موجز إدارة الكوكايين الذاتية المتقطعة والامتناع عن ممارسة الجنس يحفزان تأثيرات الكوكايين على ناقل الدوبامين ويزيد من البحث عن المخدرات (2014)

ايرين س كاليباري,^1,2 كودي أ صقلية,² بنيامين أ زيمر,^2,3 و سارة ر جونز^2,*

على الرغم من أن نماذج التوعية التقليدية ، التي تؤدي إلى زيادة السلوك الحركي الناجم عن الكوكايين والدوبامين (DA) الفائض بعد حقن الكوكايين المتكرر المجرب ، غالباً ما تستخدم كنموذج لدراسة إدمان المخدرات ، إلا أنه كان من الصعب إثبات آثار مماثلة بعد تعاطي الكوكايين. الإدارة الذاتية. لقد أظهرنا مؤخرًا أن الوصول المتقطع إلى الكوكايين يمكن أن يؤدي إلى زيادة كفاءة الكوكايين عند ناقل DA (DAT) ؛ ومع ذلك ، فإن نماذج التوعية التقليدية غالباً ما تظهر تأثيرات معززة بعد فترات الانسحاب / الامتناع. لذلك ، حددنا دورة زمنية للتحسس بفعل IntA من خلال دراسة تأثيرات 1 أو 3 أيام IntA ، بالإضافة إلى فترة امتناع 7 يوم عن وظيفة DA ، وفعالية الكوكايين ، والتعزيز. هنا نبين أن قوة الكوكايين تزداد بعد مرور أقل من أيام 3 من IntA وتزداد بعد فترة امتناع.

بالإضافة إلى ذلك ، أنتج IntA plus الامتناع عن ممارسة الجنس تحررًا أكبر من DA في وجود الكوكايين مقارنة مع جميع المجموعات الأخرى ، مما يدل على أنه بعد الامتناع عن ممارسة الجنس ، كل من قدرة الكوكايين على زيادة إطلاق DA ومنع امتصاصه في DAT ، وهما آليتان منفصلتان لزيادة مستويات DA ، تم تحسينها. أخيرًا ، وجدنا أن التحسس الناجم عن IntA لنظام DA أدى إلى زيادة فعالية تعزيز الكوكايين ، وهو التأثير الذي تم زيادته بعد فترة الامتناع التي استمرت 7 أيام. تشير هذه النتائج إلى أن توعية نظام DA قد يكون له دور مهم في المراحل المبكرة من تعاطي المخدرات وقد يؤدي إلى زيادة البحث عن المخدرات وتناولها التي تميز الانتقال إلى تعاطي المخدرات غير المنضبط. تشير البيانات البشرية إلى أن التقطع ، والتوعية ، وفترات الامتناع عن ممارسة الجنس لها دور متكامل في عملية الإدمان ، مما يسلط الضوء على أهمية استخدام النماذج قبل السريرية التي تدمج هذه الظواهر ، وتشير إلى أن نماذج IntA قد تكون بمثابة نماذج جديدة للإدمان البشري.

أشكال حيوانات

حافظت ذكور الجرذان Sprague-Dawley (375 – 400 g؛ Harlan Laboratories، Frederick، Maryland) على 12: 12 h عكس الضوء / دورة داكنة (ساعة 0300 تنطفئ ؛ ساعة 1500 أضواء) مع الطعام والماء ad libitum.

الإدارة الذاتية

تم تخدير الجرذان وزرعها بقسطرة الوداج الساكن المزمن كما سبق وصفه (كاليباري وآخرون، 2013d). تم إيواء الحيوانات بشكل منفرد ، وتم عقد جميع الجلسات في القفص المنزلي خلال الدورة النشطة / المظلمة (ساعة 0900-1500). خضعت الحيوانات لنموذج تدريبي تم من خلاله منح الحيوانات حق الوصول على جدول معدل ثابت واحد (FR1) إلى رافعة مقترنة بالكوكايين ، والتي ، عند الاستجابة ، بدأت بحقنة في الوريد من الكوكايين (0.75 mg / kg ، مملوءة عبر 4 s). بعد كل استجابة / تسريب ، تم سحب الذراع وتم إضاءة ضوء التحفيز لفترة انتهاء المهلة 20. تم إنهاء جلسات التدريب بعد الحد الأقصى من عمليات ضخ 20 أو 6 h ، أيهما حدث أولاً. تميزت معايير الاكتساب بحقن 20 المدارة لمدة يومين متتاليين مع فترات متسقة بين السوائل.

