على الهروين في إطار صيانة المواد الأفيونية: آثار انسحاب الأفيون ، فرط الهيروين والإجهاد. ي Neurosci. 1996، 16: 1957-1963. [مجلات]
100. Shaham Y، Erb S، Stewart J. Stress-Stress induced induced to heroin and cocaine seeking in rat: a review. Brain Res Brain Res Rev. 2000 ؛ 33: 13 – 33. [مجلات]
101. Capriles N، Rodaros D، Sorge RE، Stewart J. A role for the prefrontal cortex in stress - and cocaine-enduced reinstatement of cocaine seeking in rat. علم الأدوية النفسية. 2003، 168: 66-74. [مجلات]
102. Grimm JW، Hope BT، Wise RA، Shaham Y. Incubation of cocaine craving after pull. طبيعة. 2001، 412: 141-142. [مقال PMC المجاني] [PubMed]
103. لو L ، جريم JW ، الأمل BT ، Shaham Y. احتضان حنين الكوكايين بعد الانسحاب: مراجعة البيانات قبل السريرية. الفارماكولوجيا العصبية. 2004 و 47 (Suppl 1): 214 – 226. [مجلات]
104. Neisewander JL، Baker DA، Fuchs RA، Tran-Nguyen LT، Palmer A، Marshall JF. Fos بروتين التعبير وسلوك الكوكايين في الفئران بعد التعرض لبيئة الكوكايين الإدارة الذاتية. ي Neurosci. 2000، 20: 798-805. [مجلات]
105. Shelton KL، Beardsley PM. تفاعل المنبهات المدمّبة للكوكايين وقطيع القدمين في إعادة الفئران. Int J Comp Psychol. 2005، 18: 154-166.
106. Rudebeck PH، Walton ME، Smyth AN، Bannerman DM، Rushworth MF. مسارات عصبية منفصلة معالجة تكاليف القرار المختلفة. الطبيعة العصبية. 2006، 9: 1161-1168. [مجلات]
107. Winstanley CA، Theobald DEH، Cardinal RN، Robbins TW. تناقض الأدوار من اللوزة القاعدية الوحشية والقشرة الأمامية المدارية في اختيار الاندفاعي. مجلة علم الأعصاب. 2004، 24: 4718-4722. [مجلات]
108. Roesch MR ، Taylor AR ، Schoenbaum G. ترميز من المكافآت الوقت مخفضة في القشرة الأمامية المدارية مستقلة عن تمثيل القيمة. الخلايا العصبية. 2006، 51: 509-520. [مقال PMC المجاني] [PubMed]
109. Katz JL، Higgins ST. صحة نموذج الاستعادة من الرغبة الشديدة والانتكاس لتعاطي المخدرات. علم الأدوية النفسية. 2003، 168: 21-30. [مجلات]
110. Epstein DH، Preston KL. نموذج الإعادة ومنع الوقاية من الانتكاس: منظور سريري. علم الأدوية النفسية. 2003، 168: 31-41. [مقال PMC المجاني] [PubMed]
111. Epstein دي ، بريستون KL ، ستيوارت J ، Shaham Y. نحو نموذج من الانتكاسات المخدرات: تقييم لصحة الإجراء إعادة. علم الأدوية النفسية. 2006، 189: 1-16. [مقال PMC المجاني] [PubMed]
112. Smith SG، Davis WM. معاقبة الأمفيتامين والمورفين سلوك الإدارة الذاتية. Psychol Rec. 1974، 24: 477-480.
113. جوهانسون م. آثار الصدمة الكهربائية على الاستجابة التي تحتفظ بها حقن الكوكايين في إجراء اختيار في قرد الريسوس. علم الأدوية النفسية. 1977، 53: 277-282. [مجلات]
114. Deroche-Gamonet V، Belin D، Piazza PV. دليل على سلوك يشبه الإدمان في الفئران. علم. 2004، 305: 1014-1017. [مجلات]
115. Vanderschuren LJ، Everitt BJ. يصبح البحث عن المخدرات قهريًا بعد فترة طويلة من تعاطي الكوكايين ذاتيًا. علم. 2004، 305: 1017-1019. [مجلات]
116. Wolffgramm J، Heyne A. من تناول الدواء المتحكم به لفقدان السيطرة: تطور لا رجعة فيه من إدمان المخدرات في الفئران. Behav Brain Res. 1995، 70: 77-94. [مجلات]
117. Panlilio LV، Thorndike EB، Schindler CW. إعادة تأهيل الإدارة الذاتية للأفيون في العقاب في الفئران: نموذج بديل للانتكاس إلى تعاطي المخدرات. علم الأدوية النفسية. 2003، 168: 229-235. [مجلات]
118. Sinha R، Fuse T، Aubin LR، O'Malley SS. الإجهاد النفسي ، العظة المرتبطة بالعقاقير وشغف الكوكايين. Psychopharnacology. 2000، 152: 140-148. [مجلات]
119. Katzir A، Barnea-Ygael N، Levy D، Shaham Y، Zangen A. A rat rat model of cue-causedduced resapse to cocaine seeking. علم الادوية النفسية في الصحافة.
120. O'Brien CP، Childress AR، Mclellan TA، Ehrman R. Classical conditioning in drug dependent humans. Ann NY Acad Sci. 1992، 654: 400-415. [مجلات]
121. Stewart J، de Wit H، Eikelboom R. Role of uncorditioned and condition drug effects in the self-management of opiates and stimulants. Psychol Rev. 1984 ؛ 91: 251 – 268. [مجلات]
122. Wise RA، Bozarth MA. وهناك نظرية الحركية المنشط للإدمان. Psychol Rev. 1987 ؛ 94: 469 – 492. [مجلات]
123. Robinson TE، Berridge KC. الأساس العصبي لشغف المخدرات: نظرية تحفيز التحفيز من الإدمان. Brain Res Rev. 1993؛ 18: 247 – 291. [مجلات]
124. De Vries TJ، Schoffelmeer AN، Binnekade R، Mulder AH، Vanderschuren LJ. ويرتبط إعادة إنتاج المخدرات الناجمة عن تعاطي الهيروين والكوكايين بعد انقراض طويل الأجل بالتعبير عن التوعية السلوكية. Eur J Neurosci. 1998، 10: 3565-3571. [مجلات]
125. Vezina P. التوعية من تفاعل الدماغ العصبية الدوبامين الدماغ المتوسط ​​والإدارة الذاتية للأدوية psychostimulant. Neurosci Biobehav Rev. 2004 ؛ 27: 827 – 839. [مجلات]
126. Shaham Y، Hope BT. دور neuroadaptations في الانتكاس إلى البحث عن المخدرات. نات نيوروسكي. 2005، 8: 1437-1439. [مجلات]
127. Everitt BJ، Robbins TW. الأنظمة العصبية من التعزيز لإدمان المخدرات: من الإجراءات إلى العادات للإكراه. نات نيوروسكي. 2005، 8: 1481-1489. [مجلات]