إنت

خلال كل جلسة من جلسات 6-h ، كان لدى الحيوانات حق الوصول إلى الكوكايين في مسارات خمس دقائق من 12 مفصولة بفترات انتهاء مهلة 25 دقيقة. خلال كل جلسة 5-min ، لم تكن هناك مهلات أخرى غير أثناء كل التسريب ، وكان الحيوان يستطيع الضغط على الرافعة في جدول FR1 لتلقي ضخ 1-s من الكوكايين (0.375 mg / kg / inf). تلقى الحيوانات إما 1 أو 3 أيام متتالية من الإدارة الذاتية للـ IntA قبل إجراء اختبارات الفولتميتر أو العتبة. خضعت مجموعة منفصلة من الحيوانات إلى 3 أيام من الإدارة الذاتية للـ IntA ، تبعتها فترة امتناع يوم 7 لم يتمكن خلالها من الوصول إلى ذراع الإدارة الذاتية.

طرق المكافحة

وتمت مقارنة جميع الحيوانات مع الحيوانات السيطرة التي خضعت لجراحة القسطرة وعاش في نفس ظروف السكن والحيوانات التي تدير نفسها.

في المختبر القياس الفولطي

وقد تم قتل الحيوانات لإجراء اختبارات الفولتوميتر الدورية سريعة الفحص صباح اليوم التالي لجلسة الإدارة الذاتية النهائية (∼18 h) ، أو في اليوم السابع من الامتناع. تم إعداد الأنسجة كما هو موضح سابقا (كاليباري وآخرون، 2013b; صقلية وآخرون، 2014). تم وضع ألياف الكربون (Goodfellow Corporation، Coraopolis، PA) microelectrode (100 – 200 μM length و 7 μM radius) والقطب المحفز ثنائي القطب في قلب NAc. تم طرح إصدار DA بواسطة نبضة كهربائية واحدة (350 μA ، 4 مللي ، أحادي الطور) مطبقة على الأنسجة كل دقيقة 5. تم تسجيل DA خارج الخلية بتطبيق شكل موجة ثلاثي (−0.4 إلى + 1.2 إلى −0.4 V vs Ag / AgCl، 400 V / s). وبمجرد استقرار استجابة DA خارج الخلية ، تم تطبيق الكوكايين (0.03 – 30 μmol / l) بشكل تراكمي على شريحة المخ. لتقييم حركية DA وفاعلية الدواء ، تم تصميم المستويات المستحثة من DA باستخدام حركيات Michaelis – Menten. لتركيزات الاستجابة الكوكايين ، والتطبيق. K_mتم استخدام مقياس للتقارب الظاهر لـ DAT لتحديد التغيرات في قدرة الكوكايين على تثبيط امتصاص DA.

عتبة

في مجموعة منفصلة من الحيوانات ، تم استخدام إجراء العتبة لتحديد التغيرات التي يسببها إنترا في الإدارة الذاتية للكوكايين. تم تنفيذ إجراء العتبة قبل IntA ثم مرة أخرى بعد أيام 3 من IntA أو بعد 3 أيام من IntA وفترة الامتناع عن 7-day. إجراء العتبة هو نهج الاقتصاد السلوكي لتقييم تناول / البحث عن المخدرات وتعزيز الفعالية. يتكون إجراء العتبة من إعطاء الفئران حق الوصول إلى سلسلة تنازلية من جرعات وحدة 11 من الكوكايين (421 و 237 و 133 و 75 و 41 و 24 و 13 و 7.5 و 4.1 و 2.4 و 1.3 μg / حقنة) في جدول FR1 من التعزيز. تتاح كل جرعة لـ 10 min ، مع تقديم كل حاوية على التوالي خلال جلسة 110-min. أجرت الحيوانات هذا الإجراء للأيام المتتالية 3 وتم حساب متوسط ​​الاستجابة لاشتقاق القيم المستخدمة. وينتج عن إكمال الإجراء منحنى الاستجابة للجرعة داخل الجلسة ، كما هو موضح في الشكل 4a. خلال الحالات الأولية للإجراء ، عندما تكون الجرعة عالية ، يستطيع الحيوان الحصول على المستوى المفضل من تناول الكوكايين مع الحد الأدنى من الاستجابة. عندما يتم تخفيض الجرعة عبر الصناديق ، يجب أن يزيد الحيوان من الاستجابة للحفاظ على المتحصل المتسق ، حتى تصبح الجرعة منخفضة بما فيه الكفاية بحيث لا يمكن الحفاظ على المستويات المفضلة من الكوكايين والتقليل من الاستجابة. يمكن تحليل التحولات في الاستجابة عبر منحنى الجرعة والاستجابة باستخدام مبادئ الاقتصاد السلوكي ، كما هو موضح أدناه.

تم استخدام التحليل الاقتصادي السلوكي لتحديد معلمات السعر الأقصى المدفوع (P_ماكس) واستهلاك بسعر أقل من الحد الأدنى (Q₀) ، كما هو موضح سابقًا (Oleson وآخرون، 2011; Oleson and Roberts، 2009; Oleson and Roberts، 2012). موجز، P_ماكس و Q₀ تم اشتقاق القيم رياضيًا باستخدام منحنى الطلب. تم إنشاء منحنيات الطلب عن طريق تناول الحيوانات الفردية المناسبة لمنحنى باستخدام معادلة: السجل (Q) = تسجيل (Q₀)+k × (e-α × Q₀ × C−1) (Hursh and Silberberg، 2008; كريستنسن وآخرون، 2008). في هذه المعادلة ، P_ماكس تم تحديد أن يكون سعر الوحدة عند أول منحدر نقطة المشتقة للدالة = −1 (Hursh and Winger، 1995). القيمة k تم تعيين 2 لجميع الحيوانات ، في حين Q₀ و α، والتي تمثل تسارع الدالة استجابة للسعر المتغير ، قدرت لتحقيق أفضل ملائمة (Hursh and Silberberg، 2008; كريستنسن وآخرون، 2008). يتم شرح هذه التدابير بالتفصيل أدناه.

Q₀: Q₀ هو مقياس للمستوى المفضل لاستهلاك الكوكايين عند الحيوانات. يمكن قياس ذلك عندما تكون الجرعة عالية ويكون الكوكايين متاحًا بجهد منخفض أو بسعر مقيد إلى أدنى حد. يتم تحديد هذا المستوى المفضل من الاستهلاك في الصناديق المبكرة لإجراء العتبة.

P_ماكس: يتم التعبير عن السعر مثل الردود المنبعثة للحصول على 1 ملغ من الكوكايين ، وبالتالي يتم تقليل الجرعة في كل حاوية متتالية من الإجراء الحد ، والزيادات في الأسعار. مع تقدم الدورة ، يجب على الحيوانات زيادة الاستجابة على ذراع نشط من أجل الحفاظ على الاستهلاك المستقر. P_ماكس هو السعر الذي لم يعد الحيوان يصدر عنه استجابات كافية للمحافظة على الاستهلاك ، وانخفاض الاستهلاك. وهكذا ، الحيوانات مع ارتفاع P_ماكس سيزيد من الاستجابة للحفاظ على مستويات الكوكايين في منحنى الجرعة والاستجابة ؛ وبعبارة أخرى ، سيدفعون ثمنًا أعلى للكوكايين. وقد أظهر العمل السابق ذلك P_ماكس ترتبط ارتباطًا وثيقًا بنقاط الانكسار على جدول نسبة التقدمية للتعزيز ، مما يؤكد أن إجراء العتبة يقيم بدقة تعزيز فعالية (Oleson وآخرون، 2011).

حساب ك_i القيم

ثوابت تثبيط (ك_i) تم تحديدها من خلال رسم ملامح تراكيز التأثير الخطي وتحديد منحدر الانحدار الخطي. ك_i تم حسابها بواسطة المعادلة K_m/ميل.

إحصائيات

تم استخدام Graph Pad Prism (الإصدار 5، La Jolla، CA، USA) لتحليل مجموعات البيانات إحصائيًا وإنشاء الرسوم البيانية. يتم تقديم البيانات على أنها تعني ± SEM والنسبة المئوية ما لم ينص على خلاف ذلك. بيانات voltammetry خط الأساس و K_i وتمت مقارنة القيم باستخدام تحليل اتجاه واحد من التباين (ANOVA). عندما تم الحصول على التأثيرات الرئيسيةP<0.05) ، تم اختبار الفروق بين المجموعات باستخدام Tukey اللاحق اختبار. تعرضت بيانات الإصدار والبيانات التي تم الحصول عليها بعد نضح من الكوكايين إلى ANOVA في اتجاهين مع مجموعة تجريبية وتركيز المخدرات كعوامل. تم اختبار الاختلافات بين المجموعات باستخدام Bonferroni اللاحق اختبار. تم استخدام التحليلات الارتباطية لتقييم ارتباط إطلاق DA في وجود المخدرات مع فعالية الكوكايين ، كما يقاس من قبل كل من التطبيق. ك_m و ك_i. تم استخدام معاملات ارتباط بيرسون لقياس قوة الارتباط. P_ماكس و Q₀ تم تحليل القيم قبل IntA وبعده تمت مقارنتها باستخدام الطالب المقترن t-اختبار. الكل p- اعتبرت قيم <0.05 ذات دلالة إحصائية.

زيادة تنشيط DA الإصدار و V_ماكس بعد 3-Day IntA يتم زيادتها بفترة الامتناع عن ممارسة الجنس

أشار ANOVA أحادي الاتجاه إلى التأثير الرئيسي لمجموعة الإدارة الذاتية على إصدار DA المحفَّز (F_{يناير ٢٠٢٤}= 6.17، p<0.01؛ الشكل 1a). على الرغم من أن الإطلاق لم يكن مرتفعًا بشكل ملحوظ بعد 1 أو 3 من أيام الإدارة الذاتية للكوكايين في إنت ، Tukey اللاحق وكشف التحليل أن الإفراج حفز رفعت بعد إنتوم 3- اليوم مع فترة الامتناع عن 7 يوم مقارنة مع الضوابط (q= 5.24، p<0.01) ، يوم واحد من IntA (q= 4.99، p<0.01) و 3 أيام من IntA (q= 4.16، p

 

الشكل 1

الإدارة الذاتية الكوكايين المتقطعة (IntA) تغيّر حركية نظام الدوبامين قبل المشبكي. (أ) يحفر الدوبامين (DA) في ميكرومتر بين المجموعات. خضعت الحيوانات للإدارة الذاتية للكوكايين IntA ل 1 أو 3 أيام. أعطيت مجموعة واحدة ...

أشار ANOVA أحادي الاتجاه إلى التأثير الرئيسي لمجموعة الإدارة الذاتية على V_ماكس (F_{يناير ٢٠٢٤}= 11.24، p<0.0001؛ الشكل 1b). توكي اللاحق وكشف التحليل أن المعدل الأقصى للامتصاص كان مرتفعا في مجموعة إنتوم 3- اليوم مقارنة مع الضوابط (q= 4.85، p<0.05) ويوم واحد من IntA (q= 4.31، p<0.05). علاوة على ذلك ، أدت فترة الامتناع عن ممارسة الجنس لمدة 7 أيام بعد فترة الإدارة الذاتية البالغة 3 أيام إلى زيادة الامتصاص بالنسبة إلى الضوابط (q= 6.83، p<0.001) ويوم واحد من IntA (q= 6.37، p<0.001) ، ومع ذلك ، لم يكن الامتصاص مختلفًا بشكل كبير عن مجموعة الإدارة الذاتية لمدة 3 أيام التي لم يكن لديها فترة امتناع.

زيادة فاعلية الكوكايين بعد 3-Day IntA يتم زيادتها بواسطة فترة امتناع يوم 7

إجراءات متكررة في اتجاهين كشفت ANOVA عن تأثير رئيسي لتاريخ الإدارة الذاتية على فاعلية الكوكايين (F_{يناير ٢٠٢٤}= 12.68، p<0.001؛ الشكل 2a). على الرغم من عدم وجود اختلاف كبير بين 1- اليوم IntA والحيوانات الضابطة ، Bonferroni اللاحق وكشف التحليل أن 3- اليوم إنتير الكوكايين الإدارة الذاتية أدى إلى زيادة كفاءة الكوكايين بالمقارنة مع الحيوانات الضابطة في 10 ميكرومتر (t= 2.93، p<0.05) و 30 ميكرومتر (t= 5.54، p<0.001) تركيزات. بالإضافة إلى ذلك ، أدت الإدارة الذاتية للكوكايين IntA لمدة 3 أيام إلى زيادة فاعلية الكوكايين مقارنة بالحيوانات IntA لمدة يوم واحد عند 1 ميكرومتر (t= 3.53، p<0.01) و 30 ميكرومتر (t= 6.11، p<0.001) تركيزات. الحيوانات التي خضعت للإدارة الذاتية للكوكايين لمدة 3 أيام ، وفترة الامتناع لمدة 7 أيام زادت من فاعلية الكوكايين مقارنة بالحيوانات الضابطة عند 10 ميكرومتر (t= 4.60، p<0.001) و 30 ميكرومتر (t= 11.44، p<0.001) تركيزات ؛ الحيوانات IntA ليوم واحد عند 1 ميكرومتر (t= 4.39، p<0.001) و 30 ميكرومتر (t= 10.64، p<0.001) تركيزات ؛ وحيوانات IntA لمدة 3 أيام عند 30 ميكرومتر (t= 5.35، p<0.001) تركيز.

 

الشكل 2

تؤدي الإدارة الذاتية المتقطعة (IntA) إلى التحسس للتأثيرات الكيميائية العصبية للكوكايين. (أ) منحنيات الاستجابة للجرعة المتراكمة (0.3 – 30 μM) في الشرائح المحتوية على النواة المتكئة النواة. كوكايين ...

K_i هو مقياس لتركيز الدواء الذي يقلل من الإمتصاص إلى 50٪ من قيمته غير المحظورة ؛ وبالتالي انخفاض في K._i يدل على زيادة الفاعلية. كشف ANOVA أحادي الاتجاه عن تأثير رئيسي مهم للمجموعة على K._i (F_{يناير ٢٠٢٤}= 13.96، p<0.0001؛ الشكل 2b). توكي اللاحق كشف التحليل أن ك_i تم تخفيضه في مجموعة إنتوم 3-day بالنسبة إلى عناصر التحكم (q= 5.58، p<0.01) و 1 يوم IntA (q= 4.18، p<0.05). أدت فترة الامتناع لمدة 7 أيام إلى مزيد من الانخفاض في K._i بالنسبة للضوابط (q= 8.09، p<0.001) و 1 يوم IntA (q= 6.88، p

يتم تعزيز الزيادات التي يسببها الكوكايين في إصدار DA بعد IntA والامتناع عن ممارسة الجنس

بالإضافة إلى تحديد تأثيرات الكوكايين مباشرة في DAT بعد إنتعاش الأمعاء والامتناع عن ممارسة الجنس ، قمنا أيضًا بتقييم آثار إدارة الكوكايين الذاتية على الزيادات التي يسببها الكوكايين في إطلاق DA المحفّط في نواة NAc. كشف ANOVA ثنائي الاتجاه عن التأثير الرئيسي لتركيز الكوكايين على إطلاق DA المحفَّز (F_{يناير ٢٠٢٤}= 38.31، p<0.001؛ الشكل 3a). بالإضافة إلى ذلك ، كان هناك تأثير رئيسي لتاريخ الإدارة الذاتية على إصدار DA المحفَّز (F_{يناير ٢٠٢٤}= 7.19، p<0.001). بونفيروني اللاحق وكشف التحليل الزيادات الكبيرة في الزيادات التي يسببها الكوكايين في إصدار DA بعد انتعاش الامتناع عن الجنس زائد في 0.3 (p<0.001) ، 1 (p<0.001) ، 3 (p<0.001) و 10 ميكرومتر (p<0.001) مقارنة مع حيوانات الضبط. بالإضافة إلى ذلك ، كانت هناك زيادات في إطلاق DA الناجم عن الكوكايين بعد IntA بالإضافة إلى الامتناع عن ممارسة الجنس مقارنةً بالإدارة الذاتية IntA لمدة يوم واحد عند 1 (p<0.05) ، 1 (p<0.01) ، 3 (p<0.05) و 10 ميكرومتر (p<0.05) تركيزات. أخيرًا ، كانت هناك زيادات في إطلاق DA الناجم عن الكوكايين بعد IntA بالإضافة إلى الامتناع عن ممارسة الجنس مقارنةً بـ 3 أيام IntA عند 0.3 (p<0.05) ، 1 (p<0.01) و 3 ميكرومتر (p<0.01) تركيزات. علاوة على ذلك ، كان هناك تفاعل كبير بين التركيز والإدارة الذاتية (F_{يناير ٢٠٢٤}= 7.19، p

 

الشكل 3

يتم تعزيز الافراج عن الدوبامين المخدرات (DA) بعد الوصول المتقطع (إنت) والامتناع عن ممارسة الجنس. (أ) إطلاق DA محفز ، يتم قياسه عبر جميع تركيزات الكوكايين من أجل التحكم ، و 1-day IntA ، و 3-day IntA ، و 3-day IntA مع فترة امتناع يوم 7. ...

لا يرتبط الكوكايين بفاعلية مع تدابير الإصدار

من أجل التأكد من أن الاختلافات في الإفراز المحفّز لم تكن تدفع بالتغيرات التي يسببها إنترا في قوة الكوكايين في DAT ، فقد ربطنا بتحفيز إطلاق DA في وجود الكوكايين مع K_i (الشكل 3b). وجدنا أن الإفراز المحفّز في وجود الكوكايين لم يكن مرتبطا مع تثبيط امتصاص (السيطرة ، r= −0.48، NS؛ يوم IntA 1 ، r= −0.55، NS؛ أيام IntA 3 ، r= 0.07 ، NS ؛ أيام IntA 7 ، r= 0.06 ، NS) ، مما يشير إلى أن حجم إطلاق أثار ليست عاملا هاما يؤثر على تثبيط الامتصاص ، وأن الاثنين هما في الواقع ظاهرتان منفصلتان.

زيادة فعالية تقوية الكوكايين بعد انتساب الـ IntA بعد فترة امتناع يوم 7

ولتحديد تأثيرات التحسس بفعل إنتراة لنظام DA وقوة الكوكايين على فاعلية الكوكايين المعززة ، قامت مجموعة منفصلة من الحيوانات بإجراء العتبة في نقطتين زمنيتين ، بمجرد الحصول على الاستجابة للكوكايين (الشكل 4a، واللوحة اليسرى ، والحيوان التمثيلي) ومرة ​​أخرى بعد أيام 3 من IntA لوحدها أو أيام 3 من IntA بالإضافة إلى فترة امتناع 7-day (الشكل 4a، اللوحة اليمنى ، ممثل الحيوان). في مجموعة IntA لمدة 3 أيام ، يكون الطالب tاختبار كشف زيادة كبيرة في P_ماكس وظيفة انتا مقارنة مع خط الأساس (t₉= 2.21، p<0.05؛ الشكل 4b) ، مما يشير إلى أن IntA يزيد من فعالية تعزيز الكوكايين. وبالمثل ، فإن الطالب tاختبار كشف زيادة كبيرة في P_ماكس بعد أيام 3 من IntA بالإضافة إلى فترة امتناع 7-day (t₆= 3.11، p<0.05؛ الشكل 4c). بالإضافة إلى ذلك ، ملف الطالب tاختبار كشف أن الزيادة في P_ماكس كان أكبر بشكل ملحوظ في مجموعة الامتناع عن ممارسة الجنس في اليوم 7 ، مما يشير إلى أن الزيادات التي يسببها IntA في تعزيز فعالية زيادة الكوكايين على مدى فترة الامتناع (t₁₅= 2.25، p<0.05؛ الشكل 4d).

 

الشكل 4

يتم تعزيز تعزيز الكوكايين عن طريق الوصول المتقطع (إنت) وتعزيزها عن طريق الامتناع عن ممارسة الجنس. تأثيرات أيام إنتوم 3 و 3-Day IntA plus 7 على الامتناع عن ممارسة الجنس P_ماكس (ب – د) واستهلاك الكوكايين بأقل سعر مقيَّد (Q₀. ه-ز) ...

يتم تخفيض استهلاك الكوكايين بعد انتعاش الامتناع عن ممارسة الجنس

وبالإضافة إلى تحديد فاعلية الكوكايين المعززة ، يقيس إجراء العتبة أيضاً Q_0, قياس الاستهلاك. في مجموعة 3-day IntA ، لم يكن هناك أي تغيير في Q₀ (الشكل 4e) ، مشيرا إلى أنه على الرغم من أن IntA يزيد P_ماكسلا يغير الجرعة المفضلة التي سيستهلكها الحيوان. على العكس من ذلك ، الطالب tاختبار كشف عن انخفاض كبير في Q₀ (t₆= 3.80، p<0.01؛ الشكل 4f) بعد مرور 3 يومًا من تاريخ IntA بالإضافة إلى فترة امتناع 7-day. وكشفت المقارنة بين المجموعة أن الحيوانات التي أعطيت فترة الامتناع عن ممارسة الجنس لمدة يوم 7 أظهرت زيادة أكبر في Q₀ من حيوانات IntA مع عدم الامتناع عن ممارسة الجنس (t₁₃= 1.78، p<0.05؛ الشكل 4g). لقد ثبت سابقًا أنه عندما يكون الدواء متاحًا بمتطلبات استجابة منخفضة ، فإن الحيوانات تعاير مدخولها حول مستوى الكوكايين المفضل في الدماغ ، والذي يُعتقد أنه يتم تحديده من خلال التأثيرات الذاتية للمركب. نظرًا لأن التأثيرات الذاتية للكوكايين تعتمد على نظام DA ، فإن التحسس من تأثيرات الكوكايين على النقل العصبي DA يؤدي إلى معايرة الحيوانات حول مستوى أدنى.

معا ، تشير هذه البيانات إلى أن IntA يغير خصائص تعزيز الكوكايين فيما يتعلق بكل من الدوافع وكذلك الاستهلاك ، وأنه يتم تعزيز حجم هذه الآثار من خلال فترة الانسحاب.

نود أن نشكر الدكتورة أماندا غابرييل على مساعدتها في دراسات الإدارة الذاتية في المخطوطة الحالية.

• Ahmed SH، Koob GF. الانتقال من المعتدلة إلى الإفراط في تناول الدواء: التغيير في نقطة مجموعة hedonic. علم. 1998، 282: 298-300. [مجلات]
• Ahmed SH، Koob GF. زيادة طويلة الأمد في نقطة التحديد للإدارة الذاتية للكوكايين بعد التصعيد في الجرذان. علم الادوية النفسية (Berl) 1999 ؛ 146: 303 – 312. [مجلات]
• Ahmed SH، Lenoir M، Guillem K. Neurobiology of addiction versus drug use driven under of of choice choice. Curr Opin Neurobiol. 2013، 23: 581-587. [مجلات]
• Beveridge TJR، Wray P، Brewer A، Shapiro B، Mahoney JJ، Newton TF. تحليل أنماط استخدام الكوكايين البشري لإبلاغ نموذج تطوير الإدمان على الحيوانات. الملخص المنشور للكلية حول المشاكل المتعلقة بالاعتماد السنوي على المخدرات. بالم سبرينغز ، كاليفورنيا. 2012.
• Bouayad-Gervais K، Minogianis EA، Lévesque D، Samaha AN. 2014 تعزز الإدارة الذاتية للكوكايين الذي يتم تسليمه بسرعة الدوافع المتزايدة لأخذ الدواء: مساهمات المستويات السابقة من الاستجابة الفعالة ومستوى تعاطي الكوكايين Psychopharmacology (Berl) (تحت الطبع). [مجلات]
• Calipari ES، Beveridge TJ، Jones SR، Porrino LJ. الانخفاض المستمر في النشاط الوظيفي لمناطق الدماغ الحوفي بعد وصول الكوكايين إلى الإدارة الذاتية. Eur J Neurosci. 2013، 38: 3749-3757. [بك المادة الحرة] [مجلات]
• Calipari ES، Ferris MJ، Caron MG، Roberts DC، Jones SR. إن الإدارة الذاتية للميثيلفينيديت تزيد من فاعلية المستخلصات وتعزيزها من خلال آلية نقل الدوبامين. نات كومون. 2013، 4: 2720. [بك المادة الحرة] [مجلات]
• Calipari ES، Ferris MJ، Melchior JR، Bermejo K، Salahpour A، Roberts DC، et al. تنتج الميثيل فينيدات والكوكايين عن نفسها بنفسها تغييرات بديلة في الدوبامين. المدمن Biol. 2014، 19: 145. [بك المادة الحرة] [مجلات]
• Calipari ES، Ferris MJ، Roberts DCS، Jones SR. ويؤدي الوصول الموسع للكوكايين إلى نفاذ ذاتي إلى التسامح مع زيادة الدوبامين والتأثيرات الحافزة للكوكايين. ي Neurochem. 2013، 128: 224-232. [بك المادة الحرة] [مجلات]
• Calipari ES، Ferris MJ، Siciliano CA، Jones SR. تنتج الإدارة الذاتية للكوكايين المتقطعة حساسية التأثيرات المنشطة في ناقلة الدوبامين. J Pharmacol Exp Ther. 2014، 349: 192-198. [بك المادة الحرة] [مجلات]
• Calipari ES، Ferris MJ، Zimmer BA، Roberts DCS، Jones SR. يحدد النمط الزمني لمتناول الكوكايين التسامح مقابل توعية تأثيرات الكوكايين في ناقلة الدوبامين. Neuropsychopharmacology. 2013، 38: 2385-2392. [بك المادة الحرة] [مجلات]
• Christensen C، Silberberg A، Hursh S، Huntsberry M، Riley A. Essential value of cocaine and food in pars: tests of the asson model of demand. علم الأدوية النفسية. 2008، 198: 221-229. [مجلات]
• كوهين بيتر ، ساس أرجان. استخدام الكوكايين في أمستردام في الثقافات الفرعية غير المتغيرة. مدمن الدقة. 1994، 2: 71-94.
• Ferris MJ، Calipari ES، Mateo Y، Melchior JR، Roberts DC، Jones SR. تنتج الإدارة الذاتية للكوكايين التسامح الدوائية: التأثيرات التفاضلية على قوة حاصرات ناقلة الدوبامين ، ومستخلصات ، وميثيلفينيديت. Neuropsychopharm. 2012، 37: 1708-1716. [بك المادة الحرة] [مجلات]
• Ferris MJ، Calipari ES، Melchior JR، Roberts DC، España RA، Jones SR. التسامح المتناقض مع الكوكايين بعد فرط الحساسية الأولي في الحيوانات المعرضة لاستخدام المخدرات. Eur J Neurosci. 2013، 38: 2628-2636. [بك المادة الحرة] [مجلات]
• Ferris MJ، Calipari ES، Yorgason JT، Jones SR. دراسة التنظيم المعقد واللدونة التي يسببها الدواء لإفراز الدوبامين واستخدامه باستخدام فولتامتري في شرائح الدماغ. ACS Chem Neurosci. 2013، 4: 693-703. [بك المادة الحرة] [مجلات]
• Ferris MJ، Mateo Y، Roberts DC، Jones SR. ناقلات الدوبامين غير حساسة للكوكايين مع نقل الركيزة سليمة تنتجها الإدارة الذاتية. بيول الطب النفسي. 2011، 69: 201-207. [بك المادة الحرة] [مجلات]
• Hurd YL، Weiss F، Koob GF، And NE، Ungerstedt U. Cocaine reinforcement and extracellular dopamine overflow in rat nucleus accumbens — an في الجسم الحي دراسة Microdialysis. الدماغ الدقة. 1989، 498: 199-203. [مجلات]
• Hursh SR، Silberberg A. Economic demand and essential value. Psychol Rev. 2008 ؛ 115: 186 – 198. [مجلات]
• Hursh SR، Winger G. Normalized demand for drug and other reinforcers. J Exp Anal Behav. 1995، 64: 373-384. [بك المادة الحرة] [مجلات]
• Jones SR، Lee TH، Wightman RM، Ellinwood EH. آثار إدارة الكوكايين المتقطعة والمستمرة على إطلاق الدوبامين وتنظيم الإمتصاص في المخطط: المختبر تقييم voltammetric. علم الادوية النفسية (Berl) 1996 ؛ 126: 331 – 338. [مجلات]
• Jonkman S، Pelloux Y، Everitt BJ. الأدوار التفاضلية للمخطط الجانبي الظهاري والميدالية في الكوكايين المعاقب. ي Neurosci. 2012، 32: 4645-4650. [مجلات]
• Kalivas PW، Duffy P. Time course of extracellular dopamine and sensital sensitization to cocaine. محطات الدوبامين محور عصبي. ي Neurosci. 1993، 13: 266-275. [مجلات]
• Koob GF، Le Moal M. Drug abuse: dysregulation hostonic homestatic. علم. 1997، 278: 52-58. [مجلات]
• Millan EZ، Marchant NJ، McNally GP. انقراض البحث عن المخدرات. Behav Brain Res. 2011، 217: 454-462. [مجلات]
• Oleson EB، Richardson JM، Roberts DC. إجراء ذاتي جديد للكوكايين في الجرذان: التأثيرات التفاضلية للدوبامين والسيروتونين والعلاجات المسبقة للمخدرات GABA على استهلاك الكوكايين والسعر الأقصى المدفوع. علم الادوية النفسية (Berl) 2011 ؛ 214: 567 – 577. [بك المادة الحرة] [مجلات]
• Oleson EB، Roberts DC. تقييم اقتصادي سلوكي لسعر واستهلاك الكوكايين بعد تواريخ الإدارة الذاتية التي تنتج تصاعدا في النسب أو الكمية النهائية. Neuropsychopharmacology. 2009، 34: 796-804. [بك المادة الحرة] [مجلات]
• Oleson EB، Roberts DC. الكوكايين الإدارة الذاتية في الفئران: إجراءات العتبة. طرق مول بيول. 2012، 829: 303-319. [مجلات]
• Ostlund SB، Leblanc KH، Kosheleff AR، Wassum KM، Maidment NT. إشارات الدوبامين الإشعاعية المتوسطة الطيفية تشفر تسهيل الدوافع المحفزة الناتجة عن التعرض المتكرر للكوكايين. Neuropsychopharmacology. 2014، 39: 2441-2449. [بك المادة الحرة] [مجلات]
• Parsons LH، Justice JB.، Jr Serotonin and dopamine sensitization in the nucleus accumbens، ventral tegmental area، and dorsal raphe nucleus after repeat cocaine administration. ي Neurochem. 1993، 61: 1611-1619. [مجلات]
• Pierce RC، Kalivas PW. نموذج دائرى للتعبير عن التوعية السلوكية لمثيرات نفسية تشبه الأمفيتامين. Brain Res Brain Res Rev. 1997 ؛ 25: 192 – 216. [مجلات]
• Post RM. التحفيز المتقطع مقابل المستمر: تأثير الفاصل الزمني على تطور التوعية أو التسامح. علوم الحياة. 1980، 26: 1275-1282. [مجلات]
• Prisciandaro JJ، Joseph JE، Myrick H، McRae-Clark AL، Henderson S، Pfeifer J، et al. 2014 العلاقة بين سنوات تعاطي الكوكايين وتفعيل الدماغ للكوكايين وتثبيط الاستجابة الإدمان (في الصحافة). [بك المادة الحرة] [مجلات]
• روبنسون تي إي ، بيكر جاي بي. ويرافق التحسس السلوكي تعزيزًا لإطلاق الدوبامين المحفَّز بالأمفيتامين من الأنسجة النسيجية المختبر. ياء J Pharmacol. 1982، 85: 253-254. [مجلات]
• روبنسون تي إي ، بيكر جاي بي. تغيرات دائمة في الدماغ والسلوك الناجم عن تعاطي الأمفيتامين المزمن: مراجعة وتقييم النماذج الحيوانية للذهان الأمفيتامين. الدماغ الدقة. 1986، 396: 157-198. [مجلات]
• Robinson TE، Jurson PA، Bennett JA، Bentgen KM. التوعية المستمرة للناقل العصبي الدوبامين في المخطط الفقري (النواة المتكئة) التي تنتجها تجربة سابقة مع (+) - الأمفيتامين: دراسة تحليلية دقيقة في الجرذان تتحرك بحرية. الدماغ الدقة. 1988، 462: 211-222. [مجلات]
• Shaham Y، Shalev U، Lu L، De Wit H، Stewart J. The reinstatement model of drug renapse: history، methodology and major results. علم الادوية النفسية (Berl) 2003 ؛ 168: 3 – 20. [مجلات]
• Siciliano CA، Calipari ES، Ferris MJ، Jones SR. آليات Biphasic من عمل الأمفيتامين في محطة الدوبامين. ي Neurosci. 2014، 34: 5575-5582. [بك المادة الحرة] [مجلات]
• Venton BJ، Seipel AT، Phillips PE، Wetsel WC، Gitler D، Greengard P، et al. يزيد الكوكايين من إطلاق الدوبامين عن طريق حشد تجمع احتياطي يعتمد على synapsin. ي Neurosci. 2006، 26: 3206-3209. [مجلات]
• Vezina P ، Leyton M. العظة مكيفة والتعبير عن التحفيز المنبه في الحيوانات والبشر. الفارماكولوجيا العصبية. 2009 و 56 (ملحق 1: 160 – 168. [بك المادة الحرة] [مجلات]
• Zimmer BA، Oleson EB، Roberts DCS. يتم زيادة الدافع لإدارة الذات بعد تاريخ من مستويات الدماغ يتصاعد من الكوكايين. Neuropsychopharmacology. 2012، 37: 1901-1910. [بك المادة الحرة] [مجلات]